Celková anestetika

Centrální nervový systém (CNS) = část nervové soustavy zahrnující
mozek a část míchy..
Funkce CNS:
• smyslové vnímání – umožnění komunikace s okolím
• paměť
• myšlení
• výtváření emocí a nálady
CNS vytváří individualitu jedince.
1
Neurony (nervové buňky)
Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky. Vydavatelství VŠCHT, Praha 2004.
2
Vznik a vedení nervového signálu
o signál vedený od somy ke konci neuronu = elektrický signál
o rozdílné koncentrace iontů Na+, K+, a Cl- uvnitř a vně neuronu => elektrické napětí na
neuronální membráně (v klidu 60 až 70 mV, záporný pól na vnitřní straně)
o vyšší koncentrace Na+ a Cl- vně neuronu než uvnitř
o vyšší koncentrace K+ uvnitř neuronu než vně
o polymerní anionické polyelektrolyty uvnitř neuronu
o další ionty, např Ca2+
o iontové kanály v neuronové membráně – otvírání/zavírání =>
propouštění/nepropouštění iontů
o řízení otvírání/zavírání iontových kanálů
• elektrickým potenciálem
• chemické – většinou voblasti synaptické štěrbiny na postsynaptickém neuronu, látka
zprostředkovávající přenos = neurotransmiter
3
Vznik a vedení nervového signálu
Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky. Vydavatelství VŠCHT, Praha 2004.
4
Neurony (nervové buňky)
Hampl F., Rádl S., Paleček J.: Farmakochemie. Vydavatelství VŠCHT, Praha 2007.
5
Vznik a vedení nervového signálu
neurotransmiter (NT, nervový přenašeč) = látka přítomná v nervových zakončeních
• uvolňovaná akčním potenciálem
• při exogenním podání vyvolávající v tkáni stejnou odpověd, jako podráždění nervu s
tímto NT
Mechanismus neurotransmise (přenosu signálu nervem)
• uvolnění NT z presynaptického neuronu do synaptické štěrbiny
• navázání NT jako ligandu na příslušný receptor postsynaptického neuronu →
konformační změna proteinu tvořícího iontový kanál → otevření kanálu
• snížení rozdílu koncentrací iontů na obou stranách membrány postsynaptického neuronu
=> pokles napětí na membráně (depolarisace membrány) → otevření napěťově řízených
kanálů vokolí → elektrický impuls šířící se axonem
• otevření napěťově řízených vápníkových kanálů v oblasti zakončení axonu → influx
iontů Ca2+ do neuronu → zvýšení koncentrace iontů Ca2+ uvnitř neuronu → koalescence
vesiklů obsahujících NT s neuronální membráou → exocytosa NT do synaptické
štěrbiny
• uzavření iontových kanálů a ustavení původních koncentrací iontů pomocí enzymů
(Na+-ATPasa - tzv. sodíková pumpa, K+-ATPasa – tzv. draslíková pumpa, ...
6
Vznik a vedení nervového signálu
Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky. Vydavatelství VŠCHT, Praha 2004.
7
Synapse
8
Neurotransmitery
Me3N
O
Me
O
acetylcholin
Produkty dekarboxylace heterocyklických aminokyselin
NH2
HO
N
H
serotonin
5-hydroxytryptamin
5-HT
NH2
N
N
H
histamin
9
Neurotransmitery
Katecholaminy
OH
NH2
HO
NH2
HO
OH
dopamin
OH
H
N
Me
HO
OH
noradrenalin
norepinefrin
OH
adrenalin
epinefrin
10
Neurotransmitery
Excitační kyseliny
HOOC
COOH
NH2
kyselina L-asparagová
HOOC
COOH
NH2
kyselina L-glutamová
Obě kyseliny jsou významné pro paměťové funkce mozku a pro učení.
11
Neurotransmitery
Inhibiční NT
H2 N
COOH
kyselina 4-aminobutanová
kyselina -aminomáselná
GABA
Působení GABA: v mozku; ligand, který otvírá chloridové kanály v neuronální membráně
→ změny koncentrací iontů Cl- → hyperpolarisace membrány
nezbytná pro navození fyziologického spánku
GABA – receptorový komplex: 4 podjednotky = 2 podjednotky α + 2 podjednotky β
podjednotky α = GABAA receptory, několik typů – vazebná místa pro hypnotika
podjednotky β – vazebná místa pro GABA
12
Léčiva ovlivňující CNS
Rozdělení léčiv ovlivňujících CNS
•
•
•
•
•
•
•
celková anestetika
sedativa
hypnotika
psychofarmaka
antiepileptika
antiparkinsonika
antimigrenika
13
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika
Potlačení bolesti při chirurgických zákrocích
• dlouho používány pouze ethanol a opiáty
• 1846, W. Morton – první operace v celkové
anestesii s použitím diethyletheru
Celková anestesie = současně
• analgesie = stav bez bolesti
• amnesie = oslabení nebo ztráta paměti
• ztráta vědomí
• inhibice sensorických a autonomních reflexů
• mnohdy i relaxace kosterního svalstva
William Thomas Green Morton 9.
8. 1819 – 15. 7 1868
americký stomatolog,
propagátor a průkopník anestézie
14
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika
Mechanismus účinku celkových anestetik: potlačení šíření nervového
vzruchu aktivací GABAA-receptorů chloridových kanálů. Neobsazují
vazebné místo pro GABA.
Dělení celkových anestetik podle způsobu podání:
• inhalační
• intravenosní
Dělení celkových anestetik podle doby účinku
• krátkodobá
• střednědobá
• dlouhodobá
15
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika > Inhalační anestetika
Společné vlastnosti: lipofilní těkavé sloučeniny.
Anestetické účinky má řada lipofilních těkavých organických sloučenin
(uhlovodíky, halogenderiváty, ethery), ale jejich použití v klinické praxi
je velmi omezené.
Požadavky na inhalační anestetika:
• vysoká účinnost
• nízká toxicita
• strmý nástup účinku
• rychlé odeznění po ukončení podávání
• nehořlavost a nevýbušnost
16
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika > Inhalační anestetika
Nejstarší inhalační anestetika
Et2O
diethylether
hořlavý, tvořící výbušné směsi se vzduchem
nyní nepoužívaný
CHCl3
chloroform
příliš toxický
nyní nepoužívaný
N2O
oxid dusný (NIONTIX)
(azoxid, rajský plyn)
stále používaný
Účinky pozoroval již Sir Humphry Davy (1778 –
1829) – angl. chemik, zakladatel elektrochemie,
který elektrolyticky připravil Na, K, Mg, Ca, Sr, Ba
a Cl2.
17
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika > Inhalační anestetika
Novější inhalační anestetika
cyklopropan
hořlavý, výbušný
nyní nepoužívaný
CHCl=CCl2
1,1,2-trichlorethen = trichlorethylen
příliš toxický
nyní nepoužívaný
18
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika > Inhalační anestetika
Fluorované a chlorované uhlovodíky a ethery
- nyní nejpoužívanější
- vysoce účinné
- relativně málo toxické
- omezeně metabolizované
- nehořlavé
CF3–CHBrCl
2-brom-2-chlor-1,1,1-trifluorethan
halotan (NARCOTAN)
- používaný od 50. let 20. století
- jediný halogenovaný uhlovodík používaný
do nedávné minulosti
19
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika > Inhalační anestetika
CF3–CHBrCl
2-brom-2-chlor-1,1,1-trifluorethan
halotan (NARCOTAN)
- používaný od 50. let 20. století
- jediný halogenovaný uhlovodík používaný
do nedávné minulosti
CHFCl–CF2–O–CH3
(2-chlor-1,1,2-trifluorethyl)difluormethylether
enfluran (ETHRANE)
CF3CHCl–O–CHF2
1-chlor-2,2,2-trifluorethyl)difluormethylether
isofluran (FORANE, AERRANE)
CF3CHF–O–CHF2
1,2,2,2-tetrafluorethyl)difluormethylether
desfluran (SUPRANE)
Vykazuje nejrychlejší nástup anestézie a její
odeznění.
20
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika > Inhalační anestetika
CHCl2CF2–O–CH3
(2,2-dichlor-1,1-difluorethyl)methylether
methoxyfluran (PENTHRANE)
Vysoce účinné inhalační anestetikum, částečně se
metabolizuje za uvolnění toxických iontů F-, proto
bylo jeho používání omezené.
F3C
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(fluormethoxy)propan
sevofluran (SEVORANE, ULTANE)
- jedno z nejnovějších inhalačních anestetik
- rychlý nástup a rychlé odeznění účinku
- minimální dráždění dýchacího systému
- rychlá eliminace z organismu
- pomalé metabolické přeměny
O
F3C
F
21
Johann Friedrich Wilhelm Adolf Baeyer
od r. 1885 Ritter von Baeyer
(31. 10. 1835 – 20. 8. 1917 )
NC 1905 za chemii
“ za výzkum organických barviv a
hydroaromatických sloučenin“
1864 – syntéza barbiturové kyseliny

O
CH3
O
O
H2N
+
O
O
O
N
+ CH3CH2ONa
ONa + 3 CH3CH2OH
H2N
CH3
diethylester
kyseliny
malonové
NH
O
sodná sùl
barbiturové
kyseliny
Nesubstituovaná barbiturová kyselina nevykazuje
přímý účinek na centrální nervový systém.
22
• 1903 – badatelé pracující u fy Bayer, J. E.
Fischer a J. Mering – objev, že barbital
velmi účinně uspává psy
O
Et
N
ONa
Et
N
O H
5,5-diethyl-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-olát sodný
barbital (VERONAL)
první prodávaný barbiturát
23
Hermann Emil Fischer
(9. 10. 1852 - 15. 6. 1919)
NC 1902 za chemii
“jako ocenění jeho mimořádných zásluh,
kterých dosáhl svou prací v oborech
cukrů a purinů “
Syntetizoval barbital.
Josef Freiherr von Mering
(28. 2. 1849 - 5. 1. 1908)
lékař, badatel ve fyziologii a
farmakologii
Zkoušel účinky barbitalu.
24
Barbituráty a thiobarbituráty
Podmínka pro účinnost: 7,8
pKa
8,3
pKa < 7,8 (silnější kyseliny) – ve
fyziologickém prostředí (7,4 pH 7,5)
značná ionizace => hydrofilní => obtížný
přestup přes hematoencefalickou bariéru
pKa > 8,3 (slabší kyseliny) – nízký stupeň
disociace v krvi => nízká rozpustnost
25
Barbituráty a thiobarbituráty
O
R1
2
R
N
X Na
N
O
R3
X = O, S
sedativa a hypnotika, anxiolytika,
intravenosní anestetika, antiepileptika
Bylo připraveno a zkoušeno více než 2500
derivátů kyseliny barbiturové.
26
Léčiva ovlivňující CNS > Intravenózní anestetika >
> Barbituráty a thiobarbituráty
5-(hex-3-yn-2-yl)-1-methyl-4,6-dioxo-5-(prop-2-en-1-yl)1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-olát sodný
methohexital (BREVANE, BREVITAL)
O
N
ONa
N
O
O
N
SNa
O
5-ethyl-4,6-dioxo-5-(pentan-2-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-thiolát sodný
thiopental (HYPNOSTAN, INTRAVAL, PENTHOTAL)
N
H
27
Léčiva ovlivňující CNS > Intravenózní anestetika > I. a. nebarbiturátového typu
N
COOEt
N
Me
Ph
OH
(R)-(+)-ethyl-1-(1-fenylethyl)imidazol-5-karboxylát
etomidát (HYPNOMIDATE)
•na trhu od r. 1971
•rychlý nástu anestézie, 4 účinnější než thiopental,
minimální vedl. účinky na dýchání a krevní oběh
•účinný jen (R)-enantiomer
2,6-bis(isopropyl)fenol
propofol (DIPRIVAN)
•nástup anestézie stejně rychlý jako u barbiturátů
•rychlé probuzení z anestézie, bez komplikací
•nepotřebný dlouhodobý dohled nad pacienty – vhodný pro
ambulantní zákroky
28
Léčiva ovlivňující CNS > Intravenózní anestetika > I. a. nebarbiturátového typu
O
NHMe
Cl
(±)-2-(2-chlorfenyl)-2-(methylamino)cyklohexanon
ketamin (CALYPSOL, NARKAMON SPOFA)
•nevýhoda: delirogenní účinky
(S)-(+)-2-(2-chlorfenyl)-2-(methylamino)cyklohexanon
dexketamin
•bez delirogenních účinků
29
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika
Et
O
O
Et
O
O
EtBr
EtONa, EtOH
Et
Pr
Me
N
Pr
Me
N
ethyl-kyanoacetát
ethyl-2-kyanobutanoát
H2N
HN
EtONa, EtOH
Et
Pr
Me HN
N
ethyl-2-kyano-2-ethyl-4-methylpentanoát
O
SH
O
Et
EtONa, EtOH
Et
O
Br
O
NH
SNa
N
H2O
NH
Et
SNa
Pr
Me
N
O
thiopental
30
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika
Syntéza propofolu
OH
Me
+ 2
CH2
Me
OH Me
alumina, 400 °C
Me
Me
propofol
31