Problematika Referral Procedures

Problematika Referral Procedures
21. října 2014
doc. MUDr. Martin Votava, PhD.
Referral (arbitráž)
• Referral je procedura, ve které se řeší problémy s
bezpečností či poměrem prospěchu a rizik léčivého
přípravku či skupiny léčiv
• Arbitáže mohou být zahájeny Evropskou komisí,
Členským státem či MAHem
• Většinu arbitráží končí rozhodnutí Evropské komise
© PharmInvent
2
Typy arbitárží
© PharmInvent
3
National agencies
Specific
questions
SAGs
CAT
Decission
PDCO
Opinion
CHMP
27+2+5
EK
Guidelines
COMP
WPs
PRAC
CMD(h)
Decission
© PharmInvent
4
PRAC
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee
Funguje od 2.7.2012
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Hodnocení PSURů
Postautorizační studie bezpečnosti (PASS)
Vedení farmakovigilančních procedur společenství
Detekce, Hodnocení, Minimalizace a Komunikace rizik
Přehodnocení skupin léčivých přípravků
Hodnocení Systémů řízení rizik
EudraVigilance a PSUR repository
Prodloužení, guideliny atd.
Specifická doporučení při hodnocení CHMP a CMD
„Black symbol“ – dodatečné sledování léčivého přípravku
© PharmInvent
5
2001/83/EC Článek 31
• Jakákoliv arbitráž (referral), která je spuštěna v
důsledku bezpečnosti léčiv, se postoupí k
hodnocení PRAC
• Uplatnění článku 107j-k v případě, že je nutné
rychle rozhodnutí
• Pokud se posuzuje skupina léčiv, mohou se
posuzovat jen části registrace
• Členský stát může národně pozastavit
registraci, než je referral ukončen
© PharmInvent
6
Urgent Union Procedure
Článek 107 i, j, k - Směrnice 2001/83 EC
• Pokračování arbitráže podle článku 31
NEBO
• Zahájení na popud Evropské komise či členského státu
pokud se objeví důležité informace o bezpečnosti LP
a uvažuje se o:
–
–
–
–
–
Zrušení či pozastavení registrace
Zákazu distribuce LP
Neprodloužení registrace LP
Přidání kontraindikací, omezení indikací, změna dávkování
Pokud MAH na základě bezpečnosti pozastavuje distribuci LP
© PharmInvent
7
Urgent Union Procedure
• Pokud se jedná o LP registrován ve více MS,
zahajuje se tato procedura
• (v opačném případě se řeší národně)
• Po zahájení této procedury mohou MS
pozastavit registrace dotčených LP
• Evropská Komise může kdykoliv v průběhu
procedury nařídit dočasná opatření
• Může být zahrnuta celá skupina LP (např.
stejná účinná látka, skupina účinných látek)
© PharmInvent
8
Urgent Union Procedure
Zahájení
Informace na webu EMA i NCA
Hodnocení PRAC
(ve spolupráci s CHMP a NCA)
Do 60 dnů vydá PRAC doporučení
(možno i kratší termín)
CMD(h) či CHMP opinion
Rozhodnutí EC
© PharmInvent
9
Referrals – 107i article
© PharmInvent
10
Tetrazepam
Spuštěno Francií (dermatitis, use in muscle
spasms)
PRAC – stažení všech produktů s tetrazepamem)
(rozdílný názor – BE, RO, EL, CZ, LU, LT, MT, DE,
BG, SK, ES, LV, + 1 EC expert)
CMD – podpořilo doporučení PRAC
EC - schválilo
© PharmInvent
11
Tetrazepam referral
© PharmInvent
12
Tetrazepam referral
© PharmInvent
13
Další referrals se zahrnutím PRAC
•
•
•
•
•
•
•
Ponatinib
Domperidone
Zolpidem
Octocog alfa
Diacerein
Dihydrocodeine
Renin-angiotensin
systém
• Acipimox
• Valproate
• Stroncium ranelate
• Combined hormonal
contraceptives
• Aceclofenac,
Bromocriptine, SABA (CZ
– Co-Rapp), Codeine,
Almitrine…..
© PharmInvent
14
Referrals – 29 article
© PharmInvent
15
Problémy s bioekvivalencí
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Alendron 70 (alendronát) – Zentiva
Fexofenadin – TEVA
Simvastatin – Krka
Omeprazol – Galenis
Loratadine Sandoz
Ciclosporin Recordati, IDL
Prokanazol (itrakonazol) – ProMed
Losartan – Medis
Isotretinoin
APO – Ziprasidone
Teicoplanin Hospira
Canazole Clotrimazole Cream 1%
© PharmInvent
16
Alendros 70 ZENTIVA
• Pro rozdíl plochy pod křivkou kumulativní
exkrece močí (Ae0-36) činí odhad z dat při 90%
intervalu spolehlivosti ve výši 116,9 % (105,57
% až 129,34 %) a pro Rmax ve výši 115,5 %
(105,19 % až 126,74 %).
• NEVYŠLO AUC ani Cmax, ROZPOR S
GUIDELINOU
© PharmInvent
17
Simvastatin KRKA
• BE studie porovnávala metabolit a ne vlastní
účinnou látku
• Studie v rovnovážném stavu
• Dodané terapeutické studie nedostatečně
citlivé
NÍZKÁ CITLIVOST STUDIE, PRIMÁRNÍ PARAMETR
© PharmInvent
18
Prokanazol (itraconazol)
PROMED
• Nedostatečně prokázána bioekvivalence
• Problémy s validitou dat
NEKVALITNÍ DOSSIER
© PharmInvent
19
Loratadine SANDOZ
•
•
•
•
V BE studii pouze data metabolitu
Žadatel provedl novou BE studii
Nevyšlo Cmax
Retrospektivní rozšíření limitů nelze
ŠPATNĚ NAPLÁNOVANÁ STUDIE
© PharmInvent
20
Galantamine STADA
• Retardovaný přípravek
• Fluktuace (PTF, Cmin) nevyšlo
NEDOSTATEČNÝ FARMACEUTICKÝ VÝVOJ
© PharmInvent
21
Isotretinoin
• Studie pouze nalačno
• V SmPC doporučení užívat přípravek po jídle
NEDOSTATEČNÝ KLINICKÝ VÝVOJ, NEZNALOST
GUIDELIN
© PharmInvent
22
Ciclosporin IDL
• BE studie na lačno v mezích 80-125 %
• Dodatečné zhodnocení přípravku jako vysoce
variabilního
• Uplatnění přísnějších kritérií (90-111%)
• NEJASNOST GUIDELIN, INFERIORITNÍ VÝVOJ
VE SROVNÁNÍ S OSTATNÍMI GENERICKÝMI
CYKLOSPORINY
© PharmInvent
23
Problémy s kvalitou
• Ethirfin (morphine)
• rozpad v ethanolu
• Sumatriptan – Basics
• nonGCP study
• Linezolid hameln
• GMP compliance
• Paracetamol Normon
• Toxikologický profil nečistot
© PharmInvent
24
Ethirfin - morphine
• Na základě disolučních dat ve 20% ethanolu
• Dlouho používané složení
STAŽENO NA ZÁKLADĚ ZKUŠENOSTI S JINÝMI
LÉČIVY
© PharmInvent
25
Problémy s terapeutickou ekvivalencí
•
•
•
•
•
•
•
•
Metoprolol - Stada, Eurogenerics
Matrigesic – fentanyl náplast – TEVA, Stada
Coxtral Gel (nimesulid) – Zentiva
Pulairmax (budesonide) - TEVA
Eformax (formoterol) – TEVA
Salbutamol Easyhaler Orion
Granisetron Transdermal patch
Canazole Clotrimazole Cream 1% - Pinewood
© PharmInvent
26
Metoprolol/felodipin YES
• Nebyly provedeny žádné studie bioekvivalence
• Žadatel předložil pouze údaje o
farmakodynamické (PD) ekvivalenci
• NEBYLA DOSTATEČNÁ CITLIVOST STUDIE
© PharmInvent
27
Fentanyl transdermal
patch STADA
• Nebyla prokázána bioekvivalence všech sil
• Zvýšené podráždění pokožky
• Potíže s přilnavostí a podráždění kůže
NEKVALITNÍ VÝVOJ PŘÍPRAVKU
© PharmInvent
28
Coxtral gel ZENTIVA
•
•
•
•
Non-inferioritní studie nedostatečná
Chybí placebo
Vysoká variabilita placebo odpovědi
Nedostatečná preklinická data
NÍZKÁ CITLIVOST STUDIE, RIZIKOVÝ VÝVOJ
© PharmInvent
29
Pulairmax (budesonide)
IVAX
• Provedení a výsledky klinických studií byly posouzeny
jako nedostatečné k prokázání terapeutické ekvivalence
• v předložených studiích terapeutické ekvivalence
prováděných na dospělých a dětech nebyla zajištěna
dostatečná citlivost zvolené vyšetřovací metody
• Velmi plochá křivka
NEDOSTATEČNÝ KLINICKÝ VÝVOJ
© PharmInvent
30
Canazole Clotrimazole
Cream 1%
• Žádná terapeutická studie
• Obdobné složení s referenčním přípravkem
(pH, viskozita, velikost částic)
• In-vitro test účinnost
POCHYBY O KVALITĚ PŘEDLOŽENÝCH DAT
CHYBĚNÍ KLINICKÉ STUDIE
© PharmInvent
31
Problémy s doložení WEU
Helium/Oxygen
Capsaicin cream
Levothyroxine Alapis
Furosemide Vitabalans
Loraxin (loratadine)
Ribavirin iQur
Opipramol
© PharmInvent
32
Děkuji za pozornost
European Pharminvent Services, s.r.o.
Slezska 856/74
130 00 Prague 3
Czech Republic
www.pharminvent.com
© PharmInvent
33