Léčiva používaná v anesteziologii

Léčiva používaná v
anesteziologii
Lokální a celková anestetika
Historie místní anestézie
 o účinku kokových listů věděli již staří Inkové. Tehdejší








chirurgové při trepanacích lebek prý tyto listy žvýkali a plivali do
ran pacientů. Výhodné to bylo pro obě strany: chirurg byl
stimulován a pacient znecitlivěn
Severino (1646) popisuje analgetické účinky chladu, který je později
využíván jako anestetický prostředek ( chladová anestézie kryoanestézie - např. v napoleonských válkách - Larey)
V r. 1884 užívá Koller (oftalmolog) – nejlepší přítel Sigmunda
Freuda - k topické anestézii kokain
1892 je popsána infiltrační anestézie
1898 provádí Bier první úspěšnou spinální anestézii. Epidurální
anestézii zavádí až v r. 1921 Pagés
1904 syntetizuje Einhorn novocain (procain)
1932 – náhodný objev lidokainu při syntéze isograminu (alkaloid z
ječmene)
50.léta 20.století-pipekolyxylididová lokální anestetika (mepivacain,
ropivacain a bupivacain)
V roce 1996 byl po dlouhých zkouškách uveden na trh levotočivý
optický izomer ropivacainu. Tím začala éra tzv. chirálních cainů a
velice bezpečných lokálních anestetik
Historie celkové anestézie









400 let př. n.l. Hippokrates prokazatelně užíval opium aby tlumil bolest u
svých pacientů
1236 italský lékař Theodorik doporučoval užívání "omamných houbiček"
nasáklých opiem a mandragorou
Středověk–„dřevěné“ narkózy, úder tupým předmětem do spánku či
temene
1546 - Valerius Cordus pruský botanik, syntetizuje éter - oleum vitreolum dulce
a za rok po tomto objevu Paracelsus (1547) popisuje analgetické účinky éteru
1844 - byla poprvé provedena inhalace oxidu dusného k vyvolání bezbolestného
stavu Horácem Wellsem
16. října 1846 - bostonský dentista William Thomas Green Morton, který
podal éterovou anestézii Gilbertovi Abbotovi k vynětí nádoru dolní čelisti
je považován za skutečného zakladatele moderní anestézie
Již za dva měsíce se tato metoda začala uplatňovat i v Evropě včetně Čech – za
114 dnú Celestin Opitz (to je pozoruhodné, zejména když neexistoval internet,
televize, letadla a cesta lodí z Ameriky do Evropy trvala tři týdny)
v r. 1847 James Young Simpson zavedl do klinického použití chloroform
V roce 1934 zavádí Lundy do kliniky thiopental, v r. 1942 je zavedeno kurare
Griffithem a Johnsonem v Montrealu. V roce 1951 je zavedeno suxametonium, v
r. 1956 následuje halotan, enfluran (1966), isofluran (1971), sevofluran (1981) a
desfluran (1988)
Celková anestetika
Stadia celkové anestézie, Typy celkové
anestézie, Přehled látek
Celková anestézie – pojem a typy
= stav bezvědomí, analgezie, po kterém však následuje
plnohodnotné obnovení životních funkcí jedince
 vždy nutná řízená ventilace, sledování vegetativních
funkcí, udržování homeostázy a sledování
nežádoucích účinků
Druhy celkové anestézie
 asociativní – pozvolný nástup, plynulý přechod mezi
jednotlivými fázemi
 disociativní – rychlý nástup účinku, ale pak dlouhá
fáze analgezie, v excitačním stadiu děsivé sny
Stadia celkové anestézie
1)preanestetické (analgetické) – zvýšení prahu
bolestivosti při zachovaném vědomí,
somnolence, anxiolýza, parciální či totální
amnézie, odpověď na bolest podkorová
2)excitační – změny vegetativních funkcí, útlum
mozkové kůry, ale stoupá podkorová reflexní
aktivita při současné ztrátě vědomí a totální
amnézii – inhibice inhibičních neuronů –
nepr.dýchání, dysrytmie, ↑TK, mydriáza,
hypersekrece žlaz, inkontinence, zvracení
(má být co nejkratší)
Stadia celkové anestézie
3)chirurgické (toleranční) - má 4 podúrovně –
vhodné pro provádění zákroků, somatická
analgezie, potlačeny spontánní reflexy –
dýchání, kašel, úplná analgézie, centrální
sympatolytický účinek, inhibice míchy a
myorelaxace, v posledním stadiu ovlivnění
mozk.kmene a vymizení pupilárního reflexu
4)paralytické – apnoe, nebezpečí selhání
vegetativních funkcí, ireverzibilní změny v
CNS, vazoplegie a riziko exitu subitu (při
správně řízené CA nesmí nastat!)
Zvláštní druhy anestézie
 způsoby, jak obejít stav CA tam, kde není CA možno
použít – staří jedinci, neurochirurgické operace či
neurodiagnostické výkony
 Neuroleptanalgezie – používá kombinaci
neuroleptika (droperidol) a silného anodyna (opioidu)
 Ataranalgezie – používá kombinaci hypnosedativa
(midazolam, flunitrazepam, lorazepam) a silného
anodyna (alfentanyl, sufentanyl, morfin, nalorfin)
 dále se mohou použít anxiolytika v kombinaci s
lokálními anestetiky - stomatologie
Mechanismus účinku CA
 není jednoznačný, existují 2 zákl. teorie:
 Biofyzikální (též proteinová) – vliv fyzikálně
chemických vlastností na propustnost buněčných
membrán, iontových kanálů, změny membránových
potenciálů, elektrické vodivosti a tím i rychlosti vedení
vzruchu
 Biochemická (též receptorová) – interakce se specif.
proteiny (receptory) na biomembránách či
intracelulárních organelách, čímž dochází k ovlivnění
iontových kanálů, funkci intracelulárních enzymů a
tím i buňky jako celku – Na,K,Cl kanály, receptory pro
GABu,glycin, NMDA excitační receptory, opioidní a
adrenergní receptory
Proteinová teorie
Receptorová teorie
Přehled celkových anestetik (CA)
 Inhalační
 anorganické plyny – oxid dusný, xenon
 uhlovodíky a nehalogenované étery – (dietyléterkapalina), cyklopropan (plyn)
 halogenované uhlovodíky a étery – (halotan, enfluran),
isofluran, sevofluran, desfluran
 Intravenózní
 barbituráty – thiopental, metohexital, thiamylal,
(pentobarbital)
 ostatní – propofol, etomidát, propanilid, ketamin
Látky s doplňkovým účinkem vůči CA
 látky určené k premedikaci před CA a látky
používané v průběhu CA







hypnotika/anxiolytika - benzodiazepiny
(neuroleptika - vzácně)
antihistaminika
parasympatolytika
periferní myorelaxancia
α2 agonisté
opioidy
Premedikace před celkovou anestézií
 cíl: anxiolýza, anterográdní amnézie, antikonvulsivita,






profylaxe anafylaktické reakce, profylaxe nauzey a
vomitu, potlačení žlazové hypersekrece, analgézie…
Benzodiazepiny – midazolam, diazepam,
flunitrazepam a lorazepam
Barbituráty – vzácně – antikonvulsivní účinek
Antihistaminika – antisekreční a antiemetický
Parasympatolytika – profylaxe bradykardie,
hypersalivace a laryngospasmu hlavně u dětí
α2 agonisté – klonidin, dexmetomidin –
sympatolytický, anxiolytický a analgetický účinek
Opiody – morfin, fentanyl, sufentanyl - silný
analgetický ú.
Inhalační celková anestézie
 zavádění těkavých či plynných látek do dýchacích
cest
 absorbce záleží na lipofilitě, stavu alveolokapilární
membrány, ventilaci a perfuzi plic
 ideální je, aby se látka vůbec nebo aspoň co
nejméně biotransformovala a eliminovala opět
plícemi
 MAC – minimální alveolární koncentrace – taková
koncentrace plynu nebo par v dýchací směsi, která
brání u 50% pacientů motorické reakci na
chirurgickou incizi
Inhalační celková anestetika
 výhoda – dobrá regulovatelnost dávky, jako doplněk
k ostatním CA (↓ spotřeby)
 nevýhoda - velice úzká terapeutická šíře
Oxid dusný – silný analgetický účinek, bez vlivu na
dýchání a TK, NÚ supraventrikulární aryt.
Xenon – výborný, ale drahý
(Éter,halotan - dnes už ne, kardio-,hepatotoxicita)
(Enfluran – epileptogenní, maligní hypertermie)
Isofluran – štiplavý, dobrý profil NÚ, myorelaxace
Sevofluran a desfluran – současné hity, rychlý nástup,
příjemná vůně, minim. vliv na tepovou frekvenci,
bronchodilatace, min. NÚ, pozor na nízké body varu!
Eliminace plynných anestetik z
různých tkání
Schéma vaporizéru
Intravenózní celková anestézie
 rychlý a jednoduchý úvod do CA (kolem 1
minuty), dost často se poté využívá
kombinace s plynnými CA
 metoda TIVA (total intravenous anestesia) –
pacient je udržován v anestezii pouze
kombinací nitrožilních anestetik (bolusově či
kontinuální infuzí)
 MIR – minimální infuzní šíře (rate) – rychlost
přívodu anestetika, která zamezí u 50%
jedinců reakci na chirurgickou incizi
Intravenózní celková anestetika
Asociativní celková anestetika
 Barbituráty
Thiopental, thiamylal a metohexital (3x silnější)
 silné hypnotické a antikonvulsivní účinky, slabé
analgetické, vhodné pro krátké výkony do 15 minut,
účinek nastává do 30 s a trvá asi 5-8minut, dobrá
premedikace BZD či α2 SM
 Nebarbituráty
Propofol – úvod i udržování TIVA, bradykardie
Etomidát – rychlý a krátký nástup, ale dost NÚ
Disociativní celková anestetika
Ketamin – blokátor NMDA rec., hypovolemické šoky,
popáleniny u dětí
Látky doprovázející stav CA
 Periferní myorelaxancia – navození myorelaxace při výkonech
v dutině břišní či ortopedii – nedepolarizující – pancuronium,
cisatrakurium, rocuronium, vecuronium a depolarizující suxamethonium
 Analgetika – opioidy – silná selektivní léčiva bolesti – agonisté
rec. μ,σ,κ - morfin a anilinová analoga – al-/su-/remi- fentanyl
– hl.TIVA + parc. agonisté – buprenorfin, butorfanol a nalbufin
 α2 sympatomimetika – centrální SL – stabilizace srdce, TK a
anxiolýza až sedace – klonidin, dexmedetomidin –
pooperační řízená sedace
 Specifická a nespecifická antidota – naloxon (antagonista
opioidních receptorů), flumazenil (antagonista BZD),
neostigmin a fyzostigmin (antidotum při předávkování perif.
myorelax., někdy se podává spolu s atropinem, který potlačí
jeho účinky na VNS), doxapram (dechové analeptikum),
dantrolen (inhibuje uvolňování IC kalcia ze sarkoretikula)
Propofol
 2,6-diisopropylphenol
 Nerozpusný ve vodě
 1%, 2% IV
 PROPOFOL, DIPRIVAN
 1.5-2.5 mg /kg – 4 až 8 min
 Indukce / TIVA /sedace
Maligní hypertermie
Maligní hypertermie
 Mortalita 25 %
 AD dědičnost, chromosom 19

RYR1, ryanodine receptor – uvolnění Ca++
 ↑ IC Ca++
 Spouštěč



Inhalační anestetika
Suxamethonium
Neuroleptika
 ↑TT, ↑ K+, ↑ HR, MAC, svalová rigidita
 Dantrolen IV (sniž. dostupnost Ca++)

2.5 mg/kg ihned + 10 mg/kg/24 hod
 100 % O2, chladit, BB, KPR
Lokální anestetika
Typy lokální anestézie, Mechanismus
účinku a druhy místních anestetik, látky
Místní anestézie
 reverzibilní útlum až blokáda vedení vzruchu
ascendentními drahami sensitivních neuronů
 zásah na úrovni nociceptorů kůže a sliznic,
nervových vláken unipolárních buněk míšních
uzlin převádějících bolestivé podněty do CNS
 méně náročná na proveditelnost oproti CA
 méně riziková pro pacienta
 dosažení LA: mechanickými vlivy – tlak, vpich
fyzikálními vlivy – chlazení, chemickými vlivy –
místní (lokální anestetika)
Mechanizmus účinku
Mechanismus účinku
 Blok napěťových Na+ kanálů v nervových
membránách, inhibice přenosu vzruchu







↑ práh excitace
↓ rychlost vzestupu AP
↓ vedení vzruchu
Po průniku membránou – opět ionizace
Vazba na Na+ kanál
Zpomalují refrakterní fázi
Disociace z vazeb – přechod kanálu do klidového
stavu
Přehled lokálních anestetik
 LA esterového typu – benzokain, prokain,
kokain, tetrakain, chlorprokain,propoxykain
 LA amidového a anilidového typu: cinchokain,
prokainamid, lidokain, trimekain, bupivakain,
artikain, prilokain, etidokain, mepivakain,
rovivakain
Ostatní: pramokain, propipokain, trapekain a někt.
přírodní alkoholy – mentol, eugenol
 bazické látky (ve formě solí - nejčastěji HCl), které
budou špatně působit v kyselém prostředí
zánětu, protože zde budou v disociované a tudíž
neúčinné podobě
Skupinová charakteristika LA
DEF: látky, které tlumí vnímání bolesti reverzibilní blokádou vedení
vzruchu senzitivním neuronem → místní znecitlivění
Názvosloví: koncovka „-kain“
Chemická struktura - základ lipofilní aromatické jádro spojené různě
dlouhým řetězcem s ionizovatelnou skupinou (hydrofilním dusíkem
obvykle terciárním)
Farmakokinetika:
 snížení absorpce – vazokonstrikční přísady (adrenalin, noradrenalin) –
1:50 000 až 1:200 000
 biotransformace LA amidového typu – jaterní mikrozomální enzymy –
N-dealkylace a hydrolýza, silná vazba na plazmatické bílkoviny, delší
t1/2, delší účinek
 biotransformace LA esterového typu – štěpení nespecifickou
cholinesterázou v plazmě, játrech, menší vazba na plazmatické
bílkoviny, kratší t1/2 – v likvoru esterázy nejsou!
 úprava dávek LA
 v rychlosti jaterní bitransformace jednotlivých amidových LA existují
výrazné rozdíly (nejrychleji je metabolizován prilokain, nejpomaleji
bupivakain)
 větší rychlost periferní biotransformace esterových LA – v likvoru
esterázy nejsou!
Skupinová charakteristika LA
Mechanismus účinku:
 po přímé interakci s napěťově závislými Na+ kanály LA blokují
otevření tohoto kanálu → zabránění pohybu Na+ do nitra buňky
→ ↑ prahu excitability a ↓ rychlosti vzestupu AP → nedojde
k depolarizaci a vedení vzruchu je na určitou dobu přerušeno
 různá citlivost nervů na účinek LA
 nejdříve jsou zablokována tenká vlákna typu C zhruba ve
stejné době nemyelinizovaná vlákna VNS
 později LA ovlivní i silnější A vlákna
 nejodolnější – silná vlákna motorického nervového systému
Farmakologické účinky:
 na periferní nervy + vždy paralyzována vegetativní vlákna → po
podání LA porucha vazomotorické inervace → v inervované
oblasti vazodilatace
 na CNS -↓c – dráždivé účinky na CNS, ↑c – ochrnutí činnosti
CNS
 na KVS - ovlivňují Na+ kanály také v převodním systému srdce
 na hladké svalstvo - mírný spasmolytický účinek
Skupinová charakteristika LA
Nežádoucí účinky:
Příčiny:
 vlivem působení LA
 chybou v technice podání LA
 blokáda sympatického nervového systému
 vlivem toxického působení vazokonstrikční přísady
Důsledky:
 lokální projevy – hypoxie tkání, zpomalené hojení ran, vzácně
nekróza ischemizované oblasti, poruchy polykání (1 hod nejíst),
poškození rohovky vlivem prachu, infekce
 celkové projevy – excitace CNS - neklid nervozita, závratě,
hučení v uších, zamlžené vidění, tachykardie, palpitace, ↑TK,
alergické reakce, exantém, edém, astmatický záchvat,
anafylaktická reakce, methemoglobinemie (hl.prilokain)
 Inteakce: β2SM prodlužují biotransformaci, IMAO, TCA,
sulfonamidová ATB
Ideální lokální anestetikum
by mělo:
 nedráždit tkáně
 nepoškozovat nervovou tkáň
 mít nízkou systémovou toxicitu
 účinkovat lokálně na kůži a sliznici i při inj. podání
 dostatečně dlouho působit a zároveň mít rychlý
nástup účinku
 navodit zotavení v dostatečně krátkém období
 být termostabilní, rozpustné ve vodě
Typy lokální anestézie
Povrchová anestézie

léčivo na povrch kůže, sliznice (oční lékařství, ORL,
urologie, kožní lékařství…)

↑c LA (~ 1 – 4%), vazokonstrikční látky

NE prokain z důvodu nedostatečného průniku kůží a
sliznicemi
Infiltrační anestézie

do podkoží, svalstva – zasahuje drobné nervy

↓↓↓c LA (~ 0,5 – 1%), ↓↓c vazokonstrikční látky
Anestézie blokující nervové kmeny (svodná anestezie)

↓↓c LA (~ 2%), ↓c vazokonstrikční látky

např. epidurální LA – píchne se přímo ke svazku z míchy
Subarachnoidální anestézie (=lumbální) – aplikace v oblasti
cauda equina a opatrné polohování pacienta, pozor na C3 až
C4 přerušní vedení v n. phrenicus – dechový deprese

↑c LA (~ 0,5 – 5%) v ↓V, NE vazokonstrikční látka
Zástupci lokálních anestetik
Rozdělení dle trvání účinku:
 krátce účinná

prokain, chlorprokain
 středně dlouho účinná

lidokain, mepivakain, prilokain, mesokain,
artikain
 dlouho účinná

tetrakain, bupivakain, etidokain
F – CH vlastnosti
LA
Potence
pKa
Procain
1
8.9
Hydrofobicit
a
100
Prilocain
1.8
8.0
129
Lidocain
2
7.8
366
Chlorprocain 3
9.1
810
Tetracain
8
8.4
5822
Bupivacain
8
8.1
3420
Etidocain
8
7.9
7320
Estery
LÉČIVO
REL.
ÚČ.
ANEST
ÚČ.
TOXICIT
A
[MG/KG
]
MAX BEZ
adrenalinn
u
[MG]
MAX
S EPI
[MG]
%
NÁSTU
P
TRVÁNÍ
Procain
+
1
19.2
500
600
1, 2
Pomalý
30-40
min
Chlorprocai ++
n
1
22.8
600
800
1, 2
Rychlý
Středně
Tetracain
8
2.5
100
20
0.51
Rychlý
Dlouhý
+++
Amidy
LÉČIVO
REL. ANE
ÚČ. S.
ÚČ.
CNS
TOXICIT
A
[MG/KG
]
MAX
BEZ
adrenali
n
[MG]
MAX S
adrenali
n[MG]
%
NÁSTU
P
TRVÁN
Í
Lidocain
++
2
6.4
200
500
2-10
Rychlý
60-120
Trimecain
++
2
6.4
200
500
2-10
Rychlý
60
Mepivacai
n
++
2
9.8
300
500
0.5-4
Rychlý
90-180
Bupivacain +++
8
1.6
150
150
0.120.5
Pomalý
4-12 h
Ropivacain ++
2
200
0.2-1
Rychlý
2-6h
Articain
++
2
400
500
2-4
Rychlý
60 min
Prilocain
++
2
>6
400
600
0.5-2
Rychlý
90-180
Etidocain
+++
6
3.4
300
300
0.5-1
Rychlý
4-8 h
Prokain
 hydrofilní lokální esterové anestetikum; jeho účinek




nastupuje relativně pomalu (během 10-15 minut) a
přetrvává krátkou dobu (30-60 minut)
99 % aplikované dávky se biotransformuje
plazmatickou cholinesterázou za vzniku neúčinných
metabolitů
po topické aplikaci je neúčinný
indikace: infiltrační a svodná anestezie v konc. 0,251%, tlumení bolesti, Višněvského blokáda(bez
vazokonstrikční přísady)
další využití: prokain-G-penicilin
Tetrakain
 rychlý nástup účinku, dlouhé působení
 velmi účinné LA (až 16krát účinnější než
prokain) ale nejtoxičtější esterové LA
 indikace:
 topická anestezie v oftalmologii, útlum
zvracivého reflexu u citlivých dospělých osob
před stomatologickým ošetřením
Benzokain
 nerozpustný ve vodě, nemá ionizovatelnou
bazickou skupinu
 součást o. LF při onemocnění dutiny ústní a
hltanu, bolestivost dásní
Kokain
 návyková látka
 odlišné centrální a kardiovaskulární účinky – blok
zpětného příjmu biogenních aminů →
vazokonstrikce, hypertenze s možností arytmií
 pocit plné síly a euforie (poté ovšem deprese),
intoxikovaný nemá potřebu jíst a pít
(anorektikum)
 velký first pass efekt
Trimekain
 vysoce lipofilní lokální amidové anestetikum; účinek





nastupuje relativně pomalu (obvykle do 15 minut) a
přetrvává relativně dlouho (1-1,5 hodiny)
90 % aplikované dávky se biotransformuje za vzniku
neúčinných metabolitů
dobře účinný při všech typech LA
indikace: topická LA v oftamolmologii (1%), infiltrační
(0,5-1%) nebo svodná (1-2%) anestézie, tlumení
bolesti v porodnictví, Bierova nitrožilní anestézie,
antiarytmikum
výhodná potenciace účinku s bupivakainem
pozor u hypertoniků kompenzovaných BB či CaB
snížení dávek před zákrokem na polovinu
Lidokain
 středně lipofilní lokální amidové anestetikum; účinek




nastupuje rychle (do 5 minut) a přetrvává dlouho (2
hodiny)
90 % aplikované dávky se biotransformuje za vzniku
neúčinných metabolitů
indikace: sprej: topická slizniční anestézie + krémy
gely, čípky; inj. LF kombinovaná s epinephrinem :
infiltrační anestezie ve stomatologii, antiarytmikum
výhodná je kombinace s prilokainem aa 2,5%
pozor u hypertoniků kompenzovaných BB či CaB
snížení dávek před zákrokem na polovinu
Artikain (syn cartikain)
 lipofilní lokální amidové anestetikum
obsahující thiofenový cyklus; účinek
nastupuje rychle (obvykle do 6 minut) a
přetrvává dlouho (obvykle 1-3 hodiny)
 více než 95 % aplikované dávky se
biotransformuje za vzniku neúčinných
metabolitů
 indikace: infiltrační anestézie ve stomatologii
(4% roztok)
Bupivakain a levobupivakain
 ve srovnání s lidocainem je sice 4x účinnější, avšak




zároveň 17x toxičtější zejména vůči buňkám
převodního systému
dlouhý účinek 90-120 minut a odeznívání 6-12 hodin
Pozor: kardiotoxicita (menší u levoisomeru)
indikace: infiltrační nebo svodná anestezie (0,250,5% ale jen 0,06-0,12% u levoisomeru), tlumení
bolesti v porodnictví a v pooperačním období –
myorelaxační účinek na svalstvo podbřišku
použití bez vazokonstrikční přísady, která se podává
jen v případě hypotenze a to systémově
Ropivakain
 přísada epinephrinu nemá vliv na délku jeho
působení
 má významně sníženou kardiotoxicitou a
mírný myorelaxační účinek
 indikace:
 infiltrační nebo svodná anestezie (0,2-1%),
tlumení bolesti v porodnictví a v pooperačním
období
Cinchokain
 asi 20x účinnější vůči prokainu nejúčinnější,
ale nejtoxičtější LA
 pouze topická aplikace – antihemorhoidální
čípky, masti krémy a do ušních kapek
Toxicita
Děkuji za pozornost…