Proton Journal 02/2016 - PROTON THERAPY CENTER

Proton Journal 02/2016
pravidelné novinky z oblasti léčby
Protonová radioterapie v léčbě karcinomu prsu
Protonová radioterapie dle publikovaných výsledků nejlépe splňuje požadavek na redukci dávek na oba
kritické orgány (srdce a plíce) a zároveň díky významné redukci integrální dávky snižuje riziko indukce
sekundárních malignit. Současná konvenční fotonová RT již narazila na svůj fyzikální limit a nedá se
předpokládat, že další technologický vývoj zásadně pomůže v dalším snižování dávek na rizikové orgány.
Výsledky prospektivní klinické studie z Bostonu
popisují
výbornou
toleranci
pooperační
PROTONOVÉ RADIOTERAPIE na oblast hrudní
stěny po mastektomii (akutní kožní reakce
max.G2 dle CTCAE - Common Terminology
Criteria for Adverse Event) a doporučuje indikaci
PROTONOVÉ RADIOTERAPIE pro vybrané
pacientky s nepříznivou srdeční anatomií a po
okamžité rekonstrukci prsu.
Studie prováděná v Memorial Sloan-Kettering
Cancer Centre v New Yorku prokázala, že
pooperační PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je
dobře tolerovatelná s akceptovatelnou akutní kožní
toxicitou na souboru pacientek s nemetastatickým
karcinomem prsu, s vynikajícím pokrytím cílového
objemu včetně interních mammárních uzlin přičemž
integrální dávky na rizikové orgány (srdce, plíce
a kontralaterální prso) byly signifikantně nižší, než
lze očekávat od konvenční fotonové radioterapie.
Úvod
Karcinom
prsu
je
nejčastějším
zhoubným
onemocněním u žen a druhou nejčastější příčinou
úmrtí na onkologické onemocnění. Incidence se
v rozvinutých zemích každoročně zvyšuje o 1-2% a se
zvyšující incidencí stoupá i mortalita, i když její křivka
nestoupá tak rychle, což se vysvětluje lepší časnou
diagnostikou (vliv screeningu) a úspěšnější léčbou.
MUDr. Alexandra Haas
Radiační onkolog
Absolvovala
Lékařskou
Fakultu Masarykovy univerzity v Brně. Od roku
2006 do roku 2008 pracovala na Oddělení klinické a radiační onkologie, Fakultní nemocnice u
sv. Anny v Brně, poté od
ledna 2009 na Onkologické klinice 2.LF UK Motol
v Praze.
V roce 2012 získala specializovanou způsobilost
v oboru radiační onkologie a v PTC se specializuje na nádory prostaty, prsu, plic a nádory dětského
věku.
Více na : www.ptc.cz
Editor : [email protected]
V ČR byla v roce 2012 incidence karcinomu prsu
6852 případů. Z těchto nemocných bylo přibližně 10%
diagnostikováno ve věku méně než 45 let a 20% ve
věku pod 50 let. Zhruba 75% žen má v době diagnosy
onemocnění I nebo II stadia, s dlouhou očekávanou
dobou dožití.
Léčba karcinomu prsu
Léčba
karcinomu
prsu
je
multidisciplinární
a multimodální a v optimálních případech centralizována v centrech komplexní onkologické péče.
V terapii se uplatňuje chirurgie, hormonální léčba,
chemoterapie, biologická léčba a radioterapie. Při
vysoké předpokládané době dožití u nemocných
s časnými stadii karcinomu prsu se pozdní a velmi
pozdní toxicita léčby stávají klíčovými faktory při
volbě jednotlivých modalit. Zásadním pozdním
nežádoucím účinkem společným několika modalitám
(chemoterapie anthracyklinovými přípravky, biologická
léčba (trastuzuabem) a radioterapie) je kardiotoxicita.
Adjuvantní RT má v multimodální léčbě karcinomu
prsu své nezastupitelné místo, protože prokazatelně
snižuje výskyt recidiv po parciálních výkonech na prsu
a tím přímo ovlivňuje kvalitu dalšího života pacientek.
Léčba ionizujícím zářením je ale prakticky vždy
spojena s nežádoucími účinky, které přicházejí časně
(tzv. akutní nežádoucí účinky radioterapie, které se
objevují během léčby a které nepředstavují zásadní
problém, protože je lze předvídat a léčit), a za mnoho
let po léčbě (tzv. pozdní nežádoucí účinky v horizontu
měsíců a let a velmi pozdní nežádoucí účinky vznikající
v horizontu desítek let). U žen s karcinomem prsu
jsou zásadními nežádoucími účinky kardiotoxicita,
pneumotoxicita a zvýšení rizika sekundárních nádorů.
Toxicita radioterapie
Kardiotoxicita
Onemocnění srdce indukované ozářením (RIHD
- radiation induced heart disease) je jedním
z nejzávažnějších a nejlépe doložených velmi
pozdních účinků radioterapie. Manifestuje se jako
akcelerovaná
ateroskleroza
srdečních
tepen,
perikardiální a myokardiální fibrosa, poruchy vedení
rytmu a postižení srdečních chlopní. Postižení
má progresivní charakter a je prokázaná závislost
na dávce a objemu. Patofyziologie RIHD je zatím
nejasná a hlavní role se přičítá dysfunkci endotelu
s následným profibrotickým a prozánětlivým stavem,
který po akutní fázi predisponuje cévy k ateroskleroze
a stenozám. Darby et al. (6) demonstrovali lineární
korelát mezi střední dávkou radioterapie na srdce
a postižením ischemickou nemocí srdeční na velkém
souboru pacientek léčených konvenční radioterapií
pro karcinom prsu.
Hodnocení onemocnění srdce indukované ozářením
(RIHD - radiation induced heart disease) u karcinomu
prsu vychází ze srovnání kardiální morbidity
a mortality u žen s pravostranným a levostranným
onemocněním. Dřívější práce hodnotící výsledky
historických radioterapeutických technik popisují
62% zvýšení kardiální mortality u žen s levostrannou
radioterapií stěny hrudní či prsu. Se zlepšováním
radioterapeutických technik se rozdíl vymazal –
analýza publikovaná Sharon a kol. zaznamenala
rozdílnou mortalitu pouze u žen léčených do roku
1970. Zajímavé je, že se mortalita začala lišit až po
osmém roce sledování. Na jedné straně je zřejmé,
že ozáření srdce je toxické a přispívá ke kardiální
morbiditě i mortalitě. Na druhé straně – moderní
radioterapeutické techniky eliminují tento rozdíl
v krátkodobém horizontu. Nicméně, v neselektované
skupině žen se tyto rozdíly mohou stírat a nejsou
k dispozici data pro ženy léčené ve věku 35-40 let
s poléčebným sledováním 15-20 let. Snaha o redukci
dávky na srdce u mladých žen při ozařování levé stěny
hrudní/prsu je častá a jedná se o velmi aktuální téma
současné radiační onkologie. Používá se buď techniky
ozařování v hlubokém nádechu, parciálního ozáření
prsu nebo, stále častěji, protonové radioterapie.
Plicní toxicita
O velmi pozdní toxicitě radioterapie na plicní tkáni
u karcinomu prsu je publikováno minimum dat.
Extrapolací zkušeností z jiných diagnoz s dlouhou
dobou přežívání po radioterapii lze předpokládat,
že ozáření významnějšího objemu plic je spojeno
s rozvojem plicní fibrosy, která potencuje kardiotoxicitu
a může být spojena s recidivujícími pneumoniemi
a chronickým kašlem.
Sekundární malignity
Sekundární
malignity
jsou
nejobávanějším
a nejznámějším
velmi
pozdním
následkem
radioterapie. Je pravděpodobné, že ne všechny
sekundární zhoubné nádory jsou indukovány
léčbou – část může odrážet vrozenou či získanou
vyšší citlivost ke vzniku malignity. Část však je
nepochybně indukována radioterapií. Vzhledem ke
stochastickému charakteru účinků ionizujícího záření
při indukci nádorů je nejrozumnější cestou, jak jejich
vzniku zabránit, minimalizace dávek záření, a to
nejen na kritické orgány, ale též integrálních dávek.
Zde vyvstává otázka dlouhodobých efektů moderních
technik fotonové terapie, které redukují dávky na
kritické orgány za cenu významného zvýšení integrální
zátěže nízkými dávkami. U protonové radioterapie,
která se nabízí jako možné východisko díky redukci
integrální dávky, existovaly obavy z možného
negativního vlivu sekundárních neutronů. Výskyt
sekundárních malignit po fotonové nebo protonové
radioterapii hodnotili Chung a kol.. U 1116 nemocných
byla při mediánu doby sledování zjištěna sekundární
malignita u 5,2% nemocných léčených protony a 7,5%
nemocných léčených fotony. Jak autoři uzavírají, není
výskyt indukovaných nádorů po protonové radioterapii
horší než po fotonové léčbě. Kromě toho, technologie
skenování tužkovým svazkem (pencil beam scanning)
redukuje množství sekundárních neutronů na hladiny
řádově nižší než pro IMRT techniky využívající
vyšších energií.
Z výše uvedených dat se zdá, že techniky moderní
fotonové radioterapie nemohou z fyzikální podstaty
řešit uvedené velmi pozdní nežádoucí efekty (dávky
indukující poškození jsou příliš nízké a zvýšení
integrální dávky je z dlouhodobého hlediska
nežádoucí). Moderní konvenční fotonová terapie
neumožňuje další významnější snižování dávek
na rizikové orgány. Naopak, při užití některých
moderních technik fotonové RT z více polí
(například technika IMRT, včetně pohybové
IMRT) může docházet k navýšení objemu
tkáně ozářené dávkou sice relativně nízkou
a nevýznamnou z hlediska vývoje akutní toxicity,
ale nezanedbatelnou z hlediska rizika rozvoje
pozdní toxicity. Současná konvenční fotonová
RT již narazila na svůj fyzikální limit a nedá
se předpokládat, že další technologický vývoj
zásadně pomůže v dalším snižování dávek na
rizikové orgány.
PROTONOVÁ RADIOTERAPIE KARCINOMU PRSU V PROTONOVÉM CENTRU V PRAZE A VE SVĚTĚ
PROTONOVÁ RADIOTERAPIE z dostupných přístupů nejlépe splňuje požadavek na redukci
dávek na oba kritické orgány (srdce a plíce) zároveň, spolu s významnou redukcí integrální
dávky snižující riziko indukce sekundárních malignit.
Ve světě je využíváno u PROTONOVÉ RADIOTERAPIE předpokladu šetření rizikových orgánu při
excelentním pokrytí cílového objemu prokazáného
dozimetrickou analýzou.
Studie prováděná v Memorial Sloan-Kettering
Cancer Centre v NewYorku prokázala, že pooperační
PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je dobře tolerovatelná
s akceptovatelnou akutní kožní toxicitou na souboru
pacientek s nemetastatickým karcinomem prsu,
s vynikajícím pokrytím cílového objemu včetně
interních mammárních uzlin přičemž integrální dávky
na rizikové orgány (srdce, plíce a kontralaterální prso)
byly signifikantně nižší, než lze očekávat od konvenční
fotonové radioterapie. (1)
Časné výsledky prospektivní klinické studie
z Bostonu popisují výbornou toleranci pooperační
PROTONOVÉ RADIOTERAPIE na oblast hrudní
stěny po mastektomii (akutní kožní reakce max.
G2 dle CTCAE - Common Terminology Criteria for
Adverse Event) a doporučuje indikaci protonové RT
pro vybrané pacientky s nepříznivou srdeční anatomií
a po okamžité rekonstrukci prsu. U levostranně
ozařovaného prsu byla průměrná dávka (Dmean) na
srdce 0,44Gy (0,1-1,2Gy) a průměrný objem srdce,
který dostal dávku 20Gy (V20) 0,01% (0%-2,4%).
Střední dávka na plíce byla 6 Gy (2,4-10,1 Gy)
a dávka 20 Gy (V20) byla aplikována v průměru na
12,7% (4,4%-22,1%) objemu plic. (2)
Holandská komparativní plánovací studie srovnávala
u 20 pacientek 4 dozimetrické plány – IMPT versus
IMRT v řízeném nádechu a poté při normálním volném
dýchání. Minimálně 97% cílového objemu muselo
být pokryto minimálně 95% dávkou a analyzované
parametry jako Dmean, Dmax a V5-30 byli hodnoceny
s ohledem na tzv. LAD (left anterior desecending
coronary artery), která má díky své lokalizaci největší
podíl na vývoji vzniku aterosklerozy po levostranné
radioterapii pro karcinom prsu.(7)
Výsledky ukázaly statisticky významné snížení dávky
u IMPT na srdce i LAD jak při technice řízeného
nádechu, tak při volném dýchání.(3) Lepší dávkovou
distribuci protonové RT prokázaly i dozimetrické
studie provedené pro ABPI (accelerated partial breast
irradiation).(5)
Dosavadní publikované výsledky dokazují, že
PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je v léčbě karcinomu
prsu vhodnou metodou, která ve srovnání s technikami
moderní fotonové radioterapie dosahuje stejného
nebo lepšího pokrytí cílového objemu s významnou
(násobnou) redukcí dávky na srdce, koronární arterie,
plíce i celkové integrální dávky.
Indikace PROTONOVÉ RADIOTERAPIE v léčbě karcinomu prsu
Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem jsou
vhodnými kandidátkami pro léčbu protonovým
svazkem především mladé pacientky do 45 let věku
s levostranným karcinomem prsu, u kterých je nutno
redukovat kardiotoxicitu a pneumotoxicitu (oba
tyto nežádoucí účinky mohou být přítomny již po
systémové terapii (antracykliny, trastuzumab). Další
možnou skupinou jsou nemocné s preexistujícím
kardiálním onemocněním, u kterých může radioterapie
vést k významnému zhoršení existujícího kardiálního
onemocnění.
Obecně platí, že riziko vzniku velmi pozdních následků
RT musí být zvažováno u všech nemocných, kteří jsou
ozařování v relativně nízkém věku a mají vysokou
šanci na dlouhodobé přežívání. Jedinou v současnosti
známou prevencí těchto pozdních nežádoucích
účinků je minimalizace dávek na kritické struktury na
co možná nejnižší dosažitelnou míru.
Za nemocné vhodné k PROTONOVÉ RADIOTERAPII považujeme:
1. Nemocné s karcinomem levého prsu, věk < 45 let, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu,
které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii
2. Nemocné s karcinomem levého prsu, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu, které jsou
indikovány k adjuvantní radioterapii, s preexistujícím závažným kardiálním onemocněním
Dozimetrické srovnání PROTONOVÉ a FOTONOVÉ radioterapie
Dozimetrické výhody PROTONOVÉ radioterapie je možné ilustrovat na srovnání ozařovacích
plánů pro adjuvantní radioterapii karcinomu prsu.
Bylo provedeno plánování na modelovou pacientku
(data získána po dohodě v TN, reálná pacientka,
ozařovaná pro karcinom prsu). Původní konturace
neodpovídá konturačnímu standardu PTC, proto byl
použít artificiální přístup pro stanovení robustnosti
konkurenčních protonových plánů pomocí techniky
IMPT. Při optimální konturaci cílového objemu
a ozařovacího plánu z jednoho nebo dvou polí lze
zajistit robustní dodání dávky do cílového objemu
(nepřesnosti spíše dávku v cílovém objemu zvyšují)
při zachování excelentního šetření kritických orgánů,
zejména srdce a příslušné plíce. V závislosti na
velikosti cílového objemu bude použita technika
jednoho přímého pole, kolmého na kůži nebo technika
dvou přikloněných polí v případě rozsáhlejšího
a zejména více zakřiveného cílového objemu.
Obrázek protonového plánu, vytvořeného pomocí
techniky IMPT a dvou přikloněných polí
Vytvoření plánu není významně časově náročnější
než pro jiné diagnózy.
Porovnání DVH pro fotonový (čárkovaně) a protonový
(plná čára) plán. Je zde vidět stejně kvalitní pokrytí
cílového objemu pro obě techniky, přičemž dávková
zátěž levé plíce a srdce je pro protony významně
nižší.
Obrázek fotonového plánu, vytvořeného pomocí
techniky 3D CRT – dvě tangenciální pole s klínem.
Šipkami jsou označeny místa s největším rozdílem
v dávce, zde je zřejmé, že protonový plán je mnohem
šetřivější, než fotonový, zejména z pohledu maximální
dávky na srdce a rovněž dávky na plíce.
Provedení
PROTONOVÉ RADIOTERAPIE
Pro PROTONOVOU RADIOTERAPII karcinomu
prsu je zásadní zajištění reprodukovatelnosti polohy
pacientky, tvaru cílového objemu a redukování
pohybů cílového objemu závislých na dýchání. Tyto
požadavky jsou zajištěny následujícím způsobem:
1) Polohování a fixace pacienta
Ozařování v módu PBS vyžaduje velmi přesné
zajištění stejné polohy ozařovaného objemu
a rovněž tkáně, ležící před cílovou oblastí ve
smyslu cesty svazku. Dotazem na americká
centra, provádějící ozáření prsou jsme zjistili, že
jejich zkušeností v tomto směru nelze využít, neboť
používají techniku pasivního rozptylu Double
Scattering (Florida) nebo wobblingu (Chicago).
Na změně polohy objemu se podílí zejména:
a) Dýchací pohyby
Stejně jako v případě ostatních nádorů s lokalizací
v oblasti hrudníku je nutné používat techniku
hlubokého nádechu a systému SDX Dyn´R. Jedná
se o prověřený přístup s prokázanou účinností,
eliminující rozdíly v náplni plic během ozařování.
Systém bude používán jako primární gatovací
zařízení.
b) Změna tvaru prsu v důsledku chyby nastavení
I když se pacientka nadýchne stejně (s přesností
danou systémem Dyn´R), může prs mít jiný tvar
než při plánovacím CT, jedná se o nefixovanou
a nefixovatelnou část těla s celkově velkou
variabilitou tvaru a chování napříč populací. Z toho
důvodu bude použit ještě systém VisionRT pro
kontrolu nastavení před ozářením a sledováním
během ozáření, případně jako sekundární gatovací
zařízení.
Předpokládaný počet nemocných
Indikační kritérium 1 (nemocné s karcinomem levého
prsu, věk < 45 let, klinické stadium I a II, po parciálním
výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní
radioterapii) splňuje maximálně 250 žen ročně. Část
těchto nemocných nebude indikována k protonové
radioterapii z technických důvodů. Lze předpokládat,
že v ČR je k léčbě vhodných přibližně 100-150 žen
za rok.
Postup indikování pacientek
Vzhledem k multidisciplinárnímu přístupu v léčbě
karcinomu prsu je nutná velmi úzká spolupráce
s Komplexními onkologickými centry a zavedenými
mamologickými centry na správném výběru
nemocných k protonové radioterapii.
Omezení na indikaci, plynoucí z předchozího:
•
•
•
•
Dobře spolupracující pacientka v dobrém stavu –
nutnost pro použití kontroly dechu pomocí Dyn´R
Umístění cílového objemu ve vnitřním horním
kvadrantu nebo ve vnitřním dolním kvadrantu
levého prsu – bezchybná a reprodukovatelná
viditelnost pro systém VisionRT
Cílový objem se nesmí nacházet těsně na hrudní
stěně, odstup cílového objemu od hrudní stěny
minimálně 1 cm, alespoň 5 mm od proximální
části žeber ve smyslu směru svazku – z důvodu
nejistoty dosahu svazku tak, aby nedocházelo
k průniku protonového svazku do plíce a ozáření
srdce
Ideálně mladší pacientka s menší velikostí
prsou (velikost max. B) z důvodu lepší
reprodukovatelnosti nastavení – menší nejistota
při
opakovaném
ozáření
(předpokládané
frakcionační schéma 25 x 2 CGE a boost 7 x 2
CGE)
Odkazy
1. John J.Cuaron et al. : Early Toxicity in Patients Treated with Postoperative Proton Therapy for Locally Advanced Breast
Cancer, Int.J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 92, No.2, pp.284-291, 2015
2. Shannon M. MacDonald et al.: Proton Therapy for Breast Cancer After Mastectomy: Early Outcomes of a Prospective
Clinical Trial, Int.J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 86, No.3, pp.484-490, 2013
3. Mirjam E. Mast et al.: Whole breast proton irradiation for maximal reduction of heart dose in breast cancer patients,
Springer Breast Cancer Res Treat (2014) 148:33–39
4. Sigole`ne Galland-Girodet et al.: Long-term Cosmetic Outcomes and Toxicities of Proton Beam Therapy Compared
With Photon- Based 3-Dimensional Conformal Accelerated Partial-Breast Irradiation: A Phase 1 Trial, Int J Radiation
Oncol Biol Phys, Vol. 90, No. 3, pp. 493e500, 2014
5. Xiaochun Wang et al.: External –Beam Accelerated Partial Breast Irradiation Using Multiple Proton Beam
Configurations,, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 80, No. 5, pp. 1464–1472, 2011
6. Darby SC et al.: Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2013
368:987-998
7. Nilsson G. Et al.: Distribution of coronary artery stenosis after radiation for breast cancer . J Clin Oncol 30(4): 380-386
Pořádané semináře
Přednášející: MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D.
24.2.2016 9.3.2016 16.3.2016 Karcinom prostaty
Karcinom CNS
Karcinom v oblasti ORL