Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily vs
Transkript
Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily vs. 70 mg twice daily in patients with CML in accelerated phase resistant or intolerant to imatinib: 15-month median follow-up Kantarjian H, Cortes J, Kim DW et al., Blood 2009, 113, 6322-6329 Úvod: Dasatinib je nejúčinnější inhibitor BCR-ABL, který je 325x silnější než imatinib v inhibici nemutované formy BCR-ABL in vitro. Předchozí studie prokázaly účinnost dasatinibu v dávce 70mg 2x denně u pacientů v akcelerované fázi CML (AP-CML) s rezistencí či intolerancí imatinibu. Tato studie fáze III. porovnávala účinnost a bezpečnost dasatinibu v dávce 140mg 1x denně s režimem 70mg 2x denně. Zde jsou reportovány výsledky z analýzy podskupiny pacientů s AP-CML (n= 317) v mediánu sledování 15 měsíců. Pacienti a metodika: Jedná se o randomizovanou studie fáze III. se dvěma rameny (140mg dasatinibu 1x denně vs. 70mg 2x denně) s AP-CML. Celkem bylo do studie zařazeno 319 pacientů s AP-CML (97 center, náběr 06/2005 – 03/2006). Kritéria pro přijetí zahrnovala pacienty s rezistencí k či intolerancí imatinibu. Kritéria pro splnění akcelerované fáze CML: blasty v periferní krvi (PK) nebo v kostní dřeni alespoň 15%, ale méně než 30%, blasty plus promyelocyty alespoň 30%, ale blastů méně než 30%, alespoň 20% bazofilů a počet destiček menší než 100x109/L (nesouvisející s léčbou terapií). Primárním cílem studie bylo vyhodnotit účinnost dasatinibu v dávce 140mg 1x denně a 70mg 2x denně s ohledem na nejlepší potvrzenou hematologickou odpověď (HR). Další sekundární cíle zahrnovaly celkovou HR, cytogenetickou odpověď (CyR), čas do dosažení odpovědi a její trvání, přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS), a bezpečnost léčby. Progrese byla definována jako cokoliv z následujících kritérií: iniciální HR, ale následné nesplnění kritérií pro HR v období 2 týdnů po sobě; žádné snížení % blastů v PK nebo v kostní dřeni v průběhu 4 týdnů; absolutní zvýšení blastů v PK alespoň o 50% v průběhu 2 týdnů; rozvoj BPCML kdykoliv po zahájení terapie; nebo rozvoj extramedulárního postižení s výjimkou sleziny a jater. Výsledky: Velká HR byla dosažena u 66% pacientů ve skupině 1x denně a u 68% pacientů ve skupině 2x denně (kompletní HR 47% vs. 52%, resp.). U odpovídajících pacientů přetrvávala velká HR po 12 měsících u 85% (140mg 1x denně) vs. 82% (70mg 2x denně). Po dvou letech byl tento poměr 65% vs. 60%, resp.). Míra velké cytogenetické odpovědi (MCyR) byla 39% (140mg 1x denně) a 43% (70mg 2x denně). Míra CCyR byla 32% a 33%, resp. U pacientů s MCyR nebyl dosažen medián trvání odpovědi ani u jednoho režimu léčby. U pacientů s MCyR trvala po 12 měsících odpověď u 91% (140mg 1x denně) versus 82% (70mg 2x denně); po 24 měsících přetrvávala odpověď u 63% versus 75%, resp. Míra velké HR a MCyR byla porovnatelná u pacientů s BCR-ABL mutacemi a u pacientů bez mutací. Medián PFS byl 25,1 a 26,0 měsíců pro dasatinib 1x denně vs. 2x denně. Odhadovaná míra PFS byla 68% a 69% po 12 měsících a 51% vs. 55% po 2 letech, resp. Medián OS nebyl dosažen pro 140mg dasatinibu 1x denně, u skupiny 70mg 2x denně byl medián celkového přežití 30,7 měsíce. Odhadovaná míra OS byla 78% (1x denně) a 84% (2x denně) po 12 měsících a 63% vs. 72% po 2 letech, resp. (P=0,140). Po 2 letech byla odhadovaná míra OS u pacientů bez mutací 64% (1x denně) a 76% (2x denně) a u pacientů s mutacemi 62% a 67%, resp. Bezpečnost a tolerabilita: Oba režimy byly relativně dobře tolerovány. Míra nehematologických nežádoucích účinků byla porovnatelná mezi oběma skupinami, ačkoliv zde byl trend k nižšímu výskytu gastrointestinálního krvácení u režimu 1x denně vs. 2x denně (všechny stupně 8% vs. 13%, resp.; P=0,2036). Režim 140mg 1x denně byl také spojen s nižším výskytem pleurálních efúzí (všechny stupně 20% vs. 39%, P=0,001). Pleurální efúze byly řešitelné a vedly k ukončení léčby u pouze 4% (1x denně) vs. 9% (2x denně) pacientů. Incidence městnavého srdečního selhání nebo srdeční dysfunkce bylo 0% a 3% u režimu 1x vs. 2x denně, resp. Cytopenie všech stupňů byly porovnatelné u obou skupin. Režim 1x denně byl však spojen s nižší mírou redukce dávek (38% vs. 50%) a přerušení léčby (64% vs. 74%) v porovnání s dávkováním 70mg 2x denně. Pro oba režimy byla nehematologická toxicita hlavním důvodem přerušení a/nebo snížení dávky dasatinibu. V čase analýzy a v mediánu sledování 23 měsíců zůstávalo ve studii 34% pacientů ze skupiny 140mg 1x denně a 35% pacientů z režimu 70mg 2x denně. Závěr: Tyto výsledky ukazují, že dasatinib v dávce 140mg 1x denně má stejnou účinnost jako dasatinib 70mg 2x denně, ale lepší tolerabilitu léčby, především s ohledem na nižší výskyt pleurálních efúzí. Autoři spekulují, že za tímto faktem může být nekontinuální inhibice cílových proteinů. Dasatinib má relativně krátký biologický poločas (méně než 4 hod.) a jeho podání v režimu 1x denně vyvolává pouze transientní inhibici BCR-ABL. In vitro data prokázala, že transientní inhibice fosforylace CrkL indukovaná dasatinibem v klinicky relevantních koncentracích vyvolává velmi rychlou apoptózu u CML buněk. To potvrzuje, že kontinuální inhibice BCR-ABL není nutná pro účinnost dasatinibu. Farmakokinetická data ukázala, že dasatinib podaný v dávce 140mg 1x denně má nižší plazmatickou koncentraci na konci dávkovacího intervalu (Cmin) než dávka 70mg 2x denně a nižší Cmin koreluje s lepší tolerancí dasatinibu. Zpracovali: MUDr. Daniela Žáčková, Interní hematoonkologická klinika FN Brno a dr. Marek Šťastný, PhD., BristolMyers Squibb s.r.o.
Podobné dokumenty
Dasatinib or High-Dose Imatinib for Chronic
imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2
study (START-R)
Kantarjian H, Pasquini R, Vincent Levy V et al., Cancer 2009, 115, 4136-4147
Úvod:
U pa...
Lenalidomide in the Myelodysplastic Syndrome with Chromosome 5q
Hagop Kantarjian, Jean-Pierre J. Issa, Craig S. Rosenfeld et al., Cancer 106, 2006, 1794-1803
Úvod:
Aberantní metylace DNA je častou změnou u pacientů s myelodysplastickým syndromem a je
potenciáln...
Bosutinib Versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic
den buď u bosutinibu nebo u IM bylo povoleno u pacientů, kteří nedosáhli optimální
odpovědi, pokud nebyla pozorována léková toxicita stupně 3 nebo 4, nebo přetrvávající
toxicita stupně 2.
Výsledky:...
Chronická myeloidní leukemie
MMR - Velká molekulární odpověď; (BCR-ABLIS ≤ 0,1%)
aKumulativní odpověď počítaná v 12, 28-denních cyklech
Saglio G et al., Blood 2013 (abstract 92), ENESTnd 5-years updating, close 22.5.2013
Flamexin - Torrex Chiesi CZ sro
absorpční profil piroxikamu. Absorpce piroxikamu z piroxikam-ß-cyklodextrinu je rychlejší než u samotného piroxikamu, takže doba
do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) je mnohem kratší...
Základy léčby implantabilními přístroji (MUDr. K. Sedláček)
Hsing JM et al. Paced left ventricular QRS width and ECG parameters predictoutcomes after cardiac resynchronization therapy:
PROSPECT-ECG substudy. Circ Arrhythm Electrophysiol 2011;4(6):851-7
Gold...
chronická myeloidní leukemie
Blastická krize (BC) – jedno či více z následujících kritérií je přítomno:
Blastů > 20 % v KD nebo PK
Extramedulární (tj. jinde než v KD) blastická infiltrace
Velká ložiska nebo shluky blastů ...
(IWG-MRT) and European Competence Network on Mas
Musí být naplněna všechna tři následující kritéria po dobu trvající nejméně 12 týdnů a bez
průkazu CR nebo PD.
- snížení agregátů mastocytů v kostní dřeni o 50% a více
- hladina sérové tryptázy sní...
HIV infekce a její léčba
• epozice vaginy, rekta, úst, mukozy nebo kůže s
porušenou integritou…
…krvi, semenu, vaginálnímu sekretu, rektálnímu
sekretu, mateřskému mléku či jiným sekretům
kontaminovaných krví
• u HIV+
• u z...