Farmakodynamika, kvantitativni/kvantalni hodnoceni, DRC, CRC

FARMAKODYNAMIKA
Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D.
Katedra farmakologie a toxikologie
Univerzita Karlova v Praze
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
FARMAKODYNAMIKA
studuje účinky léčiv a jejich mechanizmy v závislosti na dávce a cestě
vstupu do organizmu.
Odpověď organizmu jako změna funkce se označuje jako
PŮSOBENÍ LÉČIVA.
Fáze působení léčiva
- fáze latence (během které se účinek léčiva ještě neprojeví),
- nástup účinku
- maximum účinku
- odeznívání účinku
Změny funkce
s t i m u l a c e - zvýšení dané funkce ve fyziologických mezích
e x c i t a c e - zvýšení funkce nad fyziologickou mez (kofein)
i n h i b i c e - snížení funkce ve fyziologických mezích
p a r a l ý z a - potlačí funkci až pod fyziologickou mez
(fenobarbital)
Mechanismy účinku léčiv
Nereceptorové – účinek pomíněn fyzikálně-chemickými
vlastnostmi látek.
Receptorové – látka působí prostřednictvím receptoru.
Nereceptorové mechanismy
Celková anestetika – účinek podmíněn liposolubilitou
Osmoticky působící látky – diuretika, laxativa, krevní náhražky
Látky ovlivňující pH – antacida, ovlivnění pH moči
Mechanické krytí povrchu – mucilaginóza v gastroenterologii
Adsorbencia – carbo adsorbens
Detergencia - desinfekce
Chelátotvorné látky - detoxifikace
Rtg kontrastní látky – diagnostika
Radionuklidy – diagnostika, terapie
Receptorové mechanismy
R = receptor
A = léčivo
RA = komplex receptoru s léčivem
k+1 = konstanta asociace
k-1 = konstanta disociace
efektory = molekuly, které přenášejí interakci mezi léčivem a
receptorem do změn buněčné aktivity (např. adenylylcykláza).
Receptory jako regulační proteiny
Receptory spřažené s iontovými kanály (acetylcholin)
Receptory spřažené s G-proteinem (cAMP, DAG, IP3)
Receptory obsahující proteinkinázu (většinou tyrozinkinázu)
Receptory regulující genovou transkripci (v cytoplazmě)
Receptory jako regulační proteiny
KVANTITATIVNÍ
hodnocení léčiv
U zkoušek k v a n t i t a t i v n í ch sledujeme kvantitu (sílu)
účinku, odpovědi
• podprahová dávka - dávka bez měřitelného účinku
• prahová dávka - minimální efektivní dávka
• ED50 - střední efektivní dávka
• maximální dávka - nejmenší dávka, při které je dosahován
maximálně možný účinek
Dose-response curve
A f i n i t a k receptoru - schopnost
molekuly léčiva navázat se na určitý
receptor.
Vnitřní aktivitaschopnost léčiva vyvolat efekt
Dose-response curve
Jestliže látka A je schopna vyvolat maximální možný účinek,
pak její a = 1, v případě, že látka C je schopna vyvolat
maximálně poloviční možný efekt, je její vnitřní aktivita = 0,5.
Parciální agonista
ovlivňuje tentýž receptor jako plný agonista, ale není schopen
vyvolat maximální efekt (nemá vnitřní aktivitu plného agonisty)
ani po vysokých dávkách. Ve srovnání s plným agonistou, může
mít parciální agonista stejnou, nižší, nebo vyšší afinitu k receptoru
Antagonista
Antagonista má určitou afinitu k receptoru, ale jeho vnitřní
aktivita b = 0
Základní druhy antagonismu
kompetitivní (soutěživý)
V přítomnosti antagonisty je
agonista z vazby na receptor R
vytěsněn. Ke stejnému účinku
agonisty A nutno zvýšit jeho dávku.
(acetylcholin vs. atropin na
hladkém svalu GIT)
nekompetitivní
blokáda dalšího recepčního místa
nemožnost vytěsnit antagonistu
vysokými koncentracemi agonisty
(fenoxybenzamin vs. noradrenalin
na alfareceptorech)
KVANTÁLNÍ
hodnocení léčiv
U zkoušek k v a n t á l n í ch sledujeme kvantum (procento)
reagujících jedinců v testované skupině při podání určité dávky.
• prahová dávka - dávka vyvolávající kvantální odpověď u jednoho jedince
• ED50, TD50, LD50 - dávky které vyvolají kvantální odpověď u 50 % jedinců
• maximální dávka - nejmenší dávka, která vyvolá kvantální odpověď u 100 %
jedinců.
• terapeutický index (TI) - poměr LD50 /ED50 (měřítko bezpečnosti léčiva)
• terapeutická šíře - rozdíl mezi TD50 a ED50.
KVANTITATIVNÍ a KVANTÁLNÍ
hodnocení léčiv