Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts

Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts

CADASIL je geneticky podmíněná porucha (autosomálně dominantní) způsobená
mutací genu pro NOTCH3 protein, který je transmembránovým receptorem vysoce
konservovaným, exprimovaným nejvíce, ne-li výlučně v hladké svalovině arterií
Cerebral
Autosomal
Dominant
Arteriopathy with
Subcortical
Infarcts and
Leukoencephalopathy
Mutace postihují extracelulární doménu NOTCH-3 proteinu a vedou k její kumulaci na
povrchu hladkého svalu. Nekomerčně dostupnou protilátkou je možné akumulaci této
extracelulární domény prokázat histochemicky (i v parafinových řezech)
Akumulace této části NOTCH-3 proteinu je provázena fokální (tedy nekontinuální)
akumulací granulárního osmiofilního (GOM) o neznámém složení mezi buněčnou
membránou hladkého svalu a jeho basální membránou. Jde tedy o deposita na povrchu buňky
hladkého svalu (viz Obr.). GOM nebyly popsány nikde jinde než v cévním hladkém svalu.
Degenerují hladké svalové buňky artérií a žil; výsledkem je fibrosa stěny a přeměna cév na
rigidní trubky. Obliterace cévního lumen asi není dominantní změnou.
GOM jsou diagnostikovatelné elektronovým mikroskopem (EM). Jde o generalizovanou
poruchu hladkého svalu cév, manifestující se i v oblasti kůže
REPRESENTATIVNÍ VZOREK
Representativní vzorek musí obsahovat hlubší část dermis nebo i část podkoží, kde jsou cévy
s hladkou svalovinou. Ideální je fixace 4-10% pufrovaným roztokem paraformaldehydu, ale
stačí i fixace běžným rutinním formaldehydem (GOM je resistentní struktura). V diferenciální
diagnose je nezbytné odlišovat subsarkolemální density (pod buněčnou membránou hladkého
svalu), na rozdíl od GOM, která jsou na povrchu buněčné membrány. Průkaz GOM je nutno
doplnit molekulárně genetickým vyšetřením
Negativní EM vyšetření neznamená spolehlivé vyloučení dg CADASIL.
Důvody:
• nerepresentativní vzorek (minimální representace kritických úseků cév)
• absence GOM se připouští i v molekulárně geneticky definovaných případech – t.zn.
jsou-li velmi dobře zhodnocené veškeré klinické nálezy (včetně positivní rodinné
anamnesy), je zcela legitimní požadovat vyšetření na DNA úrovni