Health Services and Outcomes Research

Transkript

Risk of Bleeding With 2 Doses of Dabigatran Compared
With Warfarin in Older and Younger Patients With
Atrial Fibrillation
An Analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant
Therapy (RE-LY) Trial
John W. Eikelboom, MBBS; Lars Wallentin, MD; Stuart J. Connolly, MD; Mike Ezekowitz, MD;
Jeff S. Healey, MD; Jonas Oldgren, MD; Sean Yang, BComSc; Marco Alings, MD; Scott Kaatz, DO;
Stefan H. Hohnloser, MD; Hans-Christoph Diener, MD; Maria Grazia Franzosi, PhD; Kurt Huber, MD;
Paul Reilly, MD; Jeanne Varrone, MD; Salim Yusuf, MD
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016
Background—Dabigatran 150 and 110 mg twice a day and warfarin are effective for stroke prevention in atrial fibrillation.
The purpose of this study was to compare their risks of bleeding in the Randomized Evaluation of Long-Term
Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial.
Methods and Results—The RE-LY trial randomized 18 113 patients to receive dabigatran 110 or 150 mg twice a day or
warfarin dose adjusted to an international normalized ratio of 2.0 to 3.0 for a median follow-up of 2.0 years. Compared
with warfarin, dabigatran 110 mg twice a day was associated with a lower risk of major bleeding (2.87% versus 3.57%;
P⫽0.002), whereas dabigatran 150 mg twice a day was associated with a similar risk of major bleeding (3.31% versus
3.57%; P⫽0.32). There was a significant treatment-by-age interaction, such that dabigatran 110 mg twice a day
compared with warfarin was associated with a lower risk of major bleeding in patients aged ⬍75 years (1.89% versus
3.04%; P⬍0.001) and a similar risk in those aged ⱖ75 years (4.43% versus 4.37%; P⫽0.89; P for interaction ⬍0.001),
whereas dabigatran 150 mg twice a day compared with warfarin was associated with a lower risk of major bleeding in
those aged ⬍75 years (2.12% versus 3.04%; P⬍0.001) and a trend toward higher risk of major bleeding in those aged
ⱖ75 years (5.10% versus 4.37%; P⫽0.07; P for interaction ⬍0.001). The interaction with age was evident for
extracranial bleeding, but not for intracranial bleeding, with the risk of the latter being consistently reduced with
dabigatran compared with warfarin irrespective of age.
Conclusions—In patients with atrial fibrillation at risk for stroke, both doses of dabigatran compared with warfarin have
lower risks of both intracranial and extracranial bleeding in patients aged ⬍75 years. In those aged ⱖ75 years,
intracranial bleeding risk is lower but extracranial bleeding risk is similar or higher with both doses of dabigatran
compared with warfarin.
Clinical Trial Registration—http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT00262600. (Circulation. 2011;123:2363-2372.)
Key Words: anticoagulants 䡲 atrial fibrillation
T
he Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant
Therapy (RE-LY) trial in patients with atrial fibrillation
(AF) demonstrated that dabigatran 110 mg twice a day
compared with warfarin was associated with a similar risk of
stroke and a lower risk of major bleeding and that dabigatran
150 mg twice a day was associated with a lower risk of stroke
and a similar risk of major bleeding.1 The effects of both
doses of dabigatran in stroke prevention were consistent
irrespective of patient baseline characteristics,1 suggesting
that the efficacy results can be applied widely. However, we
Continuing medical education (CME) credit is available for this article. Go to http://cme.ahajournals.org to take the quiz.
Received November 2, 2010; accepted March 14, 2011.
From the Population Health Research Institute, Hamilton Health Sciences and McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada (J.W.E., S.J.C., J.S.H.,
S.Y.); Uppsala Clinical Research Centre, Uppsala University, Uppsala, Sweden (L.W., J.O.); Lankenau Institute for Medical Research and The Heart
Center, Wynnewood, PA (M.E.); Working Group Cardiovascular Research, Utrecht, Netherlands (M.A.); Henry Ford Hospital, Detroit, MI (S.K.);
Department of Cardiology, J.W. Goethe University, Frankfurt, Germany (S.H.H.); Department of Neurology, University Duisburg-Essen, Essen, Germany
(H.D.); Department of Cardiovascular Research, Istituto Mario Negri, Milan, Italy (M.G.F.); Department of Cardiology and Emergency Medicine,
Wilhelminenhospital, Vienna, Austria (K.H.); and Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc, Ridgefield, CT (P.R., J.V.).
The online-only Data Supplement is available with this article at http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/CIRCULATIONAHA.110.004747/DC1.
Correspondence to John Eikelboom, MBBS, Population Health Research Institute, 237 Barton St E, Hamilton, Ontario, Canada L8L 2X2. E-mail
[email protected]
© 2011 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004747
2363
2364
Circulation
May 31, 2011
have not reported previously the safety results of both doses
of dabigatran compared with warfarin for different types of
major bleeding and in key subgroups.
Clinical Perspective on p 2372
Methods
20,382
Patients in screening
,
g visit
2,269 excluded
Reasons:
417 Declined to participate
1553 Ineligible
299 Other
RE-LY Trial Design
The RE-LY trial design has been published previously.2 Briefly, the
primary study objective was to establish the noninferiority of 2 doses
of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in
patients with AF. The RE-LY investigators randomized 18 113
patients with AF, who had at least 1 additional risk factor for stroke,
to receive dabigatran 110 mg twice a day, dabigatran 150 mg twice
a day, or dose-adjusted warfarin (target international normalized
ratio 2.0 to 3.0) for a median of 2 years. The main safety outcome
was major bleeding, and the primary efficacy outcome was stroke or
systemic embolism.
Outcome Definitions
All primary and secondary outcome events were blindly and doubly
adjudicated.
Major bleeding was defined as bleeding associated with a reduction in hemoglobin level of ⱖ2.0 g/dL, transfusion of ⱖ2 U of blood,
or symptomatic bleeding into a critical area or organ. Major bleeding
was separated into intracranial (intracerebral, subdural) and extracranial (gastrointestinal, nongastrointestinal) bleeding. Life-threatening
bleeding was a subset of major bleeding that included fatal or
symptomatic intracranial bleeding, bleeding associated with a hemoglobin decrease of ⱖ5.0 g/dL or requiring transfusion of ⱖ4 U of
blood or inotropic agents, or bleeding necessitating surgery.
18,113 Randomized
6,015
Dabigatran 110mg bid
6,022
Warfarin
Figure 1. Patient flow diagram.
reviewed, and, when possible, gastrointestinal bleeding events were
classified according to whether they were from the upper or lower
gastrointestinal tract.
All analyses were performed with the use of SAS software,
version 9.1 (SAS Institute Inc, Cary, NC). A 2-sided P value of
⬍0.05 was considered statistically significant. We also calculated a
more conservative P value threshold of 0.001 on the basis of
Bonferroni adjustment for multiple testing, and we cautiously interpreted results associated with P values between 0.05 and 0.001.
The study was approved by all appropriate national regulatory
authorities and ethics committees. All patients provided written
informed consent before study entry. The authors of the manuscript
had full access to the data and planned the statistical analyses.
Statistical Analyses
We examined the effects of dabigatran 110 mg twice a day,
dabigatran 150 mg twice a day, and warfarin on risk of major
bleeding and performed exploratory analyses of the effect on
different types of major bleeding according to severity and site of
the bleeding. Cox regression was used to calculate relative risks,
confidence intervals, and P values. Kaplan-Meier curves were
constructed for each of the 3 treatment groups for the outcomes of
major bleeding, intracranial bleeding, gastrointestinal bleeding,
and total bleeding (major and minor bleeding). The risk of
bleeding is reported as percentage per year, which was calculated
by dividing the total number of patients with events by the total
number of patient-years of follow-up.
We examined the relative risks of major bleeding in prespecified
subgroups defined by age (⬍65, 65 to 74, ⱖ75 years), sex (male,
female), body weight (⬍50, 50 to 99, ⱖ100 kg), creatinine clearance
(⬍50, 50 to 79, ⱖ80 mL/min, as calculated by the Cockcroft-Gault
method), and baseline use compared with no baseline use of aspirin,
and we calculated P values for interaction between treatment and
subgroup. We also explored the relative risk of major bleeding in
subgroups defined post hoc according to baseline use compared with
no baseline use of amiodarone and proton pump inhibitors.
We further explored the interaction between treatment and age for
major bleeding by plotting the risk of intracranial and extracranial
bleeding in each of the 3 treatment groups by age categories (⬍55,
55 to 64, 65 to 74, 75 to 84, and ⱖ85 years) and by examining the
relative risks of different types of major bleeding (intracranial,
extracranial, gastrointestinal bleeding, extracranial nongastrointestinal bleeding) in subgroups defined by age.
Not all major bleeds were categorized according to site of bleeding
on the case report forms, and investigators were not required to
report whether gastrointestinal bleeding was from the upper or lower
gastrointestinal tract. To provide more detail for this analysis, the
adjudication documents for all major bleeding events of unknown
site were reviewed by 2 adjudicators, and, when possible, bleeding
events were classified according to site of bleeding. Adjudication
documents for all major gastrointestinal bleeding events were also
6,076
Dabigatran 150mg bid
Results
Patient Disposition and Baseline Characteristics
Patient flow is presented in Figure 1. Patient baseline characteristics are summarized in Table 1.
Major Bleeding
Table 2 presents the risk of major bleeding, different types of
major bleeding, minor bleeding, and red cell transfusion
according to randomized treatment allocation. Figure 2 presents Kaplan-Meier curves for major and gastrointestinal
bleeding, and Figure 3 presents Kaplan-Meier curves for
intracranial bleeding.
Dabigatran 110 mg twice a day compared with warfarin
was associated with a lower risk of major bleeding (risk
2.87% versus 3.57%; P⫽0.002), including intracranial bleeding (0.23% versus 0.76%; P⬍0.001) and life-threatening
bleeding (1.24% versus 1.85%; P⬍0.001), with no difference
in extracranial bleeding (2.66% versus 2.84%; P⫽0.42).
Dabigatran 150 mg twice a day and warfarin were associated
with similar risks of major bleeding (3.31% versus 3.57%;
P⫽0.32) and extracranial bleeding (3.02% versus 2.84%;
P⫽0.36), but dabigatran 150 mg twice a day was associated with
more gastrointestinal bleeding (1.85% versus 1.25%; P⬍0.001)
and less intracranial bleeding (0.32% versus 0.76%; P⬍0.001)
than warfarin.
Dabigatran 150 mg twice a day compared with dabigatran 110
mg twice a day was associated with a numerically higher risk of
major bleeding (3.31% versus 2.87%; P⫽0.04), mainly gastrointestinal bleeding (1.85% versus 1.36%; P⫽0.002).
Eikelboom et al
Bleeding in the RE-LY Trial
2365
Table 1. Baseline Characteristics of Patients Enrolled in the Randomized Evaluation of Long-Term
Anticoagulant Therapy Trial, According to Treatment Group
Characteristic
Dabigatran,
110 mg BID
Dabigatran,
150 mg BID
Warfarin
Age, y
71.4⫾8.6
71.5⫾8.8
71.6⫾8.6
Weight, kg
82.9⫾19.9
82.5⫾19.4
82.7⫾19.7
Systolic
130.8⫾17.5
131.0⫾17.6
131.2⫾17.4
Diastolic
77.0⫾10.6
77.0⫾10.6
77.1⫾10.4
3865/6015 (64.3)
3840/6076 (63.2)
3809/6022 (63.3)
Persistent
1950/6011 (32.4)
1909/6075 (31.4)
1930/6021 (32.0)
Paroxysmal
1929/6011 (32.1)
1978/6075 (32.6)
2036/6021 (33.8)
Permanent
2132/6011 (35.4)
2188/6075 (36.0)
2055/6021 (34.1)
CHADS2 score*
2.1⫾1.1
2.2⫾1.2
2.1⫾1.1
0 or 1, No./total No. (%)
1958/6014 (32.6)
1958/6076 (32.2)
1859/6022 (30.9)
2, No./total No. (%)
2088/6014 (34.7)
2137/6076 (35.2)
2230/6022 (37.0)
3–6, No./total No. (%)
1968/6014 (32.7)
1981/6076 (32.6)
1933/6022 (32.1)
Previous stroke or transient ischemic
attack, No./total No. (%)
1195/6015 (19.9)
1233/6076 (20.3)
1195/6022 (19.8)
Prior myocardial infarction, No./total
No. (%)
1008/6015 (16.8)
1029/6076 (16.9)
968/6022 (16.1)
Heart failure, No./total No. (%)
1937/6015 (32.2)
1934/6076 (31.8)
1922/6022 (31.9)
Diabetes mellitus, No./total No. (%)
1409/6015 (23.4)
1402/6076 (23.1)
1410/6022 (23.4)
Hypertension, No./total No. (%)
4738/6015 (78.8)
4795/6076 (78.9)
4750/6022 (78.9)
2404/6013 (40.0)
2352/6075 (38.7)
2442/6017 (40.6)
Blood pressure, mm Hg
Male sex, No./total No. (%)
Type of atrial fibrillation, No./total
No. (%)
Medications in use at baseline,
No./total No. (%)
Aspirin
Proton pump inhibitor
812/6013 (13.5)
847/6075 (13.9)
832/6017 (13.8)
H2 receptor antagonist
225/6013 (3.7)
241/6075 (4.0)
256/6017 (4.3)
3011/6015 (50.1)
3049/6076 (50.2)
2929/6022 (48.6)
Long-term vitamin K antagonist
therapy†
Values are mean⫾SD unless indicated otherwise. The table is reproduced with permission from Reference 1.
*The CHADS2 score is a measure of the risk of stroke in which congestive heart failure, hypertension, age ⱖ75 years, and
diabetes mellitus are each assigned 1 point and previous stroke or transient ischemic attack is assigned 2 points; the score
is calculated by summing all the points for a given patient.
†Long-term therapy with a vitamin K antagonist denotes a total lifetime use of a VKA of ⱖ61 days.
Copyright © 2009, the Massachusetts Medical Society.
Sites of Major Bleeding
Table 3 presents the risks of major bleeding at nongastrointestinal extracranial sites. The relatively small numbers of
bleeds at most extracranial sites yielded estimates with wide
confidence intervals, but in each case the estimates were
consistent with estimates of relative risk for major extracranial bleeding in the overall trial. Despite lacking an antidote,
dabigatran did not increase major bleeding at surgical sites
compared with warfarin (dabigatran 110 mg twice a day
versus warfarin: 0.45% versus 0.59%; P⫽0.14; dabigatran
150 mg twice a day versus warfarin: 0.40% versus 0.59%;
P⫽0.40).
Major Bleeding in Subgroups
Figure 4A presents the relative risks of major bleeding in
patients randomized to receive dabigatran 110 mg twice a day or
dabigatran 150 mg twice a day compared with warfarin in key
subgroups according to patient baseline characteristics. The risk
of bleeding increased with increasing age, and both doses of
dabigatran compared with warfarin were associated with an
increasing relative risk of major bleeding with increasing age
categories (⬍65, 65 to 74, ⱖ75 years) (P for interaction ⬍0.001
for each analysis). The risk of bleeding also increased with
decreasing creatinine clearance and with concomitant aspirin use
(40.0%, 38.7%, and 40.6% of patients treated with dabigatran
110 mg twice a day, dabigatran 150 mg twice a day, and
warfarin, respectively, were taking aspirin at baseline, and
21.1%, 19.6%, and 20.8% of patients in each randomized
treatment group took aspirin throughout the study), but there
were no significant interactions between creatinine clearance or
concomitant aspirin and randomized treatment. Likewise, there
were no significant interactions between sex, body weight, or
concomitant use of amiodarone or proton pump inhibitors and
randomized treatment (P⬎0.10 for each analysis).
2366
Circulation
May 31, 2011
Table 2. Risk of Major Bleeding, Minor Bleeding, and Red Cell Transfusion With Dabigatran 110 Twice a Day, Dabigatran 150 mg
Twice a Day, and Warfarin
Warfarin
(n⫽6022)
Dabigatran
110 mg BID
(n⫽6015)
Dabigatran
150 mg BID
(n⫽6076)
Dabigatran 110 mg
BID vs Warfarin
(n⫽12 037)
n
%/y
n
%/y
n
%/y
Major bleeding
421
3.57
342
2.87
399
3.31 0.80 (0.70 – 0.93)
RR (95% CI)
Intracranial
P
Dabigatran 150 mg
BID vs Warfarin
(n⫽12 098)
RR (95% CI)
0.002 0.93 (0.81–1.07)
Dabigatran 150 mg
BID vs Dabigatran
110 mg BID (n⫽12 091)
P
RR (95% CI)
P
0.32
1.16 (1.00 –1.34)
0.04
90
0.76
27
0.23
39
0.32 0.30 (0.19–0.45)
⬍0.001 0.42 (0.29–0.62) ⬍0.001 1.43 (0.88–2.34)
0.15
Intracerebral
48
0.41
15
0.13
16
0.13 0.31 (0.17–0.55)
⬍0.001 0.33 (0.19–0.57) ⬍0.001 1.05 (0.52–2.13)
0.88
Subdural
40
0.34
12
0.10
23
0.19 0.30 (0.16–0.57)
⬍0.001 0.56 (0.34–0.94)
0.028 1.90 (0.94–3.81)
0.07
Extracranial
335
2.84
317
2.66
364
3.02 0.94 (0.81–1.09)
0.36
0.09
0.42
1.07 (0.92–1.24)
1.14 (0.98–1.33)
Gastrointestinal
148
1.25
162
1.36
223
1.85 1.09 (0.87–1.36)
0.44
1.49 (1.21–1.84) ⬍0.001 1.37 (1.12–1.67)
Nongastrointestinal
202
1.71
168
1.41
166
1.38 0.82 (0.67–1.01)
0.06
0.80 (0.65–0.99)
0.038 0.98 (0.79–1.21)
0.83
Life-threatening bleeding
218
1.85
147
1.24
179
1.49 0.67 (0.54–0.82)
⬍0.001 0.80 (0.66–0.98)
0.030 1.21 (0.97–1.50)
0.09
39
0.33
23
0.19
28
0.23 0.58 (0.35–0.97)
0.039 0.70 (0.43–1.14)
0.15
0.51
Minor bleeding
1931 16.37 1566 13.16 1787 14.84 0.79 (0.74–0.84)
⬍0.001 0.91 (0.85–0.97)
0.005 1.16 (1.08–1.24)
⬍0.001
Total bleeding*
2150 18.23 1745 14.66 1980 16.45 0.78 (0.73–0.83)
⬍0.001 0.91 (0.85–0.96)
0.002 1.16 (1.08–1.23)
⬍0.001
Fatal bleeding
Red cell transfusion
228
1.93
207
1.74
253
2.10 0.90 (0.75–1.09)
0.29
1.10 (0.92–1.31)
0.30
1.20 (0.69–2.09)
1.22 (1.01–1.46)
0.002
0.036
n indicates number of patients; RR, relative risk; and CI, confidence interval.
*Includes major and minor bleeding.
Bleeding rates were higher among patients who received
treatment with the combination of aspirin and clopidogrel
compared with those who did not receive combination antiplatelet therapy during the course of the RE-LY trial. The
relative effects of both dabigatran 110 mg twice a day and
dabigatran 150 mg twice a day compared with warfarin on
major bleeding risk were, however, consistent irrespective of
whether patients received dual antiplatelet therapy (Table I in
the online-only Data Supplement).
Figure 4B presents the relative risks of major bleeding in
patients randomized to receive dabigatran 150 mg twice a day
compared with dabigatran 110 mg twice a day in subgroups
according to patient baseline characteristics. The effects of
dabigatran 150 mg twice a day compared with 110 mg twice
a day on major bleeding were consistent in all subgroups
examined.
evident for major and extracranial bleeding, including gastrointestinal and nongastrointestinal extracranial bleeding, but
not for intracranial bleeding or for the outcome of stroke or
systemic embolism.
Age-by-Treatment Interaction for Bleeding
Both doses of dabigatran were associated with lower risks of
intracranial, life-threatening, and minor bleeding than warfarin, but the higher dose of dabigatran was associated with
more gastrointestinal bleeding than warfarin. There was a
highly significant interaction between treatment and age for
major bleeding, such that both doses of dabigatran compared
with warfarin were associated with lower risks of major
bleeding in patients aged ⬍75 years and similar risks or
higher risks of major bleeding in those aged ⱖ75 years. The
marked interaction between treatment and age was evident
for extracranial bleeding but not for intracranial bleeding; the
risk of intracranial bleeding was lower with both doses of
dabigatran compared with warfarin irrespective of age.
Our finding of a ⬎2-fold higher risk of major bleeding
with dabigatran or warfarin in patients with a creatinine
clearance ⬍50 mL/min compared with those who had a
clearance ⱖ80 mL/min is consistent with published reports
that renal function is a powerful predictor of bleeding risk in
patients who are treated with warfarin.3 Dabigatran is 80%
Site of Major Gastrointestinal Bleeding
Among patients randomized to receive dabigatran for whom
information on the site of major gastrointestinal bleeding was
available, 53% (103/194) had bleeding from the upper gastrointestinal tract, and 47% (91/194) had bleeding from the
lower gastrointestinal tract. Among patients who received
warfarin for whom this information was available, 75%
(54/72) had bleeding from the upper gastrointestinal tract, and
25% (18/72) had bleeding from the lower gastrointestinal
tract (Table II in the online-only Data Supplement).
Discussion
Figure 5 presents plots of intracranial bleeding and extracranial bleeding risks according to treatment allocation in
patients aged ⬍55, 55 to 64, 65 to 74, 75 to 84, and ⱖ85
years. The risks of both intracranial and extracranial bleeding
were progressively higher with increasing age. Both doses of
dabigatran were consistently associated with lower risks of
intracranial bleeding than warfarin. In younger patients, both
doses of dabigatran were associated with less extracranial
bleeding than warfarin, whereas in older patients, both doses
of dabigatran were associated with higher risks of extracranial bleeding than warfarin.
Table 4 presents a breakdown of the data on the relative
risks of major, intracranial, extracranial, gastrointestinal, and
nongastrointestinal extracranial bleeding in patients aged
⬍75 and ⱖ75 years. Data for stroke or systemic embolism in
patients aged ⬍75 and ⱖ75 years are provided for comparison. When 75 years is used as a cutoff to define age
subgroups, interactions between age and treatment were
Eikelboom et al
2367
Time to Major Bleed
# at Risk
Year 0.5
1.0
1.5
2.0
D110
6015
5825
5622
4494
2860
1346
D150
6076
5827
5626
4544
2915
1360
W
6022
5792
5588
4460
2787
1264
2.5
Warfarin
0.08
0.10
12
0.1
A
0.06
Dabigatran150
0.0
04
Dabigatran110
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Years of Follow-up
B
# at Risk
Year 0.5
1.0
1.5
2.0
D110
6015
5854
5696
4580
2936
2.5
1391
D150
6076
5877
5710
4633
3000
1403
W
6022
5865
5697
4589
2899
1323
0.06
0.08
0.10
0.1
12
Time to GI major Bleed
0.04
Dabigatran150
g
Dabigatran110
Warfarin
0.0
0.02
0
Cu
umulative Hazard Rates
s
0.0
0.02
Cu
umulative H
Hazard Rate
es
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Years of Follow-up
Figure 2. Kaplan-Meier curves for each of the 3 treatment groups for the outcomes of major bleeding (A) and gastrointestinal (GI)
bleeding (B). D110 indicates dabigatran 110 mg; D150, dabigatran 150 mg; and W, warfarin.
renally excreted, and fixed-dose unmonitored dabigatran
therapy can thus be expected to produce higher blood
concentrations of the drug in patients with renal dysfunction.4
Unlike dabigatran, warfarin is not excreted renally, and is
dose adjusted according to the results of routine coagulation
monitoring. Because renal function also declines with increasing age, it seems logical to attribute the RE-LY trial
interaction between age and randomized treatment for major
bleeding to the accumulation of dabigatran (but not warfarin)
in elderly patients with renal dysfunction. However, we did
not find a significant interaction between treatment and
creatinine clearance for major bleeding, suggesting that other
age-related factors are more important than renal function as
determinants of bleeding risk in elderly patients treated with
dabigatran. The quality of international normalized ratio
control was an important determinant of the relative risk of
major bleeding with warfarin compared with dabigatran in
the RE-LY trial,5 but we did not find any differences in the
quality of international normalized ratio control according to
age category (data not shown). The lack of an interaction
2368
Circulation
May 31, 2011
Year 0.5
1.0
1.5
2.0
D110
6015
5900
5770
4665
3005
2.5
1418
D150
6076
5954
5814
4732
3077
1449
W
6022
5885
5756
4628
2931
1342
0.02
2
0.03
# at Risk
Warfarin
0.01
Cumulative Ha
azard Rates
s
0.04
Time to All Intracranial Bleeds
Dabigatran150
0.0
Dabigatran110
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Years of Follow-up
Figure 3. Kaplan-Meier curves for each of the 3 treatment groups for the outcome of intracranial bleeding. D110 indicates dabigatran
110 mg; D150, dabigatran 150 mg; and W, warfarin.
between age and treatment for intracranial bleeding suggests
that the interaction between age and treatment is not simply a
pharmacokinetic interaction.
Intracranial bleeding remains one of the most feared
complications of anticoagulant therapy.6,7 The much lower
risk of intracranial bleeding with dabigatran compared with
warfarin in the RE-LY trial irrespective of age might be
related to different effects of 2 drugs on blood coagulation.
Tissue factor (TF) is a transmembrane receptor for factor VIIa
that is found in high concentrations in the brain, where it is
believed to provide additional hemostatic protection in the
case of injury.8,9 TF-VIIa complexes that are formed when
activated coagulation factor VII binds to TF are the primary
cellular initiators of coagulation. Warfarin blocks vitamin
K– dependent ␥-carboxylation of coagulation factors II, VII,
IX, and X,10 thereby suppressing production of factor VIIa
and formation of TF-VIIa complexes. We hypothesize that by
selectively targeting thrombin and not interfering with the
formation of TF-VIIa complexes, dabigatran preserves hemostatic mechanisms in the brain that could protect elderly
patients against the risk of spontaneous intracranial bleeding.
TF is also expressed in high concentrations at the site of
atherosclerotic plaque rupture,11 and more effective inhibition
by warfarin compared with dabigatran of TF-VIIa complex
Table 3. Risks of Bleeding at Nongastrointestinal Extracranial Sites With Dabigatran 110 Twice a Day, Dabigatran 150 mg Twice a
Day, and Warfarin*
Warfarin
(n⫽6022)
Dabigatran
110 mg BID
(n⫽6015)
Dabigatran
150 mg BID
(n⫽6076)
n
%/y
n
%/y
n
%/y
RR (95% CI)
P
RR (95% CI)
P
RR (95% CI)
P
Ear, nose, throat
18
0.15
7
0.06
9
0.07
0.39 (0.16 – 0.93)
0.033
0.49 (0.22–1.09)
0.08
1.27 (0.47–3.41)
0.64
Genitourinary
15
0.13
22
0.18
16
0.13
1.46 (0.76–2.81)
0.26
1.05 (0.52–2.12)
0.90
0.72 (0.38–1.37)
0.31
Intra-articular
7
0.06
5
0.04
2
0.02
0.71 (0.22–2.23)
0.55
0.28 (0.06–1.35)
0.11
0.39 (0.08–2.03)
0.26
Intraocular
Intrathoracic
Pericardial
Retroperitoneal
Dabigatran 110 mg
BID vs Warfarin
(n⫽12 037)
Dabigatran 150 mg
BID vs Warfarin
(n⫽12 098)
Dabigatran 150 mg
BID vs Dabigatran
110 mg BID (n⫽12 091)
14
0.12
15
0.13
11
0.09
1.07 (0.52–2.21)
0.86
0.77(0.35–1.70)
0.52
0.72 (0.33–1.58)
0.42
8
0.07
10
0.08
9
0.07
1.24 (0.49–3.14)
0.65
1.10 (0.42–2.85)
0.84
0.89 (0.36–2.19)
0.80
4
0.03
2
0.02
3
0.02
0.50 (0.09–2.71)
0.42
0.74 (0.17–3.32)
0.70
1.48 (0.25–8.88)
0.67
13
0.11
2
0.02
9
0.07
0.15 (0.03–0.67)
0.013
0.67 (0.29–1.58)
0.36
4.46 (0.96–20.6)
0.06
Intramuscular/intraspinal
23
0.19
11
0.09
11
0.09
0.48 (0.23–0.98)
0.043
0.47 (0.23–0.96)
0.039
0.99 (0.43–2.28)
0.98
Surgical bleeding
69
0.59
53
0.45
48
0.40
0.76 (0.53–1.09)
0.14
0.68 (0.47–0.99)
0.042
0.90 (0.61–1.32)
0.58
No site reported
37
0.31
39
0.33
48
0.40
1.04 (0.66–1.63)
0.86
1.27 (0.83–1.96)
0.27
1.22 (0.80–1.86)
0.36
n indicates number of patients; RR, relative risk; and CI, confidence interval.
*Gastrointestinal bleeding is reported in Table 2.
Eikelboom et al
A
Dabigatran110 vs. WARFARIN
TOTAL Rate(% per year)
2369
Dabigatran150 vs. WARFARIN
P(INTER)
P(INTER)
# PTS D110D150WAR
OVERALL
18113 2.87 3.31 3.57
AGE<65
2971
AGE 65-74
7884
2.29 2.6
3.25
AGE> 75
AGE>=75
7258
4
4.43
43 5
5.1
1
4
4.37
37
0.82 0.89 2.43
MALE
11514 2.92 3.37 3.63
FEMALE
6598
2.79 3.23 3.46
WEIGHT<50
WEIGHT
50
376
4.3 4.92 5.95
WEIGHT 50-99
14629 2.91 3.13 3.57
WEIGHT 100+
3099
2.56 4.02 3.34
CCLEAR<50
3464
5.29 5.44 5.41
CCLEAR 50-79
8642
2.89 3.33 3.76
CCLEAR 80+
5992
1.53 2.09 2.36
3.65 4.08 4.32
ASA
7198
NO ASA
10910 2.38 2.85 3.08
AMIODARONE
1933
0 0003
0.0003
0 0001
0.0001
0.98
0.95
0.92
0.2
0.12
0.68
0.51
0.84
0.24
0.54
0.71
0.71
2 86 2
2.81
2 81 2.86
2.69
69
NO AMIODARONE 16174 2.88 3.37 3.67
PPI
2491
NO PPI
15616 2.78 3.04 3.42
3.48 5.14 4.56
0.50
1.00
Dabigatran better
B
1.50
0.50
Warfarin better
1.00
Dabigatran better
1.50
Warfarin better
Dabigatran150 vs. Dabigatran110
TOTAL
Rate(% per year)
# PTS
D110
D150
OVERALL
12091
2.87
3.31
AGE<65
2019
0.82
0.89
AGE 65-74
5244
2.29
2.6
AGE>=75
4828
4.43
5.1
MALE
7750
2.92
3.36
FEMALE
4385
2.79
3.23
WEIGHT<50
250
4
4.3
3
4
4.92
92
WEIGHT 50-99
9781
2.91
3.13
WEIGHT 100+
2055
2.56
4.01
CCLEAR<50
2358
5.29
5.44
CCLEAR 50-79
5725
2.89
3.33
CCLEAR 80+
3998
1.53
2.09
ASA
4756
3.65
4.08
NO ASA
7332
2.38
2.85
AMIODARONE
1289
2.81
2.86
NO AMIODARONE
5948
2.88
3.37
PPI
1659
3 48
3.48
5
5.14
14
NO PPI
10428
2.78
3.04
P(INTER)
0.98
0.97
0.14
0.42
0.64
0.56
0.1
0.50
0.75
D150 better
1.00
1.25
1.50
D110 better
Figure 4. Risk of major bleeding with dabigatran versus warfarin (A) and with dabigatran 150 mg twice a day vs dabigatran 110 mg twice a
day (B) in key subgroups according to baseline characteristics. The squares with horizontal lines are hazard ratios and corresponding 95%
confidence intervals; the sizes of the squares are proportional to the sizes of the subgroups. Creatinine clearance was calculated according
to the Cockcroft-Gault method. D110 indicates dabigatran 110 mg; D150, dabigatran 150 mg; W, warfarin; PTS, patients; ASA, aspirin; BMI,
body mass index; CCLEAR, creatinine clearance; and PPI, proton pump inhibitor.
2370
Circulation
May 31, 2011
RELY: Intracranial bleeding rate
3.0
A
# PTs
787
218 4
7 884
6 53 6
722
2.5
D110
D150
Warfarin
2.0
1.0
1
1.5
5
D150 vs. Warfarin,P(I)=0.92
0.0
0.5
Event rate (%/yr)
W f i P(I) 0 63
<55
55-64
65-74
75-84
85+
RELY: Extracranial major bleeding rate
10
B
# PTs
787
2184
7884
6536
722
8
D110
D150
Warfarin
4
6
2
Event rate
e (%/yr)
0
Age
Figure 5. Plots of risks of intracranial (A) and
extracranial (B) bleeding by treatment allocation according to age categories (⬍55, 55 to
64, 65 to 74, 75 to 84, and ⱖ85 years). D110
indicates dabigatran 110 mg; D150, dabigatran
150 mg; PTs, patients; and RELY, Randomized
Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy
trial.
<55
55-64
65-74
75-84
85+
Age
formation might also explain why warfarin appeared to be
more effective than dabigatran in preventing myocardial
infarction in the RE-LY trial.
Higher blood concentrations of dabigatran with increasing
age might have contributed to the higher risk of extracranial
bleeding with dabigatran compared with warfarin in patients
aged ⬎75 years, but cannot explain the apparent selectivity of
the increase in major gastrointestinal bleeding with dabigatran for the lower gastrointestinal tract. Dabigatran has a low
bioavailability after oral ingestion, and it is possible that
metabolism of dabigatran etexilate by esterases leads to
progressively higher concentrations of the active drug during
transit of the gastrointestinal tract. The prevalence of gastrointestinal tract pathology, such as diverticulosis and angiodysplasia, increases with age,12 and the risk of bleeding
from affected areas might be increased by direct exposure to
dabigatran. Unlike dabigatran, warfarin has a high bioavailability, and any unabsorbed warfarin cannot cause bleeding
because warfarin requires metabolism by hepatic enzymes
before it can exert an anticoagulant effect. Thus, local effects
of dabigatran on diseased mucosa could account for the
relative increase in lower gastrointestinal bleeding seen with
dabigatran compared with warfarin in elderly patients in the
RE-LY trial.
Patients in the RE-LY trial who were taking concomitant
aspirin had a higher risk of bleeding than those not taking
aspirin, but there is no convincing evidence from subgroup
analyses in the RE-LY trial1 or from small randomized trials
directly comparing the combination of aspirin and an anticoagulant compared with anticoagulant alone13–15 that the addition of aspirin improves antithrombotic efficacy in patients
with AF. Our bleeding data highlight that the combination of
aspirin and anticoagulant therapy should be used with caution
in these patients.16
In conclusion, our analyses of bleeding from the RE-LY
trial indicate that both doses of dabigatran compared with
warfarin provide substantial safety benefits in patients with
AF and at least 1 additional risk factor for stroke. At ages
Eikelboom et al
2371
Table 4. Risks of Major, Intracranial, and Extracranial Bleeding With Dabigatran 110 Twice a Day, Dabigatran 150 mg Twice a Day,
and Warfarin in Patients Aged <75 (nⴝ10 855) and >75 (nⴝ7258) Years
Warfarin
Dabigatran
110 mg
BID
Dabigatran
150 mg
BID
Dabigatran 110 mg
BID vs Warfarin
(n⫽12 037)
n
%/y
n
%/y
n
%/y
RR
Age ⬍75 y
101
1.43
96
1.32
65
0.90
0.93 (0.70–1.22)
Age ⱖ75 y
101
2.14
87
1.89
69
1.43
0.88 (0.66–1.17)
Age ⬍75 y
215
3.04
138
1.89
153
2.12
0.62 (0.50–0.77)
Age ⱖ75 y
206
4.37
204
4.43
246
5.10
1.01 (0.83–1.23)
Age ⬍75 y
43
0.61
10
0.14
19
0.26
0.22 (0.11–0.45)
Ageⱖ75 y
47
1.00
17
0.37
20
0.41
0.37 (0.21–0.64)
Dabigatran 150 mg
BID vs Warfarin
(n⫽12 098)
P*
RR
0.81
0.67 (0.49–0.90)
Dabigatran 150 mg
BID vs Dabigatran
110 mg BID (n⫽12 091)
P*
RR
0.81
0.76 (0.55–1.04)
P*
Stroke/systemic embolism
0.63 (0.46–0.86)
0.68 (0.50–0.94)
0.65
Major bleeding
0.70 (0.57–0.86)
⬍0.001
1.18 (0.98–1.42)
0.28
0.42 (0.25–0.70)
0.001
1.39 (1.13–1.70)
0.02
1.79 (1.35–2.37)
0.04
1.16 (0.88–1.53)
1.12 (0.89–1.41)
⬍0.001
1.17 (0.97–1.40)
0.91
1.13 (0.59–2.15)
⬍0.001
1.15 (0.95–1.40)
0.06
1.29 (0.99–1.66)
⬍0.001
1.14 (0.86–1.50)
0.80
Intracranial bleeding
0.43 (0.25–0.74)
1.92 (0.89–4.13)
0.29
Extracranial bleeding
Age ⬍75 y
173
2.44
128
1.76
138
1.91
0.72 (0.57–0.90)
Ageⱖ75 y
162
3.44
189
4.10
226
4.68
1.20 (0.97–1.48)
Age ⬍75 y
73
1.03
61
0.84
88
1.22
0.82 (0.58–1.15)
Ageⱖ75 y
75
1.59
101
2.19
135
2.80
1.39 (1.03–1.98)
0.78 (0.63–0.98)
1.09 (0.86–1.39)
0.72
Gastrointestinal bleeding
1.19 (0.87–1.63)
1.46 (1.06–2.03)
0.54
Nongastrointestinal
extracranial bleeding
Age ⬍75 y
110
1.55
76
1.04
57
0.79
0.67 (0.50–0.90)
Age ⱖ75 y
92
1.95
92
2.00
109
2.26
1.02 (0.76–1.36)
0.51 (0.37–0.70)
0.76 (0.54–1.07)
0.07
n indicates number of patients; RR, relative risk.
*P for interaction.
⬍75 years, the higher dabigatran dose seems preferable
because of the lower risk of stroke without any increase risk
of bleeding, whereas at higher ages, the lower dabigatran
dose might be considered a means to reduce the risk of
bleeding in selected patients who are at high risk of bleeding.
Sources of Funding
The study was funded by Boehringer Ingelheim and was coordinated
by the Population Health Research Institute in Hamilton, Ontario,
Canada, which independently managed the database and performed
the data analyses. An Operations Committee, with assistance of an
International Steering Committee, was responsible for study design,
conduct, and reporting.
Aventis. Dr Diener has received consultancy/honoraria/grant support
from Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Bayer Vital, Co-Axia, D-Pharm, Fresenius, GlaxoSmithKline,
Janssen Cilag, Knoll, MSD, Medtronic, MindFrame, Neurobiological Technologies, Novartis, Novo-Nordisk, Paion, Parke-Davis,
Pfizer, Sanofi-aventis, Sankyo, Schering-Plough, Servier, Solvay,
Thrombogenics, Wyeth, and Yamaguchi. Dr Franzosi has received
grant support/honoraria/consulting fees from Boehringer-Ingelheim,
Sanofi-aventis, Novartis, AstraZeneca, Pfizer, SPA, SigmaTau, and
Bristol-Myers Squibb. Dr Reilly is a full-time employee of Boehringer Ingelheim. Dr Varrone is a full-time employee of Boehringer
Ingelheim. Dr Yusuf has received grant support/honoraria/consulting
fees from Boehringer Ingelheim. The other authors report no
conflicts.
Disclosures
References
Dr Eikelboom has received grant support/honoraria/consulting fees
from AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eli
Lilly, GlaxoSmithKline, Regado Biosciences, and Sanofi-aventis. Dr
Wallentin has received grant support/honoraria/consulting fees from
Boehringer Ingelheim, Regado Biosciences, Athera Biosciences,
AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Eli Lilly, Schering-Plough, and
Bristol-Myers Squibb. Dr Connolly has received grant support/
honoraria/consulting fees from Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers
Squibb, Sanofi-aventis, and Portola. Dr Healey has received grant
support from Boehringer Ingelheim. Dr Alings has received consultancy fees from Bayer, Boehringer Ingelheim, MSD, and Sanofiaventis. Dr Kaatz has received grant support from Boehringer
Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bayer, and Hemosense/Inveress;
honoraria from Sanofi-aventis and GlaxoSmithKline; and consultancy fees from Sanofi-aventis, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers
Squibb, and Pfizer. Dr Hohnloser has received grant support/
honoraria/consulting fees from Boehringer Ingelheim and Sanofi-
1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A,
Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier
D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin
L. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl
J Med. 2009;361:1139 –1151.
2. Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, Reilly PA, Varrone J, Wang S,
Oldgren J, Themeles E, Wallentin L, Yusuf S. Rationale and design of
RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy,
warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J. 2009;157:805– 810.
3. Limdi NA, Limdi MA, Cavallari L, Anderson AM, Crowley MR, Baird
MF, Allon M, Beasley TM. Warfarin dosing in patients with impaired
kidney function. Am J Kidney Dis. 2010;56:823– 831.
4. Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI. Comparative pharmacodynamics and
pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in
development. Clin Pharmacokinet. 2009;48:1–22.
5. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi
MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J, Pogue J, Reilly PA, Yang
S, Connolly SJ. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin
2372
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Circulation
May 31, 2011
at different levels of international normalised ratio control for stroke
prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet.
2010;376:975–983.
Sjoblom L, Hardemark HG, Lindgren A, Norrving B, Fahlen M, Samuelsson M, Stigendal L, Stockelberg D, Taghavi A, Wallrup L, Wallvik J.
Management and prognostic features of intracerebral hemorrhage during
anticoagulant therapy: a Swedish multicenter study. Stroke. 2001;32:
2567–2574.
Zubkov AY, Mandrekar JN, Claassen DO, Manno EM, Wijdicks EF,
Rabinstein AA. Predictors of outcome in warfarin-related intracerebral
hemorrhage. Arch Neurol. 2008;65:1320 –1325.
Fleck RA, Rao LV, Rapaport SI, Varki N. Localization of human tissue
factor antigen by immunostaining with monospecific, polyclonal
anti-human tissue factor antibody. Thromb Res. 1990;59:421– 437.
Mackman N. The role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis.
Anesth Analg. 2009;108:1447–1452.
Hirsh J. Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med. 1991;324:1865–1875.
Steffel J, Luscher TF, Tanner FC. Tissue factor in cardiovascular diseases:
molecular mechanisms and clinical implications. Circulation. 2006;113:
722–731.
12. Strate LL. Lower GI bleeding: epidemiology and diagnosis. Gastroenterol Clin North Am. 2005;34:643– 664.
13. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus
aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in
Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet. 1996;348:
633– 638.
14. Gullov AL, Koefoed BG, Petersen P. Bleeding during warfarin and
aspirin therapy in patients with atrial fibrillation: the AFASAK 2 study:
Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation. Arch Intern Med. 1999;
159:1322–1328.
15. Lechat P, Lardoux H, Mallet A, Sanchez P, Derumeaux G, Lecompte T,
Maillard L, Mas JL, Mentre F, Pousset F, Lacomblez L, Pisica G,
Solbes-Latourette S, Raynaud P, Chaumet-Riffaud P. Anticoagulant
(fluindione)-aspirin combination in patients with high-risk atrial fibrillation: a randomized trial (Fluindione, Fibrillation Auriculaire, Aspirin et
Contraste Spontane; FFAACS). Cerebrovasc Dis. 2001;12:245–252.
16. Eikelboom JW, Hirsh J. Combined antiplatelet and anticoagulant
therapy: clinical benefits and risks. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl 1):
255–263.
CLINICAL PERSPECTIVE
The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial in patients with atrial fibrillation and at
least 1 additional risk factor for stroke demonstrated that dabigatran 110 mg twice a day compared with warfarin was
associated with a similar risk of stroke or systemic embolism and a lower risk of major bleeding, and that dabigatran 150
mg twice a day compared with warfarin was associated with a lower risk of stroke or systemic embolism and a similar risk
of major bleeding. The effects of dabigatran compared with warfarin on stroke or systemic embolism were consistent in
all subgroups examined, but there was a significant treatment-by-age interaction for major bleeding such that dabigatran
110 mg twice a day compared with warfarin was associated with a lower risk of major bleeding in patients aged ⬍75 years
and a similar risk in those aged ⱖ75 years, whereas dabigatran 150 mg twice a day compared with warfarin was associated
with a lower risk of major bleeding in those aged ⬍75 years and a trend toward higher risk of major bleeding in those aged
ⱖ75 years. The interaction between treatment and age was evident for extracranial bleeding but not for intracranial
bleeding, which was consistently reduced with dabigatran compared with warfarin irrespective of age. These results
suggest that in patients with atrial fibrillation and at least 1 additional risk factor for stroke who are aged ⬍75 years, the
higher dabigatran dose might be preferable, whereas in older patients, the lower dabigatran dose might be considered a
means to reduce the risk of bleeding.
Go to http://cme.ahajournals.org to take the CME quiz for this article.
Risk of Bleeding With 2 Doses of Dabigatran Compared With Warfarin in Older and
Younger Patients With Atrial Fibrillation: An Analysis of the Randomized Evaluation of
Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) Trial
John W. Eikelboom, Lars Wallentin, Stuart J. Connolly, Mike Ezekowitz, Jeff S. Healey, Jonas
Oldgren, Sean Yang, Marco Alings, Scott Kaatz, Stefan H. Hohnloser, Hans-Christoph Diener,
Maria Grazia Franzosi, Kurt Huber, Paul Reilly, Jeanne Varrone and Salim Yusuf
Circulation. published online May 16, 2011;
Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2011 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 0009-7322. Online ISSN: 1524-4539
The online version of this article, along with updated information and services, is located on the
World Wide Web at:
http://circ.ahajournals.org/content/early/2011/05/16/CIRCULATIONAHA.110.004747
Data Supplement (unedited) at:
http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2011/05/13/CIRCULATIONAHA.110.004747.DC1.html
http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2016/04/12/CIRCULATIONAHA.110.004747.DC2.html
Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published
in Circulation can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial
Office. Once the online version of the published article for which permission is being requested is located,
click Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about
this process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document.
Reprints: Information about reprints can be found online at:
http://www.lww.com/reprints
Subscriptions: Information about subscribing to Circulation is online at:
http://circ.ahajournals.org//subscriptions/
Supplemental Material
Supplemental Tables
Supplemental Table 1: Risk of major bleeding in subgroups of patients who received the
combination of aspirin and clopidogrel and those who did not receive the combination of
aspirin and clopidogrel
Subgroup
D110 mg
D150 mg
Warfarin,
D110 mg bid D150 mg bid
bid,
bid,
n/N (%)
vs. warfarin, vs. warfarin,
n/N (%)
n/N (%)
RR (95%
RR (95%
CI)
CI)
Aspirin +
29/335
30/328
33/339
0.77
0.81
clopidogrel
(4.72%)
(4.66%)
(5.21%)
(0.50 to 1.21) (0.52 to 1.26)
No aspirin +
313/5677
369/5747
388/5681
0.81
0.95
clopidogrel
(2.77%)
(3.24%)
(3.48%)
(0.61-0.94)
(0.82 to 1.10)
P interaction
0.8727
0.5167
D, dabigatran; CI, confidence interval; RR, relative risk
Supplemental Table 2: Site of upper and lower gastrointestinal tract bleeding with
dabigatran 110 bid, dabigatran 150 mg bid and warfarin.
Warfarin
Dabigatran
Dabigatran
Total
(n=72)
110 mg bid
150 mg bid
(n=266)
(n=87)
(n=107)
Upper GI bleeding, n (%) 54 (75%)
46 (53%)
57 (53%)
157
Lower GI bleeding, n (%) 18 (25%)
41 (47%)
50 (47%)
109
*Represents the number of bleeds for which documentation on the site of bleeding was available
Riziko krvácení při užívání 2 dávkování
dabigatranu v porovnání s warfarinem u starších
a mladších pacientů s fibrilací síní
Analýza studie RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term
Antikoagulant Therapy, randomizované zhodnocení dlouhodobé
antikoagulační terapie)
John W. Eikelboom, MBBS; Lars Wallentin, MD; Stuart J. Connolly, MD; Mike Ezekowitz, MD;
Jeff S. Healey, MD; Jonas Oldgren, MD; Sean Yang, BComSc; Marco Alings, MD; Scott Kaatz, DO;
Stefan H. Hohnloser, MD; Hans-Christoph Diener, MD; Maria Grazia Franzosi, PhD; Kurt Huber, MD;
Paul Reilly, MD; Jeanne Varrone, MD; Salim Yusuf, MD
Úvod—Užívání dabigatranu 150 mg, případně 110 mg 2krát denně a warfarinu je u nemocných s fibrilací síní účinné v prevenci cévní mozkové příhody. Cílem této studie bylo porovnání rizika krvácení při podávání těchto léků v rámci studie
RE-LY (randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační terapie).
Metody a výsledky—Do studie RE-LY bylo zařazeno 18 113 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě dabigatranem
110 mg nebo 150 mg 2krát denně, nebo warfarinem s dávkováním dle INR (international normalized ratio – mezinárodní
normalizovaný poměr) v rozmezí 2,0–3,0. Medián sledování nemocných byl 2 roky. Při užívání dabigatranu 110 mg 2krát
denně bylo ve srovnání s warfarinem nižší riziko závažného krvácení (2,87 % vs. 3,57 %; p = 0,002), zatímco při užívání
dabigatranu 150 mg 2krát denně bylo riziko závažného krvácení obdobné (3,31 % vs. 3,57 %; p = 0,32). Ve studii byly
významné rozdíly v riziku krvácení v závislosti na věku nemocných. Dabigatran 110 mg 2krát denně měl ve srovnání
s warfarinem nižší riziko závažného krvácení u nemocných < 75 let (1,89 % vs. 3,04 %; p < 0,001) a obdobné riziko
≥ 75 let věku (4,43 % vs. 4,37 %; p = 0,89; p pro interakci < 0,001). Zatímco dabigatran 150 mg 2krát denně měl ve srovnání s warfarinem nižší riziko závažného krvácení u nemocných < 75 let (2,12 % vs. 3,04 %; p < 0,001) a trend k vyššímu
riziku závažného krvácení u nemocných ≥ 75 let (5,10 % vs. 4,37 %; p = 0,07; p pro interakci < 0,001). Závislost závažného krvácení na věku byla zřejmá pro extrakraniální krvácení, ale ne pro intrakraniální krvácení. Riziko intrakraniálního
krvácení bylo nižší u dabigatranu v porovnání s warfarinem bez ohledu na věk.
Závěry—U pacientů s fibrilací síní a rizikem cévní mozkové příhody mají obě dávkování dabigatranu v porovnání s warfarinem nižší riziko intra- i extrakraniálního krvácení u pacientů < 75 let věku. U nemocných ≥ 75 let je nižší riziko
intrakraniálního krvácení, ale riziko extrakraniálního krvácení je u obou dávkování dabigatranu ve srovnání s warfarinem
obdobné nebo vyšší.
Registrace klinické studie—http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT00262600. (Circulation. 2011;123:2363-2372.)
Klíčová slova: antikoagulační terapie ■ fibrilace síní
S
rovnání s warfarinem je obdobné riziko cévní mozkové příhody (CMP) a nižší riziko závažných krvácivých komplikací,
zatímco při užívání dabigatranu 150 mg 2krát denně je nižší
riziko CMP a obdobné riziko závažného krvácení.1 Účinnost
tudie RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Antikoagulant Therapy, randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační terapie) u nemocných s fibrilací síní (FS)
ukázala, že při užívání dabigatranu 110 mg 2krát denně v po-
Doručeno 2. listopadu 2010; přijato 14. března 2011.
Population Health Research Institute, Hamilton Health Sciences and McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada (J.W.E., S.J.C., J.S.H.,
S.Y.); Uppsala Clinical Research Centre, Uppsala University, Uppsala, Švédsko (L.W., J.O.); Lankenau Institute for Medical Research and The Heart
Center, Wynnewood, PA (M.E.); Working Group Cardiovascular Research, Utrecht, Nizozemsko (M.A.); Henry Ford Hospital, Detroit, MI (S.K.);
Department of Cardiology, J.W. Goethe University, Frankfurt, Německo (S.H.H.); Department of Neurology, University Duisburg-Essen, Essen, Německo
(H.D.); Department of Cardiovascular Research, Istituto Mario Negri, Milan, Itálie (M.G.F.); Department of Cardiology and Emergency Medicine, Wilhelminenhospital, Vienna, Rakousko (K.H.) a Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc, Ridgefield, CT (P.R., J.V.).
Suplement s údaji je dostupný pouze online s tímto článkem na adrese http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/CIRCULATIONAHA.
110.004747/DC1.
Korespondence: John Eikelboom, MBBS, Population Health Research Institute, 237 Barton St E, Hamilton, Ontario, Canada L8L 2X2. E-mail
[email protected]
© 2011 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004747
95
96
Circulation
říjen, 2013
obou dávkování dabigatranu v prevenci CMP byla shodná
bez ohledu na základní charakteristiku souboru, což ukazuje,
že výsledky mohou být využity u širokého spektra pacientů.
Dosud ještě nebylo publikováno porovnání bezpečnosti obou
dávkování dabigatranu a warfarinu dle různých druhů závažného krvácení a pro klíčové podskupiny nemocných.
20 382 nemocných při screeningové návštěvě
2 269 vyřazeno
Důvody:
417 se odmítlo studie účastnit
1 553 nevhodných
299 ostatní
Souhrn pro klinickou praxi 104
18 113 randomizováno
Metody
Design studie RE-LY
Design studie RE-LY byl již dříve publikován.2 Stručně, primárním
cílem studie bylo stanovit non-inferioritu dvou dávkování dabigatranu v porovnání s warfarinem v prevenci CMP u pacientů s FS. Ve studii RE-LY bylo randomizováno 18 113 pacientů s FS, kteří měli navíc
alespoň jeden rizikový faktor CMP, k užívání dabigatranu v dávce
110 mg 2krát denně, dabigatranu 150 mg 2krát denně, nebo warfarinu dle hodnoty INR (international normalized ratio – mezinárodní
normalizovaný poměr) v rozmezí 2,0–3,0. Medián sledování nemocných byl 2 roky. Hlavním parametrem bezpečnosti léků bylo závažné
krvácení a primárním parametrem účinnosti byla CMP nebo systémová embolizace.
Definice výsledků
Všechny primární a sekundární výsledky byly hodnoceny dvojitě
zaslepeně.
Závažné krvácení bylo definováno jako krvácení se snížením hladiny hemoglobinu o ≥ 2,0 g/dl, krvácení s nutností 2 krevních transfuzí nebo symptomatické krvácení do kritických oblastí nebo orgánů. Závažné krvácení bylo děleno na intrakraniální (intracerebrální,
subdurální) a extrakraniální (gastrointestinální, negastrointestinální).
Jako život ohrožující krvácení byla hodnocena skupina závažných
krvácení, která zahrnovala smrtelné nebo symptomatické intrakraniální krvácení, krvácení s poklesem hemoglobinu o ≥ 5,0 g/dl nebo
vyžadující krevní transfuzi 4 a více jednotek, inotropní podporu nebo
neodkladný chirurgický zákrok.
Statistická analýza
Sledovali jsme riziko závažného krvácení u dabigatranu v dávce
110 mg 2krát denně a 150 mg 2krát denně a warfarinu. Využili jsme
explorativní analýzu účinku této léčby na rozdílné typy závažného
krvácení podle jeho intenzity a místa krvácení. K výpočtu relativního rizika, intervalu spolehlivosti a hodnot p jsme použili metodu
Coxovy regrese. Vytvořili jsme Kaplan–Meierovy křivky závažného
krvácení, intrakraniálního krvácení, gastrointestinálního a celkového
krvácení (závažné a malé krvácení) pro každou ze 3 léčebných skupin. Riziko krvácení je dokumentováno jako roční procentuální hodnota, která byla stanovena dělením celkového počtu pacientů s událostmi celkovým počtem let sledování.
Stanovovali jsme relativní riziko závažného krvácení v předem
specifikovaných podskupinách definovaných věkem (< 65, 65 až 74,
≥ 75 let), pohlavím (muži, ženy), tělesnou hmotností (< 50, 50 až 99,
≥ 100 kg), clearance kreatininu (< 50, 50 až 79, ≥ 80 ml/min, stanoveno Cockcroft-Galtovou rovnicí) a tím, zda pacienti při vstupu do studie již užívali aspirin či nikoli. Určovali jsme hodnoty p pro závislost
mezi léčbou a danými podskupinami. Také jsme hodnotili relativní
riziko závažného krvácení v podskupinách určených post hoc podle
toho, zda nemocní při vstupu do studie užívali nebo neužívali amiodaron a inhibitory protonové pumpy.
Dále jsme se zabývali interakcí mezi léčbou a věkem u závažných krvácení, stanovením rizika intrakraniálního a extrakraniálního
krvácení v každé z 3 sledovaných skupin, které byly dále dělené podle věku (< 55, 55 až 64, 65 až 74, 75 až 84 a ≥ 85 let) a vyhodnocením
6 015
Dabigatran 110 mg
2× denně
6 076
Dabigatran 150 mg
2× denně
6 022
Warfarin
Obrázek 1. Postupné zařazení pacientů
relativního rizika různých typů závažného krvácení (intrakraniálního,
extrakraniálního, gastrointestinálního a extrakraniálního negastrointestinálního krvácení) v podskupinách dle věku.
V dokumentaci klinických případů nebyly všechny závažné
krvácivé komplikace rozděleny podle místa krvácení a investigátoři studie původně nedokumentovali, zda gastrointestinální krvácení
bylo z horního nebo dolního zažívacího traktu. K získání přesnějších
informací, které souvisely s tímto problémem, byla dodatečně zajištěna další lékařská dokumentace týkající se všech závažných
krvácivých komplikací, kde nebyla zřejmá lokalizace krvácení. Tuto
dokumentaci hodnotili 2 lékaři a pokud to bylo možné, rozdělili události podle místa krvácení. Znovu byla zhodnocena také dokumentace týkající se gastrointestinálního krvácení a pokud to bylo možné,
bylo gastrointestinální krvácení rozděleno dle toho, zda pocházelo
z horního nebo dolního zažívacího traktu.
Při hodnocení všech analýz byl použit SAS software verze 9.1 (SAS
Institut Inc, Cary, NC). Za statisticky významnou byla považována
hodnota p < 0,05. K multivariačním analýzám jsme použili Bonferriho
korekci se statisticky významnou hodnotou p = 0,001. Velmi pečlivě
jsme interpretovali výsledky hodnot p v rozmezí 0,05–0,001.
Studie byla schválena všemi příslušnými národními kontrolními orgány a etickými komisemi. Všichni pacienti poskytli písemný
informovaný souhlas před zařazením do studie. Autoři článku měli
plný přístup k informacím a statistické analýzy plánovali.
Výsledky
Zařazení pacientů a základní charakteristika souboru
Rozdělení pacientů je znázorněno na obrázku 1. Základní
charakteristiky souboru jsou shrnuty v tabulce 1.
Závažná krvácení
Tabulka 2 ukazuje rizika závažných krvácení, rozdílné typy
závažných krvácení, malá krvácení a nutnost krevních transfuzí v závislosti na randomizované léčbě. Obrázek 2 znázorňuje Kaplan-Meierovy křivky pro závažné a gastrointestinální
krvácení, obrázek 3 znázorňuje Kaplan-Meierovy křivky pro
intrakraniální krvácení.
Skupina užívající dabigatran 110 mg 2krát denně měla ve
srovnání s warfarinovou skupinou nižší riziko závažného krvácení (riziko 2,87 % vs. 3,57 %; p = 0,002) včetně intrakraniálního krvácení (0,23 % vs. 0,76 %; p < 0,001) a včetně život ohrožujícího krvácení (1,24% vs. 1,85%; p < 0,001), ale obě tyto
Eikelboom a kol.
Riziko krvácení ve studii RE-LY
97
Tabulka 1. Základní charakteristika pacientů zařazených do studie RE-LY dle randomizované terapie
Charakteristika
Věk, roky
Hmotnost, kg
Krevní tlak, mm Hg
Systolický
Diastolický
Muži, počet/celkový počet pacientů, (%)
Typ fibrilace síní, počet/celkový počet (%)
Perzistentní
Paroxysmální
Permanentní
CHADS2 skóre*
0 nebo 1, počet/celkový počet, (%)
2, počet/celkový počet, (%)
3-6, počet/celkový počet, (%)
CMP nebo TIA v minulosti,
počet/celkový počet, (%)
Infarkt myokardu v minulosti,
Srdeční selhání, počet/celkový počet, (%)
Diabetes mellitus, počet/celkový počet, (%)
Arteriální hypertenze, počet/celkový počet, (%)
Medikace při vstupu do studie,
Aspirin
Inhibitor protonové pumpy
Antagonisté H2 receptoru
Dlouhodobá terapie antagonisty vitamínu K†
Dabigatran 110 mg
2x denně
71,4±8,6
82,9±19,9
Dabigatran 150 mg
2x denně
71,5±8,8
82,5±19,4
Warfarin
71,6±8,6
82,7±19,7
130,8±17,5
77,0±10,6
3 865/6 015 (64,3)
131,0±17,6
77,0±10,6
3 840/6 076 (63,2)
131,2±17,4
77,1±10,4
3 809/6 022 (63,3)
1 950/6 011 (32,4)
1 929/6 011 (32,1)
2 132/6 011 (35,4)
2,1±1,1
1 958/6 014 (32,6)
2 088/6 014 (34,7)
1 968/6 014 (32,7)
1 195/6 015 (19,9)
1 909/6 075 (31,4)
1 978/6 075 (32,6)
2 188/6 075 (36,0)
2,2±1,2
1 958/6 076 (32,2)
2 137/6 076 (35,2)
1 981/6 076 (32,6)
1 233/6 076 (20,3)
1 930/6 021 (32,0)
2 036/6 021 (33,8)
2 055/6 021 (34,1)
2,1±1,1
1 859/6 022 (30,9)
2 230/6 022 (37,0)
1 933/6 022 (32,1)
1 195/6 022 (19,8)
1 008/6 015 (16,8)
1 029/6 076 (16,9)
968/6 022 (16,1)
1 937/6 015 (32,2)
1 409/6 015 (23,4)
4 738/6 015 (78,8)
1 934/6 076 (31,8)
1 402/6 076 (23,1)
4 795/6 076 (78,9)
1 922/6 022 (31,9)
1 410/6 022 (23,4)
4 750/6 022 (78,9)
2 404/6 013 (40,0)
812/6 013 (13,5)
225/6 013 (3,7)
3 011/6 015 (50,1)
2 352/6 075 (38,7)
847/6 075 (13,9)
241/6 075 (4,0)
3 049/6 076 (50,2)
2 442/6 017 (40,6)
832/6 017 (13,8)
256/6 017 (4,3)
2 929/6 022 (48,6)
Hodnoty jsou vyjádřeny jako průměr ±SD, pokud není stanoveno jinak. Tabulka je uveřejněna se svolením reference 1.
CMP, cévní mozková příhoda; TIA, transitorní ischemická ataka.
*CHADS2 je skórovací systém rizika CMP, ve kterém městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus
jsou ohodnoceny 1 bodem a CMP nebo TIA v minulosti jsou ohodnoceny 2 body, výsledek je součtem všech bodů pro daného
pacienta.
†Dlouhodobá terapie antagonisty vitamínu K znamená jejich užívání ≥ 61 dní.
Autorská práva © 2009, Massachusetts Medical Society.
skupiny byly bez rozdílu v extrakraniálním krvácení (2,66 %
vs. 2,84 %; p = 0,42).
Dabigatran 150 mg 2× denně a terapie warfarinem měly
podobné riziko závažných krvácivých komplikací (3,31 %
vs. 3,57 %; p = 0,32) a extrakraniálního krvácení (3,02 % vs.
2,84 %; p = 0,36). Skupina na dabigatranu 150 mg 2krát denně měla oproti warfarinu více gastrointestinálních krvácení
(1,85 % vs. 1,25 %; p < 0,001) a méně intrakraniálních krvácení (0,32 % vs. 0,76 %; p < 0,001).
Dabigatran v dávce 150 mg 2× denně ve srovnání s dávkou
110 mg 2× denně měl numericky vyšší riziko závažných krvácení (3,31 % vs. 2,87 %; p = 0,04), jednalo se zejména o gastrointestinální krvácení (1,85 % vs. 1,36 %; p = 0,002).
Lokalizace závažných krvácivých komplikací
Tabulka 3 ukazuje riziko závažného krvácení v extrakraniálních lokalizacích mimo oblast gastrointestinálního traktu.
Relativně malé množství krvácení ve většině extrakraniálních
oblastí poskytlo odhady se širokým intervalem spolehlivosti,
ale ve všech případech byly tyto odhady konzistentní s odhady relativního rizika pro závažné krvácení v celé studii. Přesto,
že pro dabigatran není antidotum, ve srovnání s warfarinem
nezvyšoval závažné krvácení v chirurgických oblastech (dabigatran 110 mg 2krát denně vs. warfarin: 0,45 % vs. 0,59 %;
p = 0,14; dabigatran 150 mg 2krát denně oproti warfarinu:
0,40 % vs. 0,59 %; p = 0,042).
Závažná krvácení u podskupin
Relativní riziko závažného krvácení u nemocných randomizovaných k léčbě dabigatranem 110 mg 2krát denně nebo
dabigatranem 150 mg 2krát denně ve srovnání s warfarinem
u klíčových podskupin, které jsou děleny dle základních charakteristik nemocných, je zobrazeno na obrázku 4A. Riziko
krvácení stoupalo se zvyšujícím se věkem a obě dávkování
dabigatranu ve srovnání s warfarinem měla stoupající relativní riziko závažného krvácení ve starších věkových skupinách
(< 65, 65 až 74, ≥ 75 let) (p pro interakci < 0,001 pro každou
z analýz). Riziko krvácení také stoupalo s poklesem clearance
98
Circulation
říjen, 2013
Tabulka 2. Riziko závažného krvácení, malého krvácení, krevní transfúze u dabigatranu 110 mg 2× denně, 150 mg 2× denně a warfarinu
Warfarin
(n = 6 022)
n
Závažné krvácení
Intrakraniální
Intracerebrální
Subdurální
Extrakraniální
Gastrointestinální
Negastrointestinální
Život ohrožující
Smrtelné krvácení
Malá krvácení
Celkové krvácení*
Krevní transfuze
%/rok
Dabigatran
110 mg
2× denně
(n = 6 015)
n
%/rok
Dabigatran
150 mg
2× denně
(n = 6 076)
n
Dabigatran
110 mg 2× denně
vs. warfarin
(n = 12 037)
%/rok
421 3,57 342 2,87
399 3,31
90 0,76
27 0,23
39 0,32
48 0,41
15 0,13
16 0,13
40 0,34
12 0,10
23 0,19
335 2,84 317 2,66
364 3,02
148 1,25 162 1,36
223 1,85
202 1,71 168 1,41
166 1,38
218 1,85 147 1,24
179 1,49
39 0,33
23 0,19
28 0,23
1 931 16,37 1566 13,16 1 787 14,84
2 150 18,23 1745 14,66 1 980 16,45
228 1,93 207 1,74
253 2,10
RR (95% CI)
0,80 (0,70–0,93)
0,30 (0,19–0,45)
0,31 (0,17–0,55)
0,30 (0,16–0,57)
0,94 (0,81–1,09)
1,09 (0,87–1,36)
0,82 (0,67–1,01)
0,67 (0,54–0,82)
0,58 (0,35–0,97)
0,79 (0,74–0,84)
0,78 (0,73–0,83)
0,90 (0,75–1,09)
Dabigatran
150 mg 2× denně
vs. warfarin
(n = 12 098)
p
0,002
< 0,001
< 0,001
< 0,001
0,42
0,44
0,06
< 0,001
0,039
< 0,001
< 0,001
0,29
RR (95% CI)
Dabigatran
150 mg 2× denně
vs. 110 mg 2× denně
(n = 12 091)
p
0,93 (0,81–1,07)
0,32
0,42 (0,29–0,62) < 0,001
0,33 (0,19–0,57) < 0,001
0,56 (0,34–0,94)
0,028
1,07 (0,92–1,24)
0,36
1,49 (1,21–1,84) < 0,001
0,80 (0,65–0,99)
0,038
0,80 (0,66–0,98)
0,030
0,70 (0,43–1,14)
0,15
0,91 (0,85–0,97)
0,005
0,91 (0,85–0,96)
0,002
1,10 (0,92–1,31)
0,30
RR (95% Cl)
p
1,16 (1,00 –1,34) 0,04
1,43 (0,88–2,34) 0,15
1,05 (0,52–2,13) 0,88
1,90 (0,94–3,81) 0,07
1,14 (0,98–1,33) 0,09
1,37 (1,12–1,67) 0,002
0,98 (0,79–1,21) 0,83
1,21 (0,97–1,50) 0,09
1,20 (0,69–2,09) 0,51
1,16 (1,08–1,24) < 0,001
1,16 (1,08–1,23) < 0,001
1,22 (1,01–1,46) 0,036
n, počet pacientů; RR, relativní riziko; CI, interval spolehlivosti.
*Zahrnuje závažná a malá krvácení.
kreatininu a s užíváním aspirinu (40,0 %, 38,7 % a 40,6 % pacientů léčených dabigatranem 110 mg 2krát denně, dabigatranem 150 mg 2krát denně a warfarinem v tomto pořadí užívalo
aspirin při vstupu do studie a 21,1 %, 19,0 % a 20,8 % pacientů v každé randomizované skupině užívalo aspirin v průběhu studie). Nebyla však nalezena žádná významná interakce
mezi clearance kreatininu nebo souběžným užíváním aspirinu
a randomizovanou léčbou. Rovněž nebyl nalezen žádný významný vztah mezi pohlavím, tělesnou hmotností nebo souběžným užíváním amiodaronu či inhibitorů protonové pumpy
a randomizovanou léčbou (p > 0,10 pro každou analýzu).
Krvácení bylo častější u nemocných, kteří byli léčeni kombinací aspirinu a clopidogrelu ve srovnání se skupinou, která
během studie RE-LY kombinaci antiagregační terapie neužívala. Nicméně vliv obou dávkování dabigatranu na závažná
krvácení ve srovnání s warfarinem nebyl závislý na užívání
duální antiagregační léčby (suplement s údaji dostupný pouze
online; tabulka I).
Relativní riziko závažného krvácení u pacientů léčených
dabigatranem 150 mg 2krát denně ve srovnání s dabigatranem
110 mg 2krát denně v podskupinách dělených dle základních
charakteristik pacientů je znázorněno na obrázku 4B. Vliv
dabigatranu v dávce 150 mg 2krát denně na závažná krvácení ve srovnání s dávkou 110 mg 2krát denně byl konzistentní
ve všech testovaných podskupinách.
Vliv věku a léčby na krvácení
Křivky rizika intrakraniálního a extrakraniálního krvácení podle přidělené terapie u věkových skupin (<55, 55 až 64, 65 až
74, 75 až 84 a ≥ 85 let) jsou znázorněny na obrázku 5. Riziko
intrakraniálního i extrakraniálního krvácení se postupně zvyšovalo s věkem nemocných. Obě dávkování dabigatranu měla
konzistentně nižší riziko intrakraniálního krvácení než léčba
warfarinem. U mladších pacientů měla obě dávkování dabigatranu nižší riziko extrakraniálního krvácení než warfarin.
Naopak u starších nemocných měla obě dávkování dabigatranu
vyšší riziko extrakraniálního krvácení než terapie warfarinem.
Tabulka 4 ukazuje analýzu relativního rizika závažného,
intrakraniálního, extrakraniálního, gastrointestinálního a negastrointestinálního extrakraniálního krvácení u pacientů < 75
a ≥ 75 let věku. Pro porovnání jsou zpracovány i informace
o systémových embolizacích u nemocných < 75 a ≥ 75 let
věku. Pokud je věk 75 let stanoven jako hranice, která definuje
věkové skupiny, závislost mezi věkem a terapií byla zřejmá
pro závažné a extrakraniální krvácení včetně gastrointestinálního a negastrointestinálního, ale ne pro intrakraniální krvácení nebo pro vznik CMP či systémové embolizace.
Místa závažného gastrointestinálního krvácení
Ve skupině nemocných randomizovaných k léčbě dabigatranem, u kterých byly dostupné informace o lokalizaci gastrointestinálního krvácení, krvácelo 53 % (103/194) z horní
a 47 % (91/194) z dolní části zažívacího traktu. Ve skupině
pacientů randomizovaných k léčbě warfarinem, u kterých byly
dostupné příslušné informace, krvácelo 75 % (54/72) z horního a 25 % (18/72) z dolního zažívacího traktu (suplement
s údaji dostupný pouze online; tabulka II).
Diskuse
Obě dávkování dabigatranu byla spojena s nižším rizikem intrakraniálního, život ohrožujícího a malého krvácení v porovnání s warfarinem. Ale vyšší dávka dabigatranu byla spojena
s častějšími krvácivými gastrointestinálními komplikacemi
než warfarin. Zjistili jsme vysoce statisticky významnou závislost mezi léčbou a věkem u závažných krvácení. Obě dávkování dabigatranu měla nižší riziko závažného krvácení než warfarin u nemocných < 75 let věku a podobné nebo vyšší riziko
krvácení u pacientů ≥ 75 let. Tato závislost mezi léčbou a věkem byla zřejmá u extrakraniálního krvácení, ale ne u intrakraniálního krvácení. Riziko intrakraniálního krvácení bylo
Eikelboom a kol.
A
99
Doba do závažného krvácení
0,12
# v riziku
rok 0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
D110
5 825
5 622
4 494
2 860
1 346
6 015
D150
6 076
5 827
5 626
4 544
2 915
1 360
W
6 022
5 792
5 588
4 460
2 787
1 264
0,10
Kumulativní riziko
Warfarin
0,08
Dabigatran 150
Dabigatran 110
0,06
0,04
0,02
0,00
0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Roky následného sledování
B
Doba do závažného GI krvácení
0,12
# v riziku
rok 0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
D110
5 854
5 696
4 580
2 936
1 391
6 015
D150
6 076
5 877
5 710
4 633
3 000
1 403
W
6 022
5 865
5 697
4 589
2 899
1 323
Kumulativní riziko
0,10
0,08
0,06
Dabigatran 150
0,04
Dabigatran 110
Warfarin
0,02
0,00
0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Obrázek 2. Kaplan–Meierovy křivky závažného krvácení pro každou ze 3 léčebných skupin (A) a gastrointestinálního (GI) krvácení (B).
D110, dabigatran 110 mg; D150, dabigatran 150 mg; W, warfarin. # počet pacientů.
nižší u obou dávkování dabigatranu ve srovnání s warfarinem,
a to bez ohledu na věkovou skupinu.
Naše výsledky více než dvojnásobného zvýšení rizika závažného krvácení u dabigatranu nebo warfarinu u pacientů
s clearance kreatininu < 50 ml/min ve srovnání s clearance
≥ 80 ml/min jsou v souladu s již publikovanými pracemi, že
renální funkce je významný prediktor rizika krvácení u pacientů léčených warfarinem.3 Dabigatran je z 80 % vylučován
ledvinami, proto při jeho nemonitorovaném fixním dávková-
ní může dojít ke zvýšení jeho koncentrace v krvi u pacientů
s renální dysfunkcí.4 Na rozdíl od dabigatranu není warfarin
vylučován ledvinami a jeho dávkování je upravováno dle výsledků běžného koagulačního testu. Protože renální funkce se
také zhoršují se zvyšujícím se věkem, zdá se logické u závažného krvácení sledovat ve studii RE-LY vztah mezi věkem,
randomizovanou léčbou a akumulací dabigatranu (ale ne warfarinu) u starších nemocných s renální dysfunkcí. Jelikož jsme
nenašli významnou závislost mezi léčbou a clearance kreati-
100
Circulation
říjen, 2013
Doba do všech intrakraniálních krvácení
0,04
# v riziku
rok 0,5
1,0
1,5
2,0
D110
6 015
5 900
5 770
4 665
3 005
2,5
1 418
D150
6 076
5 954
5 814
4 732
3 077
1 449
W
6 022
5 885
5 756
4 628
2 931
1 342
Kumulativní riziko
0,03
0,02
Warfarin
0,01
Dabigatran 150
Dabigatran 110
0,00
0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Obrázek 3. Kaplan–Meierovy křivky intrakraniálního krvácení pro každou z 3 léčených skupin. D110, dabigatran 110 mg; D150, dabigatran
150 mg; W, warfarin; #, počet pacientů.
ninu pro závažné krvácení, zdá se, že ostatní, s věkem související faktory, jsou při léčbě dabigatranem při určování rizika
krvácení u starších nemocných důležitější než renální funkce.
Ve studii RE-LY byla při léčbě warfarinem kvalita kontroly
INR významným rizikovým faktorem závažného krvácení,5
nenašli jsme však žádné rozdíly v kvalitě kontroly INR v závislosti na věkové skupině (data nejsou prezentována). Protože není u intrakraniálního krvácení jednoduchý vztah mezi
věkem a léčbou, hrají zde pravděpodobně roli i jiné faktory
než farmakokinetika.
Intrakraniální krvácení zůstává jednou z nejobávanějších
komplikací antikoagulační léčby.6,7 Mnohem nižší riziko intrakraniálního krvácení u dabigatranu ve srovnání s warfarinem
ve studii RE-LY bez závislosti na věku, může být díky rozdílnému působení obou léků v koagulační kaskádě. Tkáňový
faktor (TF) je transmembránový receptor faktoru VIIa, který
se nachází ve vysoké koncentraci v mozku, kde v případě zranění zajišťuje dodatečnou ochranu před krvácením.8,9 Pokud
se aktivovaný koagulační faktor VII naváže na TF, vzniknou
TF-VIIa komplexy, které zahájí buněčnou koagulační kaská-
Tabulka 3. Riziko krvácení v negastrointestinálních extrakraniálních oblastech při léčbě dabigatranem 110 mg a 150 mg 2× denně
a warfarinem*
Warfarin
(n = 6 022)
Dabigatran
110 mg
2× denně
(n = 6 015)
%/rok
n
Dabigatran
110 mg 2× denně
vs. warfarin
(n = 12 037)
Dabigatran
150 mg 2× denně
vs. warfarin
(n = 12 098)
n
%/rok
Ucho, nos, krk
18
0,15
7
0,06
Genitourinární oblast
15
0,13
22
0,18
7
0,06
5
0,04
Intraokulární
14
0,12
15
Nitrohrudní
8
0,07
10
Perikardiální
4
0,03
Retroperitoneální
13
Intramuskulární/intraspinální
23
Chirurgické krvácení
69
0,59
53
0,45
48
0,40
0,76 (0,53–1,09)
0,14
Bez dokumentované lokalizace 37
0,31
39
0,33
48
0,40
1,04 (0,66–1,63)
0,86
Intraartikulární
n
Dabigatran
150 mg
2× denně
(n = 6 076)
%/rok
RR (95% CI)
p
9
0,07
0,39 (0,16–0,93)
0,033
16
0,13
1,46 (0,76–2,81)
0,26
2
0,02
0,71 (0,22–2,23)
0,55
0,13
11
0,09
1,07 (0,52–2,21)
0,08
9
0,07
1,24 (0,49–3,14)
2
0,02
3
0,02
0,11
2
0,02
9
0,19
11
0,09
11
n, počet pacientů; RR, relativní riziko; CI, interval spolehlivosti.
*Gastrointestinální krvácení je popsáno v tabulce 2.
RR (95% CI)
Dabigatran
150 mg 2× denně
vs. 110 mg 2× denně
(n = 12 091)
p
RR (95% Cl)
p
0,49 (0,22–1,09)
0,08
1,27 (0,47–3,41)
0,64
1,05 (0,52–2,12)
0,90
0,72 (0,38–1,37)
0,31
0,28 (0,06–1,35)
0,11
0,39 (0,08–2,03)
0,26
0,86
0,77(0,35–1,70)
0,52
0,72 (0,33–1,58)
0,42
0,65
1,10 (0,42–2,85)
0,84
0,89 (0,36–2,19)
0,80
0,50 (0,09–2,71)
0,42
0,74 (0,17–3,32)
0,70
1,48 (0,25–8,88)
0,67
0,07
0,15 (0,03–0,67)
0,013
0,67 (0,29–1,58)
0,36
4,46 (0,96–20,6)
0,06
0,09
0,48 (0,23–0,98)
0,043
0,47 (0,23–0,96)
0,039
0,99 (0,43–2,28)
0,98
0,68 (0,47–0,99)
0,042
0,90 (0,61–1,32)
0,58
1,27 (0,83–1,96)
0,27
1,22 (0,80–1,86)
0,36
Eikelboom a kol.
Dabigatran 110 vs. WARFARIN
A
Celkové riziko (% za rok)
# PTS D110 D150 WAR
Dabigatran 150 vs. WARFARIN
p (hodnota)
p (hodnota)
Celkem
18 113 2,87 3,31 3,57
Věk < 65
Věk 65-74
Věk ≥ 75
2 971 0,82 0,89 2,43
7 884 2,29 2,6 3,25
7 258 4,43 5,1 4,37
0,0003
0,0001
Muži
Ženy
11 514 2,92 3,37 3,63
6 598 2,79 3,23 3,46
0,98
0,95
Hmotnost < 50 376
4,3 4,92 5,95
Hmotnost 50–99 14 629 2,91 3,13 3,57
Hmotnost 100+ 3 099 2,56 4,02 3,34
0,92
0,2
CCLEAR < 50
CCLEAR 50–79
CCLEAR 80+
3 464 5,29 5,44 5,41
8 642 2,89 3,33 3,76
5 992 1,53 2,09 2,36
0,12
0,68
ASA
Bez ASA
7 198 3,65 4,08 4,32
10 910 2,38 2,85 3,08
0,51
0,84
Amiodaron
1 933 2,81 2,86 2,69
Bez amiodaronu 16 174 2,88 3,37 3,67
0,24
0,54
PPI
Bez PPI
0,71
0,71
2 491 3,48 5,14 4,56
15 616 2,78 3,04 3,42
101
0,50
1,00
1,50
Dabigatran lepší
Warfarin lepší
0,50
1,00
1,50
Dabigatran lepší
Warfarin lepší
Dabigatran 150 vs. Dabigatran 110
B
Celkové riziko (% za rok)
# PTS
D110
D150
Celkem
12 091
2,87
3,31
Věk < 65
2 019
0,82
0,89
Věk 65-74
5 244
2,29
2,6
Věk ≥ 75
4 828
4,43
5,1
Muži
7 750
2,92
3,36
Ženy
4 385
2,79
3,23
Hmotnost < 50
250
4,3
4,92
Hmotnost 50–99
9 781
2,91
3,13
Hmotnost 100+
2 055
2,56
4,01
CCLEAR < 50
2 358
5,29
5,44
CCLEAR 50–79
5 725
2,89
3,33
CCLEAR 80+
3 998
1,53
2,09
ASA
4 756
3,65
4,08
Bez ASA
7 332
2,38
2,85
Amiodaron
1 289
2,81
2,86
Bez amiodaronu
5 948
2,88
3,37
PPI
1 659
3,48
5,14
Bez PPI
10 428
2,78
3,04
p (hodnota)
0,98
0,97
0,14
0,42
0,64
0,56
0,1
0,50
0,75
D150 lepší
1,00
1,25
1,50
D110 lepší
Obrázek 4. Riziko závažného krvácení u dabigatranu oproti warfarinu (A) a dabigatran 150 mg 2× denně vs. dabigatran 110 mg 2× denně
(B) u klíčových podskupin dělených dle základních charakteristik. Čtverce s horizontálními liniemi jsou relativní rizika a korespondují
s intervalem spolehlivosti 95%; velikost čtverců je proporcionální k velikostem podskupin. Clearance kreatininu byla vypočítaná pomocí
Cockcroft-Gaultovy rovnice. D110, dabigatran 110 mg; D150, dabigatran 150 mg; W, warfarin; # PTS, počet pacientů; ASA, aspirin; BMI,
body mass index; CCLEAR, clearance kreatininu; PPI, inhibitory protonové pumpy.
102
Circulation
A
říjen, 2013
RE-LY: riziko intrakraniálního krvácení
3,0
Počet pacientů
787
2 184
7 884
6 536
2,5
Riziko události (%/rok)
722
D110
D150
Warfarin
D110 vs. warfarin, p = 0,63
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
< 55
55–64
65–74
75–84
85+
Věk
RE-LY: riziko extrakraniálního závažného krvácení
B
10
Počet pacientů
787
2 184
7 884
6 536
722
D110
D150
Warfarin
8
Riziko události (%/rok)
Obrázek 5. Křivky rizika intrakraniálního (A)
a extrakraniálního (B) krvácení dle přidělené
léčby a věkových skupin (< 55, 55 až 64, 65
až 74, 75 až 84 a ≥ 85 let). D110, dabigatran
110 mg; D150, dabigatran 150 mg; RE-LY, studie
– randomizované zhodnocení dlouhodobé
antikoagulační terapie.
6
4
2
0
< 55
55–64
65–74
75–84
85+
Věk
du. Warfarin inhibuje γ-karboxylaci koagulačních faktorů II,
VII, IX a X závislých na vitamínu K,10 proto snižuje produkci
faktoru VIIa a vznik TF-VIIa komplexů. Přepokládáme, že
pokud je cíleně ovlivněn přímo trombin a ne vznik TF-VIIa
komplexů, dabigatran zachovává hemostatické mechanismy
v mozku, které mohou chránit starší nemocné proti spontánnímu intrakraniálnímu krvácení. TF je ve vysoké koncentraci
přítomen také v místech ruptury ateroskerotického plátu,11
a intenzivnější potlačení vzniku TF-VIIa komplexu warfarinem v porovnání s dabigatranem, může vysvětlovat větší účinnost warfarinu v prevenci infarktu myokardu ve studii RE-LY.
Vyšší koncentrace dabigatranu v krvi u starších nemocných
může přispívat k vyššímu riziku extrakraniálního krvácení
ve srovnání s warfarinem u nemocných > 75 let, ale nevysvětluje to jednoznačné zvýšení závažného gastrointestinálního krvácení v dolním zažívacím traktu. Dabigatran má nižší
biologickou dostupnost při per os užití a je možné, že metabolizování dabigatranu etexilátu esterázami vede k významně vyšší koncentraci účinné látky při průchodu gastrointes-
tinálním traktem. Prevalence patologií v gastrointestinálním
traktu, jako je divertikulosa a angiodysplazie,12 zvyšující se
u starších nemocných, může zvýšit riziko krvácení v postižených oblastech díky přímému působení dabigatranu. Na
rozdíl od dabigatranu má warfarin vysokou biologickou dostupnost a žádný nevstřebaný warfarin nemůže zapříčinit
krvácení, protože než začne působit antikoagulačně, musí být
metabolizován jaterními enzymy. Lokální účinek dabigatranu
na poškozenou mukózu v dolním zažívacím traktu může být
tedy příčinou zvýšeného krvácení u starších nemocných zařazených do studie RE-LY.
Pacienti zařazení do studie RE-LY, kteří současně užívali
aspirin měli vyšší riziko krvácení, ale ani z analýzy podskupin,1
nebo z malých randomizovaných studií přímo porovnávajících
kombinaci aspirinu a antikoagulace se samotnou antikoagulační terapií13–15, neexistuje přesvědčivý důkaz o tom, že aspirin
zvyšuje u nemocných s FS antitrombotický účinek. Naše výsledky zdůrazňují nutnost opatrnosti při užívaní kombinační
léčby aspirinu a antikoagulační terapie u těchto nemocných.16
Eikelboom a kol.
103
Tabulka 4. Riziko závažného intrakraniálního a extrakraniálního krvácení při dávce dabigatranu 110 mg 2× denně, 150 mg 2× denně
a warfarinu u pacientů < 75 (n = 10 855) a ≥ 75 (n = 7 258) let
CMP/ systémová embolizace
Věk < 75 let
Věk ≥ 75 let
Závažné krvácení
Věk < 75 let
Věk ≥ 75 let
Intrakraniální krvácení
Věk < 75 let
Věk ≥ 75 let
Extrakraniální krvácení
Věk < 75 let
Věk ≥ 75 let
Gastrointestinální krvácení
Věk < 75 let
Věk ≥ 75 let
Negastrointestinální
extrakraniální krvácení
Věk < 75 let
Věk ≥ 75 let
Dabigatran
110 mg 2× denně
vs. warfarin
(n = 12 037)
Dabigatran
150 mg
2× denně
Dabigatran
150 mg 2× denně
vs. warfarin
(n = 12 098)
Warfarin
Dabigatran
110 mg
2× denně
n
%/rok
n
%/rok
n
%/rok
RR (95% CI)
101
101
1,43
2,14
96
87
1,32
1,89
65
69
0,90
1,43
0,93 (0,70–1,22)
0,88 (0,66–1,17)
215
206
3,04
4,37
138
204
1,89
4,43
153
246
2,12
5,10
0,62 (0,50–0,77)
1,01 (0,83–1,23) < 0,001
43
47
0,61
1,00
10
17
0,14
0,37
19
20
0,26
0,41
0,22 (0,11–0,45)
0,37 (0,21–0,64)
173
162
2,44
3,44
128
189
1,76
4,10
138
226
1,91
4,68
73
75
1,03
1,59
61
101
0,84
2,19
88
135
110
92
1,55
1,95
76
92
1,04
2,00
57
109
p
p
RR (95% Cl)
0,81
0,68 (0,50–0,94)
0,76 (0,55–1,04)
0,65
0,70 (0,57–0,86)
1,18 (0,98–1,42) < 0,001
1,12 (0,89–1,41)
1,17 (0,97–1,40)
0,80
0,28
0,43 (0,25–0,74)
0,42 (0,25–0,70)
1,92 (0,89–4,13)
1,13 (0,59–2,15)
0,29
0,72 (0,57–0,90)
1,20 (0,97–1,48)
0,001
0,78 (0,63–0,98)
1,39 (1,13–1,70) < 0,001
1,09 (0,86–1,39)
1,15 (0,95–1,40)
0,72
1,22
2,80
0,82 (0,58–1,15)
1,39 (1,03–1,98)
0,02
1,19 (0,87–1,63)
1,79 (1,35–2,37)
1,46 (1,06–2,03)
1,29 (0,99–1,66)
0,54
0,79
2,26
0,67 (0,50–0,90)
1,02 (0,76–1,36)
0,04
0,51 (0,37–0,70)
1,16 (0,88–1,53) < 0,001
0,76 (0,54–1,07)
1,14 (0,86–1,50)
0,07
0,81
RR (95% CI)
Dabigatran
150 mg 2× denně
vs. 110 mg 2x denně
(n = 12 091)
0,63 (0,46–0,86)
0,67 (0,49–0,90)
0,91
0,06
p
n, počet pacientů; RR, relativní riziko.
*p pro interakci.
Závěrem, naše analýzy krvácivých komplikací ve studii
RE-LY tedy ukazují, že obě dávkování dabigatranu ve srovnání s warfarinem zásadně zlepšují bezpečnost u nemocných
s FS a alespoň 1 dalším rizikovým faktorem CMP. U nemocných < 75 let věku je vyšší dávka dabigatranu vhodnější, protože snižuje riziko CMP bez jakéhokoliv zvýšení rizika krvácení. Zatímco ve vyšším věku může být nižší dávka dabigatranu
může být považována za prostředek snižující riziko krvácivých
komplikací u vybraných nemocných s vyšším rizikem.
Finanční zdroje
Studie byla financována firmou Boehringer Ingelheim. Koordinována byla Population Health Research Institucí v Hamiltonu, ve státě
Ontario v Kanadě, kde byly nezávisle zpracovány databáze a provedeny analýzy dat. Za návrh, průběh a publikaci výsledků studie
nesl odpovědnost operační výbor za asistence mezinárodního řídícího výboru.
Potenciální střet zájmů
Dr. Eikelboom přijal grantovou podporu /odměnu/ honorář za konzultace od firmy AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers
Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Regado Biosciences, a Sanofi-aventis. Dr. Wallentin přijal grantovou podporu /odměnu/ honorář
za konzultace od firmy Boehringer Ingelheim, Regado Biosciences,
Athera Biosciences, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Eli Lilly, Schering-Plough a Bristol-Myers Squibb. Dr.Connolly přijal grantovou podporu /odměnu/ honorář za konzultace od firmy Boehringer-Ingelheim,
Bristol-MyersSquibb, Sanofi-aventis a Portola. Dr. Healey přijal grantovou podporu od firmy Boehringer Ingelheim. Dr Alings přijal odměnu
za konzultace od firmy Bayer, Boehringer Ingelheim, MSD a Sanofi-aventis. Dr. Kaatz obdržel grantovou podporu Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bayer a Hemosense/Inveress; odměnu od firmy Sanofi-aventis and Glaxo-SmithKline a honorář za
konzultace od firmy Sanofi-aventis, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb a Pfizer. Dr. Hohnloser přijal grantovou podporu
/odměnu/ honorář za konzultace od firmy Boehringer Ingelheim
a Sanofi-Aventis. Dr. Diener přijal grantovou podporu /odměnu/
honorář od firmy Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Bayer Vital, Co-Axia, D-Pharm, Fresenius, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Knoll, MSD, Medtronic, MindFrame,
Neurobiological Technologies, Novartis, Novo-Nordisk, Paion, Parke-Davis, Pfizer, Sanofi-aventis, Sankyo, Schering-Plough, Servier,
Solvay, Thrombogenics, Wyeth a Yamaguchi. Dr Franzosi přijal grantovou podporu /odměnu/ honorář za konzultace od firmy Boehringer-Ingelheim, Sanofi-aventis, Novartis, AstraZeneca, Pfizer, SPA,
SigmaTau a Bristol-Myers Squibb. Dr. Reilly je zaměstnán na plný
úvazek u firmy Boehringer Ingelheim. Dr Yusuf přijal grantovou
podporu /odměnu/ honorář za konzultace od firmy Boehringer
Ingelheim. Ostatní autoři neoznámili žádný střet zájmů.
Literatura
1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A,
Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D,
Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L.
Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl
J Med. 2009;361:1139–1151.
2. Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, Reilly PA, Varrone J, Wang S,
Oldgren J, Themeles E, Wallentin L, Yusuf S. Rationale and design of
RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy,
warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J. 2009;157:805–810.
104
Circulation
říjen, 2013
3. Limdi NA, Limdi MA, Cavallari L, Anderson AM, Crowley MR, Baird
MF, Allon M, Beasley TM. Warfarin dosing in patients with impaired
kidney function. Am J Kidney Dis. 2010;56:823–831.
4. Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI. Comparative pharmacodynamics
and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in
development. Clin Pharmacokinet. 2009;48:1–22.
5. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG,
Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J, Pogue J, Reilly PA, Yang S,
Connolly SJ. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin
at different levels of international normalised ratio control for stroke
prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet.
2010;376:975–983.
6. Sjoblom L, Hardemark HG, Lindgren A, Norrving B, Fahlen M, Samuelsson M, Stigendal L, Stockelberg D, Taghavi A, Wallrup L, Wallvik J.
Management and prognostic features of intracerebral hemorrhage during
anticoagulant therapy: a Swedish multicenter study. Stroke. 2001;32:
2567–2574.
7. Zubkov AY, Mandrekar JN, Claassen DO, Manno EM, Wijdicks EF,
Rabinstein AA. Predictors of outcome in warfarin-related intracerebral
hemorrhage. Arch Neurol. 2008;65:1320–1325.
8. Fleck RA, Rao LV, Rapaport SI, Varki N. Localization of human tissue
factor antigen by immunostaining with monospecific, polyclonal
anti-human tissue factor antibody. Thromb Res. 1990;59:421–437.
9. Mackman N. The role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis.
Anesth Analg. 2009;108:1447–1452.
10. Hirsh J. Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med. 1991;324:1865–1875.
11. Steffel J, Luscher TF, Tanner FC. Tissue factor in cardiovascular diseases:
molecular mechanisms and clinical implications. Circulation. 2006;113:
722–731.
12. Strate LL. Lower GI bleeding: epidemiology and diagnosis. Gastroenterol Clin North Am. 2005;34:643–664.
13. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus
aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in
Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet. 1996;348:633–638.
14. Gullov AL, Koefoed BG, Petersen P. Bleeding during warfarin and
aspirin therapy in patients with atrial fibrillation: the AFASAK 2 study:
Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation. Arch Intern Med. 1999;
159:1322–1328.
15. Lechat P, Lardoux H, Mallet A, Sanchez P, Derumeaux G, Lecompte T,
Maillard L, Mas JL, Mentre F, Pousset F, Lacomblez L, Pisica G,
Solbes-Latourette S, Raynaud P, Chaumet-Riffaud P. Anticoagulant
(fluindione)-aspirin combination in patients with high-risk atrial fibrillation: a randomized trial (Fluindione, Fibrillation Auriculaire, Aspirin et
Contraste Spontane; FFAACS). Cerebrovasc Dis. 2001;12:245–252.
16. Eikelboom JW, Hirsh J. Combined antiplatelet and anticoagulant therapy:
clinical benefits and risks. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl 1):255–263.
SOUHRN PRO KLINICKOU PRAXI
Randomizované zhodnocení dlouhodobé antikoagulační terapie (RE-LY studie) u pacientů s fibrilací síní a alespoň 1 dalším
rizikovým faktorem CMP ukazuje, že dabigatran v dávce 110 mg 2× denně v porovnání s warfarinem měl obdobné riziko
CMP nebo systémové embolizace a nižší riziko závažného krvácení a dabigatran v dávce 150 mg 2× denně ve srovnání
s warfarinem měl nižší riziko CMP nebo systémové embolizace a obdobné riziko závažného krvácení. Účinnost dabigatranu ve srovnání s warfarinem na CMP nebo systémovou embolizaci byla shodná ve všech testovaných podskupinách. Byla
zde však významná závislosti léčby a věku nemocných. Dabigatran v dávce 110 mg denně měl ve srovnání s warfarinem
nižší riziko krvácení u nemocných < 75 let a obdobné riziko u pacientů ≥ 75 let věku, zatímco dabigatran v dávce 150 mg
2× denně měl ve srovnání s warfarinem nižší riziko krvácení u nemocných < 75 let a trend k vyššímu riziku závažného krvácení u pacientů ≥ 75 let věku. Závislost mezi léčbou a věkem byla zřejmá pro extrakraniální krvácení, ale ne pro intrakraniální, které bylo konzistentně nižší při léčbě dabigatranem ve srovnání s warfarinem bez ohledu na věk. Tyto výsledky ukazují,
že u pacientů s fibrilací síní a alespoň 1 rizikovým faktorem CMP ve věku < 75 let je výhodnější vyšší dávka dabigatranu,
kdežto u starších nemocných by měla být zvažována nižší dávka dabigatranu z důvodu nižšího rizika krvácení.

Health Services and Outcomes Research

Transkript

Podobné dokumenty

Cyklus: HP4/11 - Hemokoagulační stanovení systémy POCT

Ceník kompatibilních lamp LISTOPAD_2007

D.Karetova

Dopis zákazníkům