Synaptický přenos - Ústav fyziologie

Transkript

Synaptický přenos
2. ročník – magisterské studium LF UK
Ladislav Vyklický Jr.
Fyziologický ústav AV ČR, Praha
http://www.biomed.cas.cz/d331/index.html
1
Komunikace/přenos signálu u kvasinek a v mozku
(…pomocí uvolňovaného amoniaku – ten je signálem „tady jsem já – jdi jinam“
… neuropřenašečů)
Mozek
Kolonie kvasinek
2
Chemická signalizace
U vícebuněčných organizmů vznikla potřeba koordinovat aktivitu jednotlivých buněk a tkání – to se děje pomocí
chemické signalizace.
Signály – externí (odoranty) interní (hormony, růstové faktory, ionty, neuropřenašeče) - slouží jako chemické signální
molekuly spojující sousední nebo vzdálené buňky.
I vnější signály, které nejsou chemické např. světlo nebo teplo jsou v organizmu převáděny na chemický signál.
Receptoriontové kanály
Intracelulární
receptory
Receptory spojené
s trimerními G proteiny
Receptory mající
enzymatickou aktivitu
3
Jan E. Purkyně
1787-1869
Mozek člověka je tvořen
~50, 000, 000, 000
neuronů
Ramon y Cajal
1852-1934
4
Chemická synapse
Označení „synapse“ pochází od
Charlese Scotta Sherringtona (1857
– 1952) v roce 1932 mu byla udělena
Nobelova cena za fyziologii a
medicinu.
1921 Otto Loewi (1873-1961)
1.
Neurony dospělého
člověka vytvářejí mezi
sebou 1 01 4 až 5 × 1 01 4
Srdce
2. Srdce
Stimulace vagu
Acetylcholin
Extracelulární
tekutina
(100-500 trillion)
synaptických kontaktů
Snížení tepové
frekvence
Snížení tepové
frekvence
5
Definice neuropřenašeče
Aby látka mohla být považována za neuropřenašeč
musí splňovat následující kriteria (Paton 1958) :
1.
Presynaptický neuron musí obsahovat předpokládanou látku
a být schopen ji uvolnit
2.
Látka musí být uvolněna po stimulaci presynaptického axonu
3.
Aplikace látky na postsynaptický neuron
vyvolává stejný účinek jako má přirozený neuropřenašeč
4.
Působení látky na postsynaptický neuron musí být
farmakologicky ovlivněno stejně jako působení neuropřenašeče
5.
V blízkosti synapse musí být přítomen „enzym“,
který neuropřenašeč odstraní nebo rozloží
6
Chemická synapse
1
Myelinová
pochva
Molekuly meuropřenašeče
jsou po syntéze
transportovány do váčků.
2
3
Axon
Akční potenciál přichází do
presynaptického zakončení.
Extracelulární
prostor
Na+ kanál
Otvírají se napěťově řízené
Ca2+ kanály a Ca2+ vstupuje
dovnitř.
Ca2+ kanál
Presynaptické zakončení
nervové buňky
4
K+ kanál
Molekuly
neuropřenašeče
Vzestup koncentrace Ca2+
spouští splynutí váčků s
presynaptickou membránou.
i (elektrický proud)
Synaptická štěrbina
5
Neuropřenašeč difunduje přes
synaptickou štěrbinu a váže se na
receptory na postsynaptické
buňce.
Postsynaptická
buňka
Receptory s navázaným
neuropřenašečem aktivují
postsynaptickou buňku.
6
Neuropřenašeč se rozkládá, je
transportován do
presynaptického zakončení,
jinou buňkou nebo difunduje
pryč ze synapse.
7
7
Synaptické
váčky
Synaptická
štěrbina
Postsynaptická
densita
8
Receptory pro neuropřenašeče
Ionotropní receptory
Metabotropní receptory
9
Ionotropic receptors
Metabotropic receptors







Acetylcholine
Catecholamine family
Dopamine
Noradrenaline
Serotonine
Histamine
Aminoacids
Glutamate
GABA
Glycine
Peptides
Purines
Gasses
NO
CO
Lipids
10
Ionotropní receptor
Metabotropní receptor
Axon
Axon
Akční
potenciál
Akční
potenciál
Acetylcholin
Acetylcholin
Srdeční sval
Kosterní sval
Aktivace
nikotinického ACh
receptoru
Aktivace muskarinického
ACh receptoru
Membránová
depolarizace
Uvolnění α-GTP + βγ z
heteromerických
G proteinů
Akční potenciál a
excitace
βγ aktivace K+ kanálů
Kontrakce svalu
Membránová
hyperpolarizace
Snížení tepové
frekvence
11
Neuropřenašeče
12
Neuropřenašeče - peptidy
…aktivují pouze metabotropiní receptory
Skupina
Přenašeč
Metabotropní R
Funkce
Hypophyseal
Hypophyseal
Opioid
Opioid
Opioid
Opioid
Tachykinin
Tachykinin
Tachykinin
Vasopressin
Oxytocin
Corticotropin
Dynorphin
Endorphin
Enkephalin
Neurokinin A
Neurokinin B
Substance P
Bombesin
Gastrin releasing peptide
N-Acetylaspartylglutamate
Neuropeptide Y
Cholecystokinin
Vasoactive intestinal peptide
Somatostatin
Vasopresin R
Oxytocin R
Corticotropine R
delta OP1
kapa OP2
mu OP3
NK 2
NK 3
NK 1
Neuromedin R
mGluR3
Neuropeptide Y
Cholecystokinin R
VIP R
Somatostatin R
Agrese, deprese
Stres, úzkost, mateřské chování, agrese, víra, důvěra, párové chování, láska
CNS
Analgezie, antidepresivní účinky, drogová závislost, kokainová závislost
Analgezie, sedativní účinky, miosa, hlavní receptor kde působí morfium
Analgezie, fyzická závislost, deprese dýchání, euforie
PNS
Vývoj mozku
Zvracení, nocicepce
CNS
Stres, cirkadialní rytmus, PNS
Nocicepce
Chuť k jídlu, cirkadiální rytmy, úzkost
Regulace nocicepce, úzkoisti, paměti, hladu
Cirkadiální rytmy
GIT
13
Neuropřenašeče a jejich receptory
14
Struktura iontového kanálu
Iontové kanály jsou proteinové struktury tvořící póry,
které umožňují tok iontů přes plazmatickou membránu
Senzor
Membrána
Selektivní
filtr
Branka
3-D rekonstrukce molekuly ACh receptoru
15
Neuropřenašeči aktivované iontové kanály
jsou obvykle oligomerní komplexy, které se
skládají z několika podjenotek.
ATP – IK
Glutamátové
receptory
Cis – loop receptory
GABA
Glycin
Acetylcholin
Serotonin
Konexononé kanály
Trimer
Tetramer
Pentamer
Hexamer
16
Základní principy aktivace
iontových kanálů neuropřenašečem
17
Co určuje dobu trvání postsynaptoických potenciálů?
A + Rclosed
A + ARclosed
AARclosed
AARopen
AARdesensitized
Presynaptická
terminála
Postsynaptická
část
18
A + Rclosed
A + ARclosed
AARclosed
AARopen
AARdesensitized
Vlastnosti receptorů
19
A + Rclosed
A + ARclosed
AARclosed
AARopen
AARdesensitized
Vázaný neuropřenašeč
Volný neuropřenašeč
Vlastnosti receptorů
20
A + Rclosed
A + ARclosed
AARclosed
AARopen
AARdesensitized
21
Depolarizace
(vtok Na+ do buňky)
Excitační
-50 mV


Excitační

-70 mV
Inhibiční



-80 mV
Hyperpolarizace
(vtok Cl- do buňky)

Acetylcholin
Aminy
Dopamin
Noradrenalin
Serotonin
Histamin
Aminokyseliny
Glutamát
GABA
Glycin
Peptidy
Puriny
Plyny
NO
CO
Lipidy
22
Kabelové vlastnosti
1000 – 10 000 synaptic
contacts on a neuron
EPSC decrement in
dendrites
Passive
EPSC
EPSC
Time
EPSC
EPSC
Relativní vzdálenost
Active
23
1000 – 10 000 synaptic
EPSC decrement in
dendrites
Passive
EPSC
EPSC
Time
EPSC
EPSC
Active
24
1000 – 10 000 synaptic
EPSC decrement in
dendrites
Passive
EPSC
EPSC
Time
EPSC
EPSC
Active
25
Summation of postsynaptic currents
26
Metebotropní
receptory
Receptor (R) se skládá ze
sedmi transmembránových
částí.
1
Extracelulární
prostor
Navázáním ligandu se
receptor aktivuje.
G protein
3
5
27
2
Interakce receptoru s G proteinem
vyvolá konformační změnu a výměnu
GDP které je nahrazeno GTP.
Cytosol
G protein se oddělí od
receptoru.
α-GTP i βγ mohou nyní
interagovat s jejich
odpovídajícími efektory
4
6
α-GTP a βγ
podjednotky
se oddělí.
α-katalyzovaná hydrolýza GTP na
GDP inaktivuje α a propaguje znovu
sloučení trimeru.
Členové RGS rodiny
regulátorů G proteinu
stimulují hydrolýzu GTP s
některými, ale ne všemi
podjednotkami α.
Mnoho α … mnoho β … mnoho γ
Typ
Gs
Efekt
αs
↑ cAMP
αs(s)
↑ cAMP
αs(l)
↑ cAMP
αolf
↑ cAMP
Gas proteiny aktivují adenylát cyklázu
Gi/o
αi1
↓ cAMP
αi2
↓ cAMP
αi3
↓ cAMP
αO1A
↓ cAMP
αO1B
↓ cAMP
αt1
↓ cAMP
αt2
↓ cAMP
αg
↓ cAMP
αz
↓ cAMP
Gai proteiny inhibují adenylát cyklázu
Gq/11
αq
↑ PLC
α11
↑ PLC
α14
↑ PLC
α15
↑ PLC
α16
↑ PLC
Gaq proteiny aktivují fosfolipázu
28
Gs proteiny aktivují adenylát cyklázu (Gi – inhibují)
Inhibiční G-protein
Stimulační G-protein
Extracelulární
prostor
Adenosine
γ
Intracelulární
prostor
β
αs
αi
AC
Adenylát cykláza
+
γ
β
αs
ATP
-
AC
γ
β
αi
cAMP
γ
β
cAMP
Protein kináza A
29
cAMP a fosforylace/defosforylace
cAMP- závislá protein kináza A (PKA)
Stimulace metabotropních receptorů vede k přibližně
pětinásobnému zvýš ení intracelulární koncentrace
cAMP a to asi během 5 sekund. Tento vzestup je jen
dočasný – cAMP je enzymaticky rozložen na AMP cAMP
fosfodiesterázou.
P
PKA
Kinázu A kotvicí protein
(A kinase anchoring protein - AKAP)
serin/threonin
fosfoprotein fosfatáza (PP)
typ 1, 2a, 2b a 2c.
protein … serin … protein
protein … threonin … protein
intracelularní proteiny –
iontové kanály, receptory, enzymy
30
GPCR - Gs a Gi (metabotropní receptory
cAMP)
Přenašeše a hormony, které účinkují prostřednictvím aktivace Gs
(zvýšení koncentrace cAMP)
adenosin, epinephrin, norepinephrin, dopamin, histamin,
prostaglandiny, serotonin,
ACTH, antidiuretic hormone = vasopresin, calcitonin, CRH, FSH,
glucagone, oxytocine, secretine, VIP, Thyreotropin–releasing
hormone (TRH),TSH
Přenašeše a hormony, které účinkují prostřednictvím aktivace Gi
(snížení cAMP)
Acetylcholin, adenosin, epinephrin, norepinephrin, dopamin,
GABA, glutamát, neuropeptid Y, opioidy, serotonin,
Angiotensine, melatonine, Growth hormone inhibitory hormone
(somatostatine)
31
Gq proteiny aktivují fosfolipázu
Diacylglycerol (DAG)
Extracelulární prostor
PIP2
Ƴ
PLC
αq
αq
β
PLC
PKC
PLC
PLC
PKC
Fosfolipáza C
Komplex metabotropního
receptoru s G-proteiny
Intracelulární prostor
DAG
Protein kináza C
IP3 receptor
Ca2+
Inositol trisfosphate (IP3)
IP3
ER
IP3 stimuluje uvolnění Ca2+ z ER
32
Gq proteiny aktivují fosfolipázu
Fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát
Diacylglycerol (DAG)
Ca 2+ Extracelulární prostor
PIP2
Calmodulin
•
Ƴ2+ Ca
DAG
PLC
Calmodulin
αq závislá protein kináza
αq
β
• Fosfatáza
(Calcineurin)
receptoru s G-proteiny
• Endonukleáza
Intracelulární prostor
PLC
PKC
PLC
PLC
PKC
Fosfolipáza C
• Proteáza (Calpain)
Komplex metabotropního
IP3 receptor
Protein kináza C
Ca2+
Inositol trisfosphate (IP3)
IP3
ER
IP3 stimuluje uvolnění Ca2+ z ER
33
GPCR - Gq (metabotropní
receptory … activace PKC)
Přenašeše a hormony, které účinkují prostřednictvím aktivace
IP3 a DAG
acetylcholin, epinephrin, norepinephrin, bradykinin, endotelin,
glutamát, histamin, leukotrien, prostaglandiny, serotonin,
tachykinin, thromboxan A2.
antidiuretický hormón = vasopresin, cholecystokinin, gastrine,
neurotensine, oxytocine, Thyreotropin–releasing hormone (TRH),
TSH
34







Acetylcholin
Aminy
Dopamin
Noradrenalin
Serotonin
Histamin
Aminokyseliny
Glutamát
GABA
Glycin
Peptidy
Puriny
Plyny
NO
CO
Lipidy
35







Acetylcholin
Aminy
Dopamin
Noradrenalin
Serotonin
Histamin
Aminokyseliny
Glutamát
GABA
Glycin
Peptidy
Puriny
Plyny
NO
CO
Lipidy
36
Acetylcholin (ACh) objeven v roce 1914 Henry H. Dalem
… jeho úlohu neuropřenašeče popsal Otto Loewi
… v roce 1936 dostali oba NC
Cholin
Acetyl-CoA
CH3 - COOH
Cholin acetyltransferáza
Acetylcholin
Acetylcholinesteráza
„Vagusstoff“
Acetát
37
Nikotinický Ach receptor
2,5 nm
ACh RECEPTOR –
POHLED SHORA
Extracelulární
prostor
Extracelulární
domény
ACh RECEPTOR –
PODJEDNOTKOVÉ SLOŽENÍ
Extracelulární
prostor
Membránové
domény
α podjednotka ACh receptoru:
4 transmembránové oblasti
(M1, M2, M3, M4)
2 mimomembránové oblasti
(extracelulární pr., cytosol)
Cytoplazmatické
domény
Cytosol
8 nm
Cytosol
38
2,5 nm
Nikotinický Ach receptor
ACh RECEPTOR –
POHLED SHORA
17 nACh podjednotek
ACh RECEPTOR –
PODJEDNOTKOVÉ SLOŽENÍ
Extracelulární
prostor
(α4)2(β2)3 CNS
(α3)2(β4)3
(α3)2(β4)3 Autonomní ganglia
α podjednotka ACh receptoru:
2 mimomembránové oblasti
(extracelulární pr., cytosol)
Cytosol
Extracelulární
domény
(α7)5
Nervový typ
4 transmembránové oblasti
(M1, M2, M3, M4)
Extracelulární
prostor
Membránové
Svalový typ
domény
Cytoplazmatické
domény
8 nm
Cytosol
(α1)2β1δε
(α1)2β1δγ
39
Ranvierův zářez
Presynaptický axon
Mícha
Bazální
lamina
Schwavova
bnuňka
Motoneuron
Svalové vlákno
Axon
Synaptické
váčky
Postsynaptická
část
Synaptický
váček
60 váčků se uvolni při EPSC –
každý váček obsahuje
104 molekul ACh
Aktivní zóna
Protonová
pumpa
ATP
50-60 nm
Acetylcholin
(uvolněný)
H+
ACh-H
výměník
Presynaptická
membrána
Bazální
membrána
50 nm
Choline +
Acetyl CoA
Cholin acetyltransferáza
Acetylcholine
Koncentrace
ACh 150 mM
Acetylcholin
esteráza
Acetylcholinov
é receptory
Postsynaptická
membrána
Postsynaptická
šťerbina
1.5-4.0 x 107 Ach receptorů
40
Neuronální
Na+ kanál
K+ kanál
Ca2+ kanál
Acetylcholin
(ACh)
Uvolnění ACh
Acetylcholin
esterasa
Na+ kanál
ve svalu
AChR kanál
41
Botulotoxin (klobásový jed) je produkován bakterií
Clostridium botulinum. Je to možná absolutně
Neuronální
+
Na nejúčinnější
kanál
jed - 100 g by stačilo k vyhubení celého
lidstva. BT – brání presynaptickým vesikulům,
K+ kanál aby
splynuly s membránou a uvolnily ACh.
Ca2+ kanál
Acetylcholin
(ACh)
Uvolnění ACh
Acetylcholin
esterasa
Na+ kanál
ve svalu
AChR kanál
42
Neuronální
Na+ kanál
Bungarus fasciatus
K+ kanál
Ca2+ kanál
Acetylcholin
(ACh)
Uvolnění ACh
Alfa-Bungarotoxin
Acetylcholin
esterasa
Na+ kanál
ve svalu
Tubocurarin
AChR kanál
Strychnos Toxifera
43
Neuronální
Na+ kanál
K+ kanál
Ca2+ kanál
Acetylcholin
(ACh)
Uvolnění ACh
Sarin (Organofosfáty)
Acetylcholin
esterasa
Na+ kanál
ve svalu
AChR kanál
44
Myasthenia gravis
Ptosis
Zdravý
MG
Ach E
Ach R
45
Myasthenia gravis
Ptosis
Physostigmine
Physostigma venenosum
Zdravý
MG
Ach E
Ach R
46
Muskarinické Ach receptory
Typ
M1
M2
M3
47
G-protein
Gq
(Gi)
(Gs):
Slow EPSP.
Funkce
EPSP v autonomních ganglích
sekrece sliných žláz a žaludku
v CNS (paměť?)
Gi
↑ K+ vodivost
zpomaluje srdeční činnost
snižuje kontraktilní sílu srdce
↓ Ca2+ vodivost
Gq
v CNS
kontrakce hladkého svalstva
zvyšuje sekreci žláz - slinných a žaludku
v CNS
akomodace oka
vasodilatace
zvracení
zvýšená lokomoce
v CNS
M4
Gi
↑ K+ vodivost
↓ Ca2+ vodivost
M5
Gq
v CNS
Muskarinické Ach receptory
Typ
M1
G-protein
Gq
(Gi)
(Gs):
Atropin
Slow EPSP.
Funkce
EPSP v autonomních ganglích
sekrece sliných žláz a žaludku
Muskarin (agonista)
v CNS (paměť?)
(antagonista)
M2
M3
48
Gi
↑ K+ vodivost
zpomaluje srdeční činnost
snižuje kontraktilní sílu srdce
↓ Ca2+ vodivost
Gq
v CNS
kontrakce hladkého svalstva
zvyšuje sekreci žláz - slinných a žaludku
v CNS
akomodace oka
vasodilatace
zvracení
zvýšená lokomoce
v CNS
M4
Gi
↑ K+ vodivost
↓ Ca2+ vodivost
M5
Gq
Atropa belladonna
v CNS
Amanita muscaria
Autonomní nervový systém
CNS
Periferní nervy
a proximální ganglia
Cílové orgány
(hladké svaly srdce a žlázy)
Ganglion
Parasympatikus
Pregangliové vlákno
N2 nikotinický
ACh R
ACh
Ganglion
Sympatikus
N2 nikotinický
ACh R
ACh
Postgangliové
vlákno
Muskarinický
ACh R
ACh
α nebo β
adrenergní
receptory
NA
Synapse „en passant“
49
PNS - parasympatikus
Sympatikus
Parasympatikus
Parasympatikus - Acetylcholin je
neuropřenašečem jak pregangliových
tak postgangliových neuronů. Nervy,
které uvolňují acetylcholin jsou
cholinergní. (Odpočívat a trávit)
Pregangliové neurony
Mozkový kmen a mícha (S2-S4)
Postgangliové neurony
Zpravidla ganglia blízko cílové tkáně
50
Cholinergní přenos v CNS
Acetylcholin
Nervová plasticita - paměť
Probouzení
Pozornost
Alzheimerova choroba
(inhibitory cholinesterázy)
51







Acetylcholin
Aminy
Dopamin
Noradrenalin
Serotonin
Histamin
Aminokyseliny
Glutamát
GABA
Glycin
Peptidy
Puriny
Plyny
NO
CO
Lipidy
52
Fenylalaninhydroxyláza (játra)
Fenylalanin
Tyrozin
Tyrozinhydroxyláza
Dihydroxyfenylalanin
DOPA
Dopadekarboxyláza
CNS
Dopamin
Dopaminhydroxyláza
Noradrenalin
Sympatikus
Fenylethanolaminmethyltransferáza
Adrenalin
53
Fenylalanin
Tyrozin
Tyrozinhydroxyláza
DOPA
Fenylpyruvátová
oligofrenie (fenylketonurie)
Dopadekarboxyláza
CNS
Autosomálně recesivní onemocnění, které je charakterizováno
•
poruchou vývoje
mozku
Dopamin
•
poškozeni mozkové tkáně
•
oligofrenii
•
a křečemi
Dopaminhydroxyláza
Noradrenalin
Sympatikus
Adrenalin
54
Dopaminergní synapse v CNS
Mozek, striatum, bazální ganglia
Prefrontální kůra
Dopaminergní neuron
MAO
COMT
Dopaminový transportér
DAT1
Noradrenalinový transportér
NET
Zpětné vychytávání
Postsynaptická část
D1
Gαs
D2
Gαi
D3
Gαi
D4
Gαi
D5
Gαs
55
Odbourávání dopaminu
Dopamin
Monoaminooxidáza
MAO
3,4-dihydroxyfenyloctová kyselina
Katechol- O-metyl transferáza
COMT
3-metoxytyramin
Monoaminooxidáza
MAO
COMT
Homovanilová kyselina
56
Parkinsonova
choroba – Schizofrenie – Drogová závislost
DOPA
Léčba Parkinsonovy choroby
Kokain
(inhibitor dopaminového a
noradrenalinového transportéru)
Léčba schizofrenie
D4 je 4x zvýšen
Haloperidol
(inhibitor D receptorů)
Erythroxylum coca
57
Parkinsonova
choroba – Schizofrenie – Drogová závislost
DOPA
Léčba Parkinsonovy choroby
PET - obraz
Kokain
(inhibitor dopaminového a
noradrenalinového transportéru)
Léčba schizofrenie
D4 je 4x zvýšen
Haloperidol
(inhibitor D receptorů)
Substancia
nigra
Erythroxylum coca
58
Dopaminové receptory
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kontrola pohybu
Paměť, pozornost, motivace
Spánek a probouzení
Kontrola zvracení a nauzea
Systém potěšení, agrese, adikce
Chování „pátrání po odměně“
Anhedonie – neschopnost pociťovat potěšení
Schizofrenie
Bipolární poruchy
Kontrola příjmu potravy
Poruchy sexuálního chování
Sociální úzkost
Bolest
ADHD attention-deficit hyperactivity disorder
Parkinsonova choroba
59







Acetylcholin
Aminy
Dopamin
Noradrenalin
Serotonin
Histamin
Aminokyseliny
Glutamát
GABA
Glycin
Peptidy
Puriny
Plyny
NO
CO
Lipidy
60
PNS – Sympatikus - Noradrenalin
Sympatikus
Parasympatikus
Sympatikus - Acetylcholin je
neuropřenašečem na preganglionických
neuronech. Na postganglionických
neuronech je to noradrenalin
(norepinefrin). Nervy, které uvolňují
noradrenalin jsou označovány
adrenergní. (Lov a obrana)
Pregangliové neurony
Intermediolateral část míchy (T1-L3)
Prevertebrální a paravertebrální ganglia
61
Autonomní nervový systém
CNS
Periferní nervy
a proximální ganglia
Cílové orgány
(hladké svaly srdce a žlázy)
Ganglion
Parasympatikus
Preganglionické vlákno
N2 nikotinický
ACh R
ACh
Ganglion
Sympatikus
N2 nikotinický
ACh R
ACh
Postganglionické
vlákno
Muskarinický
ACh R
ACh
α nebo β
adrenergní
receptory
NA
Synapse „en passant“
62
Fenylalanin
Tyrozin
Tyrozinhydroxyláza
DOPA
Dopadekarboxyláza
CNS
Dopamin
Dopaminhydroxyláza
Noradrenalin
Sympatikus
Adrenalin
63
PNS – Sympatikus - Noradrenalin
Noradrenergní neuron
MAO
COMT
Receptor
α1:
α2:
Mechanismus
Efekt
GαGq : aktivace fosfolipázy C (PLC), ↑ IP
q
3
a ↑ Ca
GαGi : inhibice adenylát cyklázy, ↓cAMP
i
β1
β2
β3
Gs: stimulace adenylát cyklázy, ↑cAMP
GαGs:
s stimulace adenylát cyklázy, ↑cAMP
Gs: stimulace adenylát cyklázy, ↑cAMP
Vasoconstrikce
Snížená motilita střeva
Inhibice uvolňování inzulinu
Kotrakce sfinkterů
Snížené uvolňování neuropřenašečů
Zvýšení tepové frekvence
Zvýšení lipolýzy
Relaxace hladkého svalstva
Zvýšení lipolýzy
64
PNS – Sympatikus – odbourávíní noradrenalinu
Játra, ledviny, hl. sval, glie,
v postsynaptických neuronech
Normetanefrin (3-metoxynoradrenalin)
MAO
COMT
Noradrenalin
Monoaminooxidáza
MAO
Povrch mitochondrií – v neuronech
(nervová zakončení)
H
Aldehyd 3,4-dihydroxymandlové kyseliny
COMT
65
Noradrenalin - CNS
Deprese, poruchy nálady, úzkost, poruchy pozornosti ADHD
Noradrenalin
CNS
Noradrenergní neuron
MAO
Serotoninový a
noradrenalinový
transporter
Antidepresiva
(Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors - SNRIs)
Inhibují zpětné vychytávání noradrenalinu,
který může déle účinkovat na postsynaptickém neuronu
66







Acetylcholin
Aminy
Dopamin
Noradrenalin
Serotonin
Histamin
Aminokyseliny
Glutamát
GABA
Glycin
Peptidy
Puriny
Plyny
NO
CO
Lipidy
67
Biosyntéza a
metabolismus
serotoninu
Tryptofan
MAO
Tryptofanhydroxyláza
5-hydroxytryptofan
V epifýze
5-hydroxytryptofandekarboxyláza
Serotonin (5-HT)
Melatonin
Monoaminooxidáza (MAO)
5-hydroxyindoloctová kyselina
68
Biosyntéza a
Tryptofan
metabolismus Uvolňuje serotonin ze synaptických váčků
Extáze (ecstasy
- MDMA - 3,4-methylendioxymetamfetamin)
serotoninu
MAO
Tryptofanhydroxyláza
je nejtypičtějším zástupcem skupiny tzv. tanečních
drog
(původně vyvinut jako prostředek k hubnutí na základě potlačení chuti k jídlu)
5-hydroxytryptofan
V epifýze
5-hydroxytryptofandekarboxyláza
Serotonin (5-HT)
Melatonin
Serotoninový
transporter (SERT) Poymorfizmus tohoto genu může hrát roli v: náhlé
Monoaminooxidáza
(MAO)
smrti novorozenců, agresivním chováni u některých
deganerativních
chorob (AD),
postraumatickém stresu, citlivosti k depresi.
Selektivní serotonin reuptike inhibitory (SSRI) se užívají u psychiatrických
onemocnění a to především u obsedantně kompulsivní poruchy.
5-hydroxyindoloctová kyselina
69
Serotoninové receptory
Serotoninové receptory modulují
5-HT3 jsou
receptory –
uvolňování
řady ionotropní
neuropřenašeču
složené zGABA,
pěti podjednotek
HT3A –
glutamátu,
dopaninu,
HT3E – jsou excitační.
noradrenalinu,
acetylcholinu….
CNS – úzkost
PNS – nocicepce (C vlálkna)
5-HT receptor
Typ
Iono/Metabotropní
Mechanismus
Účinek
5-HT1
Gi/Go
Snižuje hladinu cAMP
Inhibitory
5-HT2
Gq/G11
Zvyšuje IP3 and DAG.
Excitační
5-HT3
Ligand-gated Na and K kanál.
Depolarizace
Excitační
5-HT4
Gs
Zvyšuje hladinu cAMP
Excitační
5-HT5
Gi/Go
Snižuje hladinu cAMP
Inhibiční
5-HT6
Gs
Excitační
5-HT7
Gs
Excitační
+
+
70
Podtypy matabotropních serotoninových receptorů
Receptor
5-HT1A
Distribution
CNS, cévy
Funkce
závislost, agrese, úzkost, chuť k jídlu, krevní tlak, kardiovaskulární sys.
5-HT1B
CNS, cévy
5-HT1D
5-HT1E
5-HT1F
5-HT2A
CNS, cévy
emesis, paměť, nálada, nausea, nocicce, erekce penisu, mydriáza,
dýchání, sexuální chování, spánek, sociální chování, termoregulace
vasokonstrikce
závislost, agrese, úzkost, učení, lokomoce, paměť, nálada, erekece penisu
sexuální chování, vasokonstrikce
úzkost, lokomoce, vasokonstrikce
CNS, cévy
CNS, cévy
CNS, cévy, trombocyty
GI tract, PNS, hl svaly
vasokonstrikce
závislost, úzkost, chuť k jídlu, učení, představivost, paměť,
nálada, sexuální chování, spánek, termoregulace, vasokoncytrikce
5-HT2B
CNS, GI Tract, PNS
CNS, GI Tract, PNS
CNS
CNS
CNS, GI Tract, PNS
úzkost, chuť k jídlu, činnost kardiovaskulárního systemu, spánek
vasokonstrikce
závislost, úzkost, chuť k jídlu, lokomoce, nálada, erekce penisu
sexuální chování, spánek, termoregulace, vasokonstrikce
závislost, úzkost, emesis, učení, paměť, nausea
úzkost, chuť k jídlu, kontrakce GIT, učení, paměť, nálada, dýchání
lokomoce,spánek
úzkost, učení, paměť, nálada
úzkost, paměť, nálada, dýchání, spánek, termoregulace, vasokonstrikce
5-HT2C
5-HT3
5-HT4
5-HT5A
5-HT6
5-HT7
71
Podtypy matabotropních serotoninových receptorů
Receptor
5-HT1A
Distribution
CNS, cévy
Ergotamin
Funkce
5-HT1B
CNS, cévy
5-HT1D
5-HT1E
5-HT1F
5-HT2A
CNS, cévy
emesis, paměť, nálada, nausea, nocicce, erekce penisu,
mydriáza,
Agonista
dýchání, sexuální chování, spánek, sociální chování,
termoregulace
5-HT1A,
1B, 1D, rec.
vasokonstrikce
Migréna, zástava krvácení
Námel
(houba)
CNS, cévy
CNS, cévy
vasokonstrikce
5-HT2B
CNS, GI Tract, PNS
CNS, GI Tract, PNS
CNS
CNS
CNS, GI Tract, PNS
vasokonstrikce
Antagonisté 5HT6 5HT7
a antidepresiva
úzkost,Antipsychotika
chuť k jídlu, kontrakce(schizofrenie)
GIT, učení, paměť, nálada,
dýchání
lokomoce,spánek
(deprese).
5-HT2C
5-HT3
5-HT4
5-HT5A
5-HT6
5-HT7
72
Metabotropní serotoninové receptory
Receptor
5-HT1A
Distribution
CNS, cévy
Funkce
Yohimbin
- antagonista adrenergích, 5závislost, agrese, úzkost, chuť k jídlu, krevní tlak, kardiovaskulární sys.
HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2B a D2 a
5-HT1B
CNS, cévy
5-HT1D
5-HT1E
5-HT1F
5-HT2A
CNS, cévy
emesis, paměť, nálada, nausea,
nocicce,
erekce penisu, mydriáza,
agonista
5-HT1A.
vasokonstrikce
CNS, cévy
CNS, cévy
vasokonstrikce
5-HT2B
CNS, GI Tract, PNS
CNS, GI Tract, PNS
CNS
CNS
CNS, GI Tract, PNS
vasokonstrikce
Afrodisiaka
Yohimbin
je hlavním
alkaloidem
kůry afrického
stromu bujarníku –
sexuální
chování,
spánek,
termoregulace,
vasokonstrikce
(Pausinystalia
yohimbe).
závislost,
úzkost,
emesis, učení, paměť, nausea
Hlavním účinkem yohimbinu je rozšíření cévního systému v oblasti pánve.
lokomoce,spánek
To následně přináší intenzívní prokrvení penisu.
Yohimbin
však nálada,
bude mítdýchání,
také jisté
účinkytermoregulace,
centrální
úzkost,
paměť,
spánek,
vasokonstrikce
5-HT2C
5-HT3
5-HT4
5-HT5A
5-HT6
5-HT7
73
Matabotropní serotoninové receptory
Receptor
5-HT1A
Distribution
CNS, cévy
Funkce
5-HT1B
CNS, cévy
5-HT1D
5-HT1E
5-HT1F
5-HT2A
CNS, cévy
vasokonstrikce
CNS, cévy
CNS, cévy
vasokonstrikce
5-HT2B
CNS, GI Tract, PNS
CNS, GI Tract, PNS
CNS
CNS
CNS, GI Tract, PNS
vasokonstrikce
lokomoce,spánek
5-HT2C
5-HT3
5-HT4
5-HT5A
5-HT6
5-HT7
74
AGONISTÉ
Receptor
5-HT1A
Distribution
CNS, cévy
LSD
(Lysergic
Funkceacid diethylamide)
Albert
Hofmann
1938
závislost, agrese, úzkost, chuť k jídlu,
krevní
tlak, kardiovaskulární
sys.
5-HT1B
CNS, cévy
5-HT1D
5-HT1E
5-HT1F
5-HT2A
CNS, cévy
vasokonstrikce
CNS, cévy
CNS, cévy
vasokonstrikce
5-HT2B
CNS, GI Tract, PNS
CNS, GI Tract, PNS
CNS
CNS
CNS, GI Tract, PNS
vasokonstrikce
Mescalin
Lophophora williamsii
lokomoce,spánek
5-HT2C
5-HT3
5-HT4
5-HT5A
5-HT6
5-HT7
75
AGONISTÉ
Receptor
5-HT1A
Distribution
CNS, cévy
LSD
(Lysergic
Stanislav
Grof
*1931 Praha
Albert
Hofmann
1938
krevní
tlak,
kardiovaskulární
sys.
Studoval
vliv LSD
na psychiku
dýchání, sexuální chování, spánek,
sociální chování,
termoregulace
mimo jiné s ohledem na tzv. pre- a
vasokonstrikce
perinatální
psychologii.
Zjistil,
že
závislost, agrese, úzkost, učení,
lokomoce, paměť,
nálada, erekece
penisu
podobné stavy jako ty, které
vyvolává LSD lze navodit i jistým
5-HT1B
CNS, cévy
5-HT1D
5-HT1E
5-HT1F
5-HT2A
CNS, cévy
CNS, cévy
CNS, cévy
vasokonstrikce
5-HT2B
CNS, GI Tract, PNS
CNS, GI Tract, PNS
CNS
CNS
CNS, GI Tract, PNS
vasokonstrikce
Mescalin
lokomoce,spánek
5-HT2C
5-HT3
5-HT4
5-HT5A
5-HT6
5-HT7
typem dýchání – „holotropní
dýchání“ „holotropní vědomí“.
76
AGONISTÉ
Receptor
5-HT1A
Distribution
CNS, cévy
LSD
(Lysergic
Stanislav
Grof
*1931 Praha
Albert
Hofmann
1938
krevní
tlak,
kardiovaskulární
sys.
Studoval
vliv LSD
na psychiku
dýchání, sexuální chování, spánek,
sociální chování,
termoregulace
mimo jiné s ohledem na tzv. pre- a
vasokonstrikce
perinatální
psychologii.
Zjistil,
že
závislost, agrese, úzkost, učení,
lokomoce, paměť,
nálada, erekece
penisu
podobné stavy jako ty, které
Salvador Dalí
vyvolává LSD lze navodit i jistým
5-HT1B
CNS, cévy
5-HT1D
5-HT1E
5-HT1F
5-HT2A
CNS, cévy
CNS, cévy
CNS, cévy
vasokonstrikce
5-HT2B
CNS, GI Tract, PNS
CNS, GI Tract, PNS
CNS
CNS
CNS, GI Tract, PNS
vasokonstrikce
závislost, úzkost, chuť k jídlu, lokomoce, nálada, erekce
penisu
Přetrvávání
paměti
Mescalin
lokomoce,spánek
úzkost, paměť, nálada, dýchání, spánek, termoregulace, vasokonstrikce 77
5-HT2C
5-HT3
5-HT4
5-HT5A
5-HT6
5-HT7
typem dýchání – „holotropní
dýchání“ „holotropní vědomí“.







Acetylcholin
Aminy
Dopamin
Noradrenalin
Serotonin
Histamin
Aminokyseliny
Glutamát
GABA
Glycin
Peptidy
Puriny
Plyny
NO
CO
Lipidy
78
Histidin
Histamin
Žírné buňky (mastocyt) jsou schopné ze svých vnitrobuněčných
váčků uvolňovat heparin a histamin - význam pro alergické
reakce.
79
H1 receptory jsou aktivovány histaminem, který je uvolňován z neuronů, které mají
těla v hypotalamu - Řídí spánek – frekvence AP v bdělém stavu je ↑ - ve spánku se
frekvence AP ↓ až zastavuje.
H1 antagonisté antihistaminika – vyvolávají ospalost
Histaminové receptory
Receptor
H1
H2
Mechanismus
Funkce
Gq
•
•
•
•
Kontrakce ilea
Ovlivňuje cirkadální rytmus
Systemová vasodilatace
Bronchokonstrikce (astma)
•
•
•
•
Zrychluje srdeční činnost
Stimuluje sekreci HCl v žaludku
Relaxace hladke svaloviny
Inhibuje syntézu protilátek a proliferaci T-buněk
Gs
H3
Gi
• Neuropřenašeč v CNS
• Presynaptické autoreceptory
H4
Gi
• Chemotaxe žírných buněk
H3 receptor presynaptickými mechanizmy snižuje uvolňování dopaminu GABA
Ach, noradrenalinu a serotoninu.
H3 receptor je cílem léků na léčbu poruch spánku a bolesti dále pak obezity,
schizofrenie a ADHD
80







Acetylcholin
Aminy
Dopamin
Noradrenalin
Serotonin
Histamin
Aminokyseliny
Glutamát
GABA
Glycin
Peptidy
Puriny
Plyny
NO
CO
Lipidy
Lišaj smrtihlav
81
Zastoupení jednotlivých druhů synapsí v CNS
GABAminergní
Glycinergní
Purinergní (ATP)
Cholinergní
Serotonergní
Glutamátergní
82
METABOTROPNÍ GLUTAMÁTOVÉ
RECEPTORY
C IONOTROPNÍ GLUTAMÁTOVÉ
Glutamát
vázající
domena
RECEPTORY
Extracelulární prostor
Kanál-tvarující
domena
RODOKMEN METABOTROPNÍCH
GLUTAMÁTOVÝCH RECEPTORŮ
RODOKMEN IONOTROPNÍCH
GLUTAMÁTOVÝCH RECEPTORŮ
83
Kys. glutamová
Ionotropní glutamátové receptory
Receptor Subunit
AMPA
GluR1
GluR2
GluR3
GluR4
Kainate
GluR5
AMPA
(α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4isoxazole-propionate)
GluR6
GluR7
KA-1
KA-2
NMDA
Kainát
NR1
NR2A
NR2B
NR2C
NR2D
NR3A
NR3B
NMDA
N-methyl-D-aspartát
84
Metabotropní glutamátové receptory
Skupina
Receptor
Gen
1
mGluR1
GRM1
Vzestup [Ca2+]i
mGluR5
GRM5
Aktivace K+ kanálů;
mGluR2
GRM2
mGluR3
GRM3
Inhibice adenylát
cyklázy
mGluR4
GRM4
mGluR6
GRM6
mGluR7
GRM7
mGluR8
GRM8
2
3
Efekt
Aktivace Ca2+ kanálů
Umami je vedle čtyř základních (lidských) chutí (sladká, hořká, slaná a kyselá) pátou chutí. Název je
odvozený z japonštiny (umai, česky chutný, delikátní). Specifický chuťový receptor pro umami taste-mGluR4
byl objeven v roce 2000 a vnímá v jídle obsaženou aminokyselinu glutamovou.
85
Aktivace NMDA receptoru
Gly
Gly
Glu
Glu
Zavřený
stav
Depolarizace
1 pA
(10-12 A)
Otevřený
stav
10 ms
↑ [Ca2+]i
86
Ketamin
Farmakologie NMDA receptoru
Agonista
Glutamát
NMDA
Koagonista
Glycin
APV
7ClK
Ifenprodil
H+
Polyaminy
Mg2+
Ketamin
MK-801
PCP
Memantin
Zn2+
Neurosteroidy
Kompetitivní
antagonista
Nekompetitivní
antagonista
Nekompetitivní
antagonista - blokátor
iontového kanálu
Napěťově závislý inhibitor
Use-dependent inhibitor
87
Dlouhodobá potenciace synaptického přenosu LTP
Dráždění
Schafferových
kolaterál
TEST
Kontrola
CA1 neuron bez
depolarizace
Amplituda EPSC (mV)
CA1 neurony
Experientální uspořádání
Hipokampus
Potkaní mozek
Dráždění
Schafferových
kolaterál
KONTROLA
CA3 neurony
CA1
neuron
CA1 neuron s
depolarizací
Amplituda EPSC (mV)
CA1 neurony
Test
Schafferovy
kolaterály (z CA3
neuronů)
88
Excitotoxicita
Syndrom „čínské restaurace"
Kontrola
Glutamát 30 min
A
B
Synaptické receptory
Mimosynaptické receptory
89
Vliv glutamátu na intracelulární koncentraci Ca2+
100 μM glutamátu na 2s
80 s
90
Mechanismus buněčné smrti
91
“Glutamátergní“ teorie vzniku:
Další
Výrazná neurodegenerace
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Alzheimerova choroba
Důsledky mozkové příhody
Traumatické poškození mozku
Parkinsonova choroba
Tarditivní dyskinezie
Huntingtonova choroba
Amyotrofická laterální skleróza
Olivopontocerebellar degenerace
AIDS
Alergická encefalomyelitida
•
•
•
•
•
•
Epilepsie
Anxieta
Deprese
Schizofrenie
Chronická bolest
Léková závislost
92
Glutamát a patogenéza demence u
Alzheimerovy choroby
… patologie >
chronické zvýšení extracelulární koncentrace glutamátu
Neurodegenerace (ztráta neuronů a synapsí - především ACh)
•
rozsah poškození
•
anatomická struktura – hipokampus, nucleus basalis Meynerti, amygdala, mozková kůra
Nadměrná aktivace
NMDA receptorů
Alzheimerova
choroba
Změněná funkce neuronů
(především glutamátergních synapsí)







Acetylcholin
Aminy
Dopamin
Noradrenalin
Serotonin
Histamin
Aminokyseliny
Glutamát
GABA
Glycin
Peptidy
Puriny
Plyny
NO
CO
Lipidy
94
Metabolismus GABA
HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH
Glutamát
Glutamátdekarboxyláza (GAD) (snížená aktivita u SCH a MD)
HOOC-CH2-CH2-CH2NH2 + CO2
g – aminomáselná kyselina GABA
GABA - transamináza
HOOC-CH2-CH2-CHO
Sukcinsemialdehyd
95
GABA receptory
GABAA receptory – ionotropní receptory
GABAB receptory – metabotropní receptory
• GABAB1
• GABAB2
Snižují aktivitu adenylát cyklázy
(snižují Ca2+ vodivost a zvyšují K+)
• Některé účinky alkoholu jsou zprostředkovány GABAB receptory
• Bolest
• Vývoj CNS
96
Ionotropni GABAA receptory
α (alfa) podjednotka (6)
β (beta) podjednotka (3)
γ (gama) podjednotka (3)
δ (delta) podjednotka (3)
ε (epsilon) podjednotka
π (pi) podjednotka
θ (theta) podjednotka
ρ (rho) podjednotka
GABRA1, GABRA2, GABRA3, GABRA4, GABRA5, GABRA6
GABRB1, GABRB2, GABRB3
GABRG1, GABRG2, GABRG3
GABRD
GABRE
19 podjednotek
GABRP
GABRQ
GABRR1, GABRR2, GABRR3 (ty se však nespojují s GABRA – Q
podjednotkami, ale homooligomerizují se navzájem a vytvářejí
GABAA-ρ receptors (dříve GABAC receptory) – Vyskytují se v
sítnici.
97
Ionotropni GABAA receptory
GABAA receptory jsou tvořeny pěti
podjednotkami – vždy obsahují α a β
podjednotky – nejčastější podjednotkové
složení je α2β2γ
Barbituráty
Diazepam (Valium)
Ethanol
Inhalační anestetika
(vliv anxiolytický, hypnotický)
98







Acetylcholin
Aminy
Dopamin
Noradrenalin
Serotonin
Histamin
Aminokyseliny
Glutamát
GABA
Glycin
Peptidy
Puriny
Plyny
NO
CO
Lipidy
99
Ionotropni glycinový receptor
Glycinový receptor se skládá z pěti podjednotek
α-podjednotka (α1-4)
β-podjednotka
GLRA1, GLRA2, GLRA3, GLRA4
(váže glycin)
(GLRB)
Iontový kanál je propustný pro ClTento typ receptoru je exprimován především v míše
Existují jak čisté glycinergní synapse tak smíšené glycinergní a
GABAergní
100
Farmakologie glycinového receptoru
Strychnin
Strychnos nux-vomica L
101
Vznik křečí po srtrychninu
Motoneuron
-
GLY
GLY-
Motoneuron
Renshawova buňka
+
ACh
102







Acetylcholin
Aminy
Dopamin
Noradrenalin
Serotonin
Histamin
Aminokyseliny
Glutamát
GABA
Glycin
Peptidy
Puriny
Plyny
NO
CO
Lipidy
103
Purinergní receptory
ATP
Purinergní receptory
Ionotropní receptory –
(P2X1 – P2X7)
hetero nebo homotrimery; kanál je propustný pro Na+/Ca2+
CNS i PNS
moduluje srdeční činnost, tonus hladkých svalových vláken cév, nocicepce)
Metabotropní receptory –
(P2Y1 -P2Y15; jen některé u člověka, ↑Ca2+ nebo ↑↓cAMP
CNS? PNS pravděpodobně společně s noradrenalinem)
104
Děkuji za pozornost
105
… a jestli máte pocit, že byste rádi
studovali iontové kanály - tak vám
pomůžeme.
[email protected]
106

Synaptický přenos - Ústav fyziologie

Transkript

Podobné dokumenty

10.Fetální a neonatální percepce bolesti

Úvod do proteomiky

ZÁPAS O SVĚTLO Poznámky k pojetí prostoru v epice Anglosasů

Podrobný popis ke stažení

6 Diagnostika neuroendokrinních nádorů

UŽIVATELSKÁ PŘÍRUČKA ED-A101/ED-A111