NBS imunodeficience Kafková_Litzman Alergie 4

kazuistiky
Nijmegen breakage syndrom
– opomíjená primární imunodeficience
Nijmegen breakage syndrome – neglected primary immunodeficiency
EVA KAFKOVÁ1, PAVEL SEEMAN2, ALEXANDRA MARTINČEKOVÁ3,
ZDEŇKA KŘENOVÁ3, EVA SEEMANOVÁ4, JAROSLAV ŠTĚRBA3, JIŘÍ LITZMAN1
1
Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně
2
Klinika dětské neurologie, DNA laboratoř UK 2. LF a FN Motol
3
Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno
4
Ústav biologie a lékařské genetiky UK 2. LF a FN Motol
SOUHRN
Nijmegen breakage syndrom (NBS) patří do skupiny primárních imunodeficiencí asociovaných se zvýšenou lomivostí chromozomů. Jeho
příčinou je mutace genu NBN1 (dříve NBS1), nejčastěji se jedná o tzv. slovanskou mutaci c.657del5. Klinicky se toto onemocnění projevuje
vrozenou mikrocefalií, růstovou retardací, sklonem k lymfoidním malignitám, radiosenzitivitou, různým stupněm postižení imunitního systému
a hypergonadotropním hypogonadismem.
Prezentujeme 4 kazuistiky nemocných s NBS, z nichž 2 pacienti byli diagnostikováni již v kojeneckém věku při alergologicko-imunologickém
vyšetření, naproti tomu další 2 až ve věku pubertálním při výskytu maligního onemocnění.
Naše pozorování ukazuje na význam včasného zachycení této diagnózy, kdy alergologicko-imunologické vyšetření může sehrát velmi významnou roli.
Klíčová slova: nijmegen breakage syndrom, hypogamaglobulinémie, T-buněčný imunodeficit, nibrin
SUMMARY
Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) belongs to the group of primary immunodeficiency diseases associated with increased chromosomal
instability. NBS is caused by mutation in NBN1 (formely NBS1) gene, the most frequent is so-called „Slavic“ mutation c.657del5. The disease
manifests by congenital microcephaly, growth retardation, tendency to malignancies, radiosensitivity, variable defects of the immune system
and hypergonadotropic hypogonadism.
Here we present 4 case-reports of patients with NBS, 2 of them were diagnosed in infancy during the allergo-immunologic investigation, while
the remaining 2 in the pubertal age after the development of malignant lymfoproliferative diseases.
Our observation shows the importance of early recognition of NBS, where the allergo-immunologic examination may play a crucial role.
Key words: nijmegen breakage syndrome, hypogammaglobulinemia, T-cell immunodeficiency, nibrin
Úvod
Nijmegen breakage syndrom (NBS) je závažná autozomálně recesivně dědičná choroba způsobená poruchou
reparace zlomů DNA (9), je řazen spolu s ataxia-telangiectasia, Bloomovým syndromem a Fanconiho anémií
mezi tzv. syndromy chromozomální instability. Mezi
hlavní příznaky NBS patří vrozená mikrocefalie, růstová retardace, sklon k malignitám lymfoidního původu,
radiosenzitivita, různý stupeň postižení imunitního systému a hypergonadotropní hypogonadismus.
Podkladem onemocnění je mutace genu NBN1 (dříve
NBS1) lokalizovaného na 8q21. Nejčastěji se setkáváme
66
s tzv. slovanskou mutací c.657del5, způsobenou delecí
5 párů bazí, která vede k posunu čtecího rámce a zabránění
tvorby genového produktu (14). Produktem tumorsupresorového genu NBN1 je protein označovaný jako nibrin,
který je nutný k reparaci zlomů dvoušroubovice DNA (6).
Vzhledem k autozomálně recesivnímu typu dědičnosti
jsou postižena obě pohlaví. Na onemocnění může často
upozornit již vzhled pacienta. Nejvýraznějším a v podstatě konstantním příznakem je mikrocefalie, která je
téměř vždy přítomna již od narození a často i prenatálně (12). NBS patří k častým příčinám mikrocefalie,
v podmínkách České republiky byl prokázán u 4,5 %
dětí vyšetřených pro mikrocefalii (7). Většina dětí s NBS
Alergie 1/2012
kazuistiky
se rodí s nízkou porodní váhou, i během vývoje se v rámci
růstových křivek drží na nižších percentilech. Typický
je také vzhled tváře pacientů, kdy střední část obličeje
prominuje, zatímco vysoké čelo a malá brada ustupují,
tyto znaky se zvýrazňují s postupujícím věkem. Současně
s častou přítomností epikantů (1) to vše vytváří velmi
typický „ptačí“ obličej. Na kůži se často vyskytují skvrny
typu café-au-lait (3). Nacházíme variabilní stupeň psychomotorické retardace, která se ale obvykle výrazněji
manifestuje až v mladším školním věku, proto mohou
být nemocní v prvních letech školní docházky schopni
absolvovat normální výuku. Pacienti jsou většinou milé
a přátelské povahy bez problémů se socializací (7).
Nejzávažnější komplikací NBS je vysoké riziko rozvoje malignit (10) zejména lymfoidního původu (nejčastěji
non-Hodgkinské B- i T-lymfomy), které se rozvíjejí již
v nízkém věku. Toto riziko se samozřejmě dramaticky
zvyšuje vystavením radiační zátěži, včetně provedených
radiodiagnostických vyšetření.
Poruchy imunity jsou poměrně variabilní, přičemž zasažena je často humorální i buněčná imunita. Nejčastěji
nacházíme hypogamaglobulinémii IgG kombinovanou
s IgA deficitem, nebo samostatný pokles IgG převážně
v podtřídách IgG1 a IgG2. Snížená odpovídavost humorální imunity způsobuje, že nárůst hladiny specifických
protilátek po vakcinacích je často nedostatečný. Z hlediska T-buněčné imunity nacházíme ve většině případů
snížený počet CD3+ T-lymfocytů, přičemž deficit CD4+
je častější než CD8+ T-lymfocytů.(3)
Nejčastější, ve více než 90 % případů se vyskytující, mutace c.657del5 je nalézána především u pacientů
z Polska, České republiky a Ukrajiny (5). V jiných zemích došlo pouze k ojedinělému výskytu, proto se mluví
o „slovanském“ původu této mutace. Incidence heterozygotů v jednotlivých státech je 1:154 v České republice,
1:182 na Ukrajině a 1:198 v Polsku (13). Další ze studií
provedených na našem území udává dokonce výskyt heterozygotů v ČR 1:106 (2).
Diagnostika NBS je založena především na klinických
příznacích, kde dominuje zejména vrozená mikrocefalie
u dítěte s poměrně nízkou porodní váhou. Typické rysy
obličeje se obvykle rozvíjejí až v průběhu vývoje dítěte.
Významným příznakem může být manifestace imunodeficience, kdy se vyskytují respirační infekce často se
sklonem ke komplikacím typu pneumonií. Jednoznačný
průkaz onemocnění je však založen na molekulárně genetickém průkazu kauzální mutace genu NBN1, nejčastěji
výše uvedené tzv. „slovanské mutace“.
Terapie NBS známa není, je možné pouze dodržovat
určitá pravidla s omezením vystavování se mutagenům
typu ionizačního záření nebo léčiv s potenciálním kancerogenním účinkem. Doporučen je zvýšený příjem antioxidantů, v případě potřeby nasazení substituční imunoglobulinové terapie a symptomatická léčba ostatních
komplikací spojených s tímto syndromem. Velmi důležitá
je onkologická dispenzarizace, která umožní včasné zachycení případného rozvoje malignity.
V následujícím textu uvádíme 4 kazuistiky pacientů
s NBS diagnostikovaných na různých brněnských pracovištích, z nichž u 2 byla choroba potvrzena v kojeneckém
Alergie 1/2012
věku, neboť pacienti byli vzhledem k častým respiračním
infekcím odesláni k imunologickému vyšetření. Naproti
tomu další 2 pacienti byli diagnostikováni až v pubertálním věku, když se u nich manifestovalo maligní lymfoproliferativní onemocnění.
Kazuistiky
Pacient 1
Pacient byl odeslán k imunologickému vyšetření ve
věku 10 měsíců ze spádového pediatrického pracoviště
z důvodu častějších respiračních infekcí. Současně probíhalo neurologické došetřování pro kongenitální mikrocefalii. Rodinná anamnéza byla negativní stran podezření
jak na možný imunodeficit, tak z hlediska onkologické
anamnézy v příbuzenstvu. Starší bratr pacienta byl zcela
zdráv.
Chlapec se narodil ve 37. týdnu gravidity, porod byl
indukovaný pro zjištěnou dilataci mozkových komor.
Porodní váha byla 2638 g (35. percentil), délka 47 cm
(35. percentil) a obvod hlavičky 31 cm (15. percentil).
Bylo pozorováno mírné zpoždění v růstu a přibývání
hmotnosti, z hlediska psychomotorického vývoje chlapec odpovídal věku. Byl sledován pro oboustranný kryptorchismus. Očkování BCG vakcínou proběhlo bez významné reakce a až do šestého měsíce nebyl u pacienta
zaznamenán výskyt častějších infekcí. Poté ale navazovala jedna banální respirační infekce na druhou a chlapec
byl 2× přeléčen antibiotiky, závažnější komplikace typu
pneumonie nebo meningitidy se však neobjevily.
Fyzikální vyšetření ve věku 10 měsíců prokázalo mikrocefalii (obvod hlavičky 39 cm, 5. percentil pro příslušný věk je 43 cm) v obličeji byly naznačeny epikanty, měl
lehce ustupující čelo a normální bradičku. Jeho obličej
ve věku 4 let je na obr. 1. Na kůži nebyly pozorovány
žádné patologické morfy.
Obr. 1: Obličej pacienta 1 ve věku 4 let.
67
kazuistiky
Tab. 1: Lymfocytární subpopulace a sérové hladiny imunoglobulinů při úvodním vyšetření pacientů. NK buňky byly definovány jako
lymfocyty CD3-CD16/56+.
Pacient č. 1
Pacientka č. 2
Pacientka č. 3
Pacient č. 4
10 měsíců
9 měsíců
12 let
14 let
hodnota
hodnota
referenční
meze
hodnota
hodnota
Leukocyty (G/l)
3,0
5,2
6–17,5
10,25
40,29
4,5–13,5
Lymfocyty (% z leukocytů)
32
33
51–71
13,45
34,5
25–48
Lymfocyty (G/l)
0,9
1,72
2,6–10,4
1,37
13,9
1,0–5,3
Lymfocyty CD3+ (% z lymfocytů)
41
33
54–76
75,9
52–78
Lymfocyty CD3+ (G/l)
0,39
0,57
1,6–6,7
Lymfocyty CD4+ (% z lymfocytů)
26
25
31–54
Lymfocyty CD4+ (G/l)
0,25
0,43
1,0–4,6
Lymfocyty CD8+ (% z lymfocytů)
7
5
12–28
Lymfocyty CD8+ (G/l)
0,07
0,09
0,4–2,1
0,2–1,2
Lymfocyty CD19+ (% z lymfocytů)
12
2
15–39
8–24
Lymfocyty CD19+ (G/l)
0,12
0,03
0,6–2,7
0,2–0,6
NK bb (% z lymfocytů)
40
58
3–17
6–27
NK bb (G/l)
0,42
1,00
0,2–1,2
0,07–1,2
IgG (g/l)
1,49
2,31
3,0–10,0
IgA (g/l)
0,12
0,11
0,30–1,40
IgM (g/l)
0,34
0,43
0,30–1,00
1,06
0,46–3,04
IgE (IU/ml)
<20
<20
<20
<20
<100
Věk
Sérové hladiny imunoglobulinů a základní lymfocytární subpopulace při úvodním vyšetření jsou prezentovány
v tab. 1. Byl prokázán pokles hladin IgG a IgA, hladina
IgM byla v referenčních mezích dané věkové populace. Při
vyšetření lymfocytárních subpopulací byl nalezen zejména
pokles počtu CD3+ , CD4+ i CD8+ lymfocytů. Proliferace
lymfocytů po stimulaci fytohemaglutininem (PHA) a konkanavalinem A (ConA) nebyla snížena. Jako vedlejší nález
byla prokázána i nízká hladina manózu vážícího lektinu
(MBL) 0,061 mg/l (ref. meze 0,300–3,500 mg/l). Molekulárně genetické vyšetření potvrdilo mutaci c.657del5
v NBN1 genu v homozygotním stavu.
Chlapec ve věku 4 let nadále trpí mírně zvýšenou frekvencí banálních respiračních infekcí s nutností antibiotické léčby přibližně 3× ročně. Je preventivně sledován
na onkologii. Vzhledem k poměrně dobrému klinickému
stavu však nebylo dosud nutné zahájit substituční imunoglobulinovou léčbu.
Pacientka 2
Tato pacientka byla odeslána k imunologickému vyšetření ve věku 9 měsíců ke konzultaci vhodnosti pokračování ve vakcinaci z důvodu leukopenie. Narodila se
v termínu z první fyziologické gravidity. Porodní váha
byla 2460 g (3. percentil), délka 47 cm (10. percentil),
obvod hlavičky jen 27,5 cm (méně než 3. percentil, který
je 32,5 cm). Rodinná anamnéza byla stran imunodeficitů
negativní, očkování BCG vakcínou proběhlo bez komplikací. Od narození byla sledována pro mikrocefalii a též
68
referenční
meze
0,8–3,5
25,7
25–48
43,2
9–35
0,4–2,1
10,63
6,32
7,5–15,6
0,82–4,53
dlouhotrvající nález leukopenie (4. den po porodu 2,9 ×
109/l). Dále měla lehčí projevy atopického ekzému.
Pacientka do doby imunologického vyšetření netrpěla
častějšími nebo závažnějšími infekcemi. Fyzikální vyšetření potvrdilo mikrocefalii s obvodem hlavičky 38 cm,
což je méně než 3. percentil pro daný věk, v obličeji měla
znatelné epikanty, ustupující čelo a drobnou bradičku.
Kůže byla kromě mírných projevů atopické dermatitidy
bez patologických eflorescencí.
Imunologické vyšetření prokázalo pokles hladin imunoglobulinů IgG a IgA. Vyšetření průtokovou cytometrií prokázalo snížení počtu CD3+, CD4+, CD8+, ale
i CD19+ lymfocytů (viz tab. 1). Prokázali jsme mírný
pokles proliferace lymfocytů po stimulaci PHA. Byl nalezen deficit MBL 0,061 mg/l a IgG2 (0,32 g/l – ref. meze
0,34–2,30 g/l). Vzhledem k fyzikálnímu nálezu bylo provedeno molekulárně genetické vyšetření na přítomnost
„slovanské mutace“ v NBN1 genu, které nálezem uvedené mutace v homozygotním stavu potvrdilo diagnózu
NBS. Pacientka byla odeslána k další péči do specializované genetické ambulance. Na kontrolní imunologické
vyšetření se již nedostavila.
Pacientka 3
Dvanáctiletá pacientka byla hospitalizována na klinice
dětské onkologie, kam byla odeslána pro tumor mediastina a paranasálních dutin vpravo s propagací do orbity.
Dívka se narodila v termínu s porodní váhou 2800 g
(25. percentil), délkou 48 cm (25. percentil), její hlava
Alergie 1/2012
kazuistiky
byla dle dokumentace mikrocefalická. Prospívala dobře až do 5 let věku. Očkování proběhlo bez komplikací
podle očkovacího kalendáře a do doby vyšetření nebyla
častěji nemocná. Rodinná anamnéza byla negativní stran
onkologických onemocnění i možných imunodeficitů
včetně zcela zdravé mladší sestry. V raném věku byla
v péči neurologa pro mikrocefalii a později pro opoždění
psychomotorického vývoje.
V době úvodního vyšetření drobná, asthenická pacientka vážila 33 kg (10. percentil) a měřila 135 cm (méně
než 3. percentil – 142 cm), body mass index (BMI) byl
18,1. Hlava byla mikrocefalická 48 cm (méně než 3. percentil – 51 cm), obličej byl úzký až ptačí, prominoval
výrazný nos, čelo ustupovalo, uši byly nízce posazené,
brada drobná, ustupující. Postavení očí bylo hypertelorické, antimongoloidní s protruzí pravého bulbu. Dalším
nálezem bylo gotické patro a nepřiměřeně dlouhé horní končetiny s valgozními lokty. Bylo zřetelné výrazné
opoždění rozvoje sekundárních pohlavních znaků.
Provedené CT hlavy prokázalo patologické hmoty
v sinus maxillaris a ethmoidalis šířící se do pravé orbity. CT hrudníku odhalilo tumor mediastina o velikosti
70×65×85 mm utlačující větve plicnice. Histologické vyšetření uzavřelo nález jako prekurzorový T-lymfoblastický
lymfom paranasálních dutin a mediastina.
Vzhledem k fyzikálnímu nálezu bylo provedeno molekulárně genetické vyšetření s nálezem mutace c657del5
v homozygotním stavu a tím byla definitivně potvrzena
diagnóza NBS.
Byla indikována chemoterapie dle protokolu NHLBFM 90, dávky chemoterapie byly redukovány (vzhledem k radiosenzitivitě pacientů s NBS), přesto se v průběhu léčby vyskytly četné závažné komplikace (sepse,
respirační selhání s umělou plicní ventilací, opakované
trombózy).
Dnes již patnáctiletá dívka je nadále sledována
na klinice dětské onkologie. Při kontrole po 6 měsících
od ukončení onkologické léčby byla v klinicky velmi
dobrém stavu, trvá 1. kompletní remise onemocnění. Dále
je v péči endokrinologa pro ovariální selhání. Fotografie
dívky ve věku dvanácti let je na obr. 2.
Pacient 4
Čtrnáctiletý chlapec byl odeslán pro febrilie a progredující krční lymfadenopatii nereagující na antibiotickou
léčbu na kliniku dětské onkologie s podezřením na hemoblastózu.
Narodil se v termínu s porodní váhou 2800 g (10. percentil) a délkou 50 cm (50. percentil), přičemž dokumentace zmiňuje mikrocefalii. Očkování proběhlo
bez komplikací podle očkovacího kalendáře. Od čtyř let
byl sledován pro opoždění psychomotorického vývoje
a mikrocefalii na neurologii. Rodinná anamnéza byla
negativní stran onkologických onemocnění i možných
imunodeficitů.
Pacient, jehož obličej vykazoval typické známky NBS,
vážil 52 kg (45. percentil), měřil 152 cm (3. percentil) při
BMI 22,5 (83. percentil). Při přijetí do nemocnice byl
zřetelný celkový otok pacienta, hlavně dolních končetin,
a syndrom horní duté žíly. Na krku se nacházely pakety
Alergie 1/2012
Obr. 2: Obličej pacientky 3 ve věku 12 let
uzlin podél kývačů. Zvětšené byly i uzliny supraklavikulárně, v axilách i v tříslech. Na dolních končetinách
se objevovaly petechie. Dále byla přítomna výrazná hepatosplenomegalie.
Až třetí konzultační čtení biopsie uzliny a kostní dřeně uzavřelo diagnózu jako periferní blastický T-buněčný
lymfom. Průběh chemoterapie byl komplikován těžkými infekcemi (závažné febrilní neutropenie po každém
bloku chemoterapie, sepse), opakovanými mukositidami
s nutností analgezie morfinem a rozvojem steroidního
diabetu při kortikoidní indukci. Nyní je pacient po intenzivní chemoterapii v remisi a pokračuje ambulantně
v udržovací terapii.
Vzhledem k fyzikálnímu nálezu bylo indikováno
genetické vyšetření. U pacienta byla prokázána mutace c 657del5 pouze v hetrozygozním stavu, přičemž po
druhé mutaci v jiné lokalizaci genu NBN1 se ve spolupráci se zahraničními pracovišti stále pátrá. Klinický nález
u tohoto pacienta však typicky odpovídá fenotypu Nijmegen breakage syndromu.
Diskuze
NBS je poměrně řídké, ale prognosticky velmi závažné
onemocnění. Délku přežívání pacientů ovlivňuje zejména
včasná diagnóza, jež umožní brzké zavedení preventivních opatření k zabránění expozici ionizačnímu záření,
omezení vlivu mutagenních faktorů a tím oddálení nástupu malignit. Maximální dožitý věk u jednoho polského
pacienta byl 33 let, avšak většina ostatních nemocných
se dožívá mnohem nižšího věku (15).
Vzhledem k tomu, že NBS patří svou symptomatologií
mezi choroby s imunodeficiencí, je jednou z možností
včasného záchytu právě imunologické vyšetření. To je
po stanovení podezření na NBS doplněno vyšetřením
molekulárně genetickým, které jediné může diagnózu
jednoznačně potvrdit. Je evidentní, že právě odborníci
v oboru alergologie a klinické imunologie mohou svou
69
kazuistiky
dobrou znalostí dané problematiky významně pomoci
se stanovením včasné diagnózy těchto pacientů, která je,
jak jsme uvedli, velmi důležitá k rozhodnutí o zavedení režimových opatřeních snižujících nebezpečí vzniku
malignit.
Dva z našich 4 nemocných dospěli ke správné diagnóze NBS až v pubertálním věku v souvislosti s výskytem
malignity. Retrospektivně nebylo u těchto nemocných
možno zjistit výraznější klinické příznaky imunodeficience. Oproti těmto zkušenostem v naší malé skupině nemocných prokázala polská dlouhodobá studie
u 40 pacientů s NBS, že pouze u 20 % nemocných nebyl přítomen pokles celkových hladin imunoglobulinů
a u všech vyšetřených byl přítomen deficit v některé
z podtříd IgG. Počet CD4+ T-lymfocytů byl normální
jen u 5 % nemocných. Tento laboratorně vyjádřený imunodeficit měl tendenci k progresi (3).
Poněvadž imunologické nálezy nejsou specifické, je
mnohem důležitější fyzikální vyšetření pacienta. Důležitá
je především mikrocefalie, přítomná v drtivé většině již
při narození, v ostatních případech progredující v prvních měsících života (12). Ta by měla být jednoznačnou
indikací vyšetření genu NBN1. Toto vyšetření je u nás
jednouše dostupné v DNA laboratoři Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol. Průkaz mutace genu NBN1
je důležitý i z hlediska faktu, že i heterozygotní nosiči
„slovanské mutace“ tohoto genu jsou zvýšeně náchylní
ke vniku malignit (8).
Skupina prezentovaných pacientů je malá. Přesto ukazuje, že u celé jedné poloviny pacientů s NBS v současné
době sledovaných na různých brněnských pracovištích
byla diagnóza stanovena až v pubertálním období v souvislosti s výskytem malignity. Podle dostupné dokumentace se u těchto pacientů neobjevovaly typické imunodeficitní příznaky a tyto děti ani nebyly imunologicky
vyšetřeny. Lze ale předpokládat, že se část dětí s NBS
na imunologické vyšetření dostaví, a v tom případě je
nutno na uvedený syndrom myslet, zejména pokud jsou
přítomny typické morfologické příznaky, zejména mikrocefalie.
Poděkování: Autoři děkují rodičům pacienta 1 a pacientky 3 za poskytnutí a povolení publikace fotografií
jejich dětí.
LITERATURA
1. Digweed M, Sperling K. Nijmegen breakage syndrome: clinical manifestation of defective response to DNA double-strand
breaks. DNA Repair 2004; 3: 1207-1217.
2. Drabek J, Hajduch M, Gojova L, Weigl E, Mihal V. Frequency
of 657del(5) mutation of the NBS1 gene in the Czech population
by polymerase chain reaction with sequence specific primers.
Canc Genet Cytogenet 2000; 38:157-159.
3. Gregorek H, Chrzanowska KH, Michalkiewicz J, Syczewska
M, Amadalinski K. Heterogenety of humoral immune abnormalities in children with Nijmegen breakage syndrome: an
8-year follow-up study in a single centre. Clin Exp Immunol
2002; 130: 319-324.
70
4. Hustinx TWJ, Scheres JMJC, Weemaes CMR, ter Haar BGA,
Janssen AH. Karyotype instability with multiple 7/14 and 717
rearrangements. Hum Genet 1979; 49:199. Karyotype instability with multiple 7/14 and 717 rearrangements. Hum Genet
1979; 49:199.
5. Lins S, Kim R, Krüger L, Chrzanowska KH, Seemanova E,
Digweed M. Clinical variability and expression of the NBN
c.657del5 allele in Nijmegen Breakage Syndrome. Gene 2009;
447:12-7.
6. Maser RS, Zinkel R, Petrini JHJ. An alternative mode of translation permits production of a variant NBS1 protein from the
common Nijmegen breakage syndrome allele.Nature Genetics
2001; 27:417-21.
7. Seeman P, Gebertova K, Paderova K, Sperling K, Seemanova
E. Pediatr Neurol 2004;30:195-200.
8. Seemanova E, Jarolim P, Seeman, Varon R, Digweed M, Swift
M, Sperling K. Cancer Risk of Heterozygotes With the NBN
Founder Mutation. J Natl Cancer Inst 2007;99: 1- 6.
9. Tauchi H, Matsuura S, Kobayashi J, Sakamoto S, Komatsu
K. Nijmegen breakage syndrome gene, NBS1, and molecular
links to factors for genome stability. Oncogene 2002; 16:
8967-80.
10. Taylor AM, Metcalfe JA, Thick J, Mak YF. Leukemia and
lymphoma in ataxia telangiectasia. Blood. 1996; 87:423-38.
11. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study
Group. Nijmegen breakage syndrome. Arch Dis Child 2000;
82:400-6.
12. Van der Burgt I, Chrzanowska KH, Smeets D, Weemaes C.
Nijmegen breakage syndrome. J Med Genet 1996; 33:153156.
13. Varon R, Seemanova E, Chrzanowska K, Hnateyko O, Piekutowska-Abramczuk D, Krajewska-Walasek M, Sykut-Cegielska
J, Sperling K, Reis A. Clinical ascertainment of Nijmegen
breakage syndrome (NBS) and prevalence of the major mutation, 657del5, in three Slav populations. J Hum Genet 2000;
8:900-902.
14. Varon R, Vissinga Ch, Platzer M, Cerosaletti KM, Chrzanowska
KH, Saar K, Beckmann G, Seemanova´ E, Cooper PR, Nowak
NJ, Stumm M, Weemaes CMR, Gatti RA, Wilson RK, Digweed
M, Rosenthal A, Sperling K, Concannon P and Reis A. Nibrin,
a Novel DNA Double-Strand Break Repair Protein, Is Mutated
in Nijmegen Breakage Syndrome. Cell 1998; 93:467-47.
15. Wegner RD, German JJ, Chrzanowska KH, Digweed M, Stumm
M. Chromosomal Instability Syndromes Other Than AtaxiaTelangiectasia. In Hans D. Ochs, C. I. Edvard Smith, Jennifer
M. Puck, Primary Immunodeficiency Diseases: A Molecular
and Genetic Approach. Oxford: Oxford University Press, 2007;
432-443.
prof. MUDr. Jiří Litzman, CSc.
Ústav klinické imunologie a alergologie
LF MU
FN u svaté Anny v Brně
Pekařská 53
656 91 Brno
e-mail: [email protected]
Alergie 1/2012