mg kg-1

1
V. kurs CEEA, 27.-29. listopadu 2013, Košice
FYZIOLOGIE NS PŘENOSU
SVALOVÁ RELAXANCIA
V ANESTEZIOLOGII
Milan Adamus
Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, FN a LF UP v Olomouci
2
Klasická fyziologie NMT
Motorická jednotka
Bowman WC, Rand MJ:
Textbook of pharmacology. 2nd edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1980.
3
Nervosvalová ploténka
Bowman WC, Rand MJ:
Textbook of pharmacology. 2nd edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1980.
4
Acetylcholinový receptor
Bowman WC, Rand MJ:
Textbook of pharmacology. 2nd edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1980.
5
Acetylcholinový receptor
Bowman WC, Rand MJ:
Textbook of pharmacology. 2nd edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1980.
6
Typy receptorů v oblasti NS spojení
• Nikotinové
• Muskarinové
• Katecholaminové – α, presynaptické, NA a A zyšují mobilizaci Ach
• Opioidní – prejunkční
NIKOTINOVÉ RECEPTORY:
A. Postsynaptické
Junkční (NS ploténka) – fyziologicky
Extrajunkční (povrch svalů) – patologicky
B. Presynaptické – význam:
• zvyšují mobilizaci Ach především při vyšší frekvenci stimulace
• „fade”
• „fascikulace po SCHJ” ???
•
•
7
Postsynaptické nikotinové receptory
JUNKČNÍ
EXTRAJUNKČNÍ
α(2), β, ε, δ
α(2), β, γ, δ
dospělost
fetální sval
výskyt v dospělosti (stav)
fyziologicky
patologické stavy
lokalizace
NS ploténka
povrch svalu
životnost
dny až týdny
17 až 20 hodin
morfologie
výskyt (věk)
agonista (Ach, SCHJ)
antagonista
↑ citlivost k účinku
↑ rezistence k účinku
Identifikovány podjednotky: α1 – α10, β1 – β4, γ, δ, ε
8
Regulace v oblasti Ach receptoru
(„up-regulation“ versus „down-regulation“)
UP-regulation
(vyšší rezistence k NEDEPOL, citlivost k DEPOL)
• popáleniny
• denervační syndromy
• imobilizace, atrofie z inaktivity
• sepse
DOWN-regulation
(vyšší citlivost k NEDEPOL, rezistence k DEPOL)
• myasthenia gravis
• svalová práce
9
Typy AChRs
sval fyziologicky
(α1)2,β1,ε,δ
sval fetálně
(α1)2,β1,γ,δ
prejunkčně
(α3)2,(β2)3
mozek, ganglia
(α7)5
mozek
(α4)2,(β2)3
ganglia
(α3)2,(β4)3
Jonsson M, Dabrowski M, Gurley DA, Larsson O, Johnson EC, Fredholm BB, Eriksson LI:
Activation and inhibition of human muscular and neuronal nicotinic acetylcholine receptors
by succinylcholine. Anesthesiology. 2006;104:724–733.
10
Terminologie
• NMBA
• NMB
• svalové relaxans (periferního typu)
(kurarizace) - PORC
• antagonizace účinku NMBA
• reversal
(dekurarizace)
11
NMBA v kostce
PANC
VEC
ROC
ATR
CIS
SUX
typ
A
A
A
B
B
D
účinek
dlouho
intermed
intermed
intermed
intermed
krátko
onset
2–3
3–4
1–2
3–5
2–3
<1
60–100
20–35
20–35
*60–80*
20–35
30–60
5–10
0,05–0,10
0,08–0,10
0,6
*0,9–1,2*
0,4–0,6
0,1–0,2
1
0,8–1,7
0,8–1,7
8–12
5–20
1–3
nedop
(%)
ren 45–70
hep 15
ren 10–50
hep 35–50
ren 33
hep < 75
ren 5–10
Hoffman
ren 5–10
Hoffman
pChE
aktivní
metabolit
3-OH a 17OH PANC
3-desacetylVEC
0
0
laudanosin
0
0
(min)
CD
(min)
bolus d.
(mg/kg)
kontin d.
(mcg/kg/min)
eliminace
12
Existuje ideální NMBA? (Booij, Crul, 1983)
 Nedepolarizační mechanismus účinku
 Rychlý nástup
 Krátké trvání účinku
 Rychlé zotavení
 Nekumulativní
 Bez interakcí s jinými farmaky
 Bez nežádoucích kardiovaskulárních vedlejších účinků
 Bez nežádoucích vedlejších účinků na dýchací systém
 Bez uvolňování histaminu
 Rychlé vylučování z těla
 Eliminace nezávislá na renálních a hepatálních funkcích
 Bez aktivních metabolitů
 Účinek snadno a rychle antagonizovatelný
 Levné, dlouhá expirace, nenáročné na skladování
Ideální reverzní lék (Adamus, 2010)
 rychlý nástup
 adekvátní reverze
 konzistentní účinek
 efektivita nezávislá na hloubce bloku
 bez nutnosti podat jinou látku
 bez rizika rekurarizace
 použitelný u všech věkových skupin
 jednotné dávkování při dané hloubce bloku
 bez nežádoucích vedlejších účinků
• kardiovaskulární, respirační, anafylaktické, lokální
 bez interakcí
 netoxický
 eliminace nezávislá na parenchymatózních orgánech
 nezávislost na enzymatickém vybavení
 bez aktivních metabolitů
 levný, dlouhá exspirace, nenáročný na skladování
13
14
Enid Johnson
Harold Griffith
Homeopathic Hospital of Montreal, 23. leden 1942
15
Homeopathic Hospital of Montreal, 23. leden 1942
„A milestone in anesthesia
[d-tubocurarine chloride]”
Thomas Cecil Gray
Gray TC, Halton J:
A milestone in anesthesia (d-tubocurarine chloride). Proc R Soc Med. 1946;39:400–410.
16
17
Nová NMBA 2013?
2010
CIS
2000
ROC
MIV
1990
VEC
ATR
PIP
1980
PANC
1970
1960
SUX
1950
ROC, VEC
vs.
CIS, ATR
18
Klasifikace NMBA
 Mechanismus účinku:
1. depolarizující
2. nedepolarizující
 Chemická struktura:
1. benzylisochinoliny (ATR, CIS, MIV)
2. steroidy (PANC, VEC, PIP, ROC, RAP)
 Farmakodynamické parametry:
1. onset time
2. clinical duration
Ali HH, Shorten GD: The maintenance of neuromuscular blockade. In Pollard, BJ. (editor):
Applied neuromuscular pharmacology. Oxford: Oxford University Press, 1994.
19
Suxametonium (SUX)
Gustav Adolf VI a Daniel Bovet
Nobelova cena, 10.12. 1957
Daniel Bovet, 1949
20
Suxametonium (1951)
 NEVÝHODY
 VÝHODY
• rychlý nástup
• krátké trvání
• možnost i.m. aplikace?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
arytmie
hyperkalemie
fascikulace
myalgie
spasmus masseterů
trigger MH
zvýšení IOP
zvýšení IGP
zvýšení ICP
alergie
farmakogenetické vlivy
fáze II blokády
21
SUX je v oblibě pro RSI pro rychlost:
• nástupu účinku
• odeznění účinku
Domněnka o bezpečnosti SUX během RSI je založena na
předpokladu, že zotavení z jeho efektu nastane dříve než
se vyvine desaturace v případě CICV.
Spontánní zotavení ventilace není po SUX natolik rychlé,
aby zabránilo poškození nemocného při stavu
can´t intubate, can´t ventilate.
Hayes AH, Breslin DS, Mirakhur RK, Reid JE, O'Hare RA. Frequency of haemoglobin desaturation with the use of
succinylcholine during rapid sequence induction of anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45:746–749.
Naguib M, Samarkandi AH, Abdullah K, Riad W, Alharby SW. Succinylcholine dosage and apnea-induced hemoglobin
desaturation in patients. Anesthesiology 2005; 102:35-40.
Levy DM.Traditional rapid sequence induction is an outmoded technique for caesarean section and should be modified. Int J
Obstet Anesth 2006; 15:227–229
22
22
Nové způsoby aplikace 2013?
urychlení nástupu účinku nondep NMBA
1. priming
malá dávka non-dep NMBA přibližně 3 minuty před podáním
zbývajícího plného množství NMBA k intubaci
2. timing
plná dávka non-dep NMBA před indukcí CA
potlačení nežádoucích účinků SUX
3. prekurarizace
malá dávka non-dep NMBA před aplikací SUX
nejsou obecně doporučovány
23
24
Dávkování NMBA
 dávka, načasování, způsob aplikace
 věk, pohlaví, BW
 stav orgánových funkcí
 tělesná teplota
 farmakologická anamnéza
Postupy
modifikující účinek NMBA:
„znovuobjevené“
1. oběhové parametry
25
oběhové
parametry
RCT, 60 nemocných, 18–60 let
ROC 0,6 mg/kg
3 skupiny:
1. efedrin 70 mcg/kg
2. esmolol 0,5 mg/kg
3. placebo FR
onset time (s)
inj–TOFC 0
placebo
esmolol
efedrin
93
118
64
26
oběhové
parametry
RCT, 46 dětí, 3–10 let, ORL
ROC 0,3 mg/kg
2 skupiny - předléčení:
1. atropin 10 mcg/kg po preoxygenaci
2. placebo, FR
rychlost dosažení
excelentních intiačních podmínek (s)
atropin
placebo
rozdíl
171
199
28 s
27
Postupy
modifikující účinek NMBA:
„znovuobjevené“
2. Mg
28
Mg
RCT, 80 nemocných, 18–60 let
ROC 0,6 mg/kg
2 skupiny:
1. MgSO4, 15 min před úvodem
2. kontrolní, FR
Mg
onset time (s)
total recovery (min)
inj–95% deprese T1
inj–TOFR 0,9
saline rozdíl
77
120
-35%
73
58
+25%
29
Mg
RCT, 20 nemocných, 18–80 let
ROC 0,5 mg/kg, spontánní zotavení na TOFR 0,9
2 skupiny:
1. MgSO4
2. kontrolní, FR
MgSO4
30
brambory obsahují glykoalkaloidy z čeledi lilkovitých
glykoalkaloidy inhibují: BuChE i AChE
požití brambor před CA
prodlužuje:
délka bloku
čas procitnutí
čas zotavení
31
IPWM
injection pain or withdrawal movement post ROC
meta-analýza:
Cochrane Library, EMBASE, PubMed
počet studií:
37
počet nemocných:
5.595
výskyt IPWM:
74%
metody prevence:
 předléčení iv
 +venozní okluze
 přídavek k ROC
efektivní: opioidy, lidokain, ketamin, bikarbonát
32
během posledních 15 let nebyla trvale do
klinické praxe uvedena žádná látka se
vztahem k NMB (NMBA, antagonista)
jedná výjimka:
SUGAMMADEX
Nové způsoby reverze 2013?
neostigmin
1931
3-{[(dimethylamino)carbonyl]oxy}
-N,N,N-trimethylbenzenaminium
sugammadex
2008, 2009 (ČR, SR)
je to nová látka?
argumentace pro použití i přes extrémně vysokou cenu
33
34
Neostigmin vs. sugammadex
neostigmin
(Syntostigmin®)
sugammadex
(Bridion®)
nepřímý
přímý
ano
ne
četné
raritní
nutnost podat jiné látky (PASY-lytika)
ano
ne
efektivní u hlubokého bloku
ne
ano
značná
minimální
ano
ne
nad 10 min
do 1–3 min
non-dep NMBA
ROC, VEC
mechanismus účinku
závislost na enzymech (AChE)
nežádoucí účinky
variabilita účinku (+ stropový efekt)
riziko rekurarizace
rychlost nástupu maximálního účinku
použitelný k antagonizaci
35
Dávkování Bridionu®
možnost antagonizovat blok libovolné hloubky
3 dávkovací rozmezí
stupeň bloku
(klinicky)
stupeň bloku
(měřitelný)
Bridion
(mg kg-1)
zotavení
(min)
mírný
TOF-count ≥ 2
2 mg kg-1
2
hluboký
PTC ≥ 1-2
4 mg kg-1
2,5
PTC = 0
16 mg kg-1
3
extrémně
hluboký
(TOF-count = 0)
(TOF-count = 0)
36
Sugammadex - indikace (2013)
• hluboký NMB vyžadován do konce výkonu (LSK)
• požadavek na rychlé zotavení spontánní ventilace
• závažná obezita, bariatrická chirurgie
• operace typu "open-close"
• COPD, kardiální onemocnění
• RSI (kombinace ROC + SUG jako alternativa SUX)
• myasthenia gravis + vrozená neurol. onemocnění
• selhání reverze neostigminem
• stavy, kdy je podání neostigminu kontraindikováno
• úspora času?
• potenciální zvýšení průchodnosti OR, RR a ICU?
• indukce, reverze x intraoperačně
37
Bridion - prodeje ČR
počet
objednaných
balení
450
350
8.400.000 Kč
336.000 €
300
336
400
data MSD ČR, s.r.o.
10.475.000 Kč
419.000 €
419
250
200
Pozn.
kalkulace ceny:
25.000 Kč/balení
FNOL 2013
1 € = 25 Kč
150
100
50
0
2011
2012
38
• použití kombinace ROC + SUG je efektivní
• reverze SUG (16 mg/kg, 3–5 min po ROC)
je rychlejší než spontánní zotavení po SUX
• poměr cost vs. benefit
39
organizační a logistické faktory
(dosažitelnost, donesení, výpočet dávky, natažení - více lahviček)
interval:
rozhodnutí o podání – vlastní aplikace: 6,7 (1,5) min
39
40
podání SUG a zkrácení intervalu do extubace
vytvoří potenciál pro zvýšení průchodnosti OP sálu
ale
redukce nákladů více závisí na jiných faktorech
(devalvace uspořeného času)
41
ekonomická analýza - výhodnost SUG roste:
• tam, kde jsou vysoké náklady na dobu
zotavování na sále (neplatí pro ICU, PACU)
42
Patofyziologie PORC
Viby-Mogensen J: Postoperative residual curarization and evidence-based anaesthesia.
Br J Anaesth,2000;84: 301–303.
PORC = potenciální hrozba pro nemocného


Ventilační odpověď částečně relaxovaného nemocného:
a) na hyperkapnii: zachována
b) na hypoxii:
snížena
(částečně relaxovaný nemocný nereaguje na hypoxii
odpovídajícím prohloubením ventilace)
Reziduální blok je sdružen s funkčními změnami svalů
hltanu a horního jícnu
a) dyskoordinace
b) regurgitace
c) aspirace
PORC zvyšuje výskyt POPC!
43
Anafylaktické reakce
výskyt celkem:
mortalita:
hypox poškození CNS:
1 : 5.000 až 20.000 anestezií
1 : 5.000 až 1 : 100.000
3 až 6 %
2%
• anafylaktické reakce:
• anafylaktoidní reakce:
IgE, senzibilizace
nezávisí na IgE, není nutná senzibilizace
klinický obraz:
exantém až anafylaktický šok, NZO
dg: klinický obraz
terapie:
výskyt NMBA:
histamin
tryptáza
prick testy
symptomatická
volumoterapie
adrenalin
glukagon
kortikosteroidy
antihistaminika I. generace
beta2-mimetika
44
Anafylaktické reakce - NMBA
podíl na trhu!!!
ATR
21,1%
CIS
0,3%
VEC
17,6%
PAN
6,0%
MIV
2,7%
SUX
23,2%
ROC
29,2%
45
46
žena, 34 let, 8 anestezií s NMBA (atrakurium, cisatrakurium, suxamethonium)
9. anestezie:
uvedení do CA (propofol + sufentanil):
t_0
atrakurium:
t_0 + 3 min
(1 min)
zástava oběhu:
t_0 + 4 min
(1 min)
KPR (včetně adrenalinu):
t_0 + 4–7 min
(3 min)
obnova oběhu:
t_0 + 7 min
(0 min)
erytém:
t_0 + 10 min
(3 min)
alergologické vyšetření:
odběr ihned po reakci:
histamin > 2000 nmol/l (N < 10 nmol/l)
tryptáza 176 mikrog/l (N < 13,5 mikrog/l)
prick-test (3 wks):
atrakurium +++++
cross-react: cisatrakurium
Předchozí bezpečná aplikace NMBA nevylučuje
anafylaxi při následující CA („tichá“ senzibilizace?)
47
Svalová relaxancia v roce 2013 ("na cestu domů“)
 musí být nemocný skutečně relaxován? (LMA, místní anest)
 nová NMBA - 0
 potřeba relaxace se mění během výkonu
 obrovská variabilita k účinku NMBA:
• jiné látky (Mg, ATB)
• interindividuální rozdíly
• věk, pohlaví, hmotnost (IBW), teplota
 SUX – zúžené indikace
 preference NMBA s intermediární délkou účinku
 alternativní techniky – rezervovaný postoj
 PORC – trvalý závažný problém
 reverze bloku – volba látky, dávkování, načasování
 doporučení pro objektivní monitorování (AMG)
48
Děkuji za pozornost.
[email protected]
Zvu Vás všechny
na workshop