APC rezistence

Hyperkoagulační stav a hluboká
žilní trombóza
J. Urbánková, M. Chochola, P. Vařejka, L. Skalická, S. Jirát, S. Heller, D. Karetová, M. Aschermann
MUDr. Jana Urbánková
Narozena 12. října 1972 v Praze. V roce 1998 ukončila studium na
l. lékařské fakultě UK a od srpna téhož roku pracuje na II. interní
klinice VFN v Praze. V roce 2001 složila atestaci I. stupně z vnitřního
lékařství. V roce 2002 absolvovala odbornou stáž v USA. Mezi hlavní
obasti zájmu patří neinvazivní angiologie, zejména ultrasonografické
vyšetřování periferních tepen.
Klíčová slova
Protein C – protein S – antitrombin – APC rezistence – hyperkoagulace
Souhrn
Hemokoagulace je složitý proces zahrnující řadu aktivačních a inhibičních procesů, které jsou vzájemně v rovnováze. Porucha této rovnováhy vede k hyperkoagulaci nebo k hemoragii. Hyperkoagulační stavy jsou spojeny s vyšším rizikem žilní trombózy. Přes znalost celé řady zevních příčin i genetických odchylek vedoucích ke vzniku hyperkoagulačního stavu zůstává hluboká žilní trombóza
a plicní embolie příčinou vysoké morbidity a mortality.
Úvod
Hemokoagulace je komplexní proces zahrnující řadu aktivačních a inhibičních procesů,
které jsou vzájemně v rovnováze. Porucha
tohoto vysoce integrovaného systému vede
buď k hyperkoagulaci nebo k hemoragii.
Incidence žilní trombózy v populaci se odhaduje na 1/1000. Trombóza postihuje nejčastěji povrchní nebo hluboký žilní systém
dolních končetin, ale může se vyskytnout
rovněž v žilách mozku, oka či mezenteriální žíle [1]. Komplikacemi je posttrombotický syndrom a náhlá smrt z plicní embolie, které se vyskytují ve 20 % [2], resp.
1–2 %[3] pacientů.
Rizikové faktory trombózy jsou získané
a genetické. U 20–30 % nemocných s první
příhodou hluboké žilní trombózy můžeme
v příbuzenstvu vystopovat nejméně jednoho
jedince se stejným onemocněním [4]. Získané rizikové faktory zahrnují věk, imobilizaci, chirurgický výkon, trauma, malignitu,
orální kontracepci, těhotenství či šestinedělí, ale rovněž i první trombotickou příhodu.
282
Na rozdíl od těchto získaných rizikových
faktorů, jsou genetické faktory přítomny po
celou dobu života jedince. V současné době
však neexistují data, která by jednoznačně
potvrzovala, že samotný genetický defekt
ve fibrinolytickém systému vede k iniciaci,
extenzi nebo embolizaci venózního trombu.
Dosud je známo 6–7 genetických rizikových faktorů [4].
Protrombotické genetické
defekty
guanosinu (G) za adenosin (A) v pozici
1691 genu pro faktor V. Mutace faktoru
V se nejčastěji označuje podle místa svého
objevu FV Leiden. Tato mutace se vyskytuje pouze u bělochů. Prevalence v populaci
je 3–7%. V Africe, Asii a u původních obyvatel Severní Ameriky je prevalence mnohem menší [7]. V populaci se smíšeným
evropským původem, např. v USA je prevalence asi 5 %, v Evropě je velká diference
mezi jednotlivými státy i uvnitř států. Nízká prevalence (cca 2 %) je v Itálii a Španělsku, vysoká prevalence (cca 10–15 %) je ve
Švédsku. U nemocných s první epizodou
žilní trombózy je možné faktor V Leiden
prokázat u 20 % pacientů [8]. U nemocných
s rekurentní hlubokou žilní trombózou je
incidence kolem 52 %.
Heterozygotní nositelé tohoto defektu mají
o 5–8 % vyšší riziko žilní trombózy [9].
Homozygotní nosiči faktor V Leidenské
mutace se vyskytují u 0,01–0,6 % bělochů
a mají 80krát vyšší riziko vzniku hluboké
žilní trombózy ve srovnání s heterozygotní
formou [9].
Deficit proteinu S
Deficit proteinu S byl poprvé publikován
Compem v roce 1984 [10]. Defekt je spojený se snížením koncentrace volného proteinu S v plazmě. Nositelé tohoto defektu mají 10krát vyšší riziko vzniku hluboké žilní
trombózy oproti zdravé populaci [11]. Homozygotní forma deficitu proteinu S je velmi vzácná.
Zevní
Vnitřní
FVIIIa
Aktivovaný protein C rezistence
(APC rezistence)
Faktor V (FV) cirkuluje v plazmě jako prokofaktor. Po aktivaci trombinem či faktorem Xa (FXa) vznikne prokoagulační faktor
Va (FVa), který pak působí jako kofaktor
FXa při aktivaci protrombinu [5] (obr. 1).
Mutace genu pro faktor V, který je spojen
s laboratorním fenotypem APC rezistence
byl poprvé publikován v roce 1993
Dahlbäckem [6]. Později bylo prokázáno,
že samotný defekt je způsoben záměnou
FVIII
FVa
FXa
FV
FII
Trombin
Fibrinogen
Fibrin
Obr. 1. Koagulační kaskáda.
Kardiologická revue 4/02
Deficit proteinu C
Deficit proteinu C (poprvé publikován v roce
1981 Griffinem) je definován poklesem
plazmatické aktivity antikoagulačního proteinu C [12]. Nositelé heterozygotní mutace
mají 7krát vyšší riziko vzniku hluboké žilní
trombózy oproti normální populaci [13]. Byly publikovány i ojedinělé případy homozygotní formy této mutace. U takto postižených
nemocných však dojde k vážné trombóze
a/nebo k purpura fulminans těsně po narození nebo v průběhu prvního měsíce života.
Deficit antitrombinu
Deficit antitrombinu byl poprvé publikován
Egebergem v roce 1965 [14]. Heterozygotní
forma této mutace je spojena s 10násobně
vyšším rizikem vzniku trombózy v porovnání se zdravou populací [15]. Asi polovina
nemocných s trombózou spojenou s deficitem antitrombinu má idiopatickou hlubokou žilní trombózu. U ostatních je trombóza spojena se zvýšeným rizikem jako je těhotenství nebo operace. Homozygotní forma deficitu antitrombinu nebyla dosud publikována. S deficitem antitrombinu se můžeme setkat i u nemocných s nefrotickým
syndromem nebo s jiným onemocněním
spojeným se ztrátou proteinů.
Deficit
protrombinu
V roce 1996 byla objevena mutace genu pro
protrombin (G20210A), která je spojena se
zvýšenou plazmatickou hladinou protrombinu a zvýšeným rizikem vzniku první hluboké žilní trombózy [16]. U pacientů s první epizodou žilní trombózy se prevalence
tohoto defektu pohybuje od 19 % do 28 %
případů [17].
Hyperhomocysteinemie
Homocystein je intermediální produkt metabolismu aminokyseliny methioninu. Vrozené defekty enzymů účastnících se tohoto
metabolismu (cystathionin beta–syntáza,
N5methyltetrahydrofolát methyltransferáza,
5,10–methylentetrahydrofolát reduktáza)
byly nejprve spojovány s předčasnou aterosklerózou a arteriálním okluzemi [18].
Teprve v poslední době jsou tyto defekty
rovněž spojovány s rizikem vzniku žilní
trombózy.
Vysoká koncentrace
faktoru VIII
Vysoká koncentrace faktoru VIII je spojena
s vyšším rizikem trombózy [19]. Koncentrace faktoru VIII je ovlivňována řadou genů. V současné době jsou známy 3 skupiny
těchto genů. Mezi asymptomatickými nemocnými z rodin s trombofilií je prevalence
Kardiologická revue 4/02
Hyperkoagulační stav a hluboká žilní trombóza
uvedených genetických rizikových faktorů
mnohem vyšší než mezi kontrolní skupinou: antitrombin, protein C a protein S deficit se každý vyskytuje zhruba u 5 % těchto jedinců, alela protrombinu 202101A u asi
18 % a faktor V Leiden u 45 % jedinců. Tito jedinci mají signifikantně vyšší riziko
vzniku hluboké žilní trombózy ve srovnání
se svými zdravými příbuznými. Je však
známa i řada rodin s Leidenskou mutací,
mutací protrombinu, deficitem proteinu C,
kde heterozygotní nositelé neprodělají
trombózu ani v případě přidružených tzv.
získaných rizikových faktorů (trauma, těhotenství, imobilizace atd.) [20].
Získané rizikové faktory
hluboké žilní trombózy
Těhotenství
Těhotenství je rizikovým faktorem hluboké
žilní trombózy. Normální těhotenství je
spojeno se změnami v koagulačním a fibrinolytickém systému. Tyto změny zahrnují
vzestup srážecích faktorů (I,II,VII, VIII, IX
a XII) a pokles hladin proteinu C a inhibitorů fibrinolýzy [21]. Tyto fyziologické změny jsou důležité k minimalizaci ztrát krve
při porodu, ale zároveň znamenají zvýšení
rizika tromboembolismu během těhotenství
a v poporodním období [21]. Tromboembolická choroba se vyskytuje asi u 1 z 1 500
těhotenství [22] a je nejčastější příčinou
morbidity a mortality v těhotenství a v poporodním období [23]. Asi 1/4 neléčených
hlubokých žilních trombóz v těhotenství
progreduje do plicní embolie, která je spojena s 12–15% mortalitou [23]. Nejčastější
příčinou tromboembolismu v těhotenství je
Leidenská mutace. V poslední době vzrůstá
obava, že protrombotické mutace během těhotenství nejen zvyšují riziko žilní trombózy, ale i riziko jiných komplikací během těhotenství jako je preeklampsie, abrupce
placenty, retardace fetálního růstu, narození
mrtvého plodu nebo potratu [24]. Nemocné
s tromboembolismem nebo závažnými těhotenskými komplikacemi by měly být
testovány na nosičství faktoru V a další vrozené či získané trombofilní stavy.
Užívání perorální antikoncepce
Mezi nejdiskutovanější získané rizikové
faktory hluboké žilní trombózy v současné
době patří užívání perorální antikoncepce.
Užívání perorální kontracepce nebo hormonální substituční léčba jsou rizikové faktory
vzniku hluboké žilní trombózy. Je známa
pevná vazba mezi častějšími protrombogenními rizikovými faktory (FV Leiden, PT
20210A) a současným užíváním perorální
antikoncepce. Poprvé byla tato souvislost
284
prokázána Vandenbrouckem v roce 1995
[25]. Ženské nositelky leidenské mutace,
které zároveň užívají perorální antikoncepci
mají 34krát vyšší riziko vzniku hluboké
žilní trombózy ve srovnání s ženami bez
mutace a neužívajícími hormonální antikoncepci. Později byly obdobné výsledky
a souvislost s výskytem trombózy cereberálních žil prokázány i u mutace protrombinu 20210A [26].
Neoplastické procesy
Neoplastický proces je diagnostikován
u 6–25 % pacientů s hlubokou žilní trombózou [27]. Etiologie trombózy je multifaktoriální. Zahrnuje zvýšení krevní viskozity
způsobené zvýšením hladiny fibrinogenu
akutní fáze a zvýšení počtu buněk což vede
ke zpomalení krevního toku. Protein C systém je ovlivňován probíhajícími zánětlivými změnami.
Lupus antikoagulans
Lupus antikoagulans a antikardiolipinové
protilátky jsou získané autoprotilátky navázané na komplex fosfolipid/protein. Jsou
často nacházeny u autoimunitních onemocnění. Lupus antikoagulans je spojován s výskytem žilní trombózy. Patofyziologický
mechanismus se zdá paradoxní, protože přítomnost těchto protilátek způsobuje prodloužení standardních koagulačních testů, což
ukazuje zvýšenou tendenci ke krvácivosti,
zatímco klinicky se stav manifestuje vyšší
incidencí trombózy. Pokles hladin PC a PS,
který byl nalezen u řady autoimunitních onemocnění (př. systémový lupus erythematodes) jsou nejspíše spojeny s probíhající infekcí a vlivem infekce na antikoagulační systém [28].
Závěr
Hluboká žilní trombóza je komplexní onemocnění definované mnoha interakcemi mezi genetickými a získanými komponentami.
Přes znalost řady těchto interakcí však hluboká žilní trombóza a plicní embolie zůstává
příčinou vysoké morbidity a mortality. Současné znalosti mohou přispět k upřesnění
nutné profylaxe a následné terapie u pacientů se zvýšeným rizikem tromboembolické
nemoci.
Literatura
1. Bertina RM. Genetic aspects of venous
thrombosis. European Journal of Obstetrics
& Gynecology and Reproductive Biology 2001;
95: 189–192.
2. Brandejs DP, Büller HR, Heijboer H et al.
Randomised trial of effekct of comerssion stocking in patients with symptomatic proximal–vein
thrombosis. Lancet 1997; 349: 759–62.
3. Anderson FA, Wheeler HB, Goldberg RJ et al.
A population based perspective of the hospital
incidence and case–fatality rates of deep vein
thromobsis and pulmonary embolism. The
Worcester DVT study. Arch Intern Med 1991;
151: 933–38.
4. Bertina RM. Genetic approach to thrombophilia. Thromb Haemost 2001 Jul; 86(1): 92–103.
5. Kane WH, Davie EX. Blood coagulation factors V and VIII: structural and functional similarities and their relationship to hemorrhagic and
thrombotic disorders. Blood 1988; 71: 539–55.
6. Dahlbäck B., Carlsson M and Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism charactrized by poor anticoagulant response to activated protein C. Proc
Natl Acad Sci U.S.A. 1993; 90: 1004–1008.
7. Svensoon PJ, Dahlbäck B . Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis.
New England Journal of Medicine 1994; 330:
517–522.
8. Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T et al.
Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature
1994; 369: 64–67.
9. Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP,
Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients
homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995; 85: 1504–1508.
10. Comp PC, Nixon RR, Cooper MR and Esmon
CT. Familial protein S deficiency is associated
with recurrent thrombosis. J clin Inves 1984; 74:
2082–2088.
11. Engesser L, Broekmans AW, BriËt E,
Brommer EJ and Bertina RM. Hereditary protein
S deficiency: clinical manifestations. Ann Int
Med 1987; 106: 677–682.
12. Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss
AJ and Wideman C. Deficiency of protein C in
congenital thrombotic disease. J Clin Invest
1981; 68: 1370–1373.
13. Allart CF, Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma
PH, Bertina RM and BriËt E. Increased risk of
venous thrombosis in carriers of hereditary protein C deficiency defect. Lancet 1993; 341:
134–138.
14. Egeberg O. Inherited antithrombin III deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath
Haemorrh 1965; 13: 516–530.
15. Koster T, Rosendaal FR, BriËt E, Van der
Meer FJM, Colly LP, Trienekes PH, Poort SR and
Vandenbroucke JP. Protein C deficiency in
a controlled series of unselected outpatients: an
infrequent but clear risk factor for venous
thrombosis (Leiden Thrombophilia Study).Blood
1995; 85: 1504–1508.
16. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH and
Bertina RM. A common genetic variation in the
3°untranslated region of the prothrombin gene is
associated with elevated prothrombin levels and
an increase in venous thrombosis. Blood 1996;
88: 3698–3703.
17. Kapur RK, Mills LA, Spitzer SG et al. A prothrombin gene mutation is significantly associated with venous thrombosis. Arteriosclerosis,
Thrombosis and Vascular Biology 1997; 17:
2875–2879.
Kardiologická revue 4/02
Hyperkoagulační stav a hluboká žilní trombóza
18. Kamphuisen PW, Houwing– Duistermaat JJ,
von Houwelingen JC et al. Familial clustering of
factor VIII and von Willebrand factor levels.
Thromb Haemost 1998; 79: 323–27.
19. Koster T, Blaan AD, BriËt E, Vandenbroucke
JP, Rosendaal FR. Role of clotting factor VIII in
effect of von Willebrad factor on occurrence of
deep–vein thrombosis. Lancet 1995; 354:
152–55.
20. Miletich J, Sherman L and Broze G,Jr.
Absence of thrombosis n subjects with heterozygous protein C deficiency. N Engl J Med 1987;
317: 991–996.
21. Bonnar J, Green R, Norris L. Perinatal
aspects of inherited thrombophilia. Semin
Thromb Haemost 1999; 25(5): 481–5.
22. Lindqvist P. Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet Gynecol 1999; 94:
595–9.
23. Dizon–Townson D, Nelson LM, Jang H,
Varner MW, Ward K. The incidence of the factor
Kardiologická revue 4/02
V Leiden mutation in an obstetric population and
its relationship to deep vein thrombosis. Am
J Obstet Gynecol 1997; 176(4): 883–6.
24. Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, Many
A, Bar–Am A, Jaffa A, Fait G, Lessing JB.
Increased frequency of genetic thrombophilia in
women with compliactions of pregnancy. N Engl
J Med 1999; 340: 9–13.
25. Vandenbroucke JB, Koster T, BriËt E,
Reitsma PH, Bertina RM and Rosendaal FR.
Increased risk of venous thrombosis in oral
contraceptive users who are carriers of factor
V Leiden mutation. Lancet 1994; 344:
1453–1457.
26. Martinelli I, Landi G, Merati G, Cella R,
Tosetto A. and Mannucci PM. Factor V gene
mutation is a risk factor for cerebral venous thrombosis. Thromb haemost 1996; 75:
393–394.
27. Bastounis EA, Karayiannakis AJ, Makri GG,
Alexiou D, Papalambros L. The incidence of
occult cancer in patients with deep venous
thrombosis: A prospective study. J Intern Med
1996; 239: 153–156.
28. Forasterio RR, Kordich L, Basilotta E, Carreras LO. Differences in protein S and C4b–binding protein levels in defferent groups of patients
with antiphospholipid antibodies. Blood Coag
Fibrinolysis 1994; 5: 609–616.
MUDR. JANA URBÁNKOVÁ
MUDR. MIROSLAV CHOCHOLA, CSC.
MUDR.PETR VAŘEJKA
MUDR. LENKA SKALICKÁ
MUDR. SIMON JIRÁT
MUDR. SAMUEL HELLER
MUDR. DEBORA KARETOVÁ, CSC.
PROF. MUDR. MICHAEL
ASCHERMANN, DRSC.
II. interní klinika Všeobecné fakultní
nemocnice a l. lékařské fakulty Univerzity
Karlovy
285