Primární ciliární dyskineze Část 1. – Patogeneze a klinický obraz

Primární ciliární dyskineze Část 1. – Patogeneze a klinický obraz

přehledné články
Primární ciliární dyskineze
Část 1. – Patogeneze a klinický obraz
Primary ciliary dyskinesia
Part 1. – Pathogenesis and clinical presentation
J. Djakow1, T. Svobodová1, J. Uhlík2, Z. Kabelka3, L. Smolíková4, O. Cinek1, P. Pohunek1
Pediatrická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha
Ústav histologie a embryologie UK 2. LF, Praha
3
Klinika ušní, nosní a krční UK 2. LF a FN Motol, Praha
4
Klinika rehabilitace a tělovýchovného lékařství UK 2. LF a FN Motol, Praha
1
2
SOUHRN
Primární ciliární dyskineze je dědičné onemocnění charakterizované abnormalitami ve struktuře nebo funkcí řasinek. Cílem tohoto souborného
článku je podat přehled současných znalostí o primární ciliární dyskinezi se zaměřením především na patogenezi onemocnění a klinické příznaky.
Primární ciliární dyskineze je častější, než se dříve předpokládalo, a řada pacientů uniká správné diagnóze.
Klíčová slova: řasinky, primární ciliární dyskineze, situs viscerum inversus, chronické respirační onemocnění
SUMMARY
Primary ciliary dyskinesia is a hereditary disease characterized by abnormalities in ciliary structure or function. This review aims to summarize recent knowledge about primary ciliary dyskinesia targeting mainly the pathogenesis and clinical symptoms. PCD is more frequent than
previously presumed and a number of patients do not have set correct diagnosis.
Key words: cilia, primary ciliary dyskinesia, situs viscerum inversus, chronic respiratory disease
Seznam zkratek
PCD – primární ciliární dyskineze
OME – otitis media with effusion, sekretorická otitida
CF – cystic fibrosis, cystická fibróza
HSVM – high speed videmicroscopy, vysokorychlostní videomikroskopie
EM – electron microscopy, elektronová mikroskopie
Úvod
Většina epitelových buněk vystýlajících dýchací cesty
nese na svém povrchu řasinky, vysoce evolučně konzervované buněčné specializace, které se vyskytují téměř
u všech organismů, jednobuněčnými zelenými řasami
počínaje a člověkem konče. V dýchacích cestách je hlavní
funkcí řasinek posunovat hlen a v něm zachycené nečistoty orálním směrem. To je možné díky tomu, že řasinky
Alergie 1/2009
jsou orientovány stejným směrem (k dutině ústní), jejich
pohyb je synchronizovaný, má přesně daný vzorec a společnou frekvenci.
Vrozená porucha struktury a/nebo funkce řasinek je
charakterizována termínem primární ciliární dyskineze
(PCD). Jde o dědičné onemocnění, při kterém pacienti
vinou chybějící nebo nedostatečné samočisticí funkce
dýchacích cest trpí nejčastěji rekurentními či chronickými záněty horních i dolních dýchacích cest, chronickou
45
přehledné články
rýmou a kašlem. Klinická zkušenost i dokumentované
případy zachycené v adolescenci či dokonce v dospělosti
signalizují, že řada pacientů uniká správné diagnóze nebo
jsou diagnostikováni až v době rozvinutých komplikací
(4).
Struktura a funkce řasinek
Struktura řasinek
Řasinky jsou buněčné specializace s vysoce organizovanou strukturou. Na řasince se rozeznává část vybíhající nad povrch buňky (volná část řasinky) a bazální
tělísko, které slouží k zakotvení řasinky v buňce. Volná
část řasinky je spojena s bazálním tělískem přechodnou
částí. Vnitřní strukturu řasinky tvoří axonema, která se
skládá z mikrotubulů – jednotlivých a uspořádaných do
dubletů. Řasinky dýchacích cest mají evolučně konzervovanou strukturu 9 + 2, kde je pár centrálních mikrotubulů
obklopen devíti periferními dublety mikrotubulů. Ty se
skládají z mikrotubulů A (13 protofilament) a B (11 protofilament). Každý dublet je spojen s vedlejšími dvěma
dublety nexinovými spojkami a je připojen k centrálnímu
páru mikrotubulů radiálními paprsky. Centrální mikrotubuly se skládají každý ze 13 protofilament, které obsahují
proteiny funkčně i biochemicky odlišné od proteinů ve
vnějších dubletech. K mikrotubulu A každého periferního dubletu jsou připojena vnější a vnitřní dyneinová
raménka (obr. 1).
Typy řasinek
Řasinky, které se vyskytují u člověka, lze rozdělit podle struktury a podle funkce. Podle struktury je dělíme
na řasinky typu 9 + 2, které byly popsány v předchozím
odstavci, a řasinky 9 + 0, u nichž se nevyvinul centrální
pár mikrotubulů. Podle funkce lze řasinky dělit na pohyblivé a nepohyblivé. Zkombinujeme-li obě kritéria, získáme 4 typy lidských řasinek (8):
1)Pohyblivé řasinky typu 9 + 2, které lemují dýchací cesty, ependym mozkových komor a centrálního míšního
kanálu, u žen vejcovody a u mužů ductuli efferentes. Jejich pohyb, který má přesně definovaný vzorec
s určitou frekvencí, usnadňuje pohyb částic podél epitelu. Tento pohyb je významnou součástí mukociliárních obranných mechanismů.
Obr. 1:
A) Schéma struktury řasinky.
B) Příčný průřez normálními lidskými řasinkami bronchiálního epitelu s dobře viditelnými dyneinovými raménky.
46
Alergie 1/2009
přehledné články
2)Nepohyblivé řasinky typu 9 + 2 se nacházejí na povrchu vláskových buněk ve vnitřním uchu a slouží jako
receptory sluchového a rovnovážného ústrojí.
3)Nepohyblivé řasinky typu 9 + 0 se vyskytují téměř na
všech buňkách obratlovců a mají funkci mechanoreceptorů, chemoreceptorů a fotoreceptorů, pracují tedy
jako „buněčné antény“ komunikující s extracelulárním
prostředím. Nejčastěji je nalezneme na výstelce žlučovodů, pankreatických vývodů, ledvinných kanálků,
ale i například na povrchu chondrocytů. Axonema typu
9 + 0 také spojuje zevní a vnitřní segmenty tyčinek
a čípků sítnice.
4)Nodální řasinky jsou pohyblivé, mají však strukturu
9 + 0 a podílejí se především na determinaci laterality
u embrya v časném stadiu vývoje v období gastrulace
(11).
Genetika
Onemocnění PCD obvykle vykazuje autozomálně
recesivní dědičnost. Dosud bylo rozpoznáno celkem
8 genů, jejichž mutace mají za důsledek poruchu řasinek
(5,14,15). Většina případů PCD nicméně zůstává zatím
geneticky neobjasněna. Mutace ve dvou nejčastěji mutovaných genech DNAH5 a DNAI1 jsou zodpovědné asi za
38 % případů onemocnění (21). S rozvíjejícími se možnostmi molekulárně genetických metod a se snižováním
jejich ceny však genetické testování bude stále častěji
slibným diagnostickým pomocníkem.
Patofyziologie
Epidemiologie
Při porušené struktuře nebo funkci řasinek není
mukociliární clearance účinná. Stáza sekretu v dýchacích
cestách je zodpovědná za většinu příznaků primární ciliární dyskineze. Porucha pohyblivosti řasinek ve vejcovodech je příčinou subfertility a vyššího rizika ektopické
gravidity u žen s PCD. U mužů s PCD je snížená plodnost
dána jednak poruchou pohyblivosti řasinek v ductuli efferentes a jednak poruchou pohyblivosti spermií, jejichž
bičík je strukturálně velice podobný řasince a podléhá
shodným strukturálním poruchám.
V souvislosti s PCD byly identifikovány různé typy
strukturálních defektů řasinek (19), z nichž nejčastější
je defekt vnějších nebo vnitřních dyneinových ramének
(podle různých autorů 60–80) (obr. 2). Z dalších strukturálních defektů se vyskytují numerické defekty, nejčastěji chybějící centrální pár mikrotubulů (9 + 0). U těchto
defektů dochází k transpozici periferních dubletů tak, že
výsledné uspořádání je 8 + 1. Méně častými numerickými defekty jsou chybějící nebo nadbytečné periferní
mikrotubuly nebo celé dublety (obr. 3). Nejméně obvyklé
jsou defekty radiálních paprsků vedoucí k desorganizaci
axonémy o normálním počtu mikrotubulů. U pacientů
s PCD pozorujeme často náhodnou orientaci řasinek,
kterou lze sledovat po vyhodnocení vzájemné polohy
centrálních párů. Mnohými autory popisované složené
Primární ciliární dyskineze se podle recentních údajů vyskytuje s četností okolo 1:15 000 živě narozených
dětí (17). Na Pediatrické klinice UK 2. LF a FN Motol
je v současnosti registrováno 24 pacientů s potvrzenou
PCD a podle dostupných informací tento soubor tvoří
většinu diagnostikovaných dětí s PCD v České republice.
Z počtu známých nemocných s potvrzenou PCD v České
republice vyplývá vypočtená prevalence zřetelně nižší,
než by měla být prevalence očekávaná. Toto zjištění je
podpořeno i porovnáním potvrzených případů v České
republice s počty případů registrovaných v zemích EU
s centralizovanou péčí o pacienty s PCD a standardizovaným diagnostickým algoritmem. Z toho rozdílu lze usuzovat, že řada pacientů v České republice zřejmě nemá
stanovenu správnou diagnózu a jsou vedeni v různých
ambulancích pod diagnózami jinými. V našem souboru
pacientů je navíc průměrný věk při diagnóze 9,2 roku,
zatímco Coren et al. (4) uvádějí průměrný věk při diagnóze 4,4 roku.
Obr. 2: Příčný průřez řasinkami pacienta s PCD s chybějícími
dyneinovými raménky, původní zvětšení 40.000x.
Funkce řasinek
Vnější dyneinová raménka jsou zodpovědná za frekvenci pohybu řasinky, vnitřní dyneinová raménka odpovídají za tvar ohybové křivky. Na svém konci dyneinová
raménka nesou ATPázu. Pomocí hydrolýzy ATP se hlava
dyneinového raménka posouvá podél sousedního mikrotubulu B. Centrální pár mikrotubulů komunikuje s radiálními paprsky a pomocí signálních molekul selektivně
aktivuje dyneinová raménka postupně v různých částech
axonemy (11). Tím je způsobeno ohýbání řasinky.
Samotný pohyb řasinky pak vypadá tak, že se řasinka
rychle ohýbá vpřed jakýmsi úderem a pomalejším pohybem se vrací zpět. Zároveň svým koncem opisuje křivku
oválného tvaru. Mukociliární transport je účinný pouze
tehdy, pohybují-li se řasinky koordinovaně s ostatními
řasinkami na stejné buňce i na buňkách okolních a jsou-li
orientovány stejným směrem. Frekvence pohybu řasinek
je uváděna v rozmezí 10–20 Hz, hlen je posouván rychlostí 4 mm/min. (10, 19).
Alergie 1/2009
47
přehledné články
Klinický obraz PCD
Obr. 3: Příčný průřez řasinkami pacienta s PCD s kombinací
chybění vnitřních dyneinových ramének a numerického defektu
mikrotubulů. Hroty šipek - řasinky 9+2 s dislokacemi periferních
dubletů; šipka – řasinka 8+2, * – řasinka 9+0, # - řasinka 9+0 s dislokací jednoho periferního dubletu do středu axonémy. Zmnoženou
cytoplasmu kolem axonémy v řasince vlevo dole považujeme za
sekundární změnu. Původní zvětšení 30.000x.
cilie s mnohočetnými axonemami jsou považovány za
sekundární jev způsobený tvorbou apikálních cytoplazmatických protruzí poškozenými řasinkovými buňkami
(12). Vzácnými poruchami jsou defekty bazálních tělísek
a úplná aplasie řasinek.
Morillas et al. (15) uvádějí, že asi 15 % v současnosti
diagnostikovaných pacientů nemá strukturální defekt,
který by bylo možné odhalit pomocí elektronové mikroskopie. U těchto nemocných je diagnóza obvykle stanovena na základě klinického obrazu a podrobných funkčních
studií cilií s tím, že je vždy nutno pečlivě odlišit případné
změny sekundární. Předpokládá se, že s rozvojem genetické diagnostiky a s dalšími rozpoznanými genetickými
defekty řasinek se bude zvyšovat počet pacientů s PCD,
u nichž se nepodaří prokázat jasný strukturální defekt,
a přesto mají funkci řasinek trvale porušenou.
Bush et al. (16) zase uvádějí předpoklad, že bude přibývat diagnosticky hraničních případů primární ciliární
dyskineze a že bude možné asociovat jednotlivé genetické mutace s různě vyjádřenými fenotypy, podobně jako
je tomu v současnosti u cystické fibrózy.
Prognóza
Ve starším přehledu z roku 1998 Bush et al. udávají, že střední očekávaná délka života není zkrácena a že
pacienti mají lepší prognózu, než pacienti s CF, kteří mají
podobné respirační příznaky (2). Ke zhoršování FEV1
dochází přibližně o 0,8 % za rok (oproti 3,4 % u CF)
(16). Noone et al. na velkém souboru severoamerických
pacientů uvádějí, že asi 38 % dospělých pacientů ve věku
nad 30 let dospěje k respiračnímu selhání, které definují
tak, že jde o pacienty s FEV1 ≤ 40 %, pacienty na čekací
listině pro transplantaci plic nebo po transplantaci plic,
pacienty na trvalé kyslíkové terapii nebo pacienty s desaturacemi oxyhemoglobinu ≤ 85 %) (16).
48
Před narozením
Již prenatálně může na možnost primární ciliární
dyskineze upozornit ultrasonografické vyšetření prováděné v těhotenství ukazující u plodu situs viscerum
inversus, který se u pacientů s PCD vyskytuje asi v polovině případů (3). Situs viscerum inversus, vyskytující
se s incidencí přibližně 1:8000 porodů, není asociován
pouze s PCD(6), ale může být způsoben také mutacemi
v jiných genech nebo jeho příčina není zjištěna (9). Přesto
by přítomnost dextrokardie, situs inversus či jiných poruch laterality měla vždy vzbudit pozornost vyšetřujícího
lékaře. PCD může být výjimečně spojena také s dalšími
vrozenými vadami (např. s hydrocefalem, s vývojovými
vadami ledvin, srdce aj.), které mohou být také prokazatelné již před narozením.
Novorozenecké období
U více než 35 % pacientů je anamnesticky vypátratelným prvním příznakem syndrom respirační tísně (respiratory distress syndrome) (4), který přichází u donošených novorozenců bez jasného rizikového faktoru, jakým
může být aspirace plodové vody, infekce apod. Noone et
al. (16) uvádějí u dosud největšího studovaného souboru
severoamerických pacientů, že se syndrom respirační tísně objevuje u 74 % pacientů. Také Ferkol et al. (7) uvádějí, že PCD tvoří část etiologicky neobjasněných případů
respirační tísně novorozenců narozených v termínu a že
by měla v tomto případě tato diagnóza vždy zvažována
již neonatology.
Pravděpodobně nejčastějším příznakem vůbec, který
je ve shodě s jinými soubory udáván i v našem souboru
prakticky ve 100 %, je trvalá rýma, typicky začínající již
v novorozeneckém období a v různé intenzitě se projevující v průběhu celého života (3).
Dětský věk
U dětí je kromě již zmiňované rýmy častým příznakem
kašel. Téměř vždy se jedná o „vlhce znějící“ (produktivní) každodenní kašel (17). Děti s PCD mívají často
i určitý stupeň bronchiální hyperreaktivity, mohou mít
i obstrukční poslechový nález a nález obstrukční ventilační poruchy při spirometrii. Jsou tak nezřídka dlouho
vedeny pod diagnózou „atypické asthma bronchiale“ či
„asthma bronchiale nereagující na terapii“(20).
Významnou součástí klinického obrazu jsou opakované infekce horních a dolních dýchacích cest (rinosinusitidy, sinusitidy a bronchitidy). Noone et al. (16) uvádějí, že kombinace příznaků postižení horních a dolních
dýchacích cest je podmínkou, bez níž nelze diagnózu
PCD učinit. Upozorňují také na další důležitý příznak –
rekurentní nebo chronickou sekretorickou otitidu (OME),
kterou nalezli až u 95 % vyšetřovaného souboru a která vyžadovala vícečetné intervence nebo antibiotickou
léčbu. Otitidy typicky spontánně ustupují kolem 13 let
věku. U pacientů s PCD může docházet také ke zhoršování sluchu (intermitentnímu nebo trvalému), jedná se
přitom o poruchu převodní (3).
Alergie 1/2009
přehledné články
Nedojde-li k včasnému zahájení vhodné intenzivní
terapie, rozvíjejí se u pacientů nevratné změny v dýchacích cestách. Nejčastějšími strukturálními změnami jsou
bronchiektázie (16), dochází ale i k chronickým infiltrativním změnám a ke zmnožení plicního intersticia. „Idiopatické bronchiektázie“ jsou zřídkakdy problematikou
dětského věku, ale část těchto pacientů jistě tvoří nediagnostikovaní pacienti s PCD (18). Při spirometrickém
vyšetření může být prokazatelná obstrukční porucha ventilace, která se zhoršuje s věkem (16).
Adolescence a dospělost
U dospělých je symptomatologie PCD podobná jako
u dětí. K těmto příznakům se přidává infertilita nebo
subfertilita. U mužů postižených PCD byla prokázána
infertilita pouze v 50 % případů, sníženou pohyblivost
spermií lze nicméně prokázat u většiny z nich. Ženy
s PCD mohou být rovněž subfertilní a mají také vyšší
pravděpodobnost mimoděložního těhotenství v důsledku
dysfunkce řasinek vystýlajících vejcovody (3).
Tab. 1: Příznaky vedoucí k diagnóze. Většina nemocných má více
symptomů, typická je kombinace onemocnění horních a dolních
dýchacích cest
Přítomný příznak
% případů
(podle Coren et al. [4])
Signifikantní neonatální respirační distress
67
Abnormální situs
69
Kašel po většinu dní
84
Produkce sputa
44
Rhinorhea od novorozeneckého období
76
Pískání (wheezing)
29
Sinusitis
11
Serózní otitis media
51
Porucha sluchu
25
Diagnóza PCD u sourozence
11
Přidružené diagnózy
PCD by měla být přinejmenším zvažována, pokud jsou
již u pacienta stanoveny následující diagnózy (3): komplexní vrozená srdeční vada (1) především s poruchami
laterality (9), polycystické onemocnění ledvin nebo jater,
hydrocefalus, biliární atrezie, závažné onemocnění jícnu (atrezie, závažný reflux), retinální degenerace, včetně
retinitis pigmentosa (13).
Závěr
Primární ciliární dyskineze je závažné vrozené onemocnění s rizikem trvalého poškození respiračního traktu. To je o to závažnější, čím později je nemoc diagnostikována. Prognózu kromě včasného stanovení diagnózy
určuje především kvalita dlouhodobé komplexní péče.
Současné poznatky ukazují, že problematika PCD je podstatně složitější a závažnější, než jak je obecně v odborné
populaci vnímána. Klíčem k úspěchu je především dobré
obecné povědomí o této nemoci a její včasný záchyt na
základě diagnostického protokolu zahájeného při výskytu
podezřelých příznaků. Je třeba si stále uvědomovat, že
fenotypický obraz PCD je velice variabilní co do tíže
i rozsahu postižení a zdaleka nelze očekávat, že se setkáme pouze s pacienty, kteří budou mít vyjádřeny všechny
typické příznaky (tabulka 1). Aby bylo možné diagnostikovat PCD v co možná nejnižším věku, je třeba, aby
byly k vyloučení diagnózy PCD odeslány všechny děti
s nevysvětleným syndromem respirační tísně a časným
nástupem rýmy, všechny děti s bronchiektáziemi nejasného původu, všechny děti s chronickým kašlem a/nebo
„atypickým astmatem“, s chronickou rinitidou, chronickou sekretorickou otitidou a sourozenci dětí s diagnostikovanou PCD bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost příznaků (4).
Práce je součástí řešení výzkumného záměru MZO
64203-6404 a 64203-6501.
Alergie 1/2009
literaturya
1. Brueckner M. Heterotaxia, congenital heart disease, and primary
ciliary dyskinesia. Circulation, 2007. 115(22): p. 2793-5.
2. Bush A, Cole P, Hariri Met al. Primary ciliary dyskinesia:
diagnosis and standards of care. Eur Respir J, 1998. 12(4): p.
982-8.
3. Bush A, Chodhari R, Collins N et al. Primary ciliary dyskinesia:
current state of the art. Arch Dis Child, 2007. 92(12): p. 113640.
4. Coren ME, Meeks M, Morrison I, Buchdahl RM, Bush A. Primary ciliary dyskinesia: age at diagnosis and symptom history.
Acta Paediatr, 2002. 91(6): p. 667-9.
5. Duriez B, Duquesnoy P, Escudier E et al. A common variant
in combination with a nonsense mutation in a member of the
thioredoxin family causes primary ciliary dyskinesia. Proc Natl
Acad Sci U S A, 2007. 104(9): p. 3336-41.
6. El Zein L, Omran H, Bouvagnet P. Lateralization defects and
ciliary dyskinesia: lessons from algae. Trends Genet, 2003.
19(3): p. 162-7.
7. Ferkol T, Leigh M. Primary ciliary dyskinesia and newborn
respiratory distress. Semin Perinatol, 2006. 30(6): p. 335-40.
8. Fliegauf M, Benzing T, Omran H. When cilia go bad: cilia
defects and ciliopathies. Nat Rev Mol Cell Biol, 2007. 8(11):
p. 880-93.
9. Geremek M, Witt M. Primary ciliary dyskinesia: genes, candidate genes and chromosomal regions. J Appl Genet, 2004.
45(3): p. 347-61.
10.Chilvers MA, Rutman A, O‘Callaghan C. Functional analysis
of cilia and ciliated epithelial ultrastructure in healthy children
and young adults. Thorax, 2003. 58(4): p. 333-8.
11.Chodhari R, Mitchison HM, Meeks M. Cilia, primary ciliary
dyskinesia and molecular genetics. Paediatr Respir Rev, 2004.
5(1): p. 69-76.
12.Konrádová V. A study of the involution of kinocilia. Folia
Morphol (Praha), 1966. 14(4): p. 413-6.
13.Krawczynski MR, Dmenska H, Witt M. Apparent X-linked
primary ciliary dyskinesia associated with retinitis pigmentosa
and a hearing loss. J Appl Genet, 2004. 45(1): p. 107-10.
49
přehledné články
14.Loges NT, Olbrich H, Fenske L et al., DNAI2 Mutations Cause
Primary Ciliary Dyskinesia with Defects in the Outer Dynein
Arm. Am J Hum Genet, 2008.
15.Morillas HN, Zariwala M, Knowles MR. Genetic causes of
bronchiectasis: primary ciliary dyskinesia. Respiration, 2007.
74(3): p. 252-63.
16.Noone PG, Leigh MW, Sannuti A et al. Primary ciliary dyskinesia: diagnostic and phenotypic features. Am J Respir Crit Care
Med, 2004. 169(4): p. 459-67.
17.O‘Callaghan C, Chilvers M, Hogg C, Bush A, Lucas J. Diagnosing primary ciliary dyskinesia. Thorax, 2007. 62(8): p.
656-7.
18.Shoemark A, Ozerovitch L, Wilson R. Aetiology in adult
patients with bronchiectasis. Respir Med, 2007. 101(6): p.
1163-70.
50
19.Toledo MF, Adde FV. Discinesia ciliar primária na infância.
J Pediatr (Rio J), 2000. 76(1): p. 9-16.
20.Weinberger M, Abu-Hasan M. Pseudo-asthma: when cough,
wheezing, and dyspnea are not asthma. Pediatrics, 2007. 120(4):
p. 855-64.
21.Zariwala MA, Knowles MR, Omran H. Genetic defects in
ciliary structure and function. Annu Rev Physiol, 2007. 69: p.
423-50.
prof. MUDr. Petr Pohunek, CSc.
Pediatrická klinika UK 2. LF a FNM
Fakultní nemocnice v Motole
V Úvalu 84
Praha 5 – Motol
150 06
e-mail: [email protected]
Alergie 1/2009