dabigatran – prevence cévní mozkové příhody

1
DABIGATRAN – PREVENCE
CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY
Vítková E., Krajíčková D.
Komplexní cerebrovaskulární centrum
Neurologická klinika LF UK a FN
Hradec Králové
2
Atriální fibrilace – riziko CMP
•  AF – výskyt u 0,5% - 1% dospělé populace
•  Roční riziko embolizace 5%
•  Do mozku v 90%
•  Příčinou kardioemboligenní iCMP v 15%-20%
•  30 denní mortalita 24%
•  Prevence = antikoagulace
•  Antikoagulancia snižují riziko vzniku iCMP s AF
3
Dabigatran
•  Přímý inhibitor trombinu
•  Pro klinickou praxi schválen v 10/2010 FDA, 8/2011 EMA
•  Lék je hrazen v klinické indikaci sekundární prevence
CMP, TIA u pacientů při nevalvulární FiS indikovaných k
antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu:
•  Nemožnost pravidelných kontrol INR
•  Nežádoucí účinky při terapii warfarinem
•  Nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2-3
•  2 ze 6 měření nejsou v terapeutickém rozmezí
•  Rezistence na warfarin
•  Nutnost podávat denně dávku warfarinu nad 10mg/den
4
ZDN, Postgraduální medicína
5
Farmakokinetika
•  Dabigatran etexilát se hydrolyticky štěpí ve střevě,
plazmě a játrech na biologicky aktivní dabigatran
•  Antikoagulační efekt již v prvních min po p.o. podání,
maximum plazmatické hladiny po 2-3 hodin
•  Jídlo zpožduje čas dosažení max. plazmatické
koncentrace o 2hod
•  Vstřebávání závisí na kyselém prostředí
inhibitory protonové pumpy snižují dostupnost o
25%
•  80% se vylučuje močí, 20% biliárním systémem
6
Lékové interakce
•  Dabigatran je substrátem transportéru glykoproteinu P
•  Inhibitory glykoproteinu P – ↑ plazmatickou
koncentraci dabigatranu
•  Verapamil – užít 2 hod po dabigatranu (je již zcela
vstřebán)
•  Ketokonazol – systémové podání kontraindikováno
•  Amiodaron, chinidin,…
•  Dle clearance kreatininu, nutné klinické sledování
•  Induktory glykoproteinu P – ↓
•  Rifampicin, třezalka tečkovaná, karbamazepin,
fenytoin
7
Laboratorní kontrola terapie
•  Laboratorní vyšetření koagulačních parametrů pouze u
nemocných s rizikem krvácení a akutních zákroků
•  dTT – dilutovaný trombinový test – Hemoclot
•  aPTT – aktivovaný parciální tromboplastinový
test
•  Nekoreluje s koncentrací léku v plazmě
•  50-60s = pacient lék užívá, bez rizika
•  krvácení
•  ECT – ecarinový koagulační test, 3-4x prodloužení před
další dávkou znamená riziko krvácení
Opatrná interpretace nestandardizovaných výsledků
8
Studie RE-LY
•  Prospektivní, randomizovaná studie (2009)
•  Porovnává dlouhodobou účinnost a bezpečnost
dabigatran etexilátu v dávkách 110mg, 150mg, 2x denně
s dávkou warfarinu (INR 2-3) v prevenci CMP a
systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
•  Randomizováno 18 113 nemocných splňujících kritéria:
•  Nevalvulární fibrilace síní a ≥ rizikový faktor:
•  CMP/TIA v anamnéze
•  EF levé komory < 40%
•  Symptomatické srdeční selhání ≥ 2. tř. dle NYHA
•  Věk ˃ 75 let
•  Věk ˃ 65 + DM nebo ICHS nebo hypertenze
9
Výskyt CMP nebo systémové
embolizace
1,8
1,6
2,8
1,54
1,71
2,7
1,4
1,2
Výskyt úmrtí z
vaskulárních příčin
1,11
2,69
2,6
O 35%
1
2,5
2,43
2,4
0,8
Řada 1
0,6
Sloupec1
2,3
0,4
Sloupec2
2,2
0,2
2,1
0
2
15OO15
2,28
Řada 1
O 15%
Sloupec1
Sloupec2
10
Výskyt závažného krvácení
4
3,5
3
3,32
2,87
Výskyt intrakraniálního krvácení
0,76
3,57
O 20%
2,5
2
Řada 1
1,5
Sloupec1
1
Sloupec2
0,5
0
O 59%
0,23
11
Dabigatran x warfarin
warfarin
dabigatran
Rychlý nástup
účinku
_
+
Nutnost titrace
dávky
+
_
Nutnost
laboratorních
kontrol
+
_
Interakce s
potravinami
+
_
12
Prevence kardioembolizace
•  Pradaxa – dabigatran etexilate
•  150mg 2x denně – doporučená denní dávka
•  110mg 2x denně doporučeno:
Ø Věk ≥ 80 let (riziko krvácení)
Ø Věk 75-80 let s ↑ rizikem krvácení a ↓ rizikem
tromboembolismu
Ø Clearance kreatininu 30-50ml/min a vysokým rizikem
krvácení
Ø Gastritida, ezofagitida, gastroezofageální reflux
Ø Současně verapamil
13
Kontraindikace
•  Hypersenzitivita
•  Těžká porucha funkce ledvin
•  Clearence kreatininu < 30ml/min
•  Vysoké riziko krvácení
•  Léky navozené
•  Organický podklad (tumor,…)
•  Současná systémová terapie :
•  Ketokonazol
•  Itrakonazol
•  Cyklosporin
•  Takrolim
•  Elevace jaterních enzymů nad dvojnásobek normy
•  Nemožnost p.o. příjmu
14
Doporučení pro klinickou praxi
•  Změna warfarinu na dabigatran: INR < 2
•  Změna dabigatranu na warfarin: několik dní před
vysazením dabigatranu (s cílem monoterapie při
terapeutickém rozmezí INR)
•  LMWH na dabigatran
ihned po podání heparinu
•  Nízko frakciovaný heparin (NFH) na dabigatran
po i.v. infuzi
•  Dabigatran na NFH/LMWH
po 12 hod
•  Vynechání dávky < 6 hod
•  Vynechání dávky ˃ 6 hod
podat
vynechat
15
Doporučení pro klinickou praxi
•  Dabigatran a trombolýza
•  rtPA i.v. léčíme pacienta s normálními renálními
funkcemi, s normálními koagulačními testy, který
v posledních 48 hod. neužil dabigatran
•  Endovaskulární intervence - nejsou doposud data
•  Těhotenství - neužívat
16
Doporučení pro klinickou praxi
•  Dabigatran + ASA, clopidogrel, NSAID
2x vyšší
riziko krvácení
•  Dabigatran + amiodaron
vyšší riziko krvácení
•  Krvácení při terapii – není specifické antidotum
•  Akutní chirurgický výkon
dávky
•  Plánovaný chirurgický výkon
12-24 hod od poslední
odloženě o 2-4 dny
KLINICKÁ OBLAST
VÝHODY
NEVÝHODY
17
KOMENTÁŘ
Monitoring
Rutinně není
nutný
Nezjistíme stav
koagulace a
compliance k
terapii
Nutná monitorace
renálních funkcí u
určitých pacientů
Interakce s jídlem a
léky
Velmi dobrá
Rifampin
snižuje efekt
Dabigatranu
Klinicky
signifikantní
interakce jsou
vzácné
Způsob podání
p.o.
Cps. se nesmí
drtit/otevřít
Pouze p.o.
přijímající pacient
Rychlá antikoagulační
odpověď
Rychlý nástup a
konec
Nevezme
dávku- není
chráněn
Nutná compliance
pacienta
Riziko krvácení
Silné
antikoagulans
Není antidotum
Limitovaná
klinická data o
bezpečnosti a
účinnosti
18
19
•  Předpoklad schválení dalších antikoagulancií
•  Rivoxaban (Xarelto) – studie ROCKET-AF (2010)
•  Apixaban (Eliquis) – studie ARISTOTELES
•  Apixaban x warfarin
• 
- studie AVERROES
•  Apixaban x ASA – již ukončena
•  Edoxaban (Lixiana) – studie ENGAGE AF TIMI 48
•  Edoxaban x warfarin
•  Betrixaban – studie Explore - Xa