hypolipidemika

Perspektivy
hypolipidemické léčby
– kde jsme a kam
směřujeme?
Jan Bultas
Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
moto:
…je velmi obtížné
„vylepšovat přírodu“…
Prevence aterotrombotické
příhody vyžaduje komplexní přístup
dyslipidémie
( LDL-C, HDL-C,…)
hypertenze
kouření
diabetes,…
chemotakt.
a mitogenní
faktory
aktivace
hemostázy
nestabilní plát
nestabilní céva
nestabilní pacient
Prevence aterotrombotické
příhody vyžaduje komplexní přístup
dyslipidémie
( LDL-C, HDL-C,…)
hypertenze
kouření
diabetes,…
chemotakt.
a mitogenní
faktory
aktivace
hemostázy
nestabilní plát
nestabilní céva
nestabilní pacient
Co umíme – snížit LDL-C
( transport chol. do plátu)
•
příjem cholesterolu v potravě
•
resorpci cholesterolu ve střevě
•
syntézu cholesterolu v játrech
•
syntézu apolipoproteinu B v játrech
•
katabolizmus cholesterolu v játrech
Co se nevede – zvýšit HDL
( reverzní transport chol.)
•
syntézy HDL
• modifikace HDL (apo A-1,
cholesterolu či fosfolipidů)
•
přesunu chol. z HDL do LDL a
vychytávání chol. z HDL v
játrech
LDL-cholesterol
¯ příjmu a
¯ resorpce CH
Možnosti ovlivnění LDL-C
- postupy zaměřené na
nabídku cholesterolu
• snížení nabídky
v potravě
• snížení resorpce
ve střevě
• snížení syntézy
v játrech
• zvýšení
katabolizmu
krystal cholesterolu s makrofágy
Možnosti ovlivnění LDL-C
příjem cholesterolu v potravě
dietní opatření – účinná, obtížně aplikovatelná
•
KV+ o 23% po 26 letech diety (Fung TT, Ann Int Med, 2010)
krize antiobezitik
• neprokázán efekt redukce nadváhy na KV+ !!!
• sibutramin - ukončena registrace v EU
KV příhod o 16%, IM o 28% a iktu o 36%
(SCOUT, 2010)
• rimonaband - ukončena registrace v EU ( suic.)
• lorcaserin – pozastaven registrační proces
• orlistat - ? efektu inhib. lipázy na prognózu
Možnosti ovlivnění LDL-C
resorpce cholesterolu ve střevě
CHOLEST.
EXOGENNÍ
střevo
INHIBITORY
RESORPCE
resorpce
(ezetimib)
INHIBITORY
ACAT
acetylace
chol. (ACAT)
céva
exkrece cholesterolu
(transport. systém ABC)
CHOLEST.
v HE cyklu
enterocyt
Možnosti ovlivnění LDL-C
resorpce cholesterolu ve střevě
• fytosteroly (velmi malý efekt)
• inhib. prot. NPC1L1 (ezetimib)
- blokáda resorpce cholest.
v enterocytu a hepatocytu
• inhib. ACAT – vývoj stagnuje
(rimonabant)
Možnosti ovlivnění LDL-C
syntézy cholesterolu v játrech
Možnosti ovlivnění LDL-C
katabolizmu CH přeměnou na žluč.kys.
• blokáda resorpce žluč. kyselin
(cholestyramin, colesevelam)
10
TC
apo B
Lp(a)
0
-10
• thyreomimetika - stimulace
syntézy žluč.kyselin aktivací
hepatálního T3 rec. β
• eprotirom – T3 analog bez
efektu na extrahepatální tkáně
• ve 3. fázi hodnocení u FH
-20
-30
-40
-50
placebo
eprotirom
Ladenson PW, NEJM 2010
Možnosti ovlivnění LDL-C
syntézy VLDL niacin
adipocyty
ANTILIPOLYT.
efekt
nabídky LDL
niacin
niacin
immunitní
systém
PROTIZÁNĚTL.
efekt
Langerhansovy
bb. epidermis
PLA2
AA
PG\D2
•
•
•
laropiprant
NÁVALY
hepatální syntézy VLDL-C ( LDL-C)
HDL-C inhibicí transportu CH z HDL do VLDL
zpomalení degradace HDL
Možnosti ovlivnění LDL-C
- postupy zaměřené na
apo B a LDL receptor
Možnosti ovlivnění LDL-C
syntézy VLDL a LDL
• inhib. MTP (microsomal
-
syntézy VLDL
resorpce CH v enterocytu
-22%
-38%
-30
-46%
• lomitapid - 3. fáze hodn. u FH
- potenciace efektu v komb. se
statiny či s ezetimibem
ezetimib+
lomitapid
- inhibice vazby TG s apo B
- v játrech a v enterocytu
-10
lomitapid
triglyceride transfer protein)
ezetimib
pokles LDL
-50
Samaha FF, 2008
Možnosti ovlivnění LDL-C
syntézy apo B v játrech
• degradace mRNA pro apo-B
mipomersen
placebo
• mipomersen - aktivace mRNA
pro degradaci apo-B
•
degradace a
syntézy apo
B
•
LDL-C, apo-B a Lp(a)
o 20-30% u FH (Raal FJ, Lancet 2010)
• interindivid. variabilita efektu
Raal FJ, Lancet 2010
Možnosti ovlivnění LDL-C
­nabídky LDL rec. (zpomalením degradace)
→ pokles LDL-C zvýšenou utilizací CH v tkání
• degradace LDL rec. v lysozomech
kontrolována konvertázou PCSK9
(proprotein convertase subtilisin/kexin 9)
• blokáda konvertázy protilátkami či
anexinem A2 zpomalí degradaci LDL r.
→ zlepšení vychytávání CH v tkáních
→ snížení LDL-C
• přechod do klinických fází hodnocení
u nemocných s deficitem LDL rec.(FH)
Možnosti ovlivnění HDL-C
HDL3, diskoidní
HDL2, sférický
• HDL3 – obsah CH, diskoidní „nenasycený“
→ biologicky významně aktivnější
• HDL2 – naplněný lipidy, zejm. CE , sférický
„nasycený“→ biologicky méně aktivní
• snaha o zvýšení částic LDL (apo A1)
než o zvýšení obsahu cholesterolu v LDL
Možnosti ovlivnění HDL-C
•
přesunu chol. z HDL
do LDL a vychytávání
chol. z HDL v játrech
(inhibitory a modifik. CETP,
agonisté PPAR, niacin)
•
syntézy HDL (???)
• modifikace HDL
(apo A-1 Milano, analoga HDL)
Možnosti ovlivnění HDL-C
cholesterol-ester transport protein
Ovlivnění CETP
(cholesterol-ester transport protein)
- inhibice CETP (anacetrapib, torcetrapib)
- modulace CETP (dalcetrapib)
Úloha CETP
• transport CH/TG - LP/LP
1
HDL
CETP
VLDL
LDL
Úloha CETP
• transport CH/TG - LP/LP
- LP/játra
1
játra
CETP
2
HDL
CETP
VLDL
LDL
Úloha CETP
• transport CH/TG - LP/LP
- LP/játra
• konformace apo B
1
CETP
2
HDL
CETP
VLDL
LDL
3
CETP
Účinek CETP na transport cholesterolu
MK
játra
VLDL
CE
chylomikra
CE
HDL2
CETP
LDL
IDL
CE
CETP
CETP
HDL3
CE
periferní
tkáně
střevo
• aterogenní efekt
-
přesunu CE z HDL do LDL
• antiaterogenní ef. - přesunu CE z HDL do jater
- konformace apo-B v LDL k předání CE
do tkání
Možnosti ovlivnění HDL-C
- postupy zvyšující hladinu HDL
• inhibitory CETP (cholesterol ester
transport protein)
• snížení transportu esterů chol. (CE) do
VLDL a LDL
(ukončen torcetrapib - mortality o 58%,
ve vývoji dále dolcetrapib, anacetrapib)
• niacin
• fibráty
komplexní ef., včetně inhib. CETP
Možnosti ovlivnění HDL-C
- postupy zvyšující hladinu HDL
anacetrapib
•
•
•
•
•
•
•
inhibice CETP
LDL-C (o 40%) a HDL (o 140%)
apo A1 (o 20%) a apo-B (o 50%)
selektivnější než torcetrapib
neaktivuje aldosteron a nezvyšuje TK
prověřena bezpečnost (DEFINE)
prověřována účinnost (MACE, st.REVEAL)
Účinek anacetrapibu na
LDL-C a HDL-C (st. DEFINE)
LDL-C
100
120
100
HDL-C (mg/dL) (SE)
LDL-C (mg/dL) (SE)
80
60
-39,8% (p<0.001)
40
20
0
HDL-C
anacetrapib
placebo
Baseline
Wk 6W k 12
Wk 18
Wk 24
Wk 30
Anacetrapib n = 804 771 716 687 646
Placebo n = 803 759 741 743 735
80
60
40
20
Wk 46
604
týdny
711
+138,1% (p<0.001)
0
anacetrapib
placebo
Wk 62
Wk 76
568
540
Anacetrapib n =776 757 718 687 647
607
týdny 543
572
691
666
Placebo n =766 761 741 744 736
711
691
Baseline
Wk 6Wk 12
Wk 18
Wk 24
Wk 30
Wk 46
Wk 62
Wk 76
666
Možnosti ovlivnění HDL-C
- postupy zvyšující hladinu HDL
dalcetrapib
• modulace CETP
•
inhibice transportu CE z HDL do
LDL
•
efekt na inhibici transportu chol. z HDL
do jater a na komformaci apo-B v LDL
• efekt na HDL-C i LDL-C než anacetrapib
• neaktivuje aldosteron a nezvyšuje TK
• prověřována účinnost – 3.fáze hodnocení:
Postupy zvyšující hladinu HDL
- agonisté PPARα
• PPARα: indukce peroxysom. enzymů ke
katalýze β oxidace MK
• fibráty
• thiazolidindiony (pioglitazon – duální
agonista PPARγ i PPARα)
• glitazary - vývoj nových duálních agonistů
HDL,
Tg (ale-, raga-, muraglitazar)
Stimulace reversního transportu
cholesterolu z makrofágu
• infuze rHDL – regrese, ale hepatotoxicita
• rekomb. apo A-I Milano (mutace apo A-I
přirozeného s
antiatero efektem)
- rychlá regrese plátu po rekomb. apoA-I
Milano v infuzi (Ibanez B, 2008) i po genovém
transferu apoA-I Milano v exp. (Feng Y, 2009)
• apo A-I mimetika a analoga HDL
- účinné, nízká toxicita, zatím experiment.
Analoga apo A-I
analoga apoA-I mimet. peptidů s různým efektem:
• stimulace efluxu CE z makrofágu (22 AMK)
• antiflogistický efekt (18 AMK analoga)
• antioxidační efekt, vazodilatační efekt
nanodisky s efektem HDL (zejm. efluxní účinek)
Stabilizace plátu – co nového?
PLA2
kys. arachidonová
COX
prostanoidy
leukotrieny
• hypolipidemika
• inhibitory fosfolipázy A2
- inhibitory Lp-PLA2
- inhibitory s-PLA2
• inhib. angioneogeneze
• inhibice metaloproteináz
aktivace zánětu
destabilizace plátu
Darapladib
- inhibitor lipoproteinové LPA2
•
•
•
•
inhibice hydrolýzy fosfolipidů LDL a oxidace MK
antiapoptotický efekt v plátu
potencuje efekt statinu na stabilizaci plátu
3. fáze u chron. i akut. ICHS (STABILITY, SOLIDTIMI 52, AIM III)
Varespladib
- inhibitor sekreční LPA2
• inhibice kaskády k. arachidonové - aktivity
zánětlivých PG a lipolyt. enzymů v cévní stěně
• 3. fáze hodnocení u AKS (VISTA-16,…)
"...it may one day be possible
for many people to have their
steak and live to enjoy it too"
Michael Brown a Joseph
Goldstein - držitelé
Nobelovy ceny (1985)
za objev rec. LDL a
prvou koncepci statinů
Děkuji za
pozornost
Pro- i antiaterogenní efekt
inhibice CETP
MK
játra
VLDL
CE
chylomikra
CE
LDL
IDL
CETP
inhib. CETP
HDL2
CETP
střevo
CE
CETP
inhib. CETP
HDL3
CE
periferní
tkáně
inhib. CETP
inhib. CETP -
obsah CE v LDL -
hladina LDL-C
-
konc. CE v HDL -
hladina HDL-C
Souhrn - postupy cílené na LDL
• dostatečného poklesu LDL-C (
2,0 mmol/l)
dosáhneme komb. léčbou u > 90% nemocných
• zlatým standardem je blokáda syntézy (statiny),
event. kombiace s blokátory resorpce chol.
• doložen efekt na regresi plátu (rosuvastatin)
a pokles KV příhod o více než 50% v sek. prev.
a více než 40% v prim. prevenci
• slibný vývoj ve sk. inhibitorů MTP (lomitapib),
inhibitorů synt. apo B (mipomersen) či agonistů
rec.T3β (eprotirom) – 3. fáze hodnocení
Souhrn – postupy cílené na HDL
• dostatečného vzestupu HDL-C (> 1,3 mmol/l)
dosáhneme farmakoterapií u
50% nemocných
• nemáme zlatý standard, fibráty jsou málo účinné
(snad s výjimkou komb.
HDL-C a TG - ???),
niacin/laropiprant účinnější, ale nákladný
• ani u jednoho postupu není doložen jednoznačný
efekt na pokles mortality, pokles KV příhod je
méně významný (méně než 25% v sek. prevenci)
• slibný vývoj až v delším časovém horizontu,
nejspíše ve sk. analog HDL a apo A-I mimetik
Aterogenní potenciál komb. LDL a HDL
3
2
25
45
1
65
85
0
220
160
LDL cholesterol (mg/dL)
100
Pokles LDL-C různými dávkami statinů
prům. pokles hladiny LDL-C (±SE)
rosuvastat.
n=156
atorvastatin
n=469
simvastatin
n=485
pravastatin
n=485
0%
-10%
-20%
-20.1%
-24.4%
-30%
-28.3%
-40%
-50%
-36,1%
-35.0%
-38.8%
-36.8%
-42.6%
-45.8%*
-47.8%
-53,1%
References: 1. Prescribing Information for CRESTOR. AstraZeneca, Wilmington, DE. 2. Data on file, DA-CRS-02.
3. Jones et al. Am J Cardiol. 2003;93:152-160.
-29.7%
O čem budeme mluvit:
• proč léčba dyslipidémie?
• co umíme a co se nevede
• strategie ovlivnění LDL-C
• nové trendy v ovlivnění LDL-C
• strategie ovlivnění HDL-C
• nové trendy v ovlivnění HDL-C
• nové trendy stabilizace plátu
V intervenci LDL-C platí
– čím níže, tím lépe
30
4S - Placebo
25
sek. prevence
4S - Rx
20
15
10
LIPID - Placebo
CARE - Placebo
LIPID - Rx
CARE - Rx
TNT – ATV10 HPS - Placebo
HPS - Rx
PROVE-IT - PRA
WOSCOPS – Placebo
TNT – ATV80
AFCAPS - Placebo
PROVE-IT – ATV
prim. prevence
5
6
AFCAPS - Rx
WOSCOPS - Rx
ASCOT - Placebo
ASCOT - Rx
0
40
(1.0)
60
(1.6)
80
(2.1)
100
(2.6)
120
(3.1)
140
(3.6)
160
(4.1)
180
(4.7)
200
(5.2)
dosažená hladina LDL-C mg/dL (mmol/L)
Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279
LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435
Vztah mezi LDL-chol. a regresí plát
- k regresi plátu nutno LDL-C 2 mmol/l
2
1.5
změna
1
objemu
plátu
(%) 0.5
REVERSAL5
placebo
pravastatin
ACTIVATE1
placebo
REVERSAL5
A-Plus2
placebo
atorvastatin
0
-0.5
CAMELOT4
1,5
2,0
2,5
LDL-C (mmol/l)
-1
ASTEROID3
rosuvastatin
1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377.
3 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217–2225.
5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080
progrese
3,0
regrese
Kombinační léčba
dyslipidémií
– zlatý standard?
nebo
Kombinace statinů
s ezetimibem či s niacinem
Sharma M: Ann Int Med, 2009
Chybí data o ovlivnění prognózy
Kombinace statinů s fibráty
výskyt závažných KV příhod
celková mortalita
fenofibrát + statin versus statin
(studie ACCORD, n-5 500, T2DM, 5 let)
Kombinační léčba - souhrn
•
•
•
•
•
•
meta-analýza 102 studií s kombin. léčbou
statinu s fibráty
statinu s niacinem
statinu s ω-3 MK
statinu s ezetimibem
statinu s pryskyřicemi
• ani pro jednu skupinu, ani pro celek nebyl
doložen příznivý dopad kombinace proti
monoterapii statinem na zlepšení prognózy
- mortality či morbidity (Sharma M, Ann Int Med, 2009)
NIACIN - pokles mortality/morbidity
(sek. prevence)
%
CPD - 5 let
CPD - 15 let
0
2%
-20
11%
14%
27% 26%
-40
celk. mortalita
KV mortalita
infarkt myokardu
cévní mozk. příhoda
-60
CDP, Canner, 2003
Niacin v kombinaci s blokátorem
prostaglandinových rec. laropiprantem
- zvýšení tolerance – pokles výskytu návalů
adipocyty
niacin
ANTILIPOLYT.
efekt
immunitní
systém
Langerhansovy
bb. epidermis
niacin
niacin
PROTIZÁNĚTL.
efekt
PLA2
kys. arachidonová
PGD2
NÁVALY
laropiprant
U jaké podskupiny nemocných může
být fenofibrát (± statin) přínosem?
studie
(lék)
FIELD
velké KV příhody
-celá kohorta
-11% (NS)
(fenofibrat)
KV+
ACCORD
(fenofibrat
+ statin)
o 19% (NS)
-8% (NS)
KV+
o 14% (NS)
podskupina
velké KV příhody
v podskupině
TG > 2,3 mmol/l
HDL-C < 0,9
mmol/l
-27% (NS)
TG > 2,3 mmol/l
HDL-C < 0,9 *
*
mmol/l
-31% (NS)
U nemocných s TG a HDL-C může fenofibrát (± statin)
snižovat mortalitu/morbiditu, doklady však chybí!!!
Inhibice ADP receptorů
klopidogrel
tiklopidin
prasugrel
bioaktivace
CYP
aktivní
metabolit
ticagrelor
elinogrel
cangrelor
ADP rec.
trombinové rec.
VASP-P
RHO kináza
změna tvaru
TXA2 rec.
aktivace GP IIb/IIIa