Fulltext PDF

www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Strategie farmakoterapie dětského astmatu
Kai‑Håkon Carlsena,b a Karin C. L. Carlsena,c
a
University of Oslo, b Voksentoppen Department of
Paediatrics, Rikshospitalet, a c Section of
Respiratory Medicine and Allergology, Department
of Paediatrics, Ullevål University Hospital, Oslo,
Norsko
Adresa pro korespondenci: Kai‑Håkon Carlsen,
University of Oslo, Oslo, Norway E‑mail: [email protected]
Pharmaceutical treatment strategies for childhood
asthma Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:168–176 © 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams
& Wilkins
Účel přehledu
Ačkoli v posledních desetiletích bylo dosaženo významného pokroku ve zlepšování
kvality života dětí trpících astmatem a ve zvládání jejich onemocnění, přesto v názorech
na léčbu astmatu dosud existuje řada rozporů. Cílem předkládaného článku je diskuse
o těchto rozporech.
Nové poznatky
Výsledky uváděné v publikacích věnovaných léčbě dětského astmatu z poslední doby
vedou ke zpochybnění současných dogmat. I u dětí je důležitým předpokladem pro předepsání správné léčby stanovení správné diagnózy. V této práci se zabýváme
fenotypy dětského astmatu ve vztahu k rozhodování o léčbě. Stále probíhá diskuse
o časném užívání inhalačních kortikosteroidů u malých dětí, jakož i o upřednostňování
inhalačních dlouhodobě působících b2‑agonistů či antagonistů leukotrienových
receptorů v rámci léčby doplňující podávání inhalačních kortikosteroidů. Pokud jsou
současně přítomny alergická rýma a astma, je třeba léčit obě onemocnění souběžně,
abychom lépe dosáhli dlouhodobého potlačení jejich příznaků. Pokud jde o léčbu
námahového astmatu u dětí, pojednává se zde o nových výsledcích týkajících se
podávání antagonistů leukotrienových receptorů i o akutní léčbě kojenců trpících
bronchiální obstrukcí.
Souhrn
V léčbě dětí s astmatem dosud přetrvává několik rozporů. K vyřešení těchto problémů
bude zapotřebí uskutečnit nové studie uspořádané speciálně pro dětské pacienty.
V léčbě dětí se nelze spoléhat na studie prováděné u dospělých. Zmíněné rozpory
mohou být vyřešeny pouze novými studiemi uspořádanými s cílem zkoumat dětské
astma.
Klíčová slova
akutní astma, astma, děti, farmakoterapie, fenotypy astmatu, námahové astma
Úvod
Jak vyplývá z nedávno zveřejněných dílčích projektů mezi‑
národní studie ISAAC (International Study of Asthma and
Allergies in Childhood), patří alergická onemocnění dýcha‑
cích cest mezi nejčastější chronická onemocnění dětského
věku [1,2•], což platí zejména o astmatu, jehož celoživotní
prevalence se v posledních 50 letech podle dostupných úda‑
jů dramaticky zvýšila. Podle studií publikovaných v Norsku
se prevalence astmatu u dětí zvýšila z hodnoty 0,4 % zjištěné
v roce 1948 [3] nejprve na 12 % – v 90. letech 20. století
[4] – a následně podle nejnovější zprávy o výsledcích kohor‑
tové studie zahrnující děti s podobným datem narození pře‑
kročila 20 % [5•]. Ačkoli některé publikace naznačují, že pre‑
valence dětského astmatu začíná stagnovat [6,7], nedávno
zveřejněné studie stále hovoří o jejím nárůstu [5•,8•] a rovněž
nová zpráva o studii ISAAC uvádí zvyšování výskytu astma‑
tu ve většině lokalit [2•]. Astma často začíná v raném věku,
zejména je‑li těžké [9]. Jedna mezinárodní konsenzuální
zpráva o léčbě astmatu v raném dětství [10] byla zveřejněna
před více než 15 lety a později byla dvakrát aktualizována
[11,12]. Nověji bylo dětské astma zahrnuto do obecných
doporučení týkajících se astmatu u dospělých i dětí, napří‑
klad do tzv. Skandinávského konsenzu [13], do druhé revize
doporučení iniciativy GINA (Global Initiative for Asthma)
[14] i do jejich poslední aktualizace (z listopadu 2006) a také
do britských směrnic [15]. Britské směrnice byly vypracová‑
ny na základě doporučení založených na důkazech (kritéria
SIGN) [16]. Na dětské astma se často pohlíželo jako na astma
dospělých postihující mladé jedince, což se do jisté míry
odráželo i ve znění léčebných doporučení. Vzhledem k cel‑
kovému záběru se však obecná doporučení nemusí podrob‑
ně zabývat specifickými otázkami týkajícími se dětského
astmatu. Jde o otázky, jako je astma u velmi malých dětí,
jeho měnící se klinický obraz a odlišné kauzální faktory
v různých obdobích v průběhu dětství i o specifické problé‑
my typu námahového astmatu (exercise‑induced asthma,
EIA). Hlavním cílem tohoto článku je probrat sporné aspek‑
ty léčby astmatu a alergických onemocnění dýchacích cest,
které mohou ovlivňovat výběr vhodné léčby.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
29
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
Definice a charakteristiky astmatu
a jeho fenotypů
Poslední revize doporučení GINA (z listopadu 2006) defi‑
nuje dětské astma ve třech jednotkách, jak je původně
popsali Martinez a spol. [17]:
1. Přechodné časné pískoty (transient early wheezing), jež čas‑
to vymizí v průběhu prvních tří let života. Tento typ bývá
často spojen s předčasným porodem a s kouřením rodičů.
2. Perzistující pískoty s časným začátkem (persistent early­
‑onset wheezing) (první příznaky se dostavují do tří let
věku). Děti s tímto typem typicky trpí opakovanými epizo‑
dami pískotů ve spojitosti s akutními virovými respiračními
infekcemi, nevykazují známky atopie a – na rozdíl od dětí
s následujícím typem pískotů/astmatu (s pozdním začát‑
kem) – nemají atopii ani v rodinné anamnéze. Příznaky
zpravidla přetrvávají po celou dobu školní docházky a jsou
stále přítomny u velkého procenta dětí ve věku 12 let.
Příčinou jednotlivé epizody bývá u dětí ve věku do dvou let
infekce respiračním syncytiálním virem, zatímco u starších
dětí předškolního věku převažují jiné typy virů.
3. Pískoty/astma s pozdním začátkem (late‑onset wheezing/
/asthma). Děti s tímto typem trpí astmatem, které často pře‑
trvává po celé dětství i v dospělosti. Obvykle mívají atopii
v anamnéze, často s výskytem ekzému, a vykazují pato­
logické postižení dýchacích cest charakteristické pro astma.
Vymezení uvedených tří fenotypů pomáhá pochopit spe‑
cifika astmatu a obstrukčního postižení dýchacích cest v dět‑
ském věku. Vzhledem k retrospektivnímu pohledu, z něhož
uvedené fenotypy popisují dětské astma, však tyto definice
nejsou pro léčbu dětského pacienta přínosné, neboť nikdy
předem nevíme, jaký bude výsledný stav. Jednotky dětské‑
ho astmatu by měly být snadno rozpoznatelné v každoden‑
ní klinické praxi. Tabulka 1 shrnuje některé klinické fenoty‑
py astmatu, které lze snadno rozpoznat, které však vyžadují
různé léčebné přístupy a celkovou péči.
Mezinárodní doporučení pro léčbu
dětského astmatu
Všechna doporučení pro léčbu dětského astmatu vycházejí
ze stejných principů léčby. Původně se astma dělilo na leh‑
ké, středně těžké a těžké, později na lehké, středně těžké
intermitentní a perzistující [14]. Léčba lehkého astmatu se
běžně zahajuje intermitentním podáváním inhalačních krát‑
kodobě působících b2‑agonistů podle potřeby, k nimž se při
recidivujícím či přetrvávajícím výskytu příznaků přidávají
inhalační kortikosteroidy (IKS). V minulosti se běžně podá‑
valy vysoké dávky IKS, nicméně ze studií zaměřených na
vztah mezi dávkou a léčebnou odpovědí [18,19] vyplynulo,
že u lokálních protizánětlivých účinků a u systémových
účinků je tento vztah odlišný [20]. Na základě tohoto zjištění
byl zvolen opatrnější přístup k vysokým dávkám IKS.
V poslední době se věnuje větší pozornost dlouhodobému
30
Tabulka 1 Různé klinické charakteristiky a fenotypy dětského
astmatu
Fenotyp dětského
astmatu
Popis
Kojenecké astma
astma vyskytující se v prvním roce života,
nejméně se třemi epizodami potvrzené
bronchiální obstrukce
Astma navozené
viry
astma, k jehož exacerbacím dochází
nejčastěji a zejména při respiračních
virových infekcích, a to s alergií či bez ní
Astma podmíněné
alergeny
alergické astma, u něhož je příčinou
exacerbací nebo alergického zánětu
dýchacích cest potvrzený kontakt
s alergenem
Perzistující
epizodické astma
astma s přetrvávajícími příznaky, ovšem
i s exacerbacemi v důsledku virových
infekcí, kontaktu s alergeny, tělesného
cvičení a dalších podnětů
Námahové astma
příznaky astmatu vyvolává tělesné cvičení;
lze je potvrdit zátěžovým vyšetřením;
může představovat jediný příznak astmatu,
ovšem může se vyskytovat i u astmatu
s dalšími spouštěcími faktory
Těžké, obtížně
léčitelné astma
astma nereagující na běžnou léčbu,
např. na inhalační kortikosteroidy
potlačování příznaků astmatu s ohledem na skutečnou
potřebu použití příslušných léků.
Léčba akutně zmírňující příznaky a léčba
dlouhodobě potlačující příznaky
Alergická onemocnění dýchacích cest jsou považována za
onemocnění zánětlivá. Tradičně byly léčebné alternativy
děleny na terapii protizánětlivou a bronchodilatační/sym‑
ptomatickou. Hlavními protizánětlivými léky byly IKS.
Posléze se objevily nové látky, a léky dosud používané
k akutnímu zmírnění příznaků (podávané podle potřeby) se
začaly uplatňovat v jejich dlouhodobém potlačování.
V doporučeních GINA byly hlavní léčebné možnosti pře‑
jmenovány právě v tomto duchu – nyní se rozlišuje léčba
akutně zmírňující příznaky a léčba dlouhodobě potlačující
příznaky (reliever and controller therapy) [14]. Nejdůleži­
tějšími léky pro terapii dětského bronchiálního astmatu jsou
stále IKS. Studie prováděné u dospělých pacientů prokáza‑
ly, že klíčový význam pro potlačení remodelace dýchacích
cest podmíněné zánětlivými procesy má časná protizánětli‑
vá léčba [21]. Tento princip platí i v léčbě dětského astmatu
[22]. V nedávno zveřejněné studii zabývající se bronchiální‑
mi biopsiemi u dětského astmatu [23] nebyla remodelace
dýchacích cest zjištěna u žádného dítěte ve věku do tří let,
přičemž nezáleželo na závažnosti příznaků ani na přítom‑
nosti atopie. Časnou protizánětlivou léčbou se budeme
zabývat později; v následujících odstavcích se budeme
věnovat kombinované léčbě spočívající v podávání IKS
a dlouhodobě působících b2‑agonistů (long‑acting b2‑ago‑
nists, LABA) nebo antagonistů leukotrienových receptorů
(leukotriene receptor antagonists, LTRA).
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
Dlouhodobě působící inhalační b2‑agonisté
V posledních letech se stalo běžnou praxí přidávat k IKS
inhalační LABA s cílem dosáhnout optimálního dlouhodo‑
bého potlačení příznaků. Bylo prokázáno, že tento typ léčby
je přínosný u astmatu dospělých [24], přičemž se začaly běž‑
ně používat stabilní kombinace IKS a LABA (Seretide®
a Symbicort®). Uvedený přístup pronikl i do léčby dětského
astmatu, ačkoli jeho příznivý dopad nebyl u dětí zdokumen‑
tován tak dobře jako u dospělých [25]. V jedné studii [26]
bylo potvrzeno příznivé působení přidání formoterolu k IKS
na plicní funkce, ne však na závažnost příznaků. Vzhledem
k přesvědčivým závěrům studií prováděných u dospělých
nebyl kladen dostatečný důraz na uspořádání samostatných
příslušných studií u dětí [27]. Později se zjistilo, že stabilní
kombinace LABA a IKS lze bezpečně podávat i dětem [28],
a potvrdilo se, že díky přidání salmeterolu k IKS se u nich
jak zlepšují plicní funkce, tak se účinněji potlačují příznaky
[29]. Podle nedávno zveřejněné americké multicentrické stu‑
die [30••] má ovšem na stav dětí trpících lehkým až středně
těžkým perzistujícím astmatem vyšší dávka samotného fluti‑
casonu lepší dopad než kombinace nižší dávky fluticasonu se
salmeterolem. Nedávno byla u dětí rovněž potvrzena mož‑
nost úspěšného uplatňování tzv. principu SMART, spočíva‑
jícího v pravidelném podávání udržovacích dávek kombina‑
ce IKS budesonidu a formoterolu, což je LABA s rychlým
nástupem účinku, a v doplňkové aplikaci dávek pro akutní
zmírnění příznaků podle potřeby [31].
V několika studiích byl však při pravidelném používání
inhalačních b2‑agonistů, a to krátkodobě i dlouhodobě půso‑
bících, shodně zaznamenán rozvoj tolerance [32–37], při‑
čemž zmíněná skutečnost by měla být důvodem k pravidel‑
nému sledování takto léčených pacientů. Jak vyplynulo
z metaanalýzy týkající se dospělých pacientů, vykazují oso‑
by trpící astmatem a chronickou obstrukční plicní nemocí,
které užívají LABA, zvýšený výskyt nežádoucích kardiovas‑
kulárních účinků [38]. Nedávno prováděná rozsáhlá studie
zaměřená na užívání LABA byla navíc předčasně ukonče‑
na, jelikož byl hlášen výskyt úmrtí v souvislosti s astmatem
(13 úmrtí mezi 26 000 pacienty, přičemž většinou šlo o Afro‑
američany žijící v centru města) [39•], a na tuto studii navá‑
zala metaanalýza vztahu mezi LABA a závažnými exacerba‑
cemi astmatu [40•]. Přestože zmíněná metaanalýza byla
později kritizována [41] a její výsledky nejsou z hlediska dětí
platné, možných nežádoucích účinků LABA při jejich dlouho­
dobém podávání bychom si měli být vědomi. Tuto skuteč‑
nost bychom měli mít na paměti, než zahájíme léčbu pomo‑
cí LABA u malých dětí, které je následně mohou užívat
dlouhou dobu.
Antagonisté leukotrienových receptorů
Antagonisté leukotrienových receptorů jako alternativa
LABA mohou v souladu s doporučeními doplňovat léčbu
pomocí IKS [42]. Tito antagonisté vykazují jak bronchodila‑
tační, tak protizánětlivé účinky, jež mohou zvyšovat přínos
léčby pomocí IKS. Jeden z přípravků patřících do skupiny
LTRA – montelukast – potlačuje u dětí projevy EIA [43,44•].
De Benedictis a spol. [44•] prokázali, že při podávání monte‑
lukastu nedochází z hlediska jeho působení na EIA k rozvoji
tolerance, avšak že mnozí pacienti na podávání tohoto léku
nereagují. Montelukast zmírňuje příznaky u dětí školního
[45] i předškolního věku [46]. Jeho přidání k terapii IKS je
přínosné [42]. V jedné studii [47] byly u dětí porovnávány
účinky IKS s účinky montelukastu, přičemž IKS se u většiny
dětí osvědčily více, nicméně i montelukast vykazoval dob‑
rou schopnost dlouhodobě potlačovat projevy dětského ast‑
matu. V jiné studii s dospělými pacienty byla u osob, u nichž
se příznaky astmatu nedařilo dlouhodobě potlačovat samot‑
nými IKS, porovnávána doplňková léčba montelukastem
a salmeterolem. Salmeterol i montelukast zmírňovaly bron‑
chiální hyperreaktivitu a závažnost příznaků a zlepšovaly
maximální výdechový průtok [48]. Podobná studie porovná‑
vala léčbu pomocí IKS, léčbu pomocí IKS v kombinaci
s LABA a monoterapii montelukastem u dětí s lehkým až
středně těžkým perzistujícím astmatem, přičemž IKS i kom‑
binovaná léčba zajišťovaly lepší dlouhodobé potlačení pří‑
znaků astmatu než montelukast [30••]. V poslední revizi
doporučení GINA (z listopadu 2006) byly LTRA v rámci
doplňkové léčby při podávání IKS vyzdviženy na stejnou
úroveň jako inhalační b2‑agonisté [49•]. Velmi nedávno se
v doporučeních iniciativy PRACTALL pro léčbu dětského
astmatu objevil návrh, podle něhož se LTRA mohou u zvlášť
vybraných pacientů ojediněle uplatnit dokonce jako alterna‑
tivní léčba první linie, nahrazující IKS [50].
Dýchací cesty jako kontinuum – vztah mezi
alergickou rýmou a astmatem
Jak alergická rýma, tak astma tvoří součást tzv. „alergického
pochodu“ (allergic march) [51], jenž začíná atopickým ekzé‑
mem a potravinovou alergií se specifickými protilátkami
typu IgE proti potravinovým alergenům během prvního
roku života [52]. Zatímco atopický ekzém a reakce na potra‑
vinové alergeny mohou začít od druhého roku věku dítěte
ustupovat, objevují se specifické protilátky typu IgE proti
inhalačním alergenům, jakož i příznaky alergické rinokon‑
junktivitidy a astmatu [52]. Na existenci vztahu mezi astma‑
tem a alergickou rýmou poukázalo několik přehledových
článků [53,54], přičemž doporučení „Allergic Rhinitis and
Its Impact on Asthma“ z této vazby vycházejí [55]. Alergická
rýma, zejména celoroční, představuje rizikový faktor astma‑
tu [56]. Děti trpící astmatem vykazují nápadnější známky
eozinofilního zánětu nosní sliznice [57] a naopak u pacientů
s alergickou rýmou je patrna zvýšená bronchiální reaktivita
na podání metacholinu [58].
V randomizované placebem kontrolované zkřížené stu‑
dii byla zkoumána léčba pacientů trpících lehkým astmatem
a alergickou rýmou, přičemž se zjistilo, že během intrana­
zální léčby kortikosteroidy klesá nespecifická bronchiální
reaktivita [59]. Léčba lehkého astmatu a alergické rýmy
lorata­dinem a pseudoefedrinem navíc zlepšovala plicní
funkce [usilovný výdechový objem za 1 sekundu (forced
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
31
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
expiratory volume in 1 s, FEV1) a maximální výdechový
průtok] i kvalitu života související s astmatem [60]. V ran­
domizované dvojitě slepé placebem kontrolované studii
zmírňovala perorální inhalace budesonidu (Turbuhaler®;
AstraZeneca, Lund, Švédsko) příznaky alergické rýmy
během sezonního výskytu pylu břízy [61]. Ve dvou rozsáh‑
lých retrospektivních kohortových studiích [62,63] byl pro‑
kázán pokles rizika hospitalizace pro akutní astma u pacien‑
tů trpících zároveň alergickou rýmou a astmatem, jejichž
léčba byla zaměřena nejen na astma, ale i na alergickou
rýmu. Adams a spol. [63] zaznamenali snížené riziko přijetí
do nemocnice pro astma při léčbě souběžně se vyskytující‑
ho astmatu a alergické rýmy pomocí antihistaminik a intra‑
nazálních steroidů, přičemž významnější dopad vykazoval
druhý z uvedených typů léků.
Pokud se tedy vyskytují alergická rýma a astma současně,
je třeba, aby žádné z těchto onemocnění nebylo zanedbává‑
no, nýbrž aby byla obě léčena [55].
Změny fenotypu astmatu s přibývajícím věkem
Stanovení diagnózy astmatu u kojenců a malých dětí může
být obtížné. Příznaky a klinický obraz akutní bronchiolitidy
mohou být podobné jako u astmatu, přičemž existuje vztah
mezi akutní bronchiolitidou a obstrukčními onemocněními
dýchacích cest vznikajícími později v průběhu dětství
[64–66]. Martinez [67] dělí pískoty u dětí z hlediska dlouho‑
dobé prognózy na přechodné časné pískoty, pískoty bez
známek atopie a pískoty/astma spojené s přítomností proti‑
látek typu IgE. V raném období života je však obtížné tyto
skupiny vzájemně odlišit a léčbu dlouhodobě potlačující
příznaky je třeba volit podle závažnosti a četnosti výskytu
příznaků. Dospět ke shodě ohledně užívání léků akutně
zmírňujících a dlouhodobě potlačujících příznaky u malých
dětí je stále nelehkým úkolem. Příčinou tohoto jevu jsou jak
pochybnosti o účinnosti léčby, tak obavy z možných
nežádoucích účinků [68–70].
Inhalační kortikosteroidy u kojenců a malých dětí
Maayan a spol. vydali v roce 1986 práci [71], v níž popisují
příznivé působení dvoutýdenní léčby nebulizovaným beclo­
metasonem na plicní funkce kojenců ve věku 15–36 týdnů
trpících postbronchiolitickými pískoty. V jiné studii se uvá‑
dí příznivý dopad 12týdenního podávání nebulizovaného
beclometason‑dipropionátu na bronchiální obstrukci u ko­
jenců s třemi opakovanými obstrukčními epizodami nava‑
zujícími na akutní bronchiolitidu. Uvedený přínos přetrvá‑
val až jeden rok [72]. Wennergren a spol. [18] zaznamenali
podobný vliv nebulizovaného budesonidu na opakované
epizody pískotů u malých dětí, zatímco v později zveřejněné
studii [73] nebyl u kojenců s opakovanými epizodami písko‑
tů po prodělané bronchiolitidě zjištěn žádný rozdíl mezi
dopadem užívání vysoké a nízké dávky budesonidu.
Zatímco u těžkého kojeneckého astmatu byl přínos po‑
užívání IKS jasně prokázán [74,75], diskuse o smyslu jejich
podávání dětem s opakovanými epizodami pískotů stále
32
pokračuje. Podle systematického přehledu byl pozitivní
dopad zaznamenán u intermitentního podávání vysokých
dávek IKS, nikoli však u kontinuálního podávání jejich níz‑
kých dávek [76]. Nedávno publikovaná práce z norského
Osla [77] přinesla výsledky popisné studie typu „případ–kon‑
trola“, která tvořila součást prospektivní kohortové studie
zahrnující děti s podobným datem narození. V uvedené stu‑
dii nebyla pozorována skupina nemocných pečlivě vybra‑
ných podle přesných zařazovacích kritérií, nýbrž hodnotily
se vlivy působící ve skutečném životě. Do této studie zkou‑
mající kohortu podle narození byly zařazeny děti ve věku
do dvou let, které trpěly opakovanými epizodami bron‑
chiální obstrukce. Některým z nich předepsali ošetřující
lékaři IKS. Bylo zjištěno, že děti trpící opakovanými epizo‑
dami bronchiální obstrukce (případy) mají horší plicní funk‑
ce než jim přiřazené zdravé děti s podobnými charakteristi‑
kami (kontroly). Děti, kterým ošetřující lékaři předepsali
IKS, navíc již před zahájením léčby vykazovaly horší plicní
funkce než děti neléčené. Podáváním IKS bylo do následu‑
jícího vyšetření prováděného s časovým odstupem dosaženo
zlepšení plicních funkcí, přičemž míra zlepšení významně
korelovala s délkou léčby pomocí IKS [77]. Bisgaard léčil
kojence prodělávající první epizodu pískotů intermitentním
podáváním IKS. Nezaznamenal žádné příznivé ovlivnění
jejich stavu, nicméně průměrná délka léčby činila pouze
dva týdny ročně, přičemž od protizánětlivé léčby s touto
dobou trvání nelze očekávat žádný účinek [78].
Časná protizánětlivá léčba a odstup jejího zahájení
od stanovení diagnózy astmatu
IKS v současné době představují nejúčinnější známou léčbu
dětského astmatu, přičemž zmírňují nespecifickou bron‑
chiální reaktivitu [79] a projevy EIA [80], a to i v nízkých
dávkách [81]. Podle Agertofta a Pedersena [22] je u dětí,
u nichž byla léčba pomocí IKS zahájena do dvou let od sta‑
novení diagnózy astmatu, patrný významně větší roční ná‑
růst plicních funkcí než u dětí, u kterých byla tato léčba
zahájena s odstupem pěti let a déle od stanovení diagnózy.
Jejich studie byla sice nekontrolovaná, nicméně zmíněné
nálezy potvrdili také König a Schaffer [82]. Ve studii CAMP
(Childhood Asthma Management Program) byla u 1 041
dětí trpících lehkým až středně těžkým astmatem, které byly
léčeny po dobu 4–6 let, porovnávána léčba inhalačním
budesonidem a nedocromilem s podáváním placeba [83].
U skupiny léčené budesonidem byla zaznamenána význam‑
ně vyšší výchozí hodnota FEV1 než u dalších dvou skupin,
avšak po podání bronchodilatancia tento rozdíl vymizel.
V době zahájení studie ovšem pacienti již trpěli astmatem
přibližně pět let [83], čímž se podobali dětem z druhé skupi‑
ny zkoumané Agertoftem a Pedersenem [22].
Ve studiích s dětmi školního věku bylo opakovaně proká‑
záno, že léčba pomocí IKS účinně potlačuje příznaky a zlep‑
šuje plicní funkce [79]. Nicméně pokus o vysazení IKS po
28–36 měsících užívání vedl k recidivě příznaků, ke zhoršení
plicních funkcí a k rozvoji výraznější bronchiální reaktivity
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
[84]. Podobné zjištění vyplynulo i ze dvou nedávno publiko‑
vaných studií s dětmi předškolního věku. Jednou z nich byla
randomizovaná placebem kontrolovaná studie, jejímiž účast‑
níky byly děti ve věku 2–3 let vybrané podle indexu závaž‑
nosti astmatu svědčícího pro nepříznivou dlouhodobou pro‑
gnózu [85]. Tyto malé děti byly po dobu dvou let léčeny
nízkou dávkou IKS a poté byly déle než rok sledovány bez
jakékoli aktivní léčby [86•]. Ve druhém případě se jednalo
o vnořenou randomizovanou placebem kontrolovanou stu‑
dii typu „případ–kontrola“, která byla součástí studie zkou‑
mající kohortu podle narození, v níž byly děti sledovány do
věku pět let [87••]. V obou uvedených studiích došlo po
vysazení IKS ke zhoršení příznaků a plicních funkcí až na
úroveň, která byla v placebové skupině. Autoři tedy dospěli
k závěru, že léčba pomocí IKS u dětí předškolního věku trpí‑
cích astmatem zmírňuje příznaky a zlepšuje plicní funkce;
pokud je však vysazena, nijak nezlepšuje dlouhodobou pro‑
gnózu těchto pacientů [86•,87••]. Uvedené studie potvrdily,
že IKS vyléčit astma nedokáží. Autoři těchto studií ovšem
v diskusi nezmiňují možnost, že by zánět dýchacích cest při
léčbě pomocí IKS pokračoval a že by se po ukončení proti‑
zánětlivé léčby znovu objevil, jak uvedli autoři nizozemských
článků týkajících se dětí školního věku [84].
Inhalační kortikosteroidy, růst a systémové působení
Pediatři, kteří léčí děti s astmatem pomocí IKS, mívají oba‑
vu z možného vlivu této léčby na longitudinální růst. Pro
ovlivnění tělesného růstu zmíněnou léčbou svědčí výsledky
několika studií, v nichž byly podávány nízké až střední dáv‑
ky IKS [88,89]. Ke zpomalení růstu ovšem zřejmě dochází
pouze v malé míře a pouze v počáteční fázi léčby [90].
Během dlouhodobého sledování ve studii CAMP bylo zjiš‑
těno, že v porovnání s léčbou nedocromilem a s užíváním
placeba vedlo podávání IKS ke zpomalení růstu přibližně
jen o 1 cm za 4–6 let, během nichž byly trvale užívány [83].
V jiné studii, v níž byly děti sledovány až do dospělosti,
nebyly mezi dospělými pacienty s astmatem, kteří byli
v průběhu růstu léčeni pomocí IKS, zdravými kontrolními
osobami a sourozenci jedinců s astmatem zaznamenány
žádné rozdíly v naměřené ani cílové tělesné výšce [91].
Další obavy se týkají možného systémového působení
vysokých dávek IKS, o němž se jako první zmiňují Priftis
a spol. [92,93], a nověji též výskytu případů s projevy sym‑
ptomatické hypoglykémie, které popsali Drake a spol. [94]
i jiní autoři [95–97]. U předčasně narozených dětí s velmi
nízkou porodní hmotností, které byly léčeny fluticasonem,
byla zaznamenána suprese hypotalamo‑hypofyzární osy
[98] a Kannisto a spol. [99] uvádějí u dětí užívajících střední
dávky budesonidu a fluticasonu mírné potlačení činnosti
nadledvin. Z těchto studií vyplývá nutnost individuálně
posuzovat všechny děti léčené pomocí IKS, přičemž u dětí
vyžadujících střední až vysoké dávky těchto léků by se měl
provést stimulační test ověřující činnost nadledvin.
V nedávno publikovaném článku popisují Priftis a spol.
[100•] zhoršení funkce nadledvin a zpomalení růstu u dětí
s astmatem léčených pomocí IKS. Zjistili, že ke zpomalení
růstu a k potlačení činnosti nadledvin nedocházelo u týchž
dětí a že chybění jednoho ze zmíněných jevů nevylučovalo
přítomnost druhého [100•].
Léčebná disciplína a edukace pacientů
a jejich rodičů
Léčebná disciplína (compliance) u dětí není nikdy zcela
optimální [101]. Při dlouhodobé léčbě se disciplína zřejmě
postupem času zhoršuje. Zatímco po 12 týdnech léčby inha‑
lačním budesonidem dosahovala hodnoty 77 % [102], po
27 měsících měla z hlediska užívání ranních dávek již hod‑
notu pouze 40 % a z hlediska užívání večerních dávek hod‑
notu 46 % [103]. Pro děti s astmatem a jejich rodiče byly
vytvořeny speciální edukační programy [104], které podpo‑
rují zapojení dětí i rodičů do léčby a zlepšení zvládání one‑
mocnění.
Léčba námahového astmatu, tělesné cvičení
a trénink
Tělesné cvičení a každodenní hra jsou pro děti s astmatem,
jejich růst a normální vývoj velmi důležité [105]. Jedním
z hlavních cílů léčby dětí trpících astmatem je pomoci jim
zvládat projevy EIA [106].
V několika studiích byl zkoumán vliv tělesného cvičení
na aktivitu astmatu. Metaanalýzou několika studií [107]
nebyl u jedinců s astmatem zjištěn žádný vliv pravidelného
tělesného cvičení na plicní funkce, bronchiální reaktivitu
a dlouhodobé potlačení příznaků nemoci. Nicméně kvalita
života a tělesná zdatnost sledovaných pacientů se zlepšova‑
ly. Nízká tělesná zdatnost snad může predisponovat k poz‑
dějšímu rozvoji astmatu [108]. Možná existuje i vztah mezi
rozvojem astmatu, indexem tělesné hmotnosti, tělesnou
aktivitou a genem pro b2‑receptor, který ovlivňuje – zejmé‑
na u žen – závažnost astmatu v závislosti na míře podstupo‑
vané tělesné námahy [109].
Projevy EIA lze v dětství nejlépe zvládat podáváním
IKS. Díky pravidelné léčbě může dojít k vymizení či k doko‑
nalému potlačení příznaků [80,81]. Příznaky u dětí lze dlou‑
hodobě potlačit také pomocí LABA a LTRA [44•,110,111],
avšak často ne úplně, takže bývá nutno podávat několik
léků v kombinaci [112]. Pravidelné užívání LABA může
vést k navození jisté tolerance, což ovšem neplatí pro LTRA
[44•]. Lékař pečující o děti s astmatem, jež jsou sportovně
aktivní, by měl sledovat znění pravidel vztahujících se
k podávání inhalačních b2‑agonistů a IKS, která stanoví
Světová antidopingová asociace (World Anti‑Doping
Association) a Lékařská komise Mezinárodního olympijské‑
ho výboru (International Olympic Committee Medical
Commision), a měl by se řídit jejich nejnovějšími revizemi.
Těžké a obtížně léčitelné formy dětského astmatu
Humanizovanou protilátku anti‑IgE (omalizumab) je dnes
možno podávat i starším dětem školního věku trpícím
těžkou a obtížně léčitelnou formou astmatu, pokud nereagu‑
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
33
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
jí na léčbu pomocí IKS. U dětí bylo zatím provedeno jen
několik studií věnovaných dané problematice. Silkoff a spol.
[113] prokázali vliv této léčby na podíl oxidu dusnatého
ve vydechovaném vzduchu, srovnatelný s vlivem IKS.
Bousquet a spol. [114••] nedávno zveřejnili metaanalýzu
a systematický přehled vycházející ze sedmi randomizova‑
ných kontrolovaných studií zabývajících se léčbou těžkého
perzistujícího astmatu pomocí omalizumabu, přičemž
u 61 % pacientů prokázali pozitivní odpověď. Možnost vy‑
užití dané léčby je v současné době vyhrazena pro pacienty
s horní hranicí celkové koncentrace IgE ve výši 750 kU/l. Je
třeba provést další studie zaměřené na význam omalizuma‑
bu v léčbě těžkého astmatu u dětí, v nichž by se upřesnila
úloha anti‑IgE v rámci dětského astmatu.
Akutní astma u dětí
V mnoha zemích představuje akutní astma nejčastější pří­
činu hospitalizace u dětí [115–117], a to zejména v před­
školním věku [116,118]. V několika zemích byl během
80. a 90. let 20. století zaznamenán pozvolný nárůst případů
hospitalizace dětí z důvodu astmatu [115,117], přičemž ke
konci daného období se četnost opakovaných hospitalizací
u dětí ve věku nad pět let ustálila či dokonce poklesla
[115,116,119].
Nejdůležitější je v této souvislosti skutečnost, že rozvoji
akutně ohrožujících stavů podmíněných astmatem lze
důslednou léčbou tohoto onemocnění zabránit; význam‑
ným problémem, zejména u malých dětí, však zůstává hos‑
pitalizace pro akutní astma. Neméně důležitou otázkou je
i správné uplatňování léčebných postupů při hospitalizaci
indikované pro akutní projevy astmatu.
Léčba akutního astmatu
Možnost volně dýchat je těsně spjata s „pocitem, že žijeme“.
Akutní dýchací obtíže jsou vždy spojeny s prožitkem stra‑
chu, který může zpětně přispívat ke zhoršování dušnosti.
Zdravotnický personál komunikující s dětským pacientem
a jeho rodiči by měl jednat ohleduplně a měl by umět vzbu‑
dit pocit bezpečí. Úmrtí dítěte v důsledku akutního astmatu
je dnes mimořádně vzácným jevem; pokud k němu ve výji‑
mečných případech dojde, bývá nejčastěji na vině podceně‑
ní závažnosti astmatického záchvatu a prodleva v podnik‑
nutí odpovídajících opatření [120–122]. V léčbě akutního
astmatu se obvykle uplatňuje následující léčebný princip
– zahájit bronchodilatační léčbu krátkodobým inhalačním
b2‑agonistou a tu pak podle potřeby doplňovat dalšími
léčebnými postupy. Podrobný návod k léčbě akutního ast‑
matu by přesahoval rámec tohoto článku; stručně se ovšem
zamyslíme nad volbou vhodných bronchodilatancií u ma­
lých dětí trpících akutním astmatem.
Léčba akutního astmatu u dětí ve věku 0–2 let
Principy platné pro léčbu kojeneckého astmatu [123] jsou
podobné jako u starších dětí, přičemž konkrétně jde
34
o dosažení okamžité úlevy pomocí bronchodilatancií,
u těžkých případů pak pomocí systémových steroidů.
Nejčastějším diferenciálně‑diagnostickým problémem bývá
akutní bronchiolitida. Léčba akutní bronchiální obstrukce
u astmatu a bronchiolitidy je ovšem dosti podobná a akutní
bronchiolitida může navíc představovat první epizodu ast‑
matu. U malých dětí nehrají během akutních astmatických
záchvatů příliš významnou úlohu spasmy bronchiálního
svalstva; důležitější je léčebně ovlivnit sekreci hlenu a otok
sliznic v bronších. U kojenců se v porovnání se staršími dět‑
mi mnohem častěji zpochybňuje symptomatický broncho‑
dilatační vliv inhalačních b2‑agonistů [124], a bylo dokonce
popsáno paradoxní zhoršení stavu kojence po jejich podání
[125]. V několika studiích sledujících kojence s akutní bron‑
chiální obstrukcí bylo naopak popsáno příznivé symptoma‑
tické působení inhalačního racemického adrenalinu, a to
u obstrukce na podkladě akutní bronchiolitidy [126,127] či
kojeneckého astmatu [128]. Inhalace racemického adrenali‑
nu má podobný vliv jako inhalace salbutamolu dokonce
i u dospělých [129] a u dětí ve věku od 1 roku do 17 let
[69,130].
Závěr
U dítěte trpícího astmatem lze uplatnit několik různých
léčebných postupů. Každé dítě by mělo být řádně vyšetře‑
no, aby se zvolila optimální léčba, a mělo by být sledováno
s cílem tuto léčbu vhodně usměrňovat. Důraz by se měl
klást na zvládnutí nemoci a nároků každodenního života.
V souladu s novou nomenklaturou léčby astmatu se za nej‑
důležitější složku léčby tohoto onemocnění považuje terapie
dlouhodobě potlačující příznaky (controller therapy), která
snižuje výskyt akutních exacerbací astmatu. Díky moderní
léčbě astmatu lze dnes dítěti s astmatem zajistit mnohem
vyšší kvalitu života, než jaké bylo možno dosáhnout před
pouhými 15–20 lety.
Odkazy a doporučená literatura
Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového
článku jsou označeny takto:
• = významné,
• • = mimořádně významné.
1. Worldwide variations in the prevalence of asthma symptoms: the Interna‑
tional Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Eur Respir J
1998;12:315–335.
2. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, et al. Worldwide time trends in the
prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and
­eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry
cross‑sectional surveys. Lancet 2006;368:733–743.
•
Článek popisuje vývoj prevalence astmatu a alergické rinokonjunktivitidy
na celém světě v letech 1997–2004. V mnoha zemích výskyt astmatu
stále nestagnuje, nýbrž stoupá.
3. Claussen O. Asthma prevalence among school children in Norway. Nord
Med 1948;37:525.
4. Dotterud LK, Kvammen B, Bolle R, Falk ES. A survey of atopic diseases
among school children in Sor‑Varanger community. Possible effects of
subarctic climate and industrial pollution from Russia. Acta Derm Vene‑
reol 1994;74:124–128.
5. Lodrup Carlsen KC, Haland G, Devulapalli CS, et al. Asthma in every fifth
child in Oslo, Norway: a 10‑year follow up of a birth cohort study. Allergy
2006;61:454–460.
• Celoživotní prevalence astmatu u 10letých dětí v norském Oslu dosahuje
podle této populační studie hodnoty 20,2 % a je tedy v porovnání s ob‑
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
dobím před 10 lety dvojnásobná; v současné době činí prevalence
onemocnění astmatem 11,15 %.
6. Braun‑Fahrlander C, Gassner M, Grize L, et al. No further increase in
asthma, hay fever and atopic sensitisation in adolescents living in Swit‑
zerland. Eur Respir J 2004;23:407–413.
7. Wang XS, Tan TN, Shek LP, et al. The prevalence of asthma and allergies
in Singapore;data from two ISAAC surveys seven years apart. Arch Dis
Child 2004;89:423–426.
8. Burr ML, Wat D, Evans C, et al. Asthma prevalence in 1973, 1988 and
2003. Thorax 2006;61:296–299.
• Tento článek popisuje setrvalý nárůst prevalence astmatu ve Velké Britá‑
nii od roku 1973 do roku 1988 a dále do roku 2003.
9. von Mutius E. Paediatric origins of adult lung disease. Thorax 2001;56:
153–157.
10. Warner JO, Gotz M, Landau LI, et al. Management of asthma: a consen‑
sus statement. Arch Dis Child 1989;64:1065–1079.
11. International Paediatric Consensus Group on Asthma. Asthma: a follow
up statement from an international paediatric asthma consensus group.
Arch Dis Child 1992;67:240–248.
12. Warner JO, Naspitz CK. Third International Pediatric Consensus statement
on the management of childhood asthma. International Pediatric Asthma
Consensus Group [see comments]. Pediatr Pulmonol 1998;25:1–17.
13. Dahl R, Bjermer L. Nordic consensus report on asthma management.
Nordic Asthma Consensus Group. Respir Med 2000;94:299–327.
14. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2nd ed. Bethes‑
da: National Institutes of Health; 2002.
15. British guideline on the management of asthma. Thorax 2003;58 (Suppl 1):
i1–i94.
16. Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evi‑
dence based guidelines. BMJ 2001;323:334–336.
17. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the
first six years of life. N Engl J Med 1995;332:133–138.
18. Wennergren G, Nordvall SL, Hedlin G, et al. Nebulized budesonide for the
treatment of moderate to severe asthma for infants and toddlers. Acta
Paediatr 1996;85:183–189.
19. Vikre‑Jorgensen J, Agertoft L, Pedersen S. Dose titration of nebulized
budesonide in young children. Pediatr Pulmonol 1997;23:270–277.
20. Pedersen S, Hansen OR. Budesonide treatment of moderate and severe
asthma in children: a dose–response study. J Allergy Clin Immunol 1995;
95 (1 Pt 1):29–33.
21. Laitinen LA, Heino M, Laitinen A, et al. Damage of the airway epithelium
and bronchial reactivity in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1985;
131:599–606.
22. Agertoft L, Pedersen S. Effects of long‑term treatment with an inhaled
corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children.
Respir Med 1994;88:373–381.
23. Saglani S, Malmstrom K, Pelkonen AS, et al. Airway remodeling and in‑
flammation in symptomatic infants with reversible airflow obstruction. Am
J Respir Crit Care Med 2005;171:722–727.
24. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus
higher‑dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing
inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet
1994;344:219–224.
25. Verberne AA, Frost C, Duiverman EJ, et al. Addition of salmeterol versus
doubling the dose of beclomethasone in children with asthma. The Dutch
Asthma Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:213–219.
26. Tal A, Simon G, Vermeulen JH, et al. Budesonide/formoterol in a single
inhaler versus inhaled corticosteroids alone in the treatment of asthma.
Pediatr Pulmonol 2002;34:342–350.
27. Verberne AA. Options for bronchodilation in children: can we rely on adult
data? Allergy 1999;54 (Suppl 49):51–54.
28. van den Berg NJ, Ossip MS, Hederos CA, et al. Salmeterol/fluticasone
propionate (50/100 microg) in combination in a Diskus inhaler (Seretide)
is effective and safe in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2000;30:
97–105.
29. Russell G, Williams DA, Weller P, Price JF. Salmeterol xinafoate in chil‑
dren on high dose inhaled steroids. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75:
423–428.
30. Sorkness CA, Lemanske RF Jr, Mauger DT, et al. Long‑term comparison
of 3 controller regimens for mild‑moderate persistent childhood asthma: the
Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119: 64–72.
• • Dlouhodobé porovnání léčby fluticasonem, kombinací nízké dávky fluti‑
casonu se salmeterolem a podávání montelukastu, při němž bylo zjištěno,
že dvojitá dávka fluticasonu u dětí zajišťuje účinnější zmírňování příznaků
astmatu oproti kombinaci fluticason/salmeterol i samotnému montelukastu.
31. Bisgaard H, Le RP, Bjamer D, et al. Budesonide/formoterol maintenance
plus reliever therapy: a new strategy in pediatric asthma. Chest
2006;130:1733–1743.
32. Lipworth B, Tan S, Devlin M, et al. Effects of treatment with formoterol on
bronchoprotection against methacholine [see comments]. Am J Med
1998;104:431–438.
33. Hancox RJ, Aldridge RE, Cowan JO, et al. Tolerance to beta‑agonists
during acute bronchoconstriction. Eur Respir J 1999;14:283–287.
34. Hancox RJ, Subbarao P, Kamada D, et al. Beta2‑agonist tolerance and
exercise‑induced bronchospasm. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:
1068–1070.
35. Haney S, Hancox RJ. Tolerance to bronchodilation during treatment with
long‑acting beta‑agonists, a randomised controlled trial. Respir Res 2005;
6:107.
36. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta‑analysis: respiratory toler‑
ance to regular beta2‑agonist use in patients with asthma. Ann Intern
Med 2004;140:802–813.
37. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerance to the bronchoprotective
effect of salmeterol in adolescents with exercise‑induced asthma using
concurrent inhaled glucocorticoid treatment. Pediatrics 1997;99:655–659.
38. Salpeter SR. Cardiovascular safety of beta(2)‑adrenoceptor agonist use
in patients with obstructive airway disease: a systematic review. Drugs
Aging 2004;21:405–414.
39. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. The Salmeterol Multicenter
Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asth‑
ma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15–26.
•
Často diskutovaná studie sledující dospělé s astmatem nebo CHOPN,
kteří byli dlouhodobě léčeni salmeterolem. Bylo v ní prokázáno, že po­
dávání salmeterolu je oproti placebu spojeno se zvýšenou úmrtností.
Úmrtí nastalo ve většině případů u nemocných trpících „astmatem
městských center“ (inner‑city asthma).
40. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta‑analysis: ef‑
fect of long‑acting b agonists on severe asthma exacerbations and
asthma­‑related deaths. Ann Intern Med 2006;144:904–912.
• Tato metaanalýza je zaměřena na těžké exacerbace astmatu ve vztahu
k LABA a na úmrtí související s LABA. Jediným článkem zabývajícím se
úmrtími, jenž byl do této metaanalýzy zahrnut, byla práce Nelsona a spol.
[39•]. Uvedená metaanalýza byla později kritizována [41].
41. Chinchilli VM. General principles for systematic reviews and meta‑analy‑
ses and a critique of a recent systematic review of long‑acting beta‑ago‑
nists. J Allergy Clin Immunol 2007;119:303–306.
42. Simons FE, Villa JR, Lee BW, et al. Montelukast added to budesonide in
children with persistent asthma: a randomized, double‑blind, crossover
study. J Pediatr 2001;138:694–698.
43. Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, et al. Montelukast once daily inhibits
exercise‑induced bronchoconstriction in 6‑ to 14‑year‑old children with
asthma. J Pediatr 1998;133:424–428.
44. de Benedictis FM, del Giudice MM, Forenza N, et al. Lack of tolerance to
the protective effect of montelukast in exercise‑induced bronchoconstric‑
tion in children. Eur Respir J 2006;28:291–295.
• V této studii byl v průběhu čtyř týdnů analyzován vliv montelukastu na
námahové astma u dětí. Bylo v ní potvrzeno, že montelukast dokáže
zabraňovat projevům námahového astmatu u dětí a že při jeho podávání
nedochází v tomto smyslu k rozvoji tolerance. Z jednotlivých údajů
zároveň vyplynulo, že některé děti na léčbu montelukastem nereagovaly.
45. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast for chronic asthma in
6‑ to 14‑year‑old children: a randomized, double‑blind trial. Pediatric
­Montelukast Study Group [see comments]. JAMA 1998;279:1181–1186.
46. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, et al. Montelukast, a leukotriene recep‑
tor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to
5 years. Pediatrics 2001;108:E48.
47. Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, et al. Characterization of within­
‑subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma.
J Allergy Clin Immunol 2005;115:233–242.
48. Cash R, Blonski J. In patients with asthma that is not well controlled with
inhaled steroids, does salmeterol (Serevent) or montelukast (Singulair)
offer better symptom relief? J Fam Pract 2001;50:802.
49. Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR, et al. Response profiles to fluticasone
and montelukast in mild‑to‑moderate persistent childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117:45–52.
• V randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované zkřížené studii
trvající 16 týdnů byl u dětí ve věku 7–17 let zkoumán profil odpovědí na
montelukast a fluticason. Autoři dospěli k následujícímu závěru: „Vzhle‑
dem k tomu, že z hlediska klinického obrazu, plicních funkcí i projevů
zánětu byla při podávání IKS prokázána příznivější odpověď než při léčbě
pomocí LTRA, lze na základě těchto údajů získaných ve skupině dětí
doporučit podávání IKS v případech lehkého až středně těžkého perzis‑
tujícího dětského astmatu jako preferovanou léčbu první linie.“
50. Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, et al. Diagnosis and treatment of
asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008;63:
5–34.
51. Kjellman NI. Natural course of asthma and allergy in childhood. Pediatr
Allergy Immunol 1994;5 (6 Suppl):13–18.
52. Hattevig G, Kjellman G, Björkstén B. Appearance of IgE antibodies to
­ingested and inhaled allergens during the first12 years of life in atopic and
nonatopic children. Pediatr Allergy Immunol 1993;4:182–186.
53. Simons FE. Allergic rhinobronchitis: the asthma‑allergic rhinitis link. J Al‑
lergy Clin Immunol 1999;104 (3 Pt 1):534–540.
54. Vignola AM, Chanez P, Godard P, Bousquet J. Relationships between
­rhinitis and asthma. Allergy 1998;53:833–839.
55. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its im‑
pact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108 (5 Suppl):S147–S334.
56. Linna O, Kokkonen J, Lukin M. A 10‑year prognosis for childhood allergic
rhinitis. Acta Paediatr 1992;81:100–102.
57. Chanez P, Vignola AM, Vic P, et al. Comparison between nasal and bron‑
chial inflammation in asthmatic and control subjects. Am J Respir Crit
Care Med 1999;159:588–595.
58. Prieto L, Berto JM, Gutierrez V. Airway responsiveness to methacholine
and risk of asthma in patients with allergic rhinitis. Ann Allergy 1994;72:
534– 539.
59. Watson WT, Becker AB, Simons FE. Treatment of allergic rhinitis with
­intranasal corticosteroids in patients with mild asthma: effect on lower
­airway responsiveness. J Allergy Clin Immunol 1993;91 (1 Pt 1):97–101.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
35
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
60. Corren J, Harris AG, Aaronson D, et al. Efficacy and safety of loratadine
plus pseudoephedrine in patients with seasonal allergic rhinitis and mild
asthma. J Allergy Clin Immunol 1997;100 (6 Pt 1):781–788.
61. Greiff L, Andersson M, Svensson C, et al. Effects of two weeks of topical
budesonide treatment on microvascular exudative responsiveness in
healthy human nasal airways. Eur Respir J 1997;10:841–845.
62. Crystal‑Peters J, Neslusan C, Crown WH, Torres A. Treating allergic rhini‑
tis in patients with comorbid asthma: the risk of asthma‑related hospital‑
izations and emergency department visits. J Allergy Clin Immunol 2002;
109:57–62.
63. Adams RJ, Fuhlbrigge AL, Finkelstein JA, Weiss ST. Intranasal steroids
and the risk of emergency department visits for asthma. J Allergy Clin
­Immunol 2002;109:636–642.
64. Carlsen KH, Larsen S, Ørstavik I. Acute bronchiolitis in infancy. The rela‑
tionship to later obstructive airways disease and characterization of
­infants at risk. Eur J Respir Dis 1987;70:86–92.
65. Wennergren G, Amark M, Amark K, et al. Wheezing bronchitis reinvesti‑
gated at the age of 10 years. Acta Paediatr 1997;86:351–355.
66. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncy‑
tial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and
allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1501–1507.
67. Martinez FD. Development of wheezing disorders and asthma in pre‑
school children. Pediatrics 2002;109 (2 Suppl):362–367.
68. Kristjansson S, Berg‑Kelly K, Winso E. Inhalation of racemic adrenaline in
the treatment of mild and moderately severe croup. Clinical symptom
score and oxygen saturation measurements for evaluation of treatment
effects. Acta Paediatr 1994;83:1156–1160.
69. Flores G, Horwitz RI. Efficacy of b2‑agonists in bronchiolitis: a reapprais‑
al and meta‑analysis. Pediatrics 1997;100:233–239.
70. Sanchez I, De Koster J, Powell RE, et al. Effect of racemic epinephrine
and salbutamol on clinical score and pulmonary mechanics in infants with
bronchiolitis. J Pediatr 1993;122:145–151.
71. Maayan C, Itzhaki T, Bar‑Yishay E, et al. The functional response of
­infants with persistent wheezing to nebulized beclomethasone dipropio‑
nate. Pediatr Pulmonol 1986;2:9–14.
72. Carlsen KH, Leegaard J, Larsen S, Ørstavik I. Nebulised beclomethasone
dipropionate in recurrent obstructive episodes after acute bronchiolitis
during the first two years of life. Arch Dis Child 1988;63:1428– 1433.
73. Lodrup Carlsen KC, Carlsen KH, Nikander K, et al. Nebulized budesonide
after hospitalization for recurrent bronchial obstruction in children young‑
er than 18 months. Pediatr Allergy Immunol 2001;12:159–165.
74. Ilangovan P, Pedersen S, Godfrey S, et al. Treatment of severe steroid
dependent preschool asthma with nebulised budesonide suspension.
Arch Dis Child 1993;68:356–359.
75. de Blic J, Delacourt C, Le Bourgeois M, et al. Efficacy of nebulized
budesonide in treatment of severe infantile asthma: a double‑blind study.
J Allergy Clin Immunol 1996;98:14–20.
76. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of
childhood. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001107.
77. Devulapalli CS, Haaland G, Pettersen M, et al. Effect of inhaled steroids
on lung function in young children: a cohort study. Eur Respir J 2004;­ 23:­869–875.
78. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, et al. Intermittent inhaled cortico‑
steroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354:
1998–2005.
79. van Essen Zandlivet EE, Hughes MD, Waalkens HJ, et al. Effects of 22
months of treatment with inhaled corticosteroids and/or beta‑2‑agonists
on lung function, airway responsiveness, and symptoms in children with
asthma. The Dutch Chronic Nonspecific Lung Disease Study Group. Am
Rev Respir Dis 1992;146:547–554.
80. Henriksen JM, Dahl R. Effects of inhaled budesonide alone and in combi‑
nation with low‑dose terbutaline in children with exercise‑induced asthma.
Am Rev Respir Dis 1983;128:993–997.
81. Jonasson G, Carlsen KH, Hultquist C. Low‑dose budesonide improves
exercise‑induced bronchospasm in schoolchildren. Pediatr Allergy Immu‑
nol 2000;11:120–125.
82. König P, Schaffer J. The effect of drug therapy on long‑term outcome of
childhood asthma: A possible preview of the international guidelines. J Al‑
lergy Clin Immunol 1996;98:1103–1111.
83. The Childhood Asthma Management Program Research Group.
Long‑term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma.
N Engl J Med 2000;343:1054–1063.
84. Waalkens HJ, van Essen‑Zandvliet EE, Hughes MD, et al. Cessation of
long‑term treatment with inhaled corticosteroid (budesonide) in children
with asthma results in deterioration. The Dutch CNSLD Study Group. Am
Rev Respir Dis 1993;148:1252–1257.
85. Castro‑Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical in‑
dex to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing.
Am J Respir Crit Care Med 2000;162 (4 Pt 1):1403–1406.
86. Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, et al. Long‑term inhaled corticoste‑
roids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med 2006;354:
1985–1997.
• Tato práce uvádí, že inhalační budesonid u dětí předškolního věku trpících
lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem zajišťoval zlepšení
­klinického stavu. Po dvou letech autoři aktivní léčbu vysadili a děti dále
sledovali déle než jeden rok. Zjistili, že u dětí, které původně dostávaly
­aktivní léčbu, došlo během jednoho roku po jejím ukončení k opětovnému
zhoršení klinického stavu na úroveň placebové skupiny; dospěli tedy
k závěru, že IKS nemají na progresi daného onemocnění vliv.
36
87. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, et al. Secondary prevention of asthma
by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN):
double‑blind, randomised, controlled study. Lancet 2006;368:754–762.
• • V rámci kohorty dětí s podobným datem narození se uskutečnila rando­
mizovaná dvojitě slepá kontrolovaná studie zaměřená na vliv podávání
inhalačního fluticason‑propionátu v dávce 100 µg dvakrát denně malým
dětem, které byly randomizovány buď po jedné prolongované epizodě
(trvající déle než jeden měsíc), nebo po dvou lékařsky potvrzených epi‑
zodách pískotů. Při absenci příznaků onemocnění byla dávka snížena.
Pokud se stávající léčbou nedařilo zmírňovat příznaky, bylo k této léčbě
v rámci studie přidáno otevřené podávání fluticasonu. Děti byly sledovány
do věku pět let. Autoři dospěli k závěru, že časná léčba pískotů
u předškolních dětí inhalačním fluticason‑propionátem nemá žádný vliv
na přirozený vývoj astmatu či pískotů později v průběhu dětství a že
nezabraňuje zhoršování plicních funkcí ani nesnižuje reaktivitu dýchacích
cest.
88. Doull IJM, Freezer NJ, Holgate ST, Doull IJ. Growth of prepubertal chil‑
dren with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate.
Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1715–1719.
89. Tinkelman DG, Reed CE, Nelson HS, Offord KP. Aerosol beclomethas­
one dipropionate compared with theophylline as primary treatment of
chronic, mild to moderately severe asthma in children. Pediatrics 1993;92:
64–77.
90. Doull IJ, Campbell MJ, Holgate ST. Duration of growth suppressive effects
of regular inhaled corticosteroids. Arch Dis Child 1998;78:172–173.
91. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long‑term treatment with inhaled
budesonide on adult height in children with asthma [see comments].
N Engl J Med 2000;343:1064–1069.
92. Priftis K, Everard ML, Milner AD. Unexpected side‑effects of inhaled ste‑
roids: a case report. Eur J Pediatr 1991;150:448–449.
93. Priftis K, Milner AD, Conway E, Honour JW. Adrenal function in asthma.
Arch Dis Child 1990;65:838–840.
94. Drake AJ, Howells RJ, Shield JPH, et al. Lesson of the week: Symptom‑
atic adrenal insufficiency presenting with hypoglycaemia in children with
asthma receiving high dose inhaled fluticasone propionate. Commentary:
Exogenous glucocorticoids influence adrenal function, but assessment
can be difficult. BMJ 2002;324:1081–1083.
95. Patel L, Wales JK, Kibirige MS, et al. Symptomatic adrenal insufficiency
during inhaled corticosteroid treatment. Arch Dis Child 2001;85:330–334.
96. Todd G, Dunlop K, McNaboe J, et al. Growth and adrenal suppression in
asthmatic children treated with high‑dose fluticasone propionate. Lancet
1996;348:27–29.
97. Todd GRG, Acerini CL, Buck JJ, et al. Acute adrenal crisis in asthmatics
treated with high‑dose fluticasone propionate. Eur Respir J 2002;19:
1207–1209.
98. Ng PC, Fok TF, Wong GW, et al. Pituitary‑adrenal suppression in preterm,
very low birth weight infants after inhaled fluticasone propionate treat‑
ment. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2390–2393.
99. Kannisto S, Korppi M, Remes K, Voutilainen R. Adrenal suppression,
evaluated by a low dose adrenocorticotropin test, and growth in asthmat‑
ic children treated with inhaled steroids. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:
652–657.
100. Priftis KN, Papadimitriou A, Gatsopoulou E, et al. The effect of inhaled
budesonide on adrenal and growth suppression in asthmatic children. Eur
Respir J 2006;27:316–320.
• Do této studie bylo zahrnuto 72 dětí dlouhodobě léčených nízkými až
středními dávkami inhalačního budesonidu. Pomocí nízké dávky Synac‑
thenu® u nich byl zjišťován výskyt potlačení činnosti nadledvin a byl též
posuzován jejich tělesný růst. Z výsledků studie vyplynulo, že dlouhodobá
léčba nízkými až středními dávkami inhalačního budesonidu může vést
k mírné supresi nadledvin, kterou nelze předpovídat na základě zpo­
malení růstu. Čím déle léčba IKS trvá, tím více slábne nepříznivý vliv
těchto léků na růst.
101. Milgrom H, Bender B, Ackerson L, et al. Noncompliance and treatment
failure in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;98:
1051–1057.
102. Jonasson G, Carlsen KH, Sodal A, et al. Patient compliance in a clinical
trial with inhaled budesonide in children with mild asthma. Eur Respir J
1999;14:150–154.
103. Jonasson G, Carlsen KH, Mowinckel P. Asthma drug adherence in a long
term clinical trial. Arch Dis Child 2000;83:330–333.
104. Boner AL, Valletta EA. Education in asthmatic children. Monaldi Arch
Chest Dis 1994;49:250–253.
105. Strunk RC, Mrazek DA, Fukuhara JT, et al. Cardiovascular fitness in
­children with asthma correlates with psychologic functioning of the child.
Pediatrics 1989;84:460–464.
106. Carlsen KH, Carlsen KC. Exercise‑induced asthma. Paediatr Respir Rev
2002;3:154–160.
107. Ram FS, Robinson SM, Black PN. Effects of physical training in asthma:
a systematic review [citace zařazená v průběhu zpracování]. Br J Sports
Med 2000;34:162–167.
108. Rasmussen F, Lambrechtsen J, Siersted HC, et al. Low physical fitness in
childhood is associated with the development of asthma in young adult‑
hood: the Odense schoolchild study. Eur Respir J 2000;16:866–870.
109. Barr RG, Cooper DM, Speizer FE, et al. Beta(2)‑adrenoceptor polymor‑
phism and body mass index are associated with adult‑onset asthma in
sedentary but not active women. Chest 2001;120:1474–1479.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen
110. Boner AL, Spezia E, Piovesan P, et al. Inhaled formoterol in the preven‑
tion of exercise‑induced bronchoconstriction in asthmatic children. Am J
Respir Crit Care Med 1994;149:935–939.
111. Carlsen KH, Røksund O, Olsholt K, et al. Overnight protection by inhaled
salmeterol on exercise‑induced asthma in children. Eur Respir J 1995;
8:1852–1855.
112. de Benedictis FM, Tuteri G, Pazzelli P, et al. Combination drug therapy for
the prevention of exercise‑induced bronchoconstriction in children. Ann
Allergy Asthma Immunol 1998;80:352–356.
113. Silkoff PE, Romero FA, Gupta N, et al. Exhaled nitric oxide in children
with asthma receiving Xolair (omalizumab), a monoclonal antiimmuno‑
globulin E antibody. Pediatrics 2004;113:e308–e312.
114. Bousquet J, Rabe K, Humbert M, et al. Predicting and evaluating re‑
sponse to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir
Med 2007;101:1483–1492.
• • Z této metaanalýzy zahrnující sedm studií nevyplynula žádná výchozí
charakteristika, na jejímž základě by bylo možné předpovídat léčebnou
odpověď. Autoři zjistili, že na podávání omalizumabu reaguje 61 %
pacientů.
115. Jonasson G, Lodrup Carlsen KC, Leegaard J, et al. Trends in hospital ad‑
missions for childhood asthma in Oslo, Norway, 1980–95. Allergy 2000;55:
232–239.
116. Wennergren G, Kristjansson S, Strannegard IL. Decrease in hospitaliza‑
tion for treatment of childhood asthma with increased use of antiinflam‑
matory treatment, despite an increase in the prevalence of asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;97:742–748.
117. Malmstrom K, Korhonen K, Kaila M, et al. Acute childhood asthma in Fin‑
land: a retrospective review of hospital admissions from 1976 to 1995.
Pediatr Allergy Immunol 2000;11:236–240.
118. Wever‑Hess J, Hermans J, Kouwenberg JM, et al. Hospital admissions
and readmissions for asthma in the age group 0–4 years. Pediatr Pul­
monol 2001;31:30–36.
119. Wennergren G, Strannegard IL. Asthma hospitalizations continue to de‑
crease in schoolchildren but hospitalization rates for wheezing illnesses
remain high in young children. Acta Paediatr 2002;91:1239–1245.
120. Fletcher HJ, Ibrahim SA, Speight N. Survey of asthma deaths in the
Northern region, 1970–85 [see comments]. Arch Dis Child 1990;65:
163–167.
121. Carswell F. Thirty deaths from asthma. Arch Dis Child 1985;60:25–28.
122. Lødrup KC, Svindland A, Refvem OK, Carlsen KH. Sudden unexpected
death and near death among children with asthma [in Norwegian]. Tidsskr
Nor Laegeforen 1992;112:620–622.
123. Tabachnik E, Levison H. Infantile bronchial asthma. J Allergy Clin Immu‑
nol 1981;67:339–347.
124. Schweich PJ, Hurt L, Walkley EI, et al. The use of nebulized albuterol in
wheezing infants. Pediatr Emerg Care 1992;8:184–188.
125. O’Callaghan C, Milner AD, Swabrick A. Paradoxical deterioration in lung
function after nebulised salbutamol in wheezy infants. Lancet 1986;2:
1424–1425.
126. Kristjansson S, Lodrup Carlsen KC, Wennergren G, et al. Nebulised
­racemic adrenaline in the treatment of acute bronchiolitis in infants and
toddlers. Arch Dis Child 1993;69:650–654.
127. Lodrup Carlsen KC, Carlsen KH. Inhaled nebulized adrenaline improves
lung function in infants with acute bronchiolitis. Respir Med 2000;94:
709–714.
128. Kjellman B, Tollig H, Wettrell G. Inhalation of racemic epinephrine in chil‑
dren with asthma. Dose–response relation and comparison with salbuta‑
mol. Allergy 1980;35:605–610.
129. Coupe MO, Guly U, Brown E, Barnes PJ. Nebulised adrenaline in acute
severe asthma: comparison with salbutamol. Eur J Respir Dis 1987;71:
227–232.
130. Abroug F, Nouira S, Bchir A, et al. A controlled trial of nebulized salbut­
amol and adrenaline in acute severe asthma. Intensive Care Med 1995;
21:18–23.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
37