Medikamentózní léčba kastračně rezistentního karcinomu - I-COP

Medikamentózní léčba kastračně rezistentního karcinomu - I-COP

!
"#$%&'(#)*+,)-!./01'!&'2*3'0)4!
3#2%2*#)*)-56!&'37%)6(8!9362*'*:!!
;36<=!">?3=!@%*&'!A13'5B(6CBD!?3E7!
F)&6.6G%7&B!&.%)%&'!HI!'!J=!KL!>M!
MFN!OIIP!Q!RLI!Q!HIS!
Vývoj standardizované incidence a úmrtnos4 (na 100 000 mužů, evropský standard) Vývoj incidence karcinomu prostaty rok absolutně na 100 000 obyvatel 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2009 839 1078 1244 1356 1605 2283 2845 4846 6154 17,7 22,1 24,8 27,0 31,9 45,5 56,9 97,1 119,5 světový standard -­‐-­‐-­‐ 15,5 17,3 19,6 22,8 31,3 37,1 59,5 69,2 evropský standard -­‐-­‐-­‐ 24,7 27,3 30,8 36,8 50,9 59,1 91,2 104,2 !"#$%&-*0-+1*01&*$#$(#),:&&
&#?@,)*/&+-)C*D.?&389-&
Struktura nejčastěji hlášených novotvarů v roce 2009 -­‐ muži C61 Úmrtnost C61 rok absolutně na 100 000 světový obyvatel standard evropský standard 1970 1980 1990 2000 2009 664 896 1074 1327 1305 14,0 17,7 21,3 26,5 25,3 -­‐-­‐-­‐ 20,5 25,1 28,9 22,8 -­‐-­‐-­‐ 12,5 14,8 16,8 13,3 Incidence a úmrtnost vybrané diagnózy muži INCIDENCE CaP – VĚKOVÁ STRUKTURA ČR KARCINOM PROSTATY-­‐PREDIKTIVNÍ ODHAD-­‐2012 -­‐ ČR svod.cz, uroweb.cz KARCINOM PROSTATY -­‐ PRŮBĚH LÉČBY •  Lokalizované onemocnění – RAPE, radioterapie •  Pokročilé onemocnění – základ – androgenní deprivace, přechod do fáze HRPC ⇒ palia4vní chemoterapie 1.linie
standart
Docetaxel
……
Sipuleucel T
2.linie
standart
Cabazitaxel,
Abirateron,
……..
MDV3100,
Alfaradin,
…….
KARCINOM PROSTATY – MOŽNOSTI LÉČBY 2010 KARCINOM PROSTATY – MOŽNOSTI LÉČBY 2012 LÉKOVÝ ALGORITMUS POKROČILÉHO CaP Hormonální léčba -­‐ OE nebo LHRH Maximální androgenní blokáda ( MAB ) Vysazení an4androgenů ( Withdrawal ) – přepnup Alterna4vní hormonální léčba Chemoterapie ( bisfosfonáty ) Experimentální léčba: Imuno -­‐ BA 13
HORMONÁLNÍ REZISTENCE •  Klinické nebo biochemické zhoršení nemoci po původně úspěšné hormonální léčbě •  ADT vede k mediánu PFS 12 -­‐ 33 měsíců •  Vznik hormonální rezistence –  10 % -­‐ během 1. roku hormonální léčby –  80% -­‐ během 2. roku hormonální léčby –  100% -­‐ během 3. roku hormonální léčby •  Léčebný cíl –  zmírnit obHže a zlepšit kvalitu života KRITÉRIA PRO HRPC ( EAU 2007 ) •  Kastrační hodnota testosteronu v séru •  Třikrát po sobě se vyskytující zvýšení PSA po 2 týdnech vedoucí ke dvěma 50% zvýšením nad hodnotu nadiru •  Ukončení aplikace anVandrogenů alespoň po dobu 4 týdnů* •  PSA progrese navzdory sekundární hormonální manipulaci* •  Progrese lézí v kostech nebo měkkých tkáních * Pro splnění kritérií HRPC je nutné : –  ukončit aplikaci androgenů –  nebo sekundární hormonální manipulaci EAU Guidelines 2007
1. LINIE LÉČBY mHRPC PROGRESE KARCINOMU PROSTATY •  Progrese onemocnění po 1.linii léčby – nevyhnutelná, nejčastěji v průběhu 9 měsíců •  Pacien4 s dobrým PS -­‐ požadují další léčbu •  Možnos4 terapie – 
– 
– 
– 
palia4vní chemoterapie BSC studijní léky ale žádná léčba nebyla do nedávna přínosná pro celkovou dobu přežip Hormonálně refrakterní karcinom prostaty • 
Definován přítomnosp kostních nebo jiných vzdálených metastáz, kon4nuálním nárůstem PSA (tři následné vzestupy hodnot v intervalu minimálně 2 týdnů) při kastračních hladinách testosteronu a minimálně 4 týdny po vysazení an4androgenů Doporučené postupy ČOS + ČUS •  Léčba I. Linie –  chemoterapie docetaxel + prednison –  prokázáno prodloužení celkového přežiH a paliaVvní efekt ve srovnání s chemoterapií mitoxantron + prednison u pacientů nepředléčených •  Léčba II. Linie chemoterapie kabazitaxel + prednison –  prokázáno prodloužení celkového přežiH a paliaVvní efekt ve srovnání s CT mitoxantron + prednison po selhání CT docetaxel + prednison v I. Linii
*
•  Další linie –  není standardní léčba definována, při další progresi a bolesVvých kostních metastázách zvážit podání radionuklidů samaria-­‐153 nebo stronVa-­‐ 89 Modrá kniha, 1.8.2011 CABAZITAXEL nový inhibitor mikrotubulů •  Připraven semisynteVcky z prekurzorů extrahovaných z jehličí Vsu •  Váže se na tubulin a blokuje depolymeraci •  Stabilizuje mikrotubuly, inhibuje mitózu Cabazitaxel překonává rezistenci k chemoterapii •  Preklinická data: –  Je více cytotoxický než docetaxel –  Nemá zkříženou rezistenci (DOX, VCR, VBL, paklitaxel) –  Je účinný v modelech málo senziVvních nebo rezistentních na docetaxel a ixabepilon –  Zřejmě má schopnost projít hematoencefalickou bariérou Studie TROPIC mCRPC
progrese
po docetaxelu
n=755
Cíle:
1.  OS
2.  PFS
RR
Safety
Cabazitaxel (n=378)
25 mg/m2 à 3 wks
+ Pr. 5 mg 2xd 10 serií
R Mitoxantron (n=337)
12 mg/m2 à 3 wks
+ Pr. 5 mg 2xd 10 serií
STUDIE TROPIC •  755 pacientů s HRPC předléčených docetaxelem •  Randomizace do 2 skupin –  cabazitaxel 25mg/m2 iv 1hod á 3 týdny max 10x + 10 mg prednisonu denně –  mitoxantron 12mg/m2 iv 30 min á 3 týdny max 10x + 10mg P •  Zařazeni – 
– 
– 
– 
– 
nemocní starší 18V let výkonnostní stav ECOG 0-­‐2 léze měřitelná dle RECIST rostoucí hladina PSA vzniklé nové léze •  Vyřazeni – 
– 
– 
– 
anamnéza srdečního onemocnění v posledních 6-­‐V měsících KO -­‐ neutrofily < 1500/mm3, trombocyty < 100 000/mm3, Hb 100g/l, kreaVnin <1,5x ULN, celkový bilirubin < 1x ULN, AST a ALT < 1,5x ULN. pacienV s městnavým srdečním selháním v anamnéze, IM v průběhu uplynulých 6 měsíců, s léčbou nezvládnutými srdečními arytmiemi, anginou pectoris a/nebo hypertenzí de Bono JS,Oudard S,Ozguroglu M,et al; for the TROPIC Inves4gators.Lancet.2010;376(9747):1147-­‐1154 W)<A)*&_1-1,$#?&=h-#=?&01A=$#/G$&<h19-p&&
Z[XTPM&U&<h19-p&@1.&<,$C,1'1&5T,$C,1''-$*Li,11&
'8,#-#)A&L&TsE>&
TsE&0$3<$'-(1&1*+&<$-*(q&TE]&&<,$C,1''-$*;&&
<)-*&<,$C,1''-$*;&(83$8,&<,$C,1''-$*;&&
'?3<($3&+1(1,-$,)4$*&$,&+1)(G&
%
M)@).-()m1A&
&&_-($m)*(,$*&
Z-31&53$*(G'%>&
[1+8=01&,-.-=)&<,$C,1'1&JN~&
JEVTANA® ( CABAZITAXEL ) •  Nový standard péče ve druhé linii léčby mHRPC •  Cabazitaxel -­‐ indikován k použiH v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty refrakterním na hormonální léčbu dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel -­‐ jediná schválená chemická látka, u které bylo prokázáno významné prodloužení doby přežiH pacientů s mHRPC po léčbě docetaxelem de Bono JS,Oudard S,Ozguroglu M,et al; for the TROPIC Inves4gators.Lancet.2010;376(9747):1147-­‐1154 Doporučené postupy ČOS (ČUS) •  mHRPC –  docetaxel + prednison –  mitoxantron + prednison –  vinorelbin + hydrocorVzon –  estramusVn –  * cabazitaxel + prednison Alpharadin •  alfa zářič •  radium 223 chlorid •  kalcium mimeVkum •  poločas 11,4 dne •  < 100 μm Henriksen G et al. Cancer Res 2002;62:3120–5. dJ1F5=)++'%4J.J<5P8%>0.G?B%=8GJ.G@4E%
•! dJ1F5=)++'%
h5?W5P8%PJ>0%
>JA3F5=%
=F=8V>5=%
•! ROF6048?;%
4J.J<5P8%?0/Q%
KOB6X.G8>%>0.V%/%
=8GJ.G@48%J%
P8PB=%0>0AB%
•! dJ1F5=)++'%P8%
/EA5D0/@?0%
G8?>Q=%.GO8/8=%
eJ%
dJ%
ALSYMPCA: randomizovaná studie III. fáze Overall Survival Benefit of Radium-­‐223 Chloride (Alpharadin) in the Treatment of PaVents With SymptomaVc Bone Metastases in CastraVon-­‐Resistant Prostate Cancer (CRPC): PoziBvní vliv Radium-­‐223 Chloridu (Alpharadin) na celkové přežiL (OS) při léčbě pacientů se symptomaBckými kostními metastázami u nádoru prostaty rezistentního na kastraci (CRPC) •  randomizovaná mulVcentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná •  19 zemí světa •  červen 2008 – únor 2011 Sartor A. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 5; abstr 9) T[SbjReTm%18.FW?%.G51F8%
dJ1F5=)++'%/%ACD9;%.E=KG0=JV3>C<0%?@1065%K60.GJGE%
LÉ%BA
PACIENTI
•! Potvrzen
symptomatick!
CRPC
•! " 2 kostní
metastázy
•! Neznámé
viscerální
metastázy
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
E
STRATIFIKACE
•! celkové ALP:
< 220 U/L vs " 220 U/L
•! pou'ití bisfosfonátu:
Ano vs Ne
•! P(edchozí docetaxel:
Ano vs Ne
•! Po lé#b$
docetaxelem
nebo nevhodní
pro lé#bu
docetaxelem
2:1
N = 922
TAH*$#)*/&*H'A1+*/&$@+$@g&'A1+$#H*g&%'$8&t&,$=?&
eAF?F3JAG6FJA.2W0/%F18?Vi86m%]eN$$-""#*!2%
6 injekcí v
4-t!denních intervalech
Radium-223 (50 kBq/kg)
+ nejlep&í standardní
pé#e
n = 615
Placebo (fyz. roztok)
+ nejlep&í standardní
pé#e
n = 307
Výstupy studie ALSYMPCA •  Primární endpoint –  Celkové přežiH •  Sekundární endpointy –  Doba do první SRE –  Doba do celkové progrese ALP –  Odpověď celkového ALP –  Normalizace celkového ALP –  Doba do progrese PSA –  Bezpečnost –  Kvalita života T[SbjReTm%38A>0/C%KO8IFH%oqSs%
8,.58(-A%C8)>!8)8(PA8!GHN2M!EQREI!
677&
b[&&7vNK{&
K7&
K{~&MP;&7v{Ä6;&7vÄtJ&
Ä7&
;&&7v7777u&
u7&
N7&
&~&
[)+-83LJJt;&*&&N6x&
_1+-H*&XEq&6x;K&3B'g01&
{7&
x7&
t7&
J7&
TA)01@$;&*&&t7u&
_1+-H*&XEq&66;t&3B'g01&
67&
7&
M$síc 0
Radium-223 614
Placebo 307
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
578
288
504
228
369
157
274
103
178
67
105
39
60
24
41
14
18
7
7
4
1
2
0
1
0
0
SJ6G06%T2%n%eAF?%q?30A%'$(%+$!+%o.5KKA%*z%J9.G6%"s%
T[SbjReTm%109J%10%K6/?B%KOB<01E%?J%.>8A8G5Z%
8,.58(-A%C8)>!8)8(PA8!GHN2M!EQREI%
677&
b[&&7vNx&&
K7&
K{~&MP;&7v{J;&7vuÄ%!
Ä7&
;&Å&7v7776&
u7&
N7&
&~&
Radium-223, n = 614
Medián: 12,2 m$síce
{7&
x7&
t7&
Placebo, n = 307
Medián: 6,7 m$síce
J7&
67&
7&
M$síc
0
Radium-223 614
Placebo 307
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
487
207
332
108
193
51
125
33
62
17
31
8
8
6
8
3
1
1
0
0
SJ6G06%T2%n%eAF?%q?30A%'$(%+$!+%o.5KKA%*z%J9.G6%"s%
ZK604JV=?B%t1JP8(%NF=8%N0%~F6.G%Sd^%
u@/;6%
U%KJ3F8?GX%.%edRe%.%>0.G?B=F%=8GJ.G@4J=Fm%
•! dJ1F5=)++'%.FW?Fi>J?G?;%K601A05IFA0%38A>0/C%KO8IFH%%
0%'(-%=;.B38%oqSs%
–! 01!S!QTUVWX!#!S!QTQQQQY!
–! N)+K4)+!$-A-,8!Z@$L!%!FQ[W\!
•! dJ1F5=)++'%.FW?Fi>J?G?;%K601A05IFA0%p095%10%K6/?B%Sd^%
0%*(*%=;.B38%
–! 01!S!QTU]X!#!^!QTQQQR!
•! dJ1F5=)++'%P8%/8A=F%109O8%.?@L8?0%
[)+-83LJJt;&*$#/&)Ai)Li),3)=83;&'1&3:91&'(H(&*$#"3&
'()*+),+13&#&A/F@B&<)0-1*(:&'&M[TM&'&=$'(*g3-&31()'(H.)3-&
SJ6G06%T2%n%eAF?%q?30A%'$(%+$!+%o.5KKA%*z%J9.G6%"s%
Podpořeno z prostředků projektu
Edukační a informační platforma onkologických
center pro podporu a modernizaci vzdělávání
a lékařských a příbuzných medicínských oborech.
CZ.1.07/2.4.00/31.0020
Děkuji za pozornost