Co byste chtěli vědět o výrobě léků?

„UNIVERZITA 3. VĚKU – U3V”
Prof. RNDr. Bohumil Kratochvíl, DrSc.
FAKULTA CHEMICKÉ TECHNOLOGIE 2008 - 2009“
vedoucí Ústavu chemie pevných látek, profesor
šéfredaktor Chemických listů
Pedagogická činnost:
CO BYSTE CHTĚLI VĚDĚT O VÝROBĚ LÉKŮ?
Prof. RNDr. Bohumil Kratochvíl, DrSc.
Úvod do studia materiálů
Chemie a fyzika pevných látek
Odborné zaměření:
•Strukturní charakterizace námelových alkaloidů a cyklosporinů
•Studium flexibility ergolinového skeletu.
•Studium problému polymorfie pevných farmaceutických substancí.
•Řešení vztahu mezi strukturou a vlastnostmi farmaceutických substancí
•Uplatnění výsledků při vývoji, výrobě farmaceutických látek a přípravě jejich
finálních formulací
VYSOKÁ ŠKOLA CHEMICKO TECHNOLOGICKÁ PRAHA
Bakalářský a navazující magisterský studijní program
Syntéza a výroba léčiv
Výroba lé
léků je velmi př
přísně
sně regulované
regulované
a sledované
sledované odvě
odvětví
tví prů
průmyslu
na VŠCHT Praha
Bakalářské studium - rozsáhlé všeobecně orientované vzdělání v
rámci jediného oboru:
Syntéza a výroba léčiv
Magisterské studium - specializace na tři obory:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
http://www.sukl.cz/
Syntéza léčiv
Výroba léčiv
Biotechnologie léčiv
Sprá
Správná
vná výrobní
výrobní praxe (SVP, GMP)
Bilance
Rok
Přihlášeno
2005
106
Přijato
87
Nastoupilo
82
Zůstalo
45
2006
503
328
139
77
2007
554
326
136
81
2008
627
516
-
Zákon o lé
léčivech (č
(č. 79/1997 Sb., ve zně
znění zákona č. 269/2003 Sb.
a pozdě
pozdějších
ších př
předpisů
edpisů
-
Léčivé
ivé přípravky a lé
léčivé
ivé látky
Léčivé
ivé přípravky a potravinové
potravinové doplň
doplňky
léčivá látka (farmaceutická substance, API, DS)
léčivý přípravek
potravinový doplněk
Špatně
patně rozpuš
rozpuštěné krystaly (Š
(Šťastný život, číslo 1/2004, str. 14):
„Když
ek se rozpustí
Když se Q 10 nalije do sklenice jedlé
jedlého oleje a zamí
zamíchá
chá, práš
prášek
rozpustí. Jak dobř
dobře se Q
10 rozpustí
vidět rozdí
rozdíl,
rozpustí, také
také zálež
leží na druhu použ
použité
itého oleje a jeho teplotě
teplotě. Kdybyste chtě
chtěli vidě
museli byste se podí
podívat na roztok mikroskopem, ale pak by Vá
Vám bylo rá
rázem vš
vše jasné
jasné. Když
Když se
Q 10 optimá
optimálně
lně rozpustí
rozpustí, př
přetransformuje se do krystalů
krystalů pravidelných tvarů
tvarů. Krystaly špatně
patně
rozpuš
rozpuštěného koenzymu jsou velké
velké, nepravidelné
nepravidelné a beztvaré
beztvaré.”
Chemické
Chemšmejd
Chemické listy 98, 221 (2004).V rubrice Chemš
pevné
pevné,tuhé
,tuhé
(tablety,tobolky)
85% produkce
polotuhé
polotuhé
(masti)
kapalné
kapalné,tekuté
,tekuté
(roztoky)
plynné
plynné
(inhalač
(inhalační spreje)
léčivé
ivé přípravky (lé
(léky, lé
léčiva) – obchodní
obchodní (firemní
(firemní) ná
název
1
Výroba lé
léčivé
ivé látky
Tableta (pevná
pevná léková
ková formulace)
– obecné
obecné slož
složení
ení
Izolace z př
přírodní
rodního materiá
materiálu:
MeLeu
H3C CH3
CH
CH2
H3C
mycelium houby
H3C
Tolypocladium terricola
CH3
HC
CH MeBmt
H2C
MeVal
H
H3C CH3 HC OH
CH
H3C CH
CH2
CH CH2 CH 9
MeLeu
CH3 O
6
8
7
H
H
CO CH N CO CH N CO CH N C
CH3 N
CH3
CH2
D-Ala
CH3
CH2
CH
H3C CH3
MeLeu
Abu
Semisyntetická
Semisyntetická úprava:
CH3
N CH3
CH3
4 CH CH2 CH
5
H
CH3
CH N CO
MeLeu
CH
H3C CH3
Val
cyklosporin A - imunosupresivum
námel (paličkovice nachová,
Claviceps purpurea)
5 – 20 hm.% lé
léčivé
ivé látky
Abu
CH3
CH3 N CH CO N CH C N CH CO N CH C N 3 CH2 Sar
10
11
1
H 2
CH3
O CH3
O
CO
C O
→
95 - 80hm.% excipienty (pomocné
(pomocné látky)
„síla léčiva“
iva“
•
•
•
•
•
•
•
Totá
Totální
lní synté
syntéza:
nap
např.
mikrokrystalická
mikrokrystalická celulosa
laktosa
sodná
sodná sůl karboxykarboxy-methylcelulosy
polysorbá
polysorbát
hydroxypropylcelulosa
stearan hoř
hořečnatý
želatina
k.lysergová
lisurid
„placebo“
placebo“
Hampl F., Rádl S., Paleč
Paleček J.:
Farmakochemie.
Farmakochemie. VŠ
VŠCHT Praha 2007.
Léčivá
ivá látka + excipienty
Lisová
Lisování tablety a její
její balení
balení
(plniva, pojiva, vlhč
vlhčiva,
va, rozvolň
rozvolňovadla,
ovadla, lá
látky kluzné
kluzné,
látky modifikují
modifikující uvolň
uvolňová
ování léčivých lá
látek, barviva, chuť
chuťové
ové a aromatické
aromatické přísady)
sady)
1. Mletí
Mletí a homogenizace (mí
(míchá
chání)
separovaná
směs
homogenizovaná náhodně promíchaná
směs
směs
Kulový mlýn
Fluidní
Fluidní mísič
sič
2. Granulace
postřik
zvlhčování
princip funkce tabletovač
tabletovačky
zpevňování
aglomerace
(granule)
Vlhká granulace
Tabletovač
abletovačka (výstř
(výstřední
edníková
ková)
10 000 – 100 000 tablet/hod
krabič
krabička
blistr
Komárek P., Rabišková M. et al.: Technologie léků. 3.vydání, Galén Praha 2006.
Tableta – kontrola jakosti
Tableta – osud v organismu
Disoluč
Disoluční (rozpouš
rozpouštecí
tecí) testy
koší
čkový disoluč
košíč
disoluční apará
aparát (tobolky)
pádelkový disoluč
disoluční apará
aparát (tablety)
Disoluč
Disoluční test (stanovení
(stanovení rozpouš
rozpouštěcí rychlosti tablety) souvisí
souvisí s biodostupností
biodostupností léku
– jak snadno a jak rychle se tableta rozpustí
rozpustí v mé
médiu simulují
simulujícím zaž
zažívací
vací trakt.
Úkolem disoluč
léčivo od lé
léčiva nevyhovují
nevyhovujícího.
disolučního testu je rozliš
rozlišit vyhovují
vyhovující (biodostupné
biodostupné) lé
farmakokinetika
Tableta
disintegrace
granule
deagregace
částice
moč
moč, stolice
disoluce
eliminace
roztok
absorpce
krev
2
Farmakodynamický účinek lé
léčivé
ivé látky
Farmakokinetický
Farmakokinetický profil
molekula léčivé látky
(droga, substrát)
komplex droga/receptor
receptor
Chalupová-Karlovská V.: Obecná biologie. Středoškolská učebnice. Nakladatelství Olomouc 2002.
Farmaceutický průmysl
Příklad komplexu droga/receptor
Receptor:
Cyklofilin A
Princip zámku a klíče
ƒ
ƒ
ƒ
Světové prodeje 675 miliard USD (2007)
Největší část podeje tvoří léky proti rakovině
(45 miliard USD)
Investice do výzkumu 10 – 20% z obratu
Droga:
Cyklosporin A
Mechanismus účinku: konformač
konformační změ
změna vyvolá
vyvolá biochemickou reakci:
komplex cyklosporin A / cyklofilin A blokuje produkci interleukinuinterleukinu-2,který je
růstovým faktorem TT-lymfocytů
lymfocytů. TT-lymfocyty (bí
(bílé krvinky) jsou odpově
odpovědné
dné za
imunitu organismu.
Farmaceutický
Farmaceutický prů
průmysl
Originá
Originální
lní firmy
(originá
originátoř
toři, etické
etické firmy)
Vývoj originá
originální
lního lé
léčivé
ivého př
přípravku
5 000 – 10 000 chem.
chem. slouč
sloučenin
~ 10 let
~ 1 miliarda USD
velmi rizikové
rizikové - až 90%
projektů
projektů je zastaveno !
1 lé
léčivý
ivý př
přípravek na trh
Registrace u ná
národní
rodních registrač
registračních
autorit (SÚ
(SÚKL, EMEA, FDA,
FDA, ….)
Patent na slouč
sloučeninu a synté
syntézu
Celosvě
Celosvětově
tově se vyví
vyvíjí okolo 30 nových
originá
originálů roč
ročně !
Následní
slední výrobci
(generické
(generické firmy)
Vývoj generika
Zentiva, Praha
Teva-Galena, Opava
Bioekvivalence
- shoda v účinku mezi originá
originálem a generikem
Dolež
Doležal T., Hausner T.: Vnitř
Vnitřní lékař
kařství
ství (2004), 115.
Agen - generikum
Zentiva
Norvasc – originál
Pfizer
V EU registrace generika po 8 +
2 + 1 letech po originá
originální
lním lé
léku
Definice generika
Léčivý př
přípravek, který má
má shodné
shodné
kvalitativní
kvalitativní a kvantitativní
kvantitativní slož
složení
ení
účinné
inné látky, shodnou lé
lékovou
formu, je bioekvivalentní
bioekvivalentní s
originá
originální
lním př
přípravkem a je s ní
ním
zamě
zaměnitelný
Generikum sniž
snižuje cenu originá
originální
lního lé
léku !
Ve farmakokinetické
farmakokinetickém profilu se musí
musí generikum shodovat s originá
originálem
o ± 20% s 95% pravdě
pravděpodobností
podobností !
3
Farmaceutické
Farmaceutické firmy
Patentové
Patentové spory mezi farmaceutickými firmami
Patent – prá
právní
vní dokument slouž
sloužící k ochraně
ochraně duš
duševní
evního
vlastnictví
vlastnictví jednotlivce nebo firmy
První
První patent podal v roce 1449 John z Utymanu k anglické
anglickému
krá
králi Jindř
Jindřichovi VI., aby ochrá
ochránil svoji znalost jak barvit sklo
Většinou: originá
originální
lní firma žaluje generickou firmu a žádá
zastavení
zastavení výroby generika,
generika, resp. znič
zničení
ení všech zá
zásob a nahrazení
nahrazení
ušlého zisku. Nebo pouze odklad, pozastavení
pozastavení výroby do vyř
vyřešení
ení
sporu a tak zí
získat čas.
Patentový
Patentový spor mezi farmaceutickými firmami
o polymorfy ranitidin hydrochloridu
hydrochloridu
Me2N
O
S
HCl
H
N
NHMe
Patentový
Patentový spor mezi farmaceutickými firmami
o ranitidin hydrochlorid
Ranitidin hydrochlorid - léčba žaludeč
aludečních
vředů
edů (polymorf I, polymorf II)
NO2
generická firma
originální firma
GlaxoSmithKline - patent „658“
658“ (1978) výroba hydrochloridu z bá
báze (produkt
pozdě
později označ
označen jako polymorf I)
GlaxoSmithKline - patent „431“
431“ (1981) polymorf II (lé
(léková
ková forma Zantac®
zisk z prodeje 3,44 mld USD (1992)
Novopharm - podle patentu „658“
658“ vzniká
vzniká vždy polymorf II (chce prodá
prodávat v
r.1994)
GlaxoSmithKline – vyvolá
vyvolá soudní
soudní spor
Rozhodnutí
Rozhodnutí soudu (1995) - firmě
firmě Novopharm se povoluje prodá
prodávat smě
směs
polymorfu I a II (do 10%)
polymorf II
polymorf I
Nejprodá
Nejprodávaně
vanější originá
originální
lní léčivé
ivé přípravky na svě
světě v roce
2006
2006
Originá
Originál a generika (lé
(léčivá
ivá látka: atorvastatin vápenatý)
Léková forma
(obchodní název)
„blockbuster”
blockbuster”
Výrobce
Originál:
Sortis, Lipitor
Pfizer
Generika:
Atorvastatin MG AV MED, Atoris
Atorvastatin Pharmabill, Tulip
Atorvox
Torvacard
Atorlip
Trava
Atorec
Atorva
Aztor
Storvas
TG-TOR
Krka
Lek
Pliva
Zentiva
Cipla
Kopran
Emsure
Zydus Medica
Sun Pharm.
Ranbaxy
Unichem
866 Kč
416 Kč
4
Předpoklady současné terapie
ƒ
Krize současného stavu: dlouhá doba od
objevu k uvedení léku na trh
lék působí na každého člověka stejně, bez ohledu
na věk, pohlaví, rasu, další choroby…
Originální léky přicházející na trh v roce 2008
byly vyvíjeny před 8-10 lety
lék působí nezávisle na dalších lécích které pacient
užívá (interakce mezi různými léky)
Léky vyvíjené dnes přijdou na trh okolo roku
2020 (generika ještě později)
klinické zkoušky potřebné k registraci (1. až
3.fáze) spolehlivě prokáží účinnost a dlouhodobou
bezpečnost léku … ??
Rychlý pokrok medicíny, farmakologie, genové
terapie – řada nových léků ve vývoji zastará
dříve než se dostanou na trh
Tragické
Tragické příklady než
nežádoucí
doucích účinků
inků –
léky nepů
nepůsobí
sobí na kaž
každého stejně
stejně !!!
Tragické
Tragické příklady než
nežádoucí
doucích účinků
inků léků
Rofecoxib (Merck,
Merck, Vioxx,
Vioxx, 1999)
Thalidomid (Contergan,
Contergan, Chemie Grü
Grünenthal,
nenthal, 1957)
O
O
N
(R)
Protizánětlivé léčivo:
léčba migrény, antirevmatikum,
léčba menstruačních potíží…
V roce 2004 zjištěny kardiovaskulární
komplikace!
O
N
O
(S)
HN
NH
O
O
O
R-isomer, sedativum
O
Prodeje v roce 2003 – 2,5 mld USD, staž
staženo 2004
S-isomer, teratogen
Cerivastatin (Baycol,
Baycol, Bayer, 1990)
10 000 postiž
postižení
ení
statin – sní
snížení
ení hladiny cholesterolu v krvi:
v kombinaci s fibrá
fibráty vyvolá
vyvolává rabdomyolýzu –
rozpad svalových buně
buněk a ná
následný kolaps
ledvin
52 úmrtí
mrtí – staž
staženo z trhu 2001
Východisko a směr budoucího vývoje léků
v dlouhodobém horizontu
Lidé jsou polymorfní , lék bude „ušit” resp. modifikován
pro každého člověka na míru podle jeho genetického profilu
Dlouhodobé trendy:
V USA zemř
zemře roč
ročně 100 000 lidí
lidí na než
nežádoucí
doucí účinky lé
léků
Důsledky pro farmaceutické
farmaceutické firmy:
firmy:
„
„
„
ztrá
ztráta trhu
soudní
soudní spory s pozů
pozůstalými, miliardové
miliardové náhrady škod
často kritické
e vé
kritické oslabení
oslabení firmy můž
může
vést i k její
jejímu zá
zániku
Užívání léků - závěr
Dobro:
Chemoterapie
ústup od masově užívaných léků
1895: Aspirin, kys.acetylsalycilová
„
příklon k individualizované terapii
1910: Paul Ehrlich: lék proti syfilis
(Salvarsan) dioxidiamido-arsenobenzol
farmakogenetika
mapování genetických profilů
pacientů
‰
stanovení individualizované
terapie
‰
Zchoulostivění lidstva
užíváním přemíry
léků !
1803: Sertürner, izolace morfinu
„
‰
:
Zlo
1928: Alexandr Fleming: penicilin
(výroba 1941)
1951: ženská antikoncepční pilulka
1998: (Viagra, fy Pfizer) sildenafil
5