docRenal Dysfunction as a Predictor of Stroke and
download 
Stížnost Transkript
Renal Dysfunction as a Predictor of Stroke and
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 Renal Dysfunction as a Predictor of Stroke and Systemic Embolism in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: Validation of the R2CHADS2 Index in the ROCKET AF and ATRIA Study Cohorts Running title: Piccini et al.; Predictors of Stroke in Nonvalvular AF Patients Jonathan P. Piccini, MD1; Susanna R. Stevens, MS1; YuChiao Chang, PhD2; Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 Daniel E. Singer, MD2; Yuliya Lokhnygina, PhD1; Alan S. Go, MD3; Manesh R. Patel, MD1; Kenneth W. Mahaffey, MD1; Jonathan L. Halperin, MD4; Günter Breithardt, MD5; Graeme J. Hankey, MD6; Werner Hacke, MD, PhD7; Richard C. Becker, MD1; Christopher Christophe herr C. C Nessel, Nes esse sel, l, MD8; Keith A. A. Fox, MB, ChB9; Robert M. Califf, MD10 for the ROCKET T AF S Steering teer te erin er ingg in Committee & Investigators 1 Duk Duke D u ke C Clinical l nica li call Re Rese Research earrch Ins Inst, nst, t, 10Du Duke Trans Translational slaati tioonal M Medicine edicinee In ed IInst, stt, Du Duk Duke ke U Univ niv Me ni Medical edi dica cal Ctr,, 2 Durh Du rham, NC C; Ma Massachusetts M sssachu achu huseettts Ge Gene General nera ne rall Ho ra Hosp sp aand n H nd Harvard arv var ardd Me M Medical dica di call Sc Sch School, hool, Boston, hoo Bost Bo ston st on,, MA; on MA; 3Ka Kaiser Kais i er is Durham, NC; 4 5 P Permanente ermanente Division Div vissionn off R Rsrch, srrch h, Oa Oak Oakland, kland, CA; kla A Mou A; Mount M ountt Sinai Sina Si nai Medical na Medi Me diccal Ctr, Ctrr, New New York, Yorkk, k, NY; NY; Ho Hosp off the the Uni Univ niiv off M Münster, ünst ün ster er,, Münster, Müns Mü n te ns ter, r, Germany; Gerrma manny; ny 6 R Royal oyyal yal Pe Perth P ert rthh Hos H Hosp, osp, sp, Perth, Perrth, Australia; Aus ustr tral alia iaa; 7R Ruprechtupprec prechttKarls-Univ, Karl Ka rllss-Un Univ Un iv, He iv Heidelberg, eid idel elbe el berg be rg, G rg Germany; erm man anyy; y; 8Jo Johnson John hnso hn sonn & Johnson so John Jo hnso hn soon Pharmaceutical Phar Ph arm ar mace mace ceut utic ut iccal R Rsrch srch sr ch aand nd D Development, evel ev elop el opme op ment me n Raritan, Rari Ra rita ri tann, N ta NJ; J; 9Un Univ iv of of Edinburgh Edin Ed inbu in burg bu rgh rg h and and Royal Roya Ro yall Infirmary ya Infi In firm fi rmar rm aryy of Edinburgh, ar Edi dinb nbur nb urgh ur gh, Ed gh Edin Edinburgh, inbu in burg bu rghh, U rg UK K Address for Correspondence: Jonathan P. Piccini, MD, MHS Division of Cardiology Duke University Medical Center Duke Clinical Research Institute PO Box 17969, Durham, NC 27710 Tel: 919-564-9666 Fax: 919-668-7057 E-mail: [email protected]. Journal Subject Codes: [5] Arrhythmias, clinical electrophysiology, drugs; [13] Cerebrovascular disease/stroke; [53] Embolic stroke; [66] Risk Factors for Stroke 1 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 Abstract: Background—We sought to define the factors associated with the occurrence of stroke and systemic embolism in a large, international atrial fibrillation (AF) trial. Methods and Results—In ROCKET AF, 14,264 patients with nonvalvular AF and creatinine clearance (CrCl) 30 mL/min were randomized to rivaroxaban or dose-adjusted warfarin. Cox proportional hazards modeling was used to identify factors at randomization independently associated with the occurrence of stroke or non-central nervous system (CNS) embolism based on intention-to-treat analysis. A risk score was developed in ROCKET AF and validated in ATRIA, an independent AF patient cohort. Over a median follow-up of 1.94 years, 575 (4.0%) Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 patients experienced primary endpoint events. Reduced CrCl was a strong, independent predictor y y to pprior stroke or transient ischemic attack ((TIA). ) of stroke and systemic embolism,, second only Additional factors associated with stroke and systemic embolism included elevated elevat ated ed diastolic diaast stol olic ol ic blood pressure and heart rate, and vascular disease of the heart and limbs (C-index 0.635). A model includingg Cr C Cl (R2CHADS2) improved net reclassification index (N ((NRI) RI) by 6.2% when CrCl compared with co omp mpar ared dw ith CH it CHA A2DS D 2VA VASc V Sc (C-statistic=0.578) (C-stat a issti t c=0. 0 57 578) 8) andd 8.2% 8.2 .2% when whe henn compared comp co mpared d with with CHADS CHAD CH ADS2 ((CCstatistic=0.575). tattistic=0.575) is 5)). The The inclusion i cl in clus ussio on of estimated estim stim mated glomerular gllomeerular arr filtration fil iltr trrattio ionn rrate ate < <60 600 aand nd pprior rioor ri or sstroke trok tr okee orr TIA ok TIA mod o el with wit ithh no other oth herr covariates covvarria iate t s led l d to le to a C-statistic C-s -sta t tisstic st c of of 0.590. 0.5990.. Validation 0. Validaatiion off R2CH CHADS CHAD AD DS2 iinn an an inn a model external, separate improved NRI exte tern rnall, se sep para rate t ppopulation opulat op atio ionn im impr proved N RI by 117.4% 7 4% 7. % ((95% 95% 95 % CI C 112.1-22.5%) 2.12. 1-22 22.5 5%) rrelative elat el ativee to t CHADS2. Conclusions—In patients with nonvalvular AF at moderate to high risk of stroke, impaired renal function is a potent predictor of stroke and systemic embolism. Stroke risk stratification in patients with AF should include renal function. Clinical Trial Registration Information—ClinicalTrials.gov; Unique identifier: NCT00403767. Key words: atrial fibrillation; chronic kidney disease; risk stratification; stroke 2 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 A key step in the prevention of atrial fibrillation (AF)-related stroke is effective risk stratification.1, 2 While several schemes have been developed, currently available models were derived from dated populations,3 have limited discriminatory power,3, 4 and account for little more than half the attributable risk, indicating that other important predictive factors remain undefined. The ROCKET AF trial was designed to compare the efficacy and safety of rivaroxaban with warfarin for prevention of stroke and non-central nervous system (CNS) systemic embolism in patients with AF at moderate or high risk of stroke.5 The goal of this Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 analysis was to identify independent predictors of stroke in patients enrolled in ROCKET AF, derive a prediction model, and validate it in an independent population. Methods Th he R ivar iv arrox o aban an n Once-daily, Once-daily, oral, direct Factorr Xa Xa inhibition Com Compared om mpaare redd with vitamin K The Rivaroxaban an antagonism ntaago g nism for or pprevention reeve venntio io on of sstroke trok tr okke an and nd Em Embolism mboolism m Tri Trial iall iin nA Atrial tria tr iaal F Fibrillation ib bri r lllat atio io on (R (ROC (ROCKET OCKE OC KET KE T AF AF) study tud udyy wa w wass a mult m multicenter, ultticcen entter,, rrandomized, ando d mi do mize zedd, ze d, ddouble-blind, oubl ou blebl e-bl blin bl in nd,, do double-dummy, oub ble-d -dum dum ummy my,, ev my event-driven ven ntt-dr driv dr iv ven n ttrial ri l co rial comparing ompar omp paring rin fixed-dose rivaroxaban riv iv var arox oxxab aban an n with witth adjusted-dose a ju ad just s ed st ed-d dos osee warfarin warf wa rfar rf arin ar in n ffor or prevention pre reve vent ve ntio nt ion of all io all st stro stroke r ke ((ischemic ro isch is chem ch e ic or hemorrhagic) or systemic embolism. The rationale, design, inclusion and exclusion criteria, and primary outcome measures have been published (NCT00403767).5 Twenty-four baseline variables recorded at randomization were considered for inclusion in the model for prediction of stroke or systemic embolism: age, sex, race, ethnicity, region, heart rate, body mass index, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, type of AF (persistent, paroxysmal, recent onset), prior stroke or transient ischemic attack (TIA), heart failure, hypertension, diabetes mellitus, coronary artery disease (history of myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, or coronary artery bypass grafting), creatinine clearance 3 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 (CrCl), peripheral arterial disease, chronic obstructive pulmonary disease, carotid atherosclerosis, prior gastrointestinal bleeding, liver disease, alcohol use, obstructive sleep apnea, and left bundle branch block. Heart failure included patients with a clinical diagnosis of heart failure or a left ventricular ejection fraction of 35% or less. The CHADS2 risk scores were derived from baseline covariates.3 The CHADS2 score awards 1 point each for the presence of congestive heart failure, hypertension, age 75, and diabetes and two points for prior stroke or transient ischemic attack. For the purpose of this analysis, and consistent with the Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 CHA2DS2VASc risk stratification scheme, coronary, carotid, and peripheral arterial disease were combined as a single variable termed vascular disease.4 Consistent with the trial protocol, CrCl was calculated using the Cockcroft-Gault formula.6, 7 Patients were evaluated at 1, 2, and 4 weeks and monthly thereafter for the duration of the study tud dy fo forr study stud st udy dr ud drug dru ug management, ascertainment ug nt ooff adverse event events, ntts, s and nd ssurveillance u veillance for primary ur endpoint en ndpoint dp and other oth therr clinical cli lini nica call events. ca eve vent nts. s. A sstandardized tanndaardizedd qquestionnaire ta ueestion tionnnaaire aand nd eexamination xamina xami nati na tion onn w were eree us er used ed too screen cre reen en n for for stroke str trok okee symptoms syymp mpto oms m and andd potential pot oten enttial tial cclinical liniica li c l events ev ven ntss dduring urin urin ng fo ffollow-up. llow ll ow-u ow -up. p p. The ttrial riial w was as ssupported uppo up poort rted e bby ed y re rese research seear a ch ggrants rannts ffrom ra rom ro m Jo John Johnson hnso hn soon & Jo John Johnson hnso hn sonn Ph so Pharmaceutical har arma mace ma c utical ce Research & Development (Raritan, NJ) and Bayer HealthCare AG (Leverkusen, Germany). The Duke Clinical Research Institute (Durham, NC) coordinated the trial and performed the statistical analyses for this manuscript independent of the sponsors. All appropriate national regulatory authorities and ethics committees at participating centers approved the study. An international executive committee designed the study and takes responsibility for the accuracy and completeness of the analyses. The ATRIA cohort, a separate population of 13,559 adult patients with nonvalvular AF diagnosed between July 1996 and December 1997 at Kaiser Permanente of Northern California, 4 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 a large integrated health care delivery program, has also been described.8 Patients were followed through September 2003 with warfarin exposure determined using a validated algorithm based on dispensed prescriptions and international normalized ratio measurements. Clinical variables were identified using International Classification of Diseases (ICD)-9 diagnostic codes, ICD-9 and Current Procedural Terminology (CPT) procedure codes, dispensed pharmacy prescriptions, and clinical and laboratory databases. During follow-up in routine clinical practice, stroke and systemic embolism were identified from comprehensive hospital discharge and billing claims Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 databases, with each event adjudicated through review of medical records using standardized criteria by a physician outcome committee.9 Outcome Definitions and Adjudication The primary efficacy endpoint in ROCKET AF and this analysis was the composite of all stroke (both botth ischemic isch is chem ch emiic and em and hemorrhagic) hemorrhagic) and systemic embolism. embolism. Strokee was wass defined defined ef as a new, sudden ffocal ocaal neurologic neurologgic deficit def efic icit i resulting ressul ulti ting ti ng from fro om a presumed preesumed d cerebrovascular cereb ebro eb rovvasc vascuular cause cau usee that tha hatt persisted pers pe rssisste t d beyond beyo be yoondd was tumor seizure. Events involving 244 hhours ours ou rs and and w as not not due due ue ttoo other o he ot herr identifiable iden id en nti tifi fiab fi ablee ccauses ab au usees su such ch as as tu tumo morr or se mo eizu eizu ure r . Ev ven entss in nvolvvin nvol ving ng symptoms ymptoms lasting las asti ting ti ng less les e s than th han n 24 24 hours hour ho u s were ur weere considered con onsi siider ered ed d TIAs. TIA IAs. s Brain s. Bra rain i imaging in ima magi ging gi ng was was sought sou ough ght in each gh case to distinguish hemorrhagic from ischemic stroke. Non-CNS systemic embolism was defined as abrupt vascular insufficiency associated with clinical or radiographic evidence of arterial occlusion in the absence of another likely mechanism (e.g., atherosclerosis, instrumentation, or trauma). In the presence of atherosclerotic peripheral arterial disease, diagnosis of embolism required angiographic demonstration of abrupt arterial occlusion. All suspected primary events were adjudicated by an independent clinical endpoint committee that included a stroke neurologist. Statistical Analysis 5 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 All patients at sites without violations of good clinical practice were included regardless of study drug exposure, i.e., an “intention-to-treat” perspective (n=14,155 with available CHADS2 and CrCl data). Baseline characteristics were summarized numerically for categorical variables and as median values with 25th and 75th percentiles for continuous variables, according to the occurrence of primary endpoint events. Data were analyzed using SAS version 9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC). Cox proportional hazards models were used to identify factors associated with a new stroke or systemic embolism during follow-up. Variables were selected Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 stepwise (alpha=0.1 to enter and retain) where the CHADS2 score or its components were forced into the model. Associations are reported as hazard ratios (HRs) with 95% confidence intervals (CIs). CIs). A nomogram created from this model is presented. Adjusted individual sur survival urrvi viva v l curv cu curves urv rves e es were generated at each time point for 4 combinations based on the presence or absence of prior stroke tro oke aand nd C CrCl rCl ab abov above o e or below 60 mL/min to de desc describe scrribe the estim estimated mat a ed ssurvival urvi ur v val rates across the en entire ntiire r distribut distribution utio io on off tthe hee sstudy tudy ppopulation. tudy oppulat ulattio on. A C CrCl rC Cl ooff 60 m mL/min L mi L/ minn was wa sselected ellectted bbased assed d uupon ponn the po th he National Kidney Foundation moderate Na ati t on onal al K idne id neyy Foun F oun ndaati tion on gguideline uide ui deli de line li nee ddefinition efin ef inittio in ionn off mode m ode derrate ra e cchronic hron onic on i kkidney ic id dneey di ddisease. seeas ase.100 T The he C C-tatistic11 was ass ccalculated a cu al cula l te la t d to o aassess s es ss esss th the he di disc discriminatory scri sc riimi mina n to na tory ry ccapacity apac ap acit ac itty of the he m model odel od el ffor orr tthe he pprimary r mary ri statistic outcome with 95% CI generated by an approximate jackknife method. We conducted interaction tests to evaluate the possibility that factors associated with incident stroke differed according to randomized treatment assignment. Each model contained a candidate variable, randomized treatment, and the candidate variable-by-treatment interaction term. A sex-by-body mass index interaction was also considered given the relationship between sex and body mass index. A model of ischemic stroke only was fit as a sensitivity analysis for the model predicting the primary endpoint. The results of the multivariable analysis were used to develop a new risk model, 6 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 designated the R2CHADS2 score. This score incorporates the components of the CHADS2 score and also awards 2 points for a CrCl <60 mL/min. Kaplan-Meier curves were used to illustrate primary event rates for each risk level defined by this score. The net reclassification index (NRI)12 was calculated to assess improvement in stroke risk categorization compared with the CHADS2 or CHA2DS2VASc scores for low-, intermediate-, and high-risk patients by combining values so the overall event rates would be similar for each risk category across the 3 models. The R2CHADS2 score was also compared with a simplified risk score based only on prior stroke/TIA Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 and CrCl <60 mL/min. Kaplan-Meier rates at 2 years are presented for the various CHADS2 scores and the low-, intermediate-, and high-risk categories. An external validation analysis was performed using the ATRIA cohort. Even E Event ve t ra rate rates tess in te in the he ATRIA cohort were calculated in patients on and off warfarin using CHADS2 and the deeriive vedd ri risk sk sscores core ress (R re ( 2CHADS2 and a simplifiedd model model includingg just j stt 2 variables: ju variables: prior derived stroke/TIA tro oke/TIA and nd CrCl). CrCl) l). C-statistics C-st Cstat st atis at isti is tics css with wi h 995% 5% %C CIs Is aand nd the he N NRI RI ccomparing ompa pari riing ng R2CH CHADS CHAD AD DS2 wi with w th the the other otthe herr me m measures assur ures es w were ere ccalculated. ere allcul u atted ed. In tthe he A ATRIA TRIA TR A ccohort, ohort, oho t,, tthe he pprior riior o sstroke trrok okee orr T TIA IA ccomponent om mpon ponen nent nt ooff th the he CHADS2 sco score ore iincluded nclu nc lu ude dedd st stroke tro roke k oonly. ke n y. nl y Results Patient Characteristics Between December 18, 2006 and June 17, 2009, 14,264 patients were randomized. Follow-up was 99.9% complete (32 patients lost to follow-up). The median patient age at randomization was 73 years, median CHADS2 score was 3.0, and median CHA2DS2VASc score was 5; 52% had prior stroke or TIA. Over a median follow-up of 1.94 years, 575 (4.0%) patients had primary events. Among these, the median age was 74 years, median CHADS2 score was 4, and median 7 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 CHA2DS2VASc score was 5; 64% had prior stroke or TIA. Additional characteristics of patients with and without stroke or non-CNS embolism are shown in Table 1. Predictors of Stroke and Systemic Embolism Of the available individual clinical characteristics, CrCl was strongly associated with the primary endpoint after accounting for other factors that comprise the CHADS2 score. The association of CrCl with stroke or systemic embolism was secondary only to prior stroke or TIA (Table 2). When CrCl was included as a continuous variable, the HR increased 12% per 10 mL/min Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 decrease in renal function (HR 1.12, 95% CI 1.07–1.16; Chi-square score 26.38). When we used the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation to ascertain estimated GFR in a ensitivity analysis, estimated GFR remained associated with the primary endpoint endpo oin nt (HR (HR for for a 5 sensitivity unit decrease below 58 mL/min HR 1.09, 95% CI 1.03–1.16; Supplemental Table 1). The MD DRD estimated est stim imated im ed d GFR GFR exhibited a non-linear relationship rel elat el atiionship with sstroke trokee oorr systemic embolism and tr MDRD for va vvalues lues gre eat ateer than tha hann 58 mL/min mL/ L/mi minn th the hhazard azarrd doe es nnot ott cchange. han nge. As As sho hown wn iin n Table Tabl Ta blle 22,, th tthee HR ooff for greater does shown prio pr iorr st io stro roke kee or or TIA TIA was waas 1.83 1.83 (95% (95 95% % CI CI 1.51–2.20; 1.5 51– 1–2.20 2 ;C 20 hi--squ -squ quaare ar 40.77). 4 .77) 40 7).. Inn addition, adddit itio io on,, baseline basellin inee prior stroke Chi-square od pr ppressure essu es s re and su nd hheart eaart ra ate t , ne neww on wonse s t or ppersistent se errsi s st sten entt AF en A andd va vasc scul sc ullar ddisease isea is e se were ea diastolic bloo blood rate, new-onset AF,, an vascular associated with stroke and systemic embolism during follow-up. There was no evidence of a body mass index-by-race interaction (P=0.9934). Figure 1 illustrates the cumulative incidence of stroke or systemic embolism according to prior stroke and CrCl adjusted for the other variables in Table 2. Predicted probabilities of stroke or systemic embolism at 2 years using these variables are shown in a nomogram (Table 3). There was evidence of good calibration between predicted and observed stroke or non-CNS embolism rates (Supplemental Figure 1). In the model developed using the CHADS2 score as a linear categorical covariate rather than including the components of the CHADS2 score, lower CrCl was a significant predictor of 8 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 stroke and systemic embolism (HR 1.09 per 10 mL/min decrease; 95% CI 1.04–1.13; P=0.0001; C-statistic=0.625; Table 4). There was no interaction of sex with body mass index (P=0.206). A sensitivity analysis based on ischemic stroke (excluding hemorrhagic stroke and systemic embolic events) yielded the same predictors; however, the type of AF and heart rate were not selected in the model for ischemic stroke. Influence of Randomized Therapy and Established Stroke Risk Factors Tests for interaction of all candidate variables with randomized treatment assignment found only Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 2 significant predictors of stroke and systemic embolism: sleep apnea (P=0.0318; HR 1.46, 95% CI 0.91–2.36 for rivaroxaban and 0.60, 95% CI 0.31–1.16 for warfarin) and chronic obstructive pulmonary disease (P=0.0393; HR 0.80, 95% CI 0.52–1.23 for rivaroxaban and CII d 11.41, .4 41, 995% 5% C 1.02–1.96 for warfarin). The adjusted hazard ratios for stroke or non-CNS embolism according too randomized ran ando domi do mize mi z d treatment trrea eatm tment using an intention-to-treat intention-to-trrea e t approach are sshown h wnn iin ho n Supplemental Table 2. 2. Derivation Deeri r va vati tion on n of of the th he R2CH CHADS CHAD AD DS2 Ri Risk sk Score Sco core re For each patient, pattieent nt,, we dderived erived er ed aan n ad addi additional diti di t on onaal ri risk skk sscheme chem ch emee by ssupplementing em uppl up plem pl emen em enti en ting ti ng tthe h C he CHADS HADS HA DS2 score with an additional 2 points for CrCl <60 mL per minute and designated this the R2CHADS2 score. Figure 2 shows the cumulative incidence of stroke and systemic embolism as a function of R2CHADS2 scores in the ROCKET AF cohort. The R2CHADS2 model was associated with a C-statistic of 0.587 compared with 0.575 for the CHADS2 and 0.578 for the CHA2DS2VASc scores (Table 5). There was evidence of good calibration between predicted and observed stroke or non-CNS embolism rates (Supplemental Figure 2). A model that included only CrCl <60 mL/min and prior stroke or TIA was associated with a C-statistic of 0.590 compared with 0.635 for the non-parsimonious model shown in Table 2. In this population, the R2CHADS2 score 9 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 improved net stroke risk reclassification 8.2% (95%CI 2.5–14%) over the CHADS2 score (P=0.005) and 6.2% (95% CI 0.9-11.6%) over CHA2DS2VASc (P=0.023) (Table 5). The low-, intermediate-, and high-risk categories used when calculating the NRI are shown in Table 6 with the corresponding Kaplan-Meier rates at 2 years. When compared with the simplified risk score based only on prior stroke/TIA and CrCl <60 mL/min, net reclassification was not augmented by the R2CHADS2 score (P=0.499). Validation of the R2CHADS2 Risk Score Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 These models were applied to assessment of the risk of stroke and systemic embolism in the ATRIA study cohort on and off warfarin. For all patients, the R2CHADS2 risk score exhibited discriminant power for stroke similar to the CHADS2 score (respective C-statist C-statistics ticcs 00.672 .67 6722 an andd 0.673), but net stroke risk reclassification improved 17.4% (95% CI 12.1–22.5%) using the R2CH CHADS CHAD ADS AD S2 score. score re.. The re T e findings were similar when Th whhen e applied a to pati patients tiien e tss nnot ot taking warfarin, (Cot statistics tattistics is 0.696 6 vs. vs. 0.704 0.704 .77044 for for or the the he R2CH CHADS CHAD ADS2 aand nd CHADS CHA HADS DS2 sc scores, corees,, res core respectively; esppecctiv iv vel ely; y; N NRI RI iimproved mprrov mp rovedd with wi ith R2CH CHADS HAD ADS S2 bby y 22.6% 22..6% [95% [95% C CII 114.5–30.7%]) 4.5 5–3 –30..7% 7%]) ]) ((Tables Tabl Tabl blees es 5 and and nd 77). ) ). Discussion This post hoc analysis of outcomes in the ROCKET AF trial found that impaired renal function and prior stroke or TIA are independently associated with the occurrence of stroke or systemic embolism during follow-up of patients with a relatively high risk of stroke (mean CHADS2 score 3.5) taking warfarin or rivaroxaban. The association between renal function and stroke was independent of and additive to the CHADS2 score. Moreover, a simplified risk assessment based only on prior stroke/TIA and renal dysfunction performed as well as the complex CHADS2 and CHA2DS2VASc schemes. 10 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 In study of over 26,000 racially and geographically diverse patients, chronic kidney disease was associated with prevalent AF (HR 1.7 for CrCl 30–59 mL/min determined by the MDRD equation).13 Impaired renal function in patients with AF is associated with higher rates of recurrent AF after catheter ablation and other adverse clinical events, including bleeding during anticoagulant therapy.14, 15 Impaired renal function may increase the risk for stroke through several potential mechanisms, including increased blood pressure and afterload, calcific vascular disease, and more advanced or recalcitrant AF. In addition to its association with AF and stroke, Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 impaired renal function is also associated with bleeding risk.7 Advanced age, which was frequent in the ROCKET AF population, is generally identified dentified as a predictor of stroke in patients with and without AF, but this association assocciaatiion o was was not not retained etained in the multivariate model we derived possibly because the Cockcroft-Gault formula used to o estimate est stim imat im atee CrCl at C Cll includes Cr includes nc age as well as body mass mas a s index. When CrCl C Cll was Cr was omitted from the analysis when the was estimate renal function, these variables an nallys y is and w henn th he he MD MDRD RD eequation quuat atio ionn w ass uused sed to o es stim matte re ren nall fu fun nctiion on, th hes esee va ariab riiab able less le emerged this high-risk population, presence em mer e ge gedd ass significant signi igniifiica c nt predictors pre redi dict c orrs of stroke. ct strrokke. e. Finally, Fin inal allly, ly, in n thi hiss hi hi high gh--rissk po gh opu ula lati t on ti on,, th thee pr res esen ence ce ooff increased heart failure was was not not associated a so as s ciiat ated e with ed wit ithh a si ssignificant gnif gn ific if ican ic a t in an incr c eaase cr sedd ri rrisk sk ooff st sstroke. roke ro ke.. This ke T is may Th may hhave ave been inn part due to the frequency of heart failure in ROCKET AF (~ 60% of participants). The C-statistic is a measure of the discrimination ability of a model, with a value of 0.5 corresponding to an entirely random association and 1.0 indicating perfect discrimination. Current risk stratification schema employed to guide selection of antithrombotic therapy in patients with nonvalvular AF, including the CHADS2 and CHA2DS2VASc scores, are associated with C-statistics in the rage of 0.50–0.60, indicating modest discriminatory power and poor specificity particularly in patients at low to moderate risk of stroke.16 The R2CHADS2 score displayed similar discriminatory power in the ROCKET AF cohort of higher risk patients based 11 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 on the C-statistic, but this is not the only available measure of a model’s performance.17 The R2CHADS2 score enhanced stroke risk assessment based on the net reclassification index by 8.2% compared with the CHADS2 score, and 6.2% compared with the CHA2DS2VASc score. In this population of anticoagulated patients at moderate to high risk of stroke, a simplified risk assessment based on only 2 components, prior stroke/TIA and CrCl <60 mL/min, performed as well as these other scores. The R2CHADS2 score was derived from a population of anticoagulated patients with Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 established risk factors for thromboembolism who were selected based mainly on the CHADS2 score. It stands to reason, therefore, that risk factors for stroke identified in this dataset would have additive predictive value. To validate the R2CHADS2 score in an independ independent den nt population popu po pula pu lati la tion ti o of on patients with AF across a broader range of inherent risk, we applied this model to the ATRIA cohort co oho hort rt ooff >1 >13, >13,000 3 00 00 ppatients atients with nonvalvular AF Fm managed anaged in a lar large, rge g , in integrated nte teggrated health care ddelivery deli e ive v ry syste system. em. Inn te term terms rmss of ccalibration, rm alibra alib r ti ra t on, the an annual nnuaal adju adjusted just ju sted ed d rrisk iskk ooff sstroke is trok tr okee in ok increased ncrea crease sedd wi se w with ith h R2CH CHADS CHAD A S2 score AD sco corre in in both botth th anticoagulated anttic icoa oagu oa gula gu late teed and and non-anticoagulated non o -a -annticoa oagu gulaate gu t d patients pati pa t en ti ntss in in AT ATRI ATRIA, RIA, RI A, aalthough lthhoug houg gh th the ess w eree so er ome m wh what a hhigher ighe ig herr in A he TRIA TR IA A. IIn n te term rm ms of ddiscrimination, iscr is c im imin inat in atio at ion, io n tthe n, he ppredictive redi re d ctive di observed rates were somewhat ATRIA. terms capacity of the R2CHADS2 score exceeded that of the CHADS2 score, improving net reclassification of risk regardless of anticoagulation treatment status. Despite guideline recommendations and the availability of effective prophylactic therapy, AF accounts for a quarter of all strokes among elderly patients.18 The risk models developed in this analysis were derived from a population treated with anticoagulant medication and therefore identified patients whose risk of stroke was inadequately attenuated by anticoagulant therapy.19 These patients may be candidates for additional interventions that have been shown to reduce the risk of stroke, including angiotensin-converting enzyme inhibitors and statin therapy. 20, 21 All 12 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 patients at risk for stroke require optimal blood pressure management22; however, this need may be greatest in those with significant residual risk. Furthermore, the search for alternative stroke mechanisms such as arterial stenosis amenable to revascularization, and perhaps left atrial appendage occlusion, is an important area for further research. Given the significant burden of stroke in the AF population, targeting residual risk may be a useful intervention pending demonstration of benefit in clinical trials. Although the assessment of stroke risk factors in a population treated with oral anticoagulant medication has limitations, stroke prediction models Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 generally perform better in patients off treatment16 and the R2CHADS2 score identified risk of stroke in patients in the ATRIA cohort on and off warfarin. Similarly, while the ROCKET AF study tudy involved a moderate to high-risk population, reduced CrCl also appeared pr predictive red dic icti tive ti ve ooff stroke troke in the validation cohort at lower risk. IIn n conclusion, c nclu co usi sioon, impaired renal function, like lik ike prior prior stroke, iss a ppowerful oweerful predictor of ow incident nciident stroke strokke and and systemic sysstem sy emiic em ic embolism embol mbol o is i m in in patients paatiientss with with h nonvalvular nonnvaalv lvuulaar ar A AF F on on aand n ooff nd ff w warfarin arrfaari rinn orr rivaroxaban. Future studies should risk ivaaro oxa x ba ban. n. F utur ut urre st tud die ies sh shou ou uld exp eexplore xplor plor oree addi aadditional ddi diti tion onal on a ttherapeutic hera he rape ra peut pe u icc sstrategies ut tra r teegiies tto o re rreduce ducce the du the ri ris sk ooff stroke troke in pati patients tien ents en t w ts with i h AF it A aand nd rreduced educ ed ucced d rrenal enal en al function. fun unct c io ct ion. n n. Funding Sources: The ROCKET AF trial was sponsored by Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Raritan, NJ and Bayer HealthCare AG, Leverkusen, Germany. Conflict of Interest Disclosures: Dr. Piccini reports receiving research grants from Johnson & Johnson and Boston Scientific and serves as a consultant to Medtronic, Forest Laboratories, Sanofi Aventis, and Johnson & Johnson. Dr. Singer is supported, in part, by the Eliot B. and Edith C. Shoolman fund of the Massachusetts General Hospital (Boston, MA). He receives consulting fees from Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, Pfizer, and Sanofi. Dr. Patel receives honoraria from Johnson & Johnson and Bayer; consulting fees from Ortho McNeil Janssen, Bayer HealthCare; and serves 13 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 on an advisory board for Genzyme. Dr. Mahaffey receives grant support from AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Merck, Momenta Pharmaceuticals, Novartis, Portola, Pozen, Regado Biotechnologies, Sanofi-Aventis, Schering-Plough (now Merck), and The Medicines Company. Dr. Mahaffey receives consulting fees from AstraZeneca and Johnson & Johnson, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis, Ortho/McNeill, Pfizer, Polymedix, Sanofi-Aventis, and Schering-Plough (now Merck). Dr. Halperin receives honoraria from Johnson & Johnson and Bayer and advisory fees from Boehringer Ingelheim, Bristol Myers-Squibb, and Pfizer. Dr. Breithardt receives honoraria from Johnson & Johnson and Bayer and advisory board fees from Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, and Sanofi-Aventis. Dr. Hankey receives y , and Sanofi-Aventis;; Trial adjudication j honoraria from Johnson & Johnson,, Bayer, committees and an advisory board for Boehringer Ingelheim. Dr. Hacke receives honoraria fr rom m JJohnson ohns oh nson ns on & from Johnson and Bayer and serves on an advisory board to Boehringer Ingelheim. Dr. Becker eceives research support from Bayer and Johnson & Johnson. Dr. Nessel is an employee of receives John Jo hnsson hn son & Jo John nso son. n Dr. Dr. r Fox Fox o receives rec eceive ves research r se re s arch h grants graants and an nd honoraria h nora ho raari r a from from Bayer, Bay ayer er,, Lilly, y, Johnson Johnson. B oeehringer eh Ing ngel e heim el m, Sa Sano nofi fi--Ave -Ave venntis ntis, aand nd G laxooSm oSmith thKl th Kliine. e. D r.. C allif i f re rece ceiives ce ivess co onsult ons ltiing lt ing fees fe Boehringer Ingelheim, Sanofi-Aventis, GlaxoSmithKline. Dr. Califf receives consulting an nd re rresearch search se ch h ffunding undi un ding ng ffrom room Jo ohn hnso sonn & Jo ohn hnssonn. n. A ffull ull llist ist ooff D r. P iccinni,, Pa ic ate tel, l M l, ahaafffeyy, ah y, and and nd and Johnson Johnson. Dr. Piccini, Patel, Mahaffey, Cali liff ff’s ’s ddisclosures iscl is c os osur u es aare r li re ist sted d at at www.dcri.org. w w.dccri ww ri.o org rg. Califf’s listed References: 1. Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, Estes NA, 3rd, Ezekowitz MD, Jackman WM, January CT, Lowe JE, Page RL, Slotwiner DJ, Stevenson WG, Tracy CM, Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Halperin JL, Kay GN, Le Heuzey JY, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Jacobs AK, Anderson JL, Albert N, Creager MA, Ettinger SM, Guyton RA, Hochman JS, Kushner FG, Ohman EM, Yancy CW. 2011 accf/aha/hrs focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on dabigatran): A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines. Circulation. 2011;123:1144-1150. 2. Estes NA, 3rd, Halperin JL, Calkins H, Ezekowitz MD, Gitman P, Go AS, McNamara RL, Messer JV, Ritchie JL, Romeo SJ, Waldo AL, Wyse DG. Acc/aha/physician consortium 2008 clinical performance measures for adults with nonvalvular atrial fibrillation or atrial flutter: A report of the american college of cardiology/american heart association task force on performance measures and the physician consortium for performance improvement (writing 14 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 committee to develop clinical performance measures for atrial fibrillation): Developed in collaboration with the heart rhythm society. Circulation. 2008;117:1101-1120. 3. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: Results from the national registry of atrial fibrillation. JAMA. 2001;285:2864-2870. 4. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: The euro heart survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137:263-272. 5. Rocket Af Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor xa inhibition compared with vitamin k antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation: Rationale and design of the rocket af study. Am Heart J. 2010;159:340-347.e341. Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 6. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976;16:31-41. 7. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, Nessel CC, Paolinii JF, Hankey GJ, JF, Ha Hank nkey nk ey G J, Mahaffey KW, Patel MR, Singer DE, Califf RM. Prevention of stroke and systemi systemic embolism micc em mi mbo boli lism sm with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal imp impairment. pairment. Eur Heart J. J 2011;32:2387-2394. 2011;3 32:2387-2394. 8. G Go AS,, Hy Hylek EM,, Ph Phillips KA, Chang Y,, He Henault LE, Selby Singer DE. Prevalence o AS A Hyle ek EM E P illi il l ps K li A, C hang ha ng Y Hen nault LE nau E, Se S lb by JV JV,, Si Sing n err D ng E. P reva re vale leencce of o diagnosed atrial fibrillation National implications management di gno diag n sed atri iall fib briill llattio ionn in aadults: du ult ltss: s: N ationnal nal im mpl plicaati ationss ffor or rrhythm hyyth thm m man m anag nageme gemeent aand nd sstroke trok tr oke ok prevention: anticoagulation atrial (atria) study. prrev ven e tion: Th The an ntico oaggullatio at on an andd ri risk skk fac ffactors cto ors inn at atri riial ffibrillation ibrillattioon (at ib triia) stu tu udy d . JAMA. JAMA JA MA.. 2001;285:2370-2375. 20 001 0 ;2 ;285 85:2 :2 237 3700-22375 2375.. 9. Go AS, Hylek Hyle Hy lekk EM, le EM, Chang C an Ch ng Y,, Phillips Phiill l ip ps KA, KA, Henault H na He naul ultt LE, ul LE, Capra Capr Ca praa AM, pr AM, Jensvold Jens Je nsvo ns v ld NG, vo NG, G Selby Selby JV, Singer How well Sing Si nger er DE. DE Anticoagulation Ant ntic icoa oagu gula lati tion on therapy the hera rapy py for for stroke str trok okee prevention prev pr even enti tion on in in atrial atri at rial al fibrillation: fib ibri rill llat atio ion: n: H ow w elll do el randomized trials translate into clinical practice? JAMA. 2003;290:2685-2692. 10. K/doqi clinical practice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39:S1-266. 11. Harrell FEJ. Regression modeling strategies with applications to linear models, logistic regression and survival analysis. New York: Springer-Verlag, Inc.; 2001. 12. Pencina MJ, D'Agostino RB, Sr., D'Agostino RB, Jr., Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: From area under the roc curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008;27:157-172; discussion 207-112. 13. Baber U, Howard VJ, Halperin JL, Soliman EZ, Zhang X, McClellan W, Warnock DG, Muntner P. Association of chronic kidney disease with atrial fibrillation among adults in the united states: Reasons for geographic and racial differences in stroke (regards) study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011;4:26-32. 15 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 14. Nakagawa K, Hirai T, Takashima S, Fukuda N, Ohara K, Sasahara E, Taguchi Y, Dougu N, Nozawa T, Tanaka K, Inoue H. Chronic kidney disease and chads(2) score independently predict cardiovascular events and mortality in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2011;107:912-916. 15. Tokuda M, Yamane T, Matsuo S, Ito K, Narui R, Hioki M, Tanigawa S, Nakane T, Yamashita S, Inada K, Shibayama K, Miyanaga S, Yoshida H, Miyazaki H, Date T, Yokoo T, Yoshimura M. Relationship between renal function and the risk of recurrent atrial fibrillation following catheter ablation. Heart. 2011;97:137-142. 16. Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky L, Pomernacki NK, Singer DE. Comparison of risk stratification schemes to predict thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2008;51:810-815. Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 17. Cook NR. Use and misuse of the receiver operating characteristic curve in risk prediction. Circulation. 2007;115:928-935. Ferguson 18. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, Carnethon M, Dai S, De Simone G, Fer errgu g so sonn TB TB,, Ford E, Furie K, Gillespie C, Go A, Greenlund K, Haase N, Hailpern S, Ho PM, M, Howard How o ar ardd V, Kissela B, Kittner S, Lackland D, Lisabeth L, Marelli A, McDermott MM, Meigs gs J, J, Mozaffarian Moza zaff aff ffar aria iann ia D, Mussolino M, Nichol G, Roger VL, Rosamond W, Sacco R, Sorlie P, Thom T, WasserthielSmoller S, Wong Wongg ND, Wylie-Rosett J. Heart disease and stroke statistics--2010 update: A report from Circulation. 2010;121:e46-e215. fr rom m the the american ame m ri r caan heart h art association. Circulation he n. 20 010;121:e46-ee21 2 5.. 119. 9. Lip Lip GY, Frison Fris Fr isonn L, is L, Halperin Halp Ha lper lp erin er in JL, JL, Lane Lane DA. DA A. Identifying Ideentifyin ingg patients in pattien entts att high hi h risk risk for for stroke str trok tr oke de ok ddespite esp sppite it anticoagulation: an ntiicoagulattio ion: A comparison com mpariisonn of contemporary con o tem mpooraary stroke strrokee risk ris iskk stratification sttrattifi fication on schemes scheemes em iin n an n anticoagulated Stroke. an nti tico co oag agul ulat ated at ed atrial atriial ial fibrillation fibrril fibr illa l tiionn ccohort. ohor oh ortt. t. St Stro rokee. 2010;41:2731-2738. ro 20010;4 41::27 2731 311-2 - 738. 738. P,, Bo Bogousslavsky Callahan LB, Hennerici M,, Ru Rudolph 20. Amarenco co oP Bogo gous go u sllav avsk s y J, sk J C allla laha hann A, 3rd, ha 3 d, 3r d Goldstein Gol olds dste ds tein te in L B, H enne en neri ne rici ri ci M Rudo d lph AE, Sillesen atorvastatin Sill Si lles esen en H, H Simunovic Simu Si muno novi vicc L, L Szarek Sza zare rekk M, M Welch Wel elch ch KM, KM Zivin Zivi vinn JA. JA High-dose High Hi gh-dos dosee at ator orva vast stat atin in aafter fter ft er sstroke trok tr okee orr transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355:549-559. 21. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;358:1033-1041. 22. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD, Culebras A, DeGraba TJ, Gorelick PB, Guyton JR, Hart RG, Howard G, Kelly-Hayes M, Nixon JV, Sacco RL. Primary prevention of ischemic stroke: A guideline from the american heart association/american stroke association stroke council: Cosponsored by the atherosclerotic peripheral vascular disease interdisciplinary working group; cardiovascular nursing council; clinical cardiology council; nutrition, physical activity, and metabolism council; and the quality of care and outcomes research interdisciplinary working group. Circulation. 2006;113:e873-923. 16 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 Table 1. Baseline patient characteristics according to the occurrence of stroke or systemic embolism in the ROCKET AF trial. Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 Age Female Race White Asian Black Other Hispanic or Latino Region Asia Pacific East Europe Latin America North America West Europe CHADS2 CHADS2VASC R2CHADS2: CHADS2 + 2 points if CrCl <60 Body dy m mass asss in as index, nde d x,, kkg/m g m2 g/ Systolic Sy yst stol oliic ol ic blo blood ood o pre pressure, ess ssur ure, mm Hg Diastolic Dias Di sto t lic bloo blood ood d pressure, pres pr essu es sure ree, mm Hg Hg Heart H eaart art rate, bpm m CrCl C CrC rCl (Cockcr (Cockcroft/Gault) rof oft/G Gault) Gau Type Ty pe ooff at atri atrial rial al ffibrillation ibrrilllat ib a io ion n Per Persistent rsi sist stten entt Paroxysmal Paroxysmall New Prior stroke or TIA History of hypertension History of congestive heart failure History of diabetes History of MI, PAD, or carotid occlusive disease History of COPD History of sleep apnea History of gastrointestinal bleed LBBB on baseline ECG History of liver disease Alcohol consumption, last 12 months None Light Moderate Heavy Missing No Event (N=13596) 0 0 0 73 (65, 78) 5337 (39.3) Stroke or Systemic Embolism (N=575) 74 (67, 79) 268 (46.6) 11320 (83.3) 1700 (12.5) 169 (1.2) 407 (3.0) 2234 (16.4) 466 (81.0) 86 (15.0) 11 (1.9) 12 (2.1) 97 (16.9) 2010 (14.8) 5193 (38.2) 1796 (13.2) 2584 (19.0) 2013 (14.8) 3 (3, 4) 5 (4, 6) 4 (3, 5) 28.2 (25.1, 32 32.0) 2.0 0) 130 (120, (120 200, 140) 1440) 8 (70, 80 (70,, 85 885)) 76 6 (67, (67,, 86 86)) 688 (52, 6 (5 52,, 87) 99 (17.2) 214 (37.2) 82 (14.3) 97 (16.9) (16 6.9 .9)) 83 3 (14.4) (14 14.4 .4)) .4 4 (3 (3,, 4) 5 (4, 6) 4.5 (4, 6) 27.5 (24.6, 31.1) 132 (124, 142) 80 (72, (72 72,, 86 86)) 78 (68, (688, 886) 6)) 6 (48, 62 (488, 779) 9)) 11005 110 11 005 (80.9) (80. (8 0.9) 9) 2405 240 24 05 ((17.7) 05 17.7 17 .7)) 186 18 86 (1.4) ( .4 (1 4) 7065 (52.0) 12297 (90.4) 8519 (62.7) 5438 (40.0) 3145 (23.1) 1416 (10.4) 618 (4.5) 475 (3.5) 932 (6.9) 716 (5.3) 480 48 0 (83.5) (8 83. 3 5)) 85 (14.8) 85 (14.8) 8) 10 0 ((1.7) 1.7)) 1. 366 (63.7) 527 (91.7) 332 (57.7) 209 (36.3) 151 (26.3) 65 (11.3) 27 (4.7) 21 (3.7) 35 (6.2) 25 (4.3) 8770 (64.5) 4140 (30.5) 587 (4.3) 98 (0.7) 388 (67.6) 157 (27.4) 24 (4.2) 5 (0.9) 0 0 2 2 16 9 12 2 12 2 9 14 4 0 0 0 2 0 0 6 7 0 106 0 2 Results are given as median values with (25th, 75th) or frequencies and proportions. bpm indicates beats per minute; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; CrCl, creatinine clearance; ECG, electrocardiogram; LBBB, left bundle branch block; MI, myocardial infarction; PAD, peripheral arterial disease; TIA, transient ischemic attack. 17 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 Table 2. Clinical factors associated with stroke or systemic embolism in the ROCKET AF trial. Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 History of stroke or TIA CrCl (Cockcroft/Gault; HR for a 10 mL/min decrease) Diastolic BP (HR for 10 mm Hg increase) Paroxysmal AF (versus new onset or persistent) Vascular disease (CAD, MI, PAD) Heart rate, HR for 10 bpm increase Female sex Diabetes Hypertension Age, HR for 10 year increase Heart failure LR ChiSquare 40.77 26.38 HR 95% CI 1.825 1.115 1.514–2.199 1.068–1.164 LR P Value <0.0001 <0.0001 6.56 5.00 1.117 0.773 1.026–1.217 0.613–0.975 0.0104 0.0254 4.74 4.05 3.42 1.83 1.43 0.84 0.59 1.242 1.058 1.177 1.133 1.200 1.056 0.934 1.025–1.505 1.002–1.117 0.991–1.398 0.946–1.357 0.884–1.629 0.939–1.188 0.785–1.111 0.785–1.11 11 0.0296 0.0441 0.0644 0.1756 0.2317 0.3603 0.4424 0.44 0. 4424 24 C-statistic=0.635 (0.612–0.657). AF indicates atrial fibrillation; BP, blood pressure; CAD, coronary artery disease; CI, confidencee interval; inte in terv te rval al;; CrCl, al CrCl Cr Cl, Cl creatinine reatinine clearance; HR, hazard ratio; LR, likelihood ratio; MI, myocardial infarction; PAD, peripheral arterial disease; TIA, transient ischemic attack. 18 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 Table 3A. Nomogram for risk of stroke or systemic embolism Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 Risk factor Prior stroke or TIA Cockcroft/Gault CrCl 40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90 91-100 101-110 111-120 >120 Diastolic blood pressure 70 71-80 81-90 91-100 >100 History Hist s or oryy of vvascular ascu as ula larr disease New persistent Neew or per errsi s sten nt at atrial fibrillation Heart H Hea eart art rate 70 700 771-80 1-80 18 881-90 1-90 190 91-100 911 10 1000 >100 Female l sex Diabetes Hypertension Age 65 66-75 >75 No Heart Failure Points 18 29 26 23 19 16 13 10 6 3 0 0 3 7 10 13 6 8 0 2 3 5 7 5 4 5 0 2 3 2 CrCl indicates creatinine clearance; TIA, transient ischemic attack. 19 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 Table 3B. Predicted probability of stroke or systemic embolism at 2 years according to the nomogram. Total points Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 800 85 90 95 100 10 00 Predicted probability of stroke or systemic embolism at 2 years 0.007 0.009 0.010 0.012 0.014 0.017 0.020 0.023 0.028 0.033 0.039 0.046 0.054 0.063 0.074 0.087 0.103 0.120 0.1 .141 141 4 0.141 0.164 0.16 64 0.192 0.19 92 Table 4. Clin Clinical in nic ical al ffactors accto tors rs associated ass ssoc ociaateed wi with th stroke strok oke ke or o ssystemic ysteemi ys micc em embo embolism b liism including inc nclu l di lu ding ng the the aggregate agg ggrega g te CHADS2 score in the ROCKET AF trial. CHADS2 CrCl (Cockcroft/Gault; HR for a 10 mL/min decrease) Diastolic BP, HR for 10 mm Hg increase BMI, HR for 5 kg/m2 increase Female sex Paroxysmal AF (versus new onset or persistent) Heart rate, HR for 10 bpm increase OSA Vascular disease (CAD, MI, PAD) ChiSquare 24.72 15.63 HR 95% CI P Value 1.239 1.085 1.140–1.348 1.041–1.131 <.0001 <.0001 8.45 5.84 4.57 3.62 1.133 0.891 1.210 0.803 1.041–1.232 0.811–0.980 1.016–1.441 0.637–1.012 0.0037 0.0156 0.0325 0.0570 3.57 3.15 2.74 1.054 1.461 1.178 0.999–1.113 0.981–2.175 0.973–1.426 0.0590 0.0761 0.0978 C-statistic=0.625 (0.603-0.648). AF indicates atrial fibrillation; BMI, body mass index; BP, blood pressure; bpm, beats per minute; CAD, coronary artery disease; CI, confidence interval; CrCl, creatinine clearance; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction; OSA, obstructive sleep apnea. 20 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 Table 5. Discriminatory capacity of stroke prediction models at 2-year follow-up. Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 ROCKET AF ATRIA (Off Warfarin at Baseline) ATRIA (On Warfarin at Baseline) ATRIA (Overall) Risk Stratification Model C-index (95% CI)* % NRI with R2CHADS2 (95%CI)^ C-index (95% CI)* % NRI with R2CHADS2 (95%CI)^ C-index (95% CI)* % NRI with R2CHADS2 (95%CI)^ C-index (95% CI)* %NRI with R2CHADS2 (95%CI)^ CHADS DS2 0.575 (0.55, 0.60) 8.2 (2.5,14.0) 0.704 (0.676–0.732) 22.6 (14.5,30.7) 0.648 (0.618–0.678) 12.7 (6.0,19.5) 0.673 0 67 0. 6733 (0.652–0.694) (0.6 0. 52–0 2–0 – .6 .694 94)) 17.4 1 (12.1,22.5) (1 (12. 2 CHA2DS2VASc 0.578 (0.55, 0.60) 6.2 (0.9, 11.6) R2CHADS ADS2 0.587 (0.56, 0.61) --- 0.696 (0.667–0.7266) (0.667–0.726) --- 0.650 (0.621–0.6799) (0.621–0.679) --- 0.672 (0.651–0.692) --- Sum off CrCl mL/min CrCl rC Cl <60 <6 mL L/m min in and nd tro r ke ke/T e/ IA‡ prior stroke/TIA‡ 0 59 0. 5900 0.590 (0.57, (0 0.5 .57, 0.61) 0.61)) 15 1. 1.5 (-2.8, (-22.8, (2.8, 8 55.7) . ) .7 0 62 0. 6255 0.625 (0.594–0.656) (0.5594 (0 94–0 – .6 .656 56) 2.44 (-2.9,7.7) (-2.9, 9 7..7) 9, 0 61 0. 610 0.610 (0.581–0.640) (0 .581 .5 58 –00.6640) 400) 1.44 (-6.6,3.8) (-6.6, 6,3. 6, 3.8) 3. 8) 0.61 0. 6177 0.617 (0.595–0.638) (0.5 (0 .595 95–0 95 –0.6 .638 .6 38)) 38 0.4 (-3.4,4.1) (-3. * g am gr m for R2CHADS2** Nomogram 00.622 0. 622 62 (0.60,0.65) (0 .60,0. .6 ,0 65)) -7 .99 -7.9 (-13.5, (-13 (- 3.5, -2.3 -2.3) 2.3)) 0.6355 (0.61,0.66) (0.6 (0 61,,0.66 6) -11.3 -11. 13 (-17.1, -5.6) ((177.1 .1,, -5 5.6 .6) lect le ect c ed d uusing sing si ng Modell se selected continuous uous us vvariables ariables ar es aand nd components onentts off the th h CHADS2 CHAD CH ADS2 AD S2 score†† † *C-statistic comes from the univariable model containing the risk stratification score. ^Positive NRI values indicate improvement with R2CHADS2. In addition to modeling events (stroke and non-CNS embolism), we also modeled non-events. Within ROCKET AF, the NRI for non-events with R2CHADS2 versus CHADS2 was 8.2 (2.5-14.0). The NRI for non-events with R2CHADS2 versus CHA2DS2VASC was 6.2 (0.9-11.6). ‡ATRIA analysis includes stroke only (not prior TIA). CI indicates confidence interval; CrCl, creatinine clearance; NRI, net reclassification index; TIA, transient ischemic attack. ** Where nomogram values 45 are considered low risk, values 46-55 are medium, and values > 55 are classified as high risk. †† Where predicted values 0-3.9% are considered low risk, values 3.9-5.5% are medium, and predicted probabilities >5.5% are classified as high risk. 21 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 Table 6. Cumulative event rate (Kaplan-Meier) rates at 2 years by various CHADS2 measures (overall, regardless of treatment). Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 ROCKET AF No. at Risk ROCKET AF KM Rate at 2 Years 0 11 1332 2184 1455 602 83 0 8.3 3.3 3.5 5.8 5.7 7.3 1 2677 26 8822 88 1543 15 4 1 88 14 8 1488 969 6 392 9 116 16 9 50.0 1.0 33.1 3. 1 3.88 3. 44.4 .4 4 5.3 7.0 7. 77.4 .44 15.1 15 5.11 0 8 944 1435 1336 1051 546 303 44 0 11.1 2.7 2.8 5.3 4.8 6.6 6.8 7.3 ROCKET AF KM Rate at 2 Years in Combined Categories ATRIA No. at Risk ATRIA KM Rate at 2 Years 2753 4191 3579 1957 733 288 58 1.0 2.5 4.7 7.3 8.8 11.0 16.0 2414 0.8 3038 2425 2070 1807 1171 445 157 32 2.2 4.0 4.2 6.0 9.2 9.3 11.6 11.4 ATRIA KM Rate at 2 Years in Combined Categories CHADS2 0 1 2 3 4 5 6 3.4 5.8 7.3 3.5 9.4 94 9. 16.0 16 6.0 0 CHA2DS2VASC 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 33.4 .44 7 4.7 7.44 7. R2CHADS ADS2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 2.8 5.0 6.7 22 2.7 7.3 9.9 Table 7. Three-year incidence of stroke or systemic embolism according to baseline R2CHADS2 status in the ATRIA cohort. R2CHADS2 Score Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Overall (All Patients) N Rate at 3 Years† 6826 8317 6361 5331 4346 2615 1002 324 63 0.425 1.274 2.201 2.288 3.313 4.857 4.992 6.167 7.913 Off Warfarin* On Warfarin* N Rate at 3 Years† N Rate at 3 Years† 3640 3882 2809 2375 1979 1185 355 108 27 0.357 1.262 2.207 2.569 3.588 5.315 5.910 2.767 7.431 3185 4435 3553 2956 2367 1429 646 216 36 0.502 1.285 2.196 2.063 3.084 4.477 4.487 7.8744 7.874 8.270 8.27 8. 2700 27 *Warfarin Warfarin status at baseline. †The event rates shown here are the number of events divided by follow-up time over the 3 years. Figure F Figu igu ure Legends: Leg gen ends ds:: ds Figure Figu Fi gure gu re 11.. A Adjusted djus dj uste us tedd cu te cumu cumulative mula mu lati la tive ti ve iincidence ncid nc iden id ence en ce ooff st stro stroke roke ro ke oorr no non non-CNS n-CN n-CN CNS S sy syst systemic stem st emic em ic eembolism mbol mb olis ol ism is m ac acco according cord co rdin rd ingg to in prior stroke or TIA and baseline eGFR after adjustment for covariates. The vertical axis is the cumulative incidence by percent. The horizontal axis represents the follow-up in days. Figure 2. Cumulative incidence of stroke or non-CNS systemic embolism according to R2CHADS2 scores. The vertical axis is the cumulative incidence by percent. The horizontal axis represents the follow-up in days post-randomization. Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 Figure 1 Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 Figure 2 Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016 Renal Dysfunction as a Predictor of Stroke and Systemic Embolism in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: Validation of the R 2CHADS2 Index in the ROCKET AF and ATRIA Study Cohorts Jonathan P. Piccini, Susanna R. Stevens, YuChiao Chang, Daniel E. Singer, Yuliya Lokhnygina, Alan S. Go, Manesh R. Patel, Kenneth W. Mahaffey, Jonathan L. Halperin, Günter Breithardt, Graeme J. Hankey, Werner Hacke, Richard C. Becker, Christopher C. Nessel, Keith A. A. Fox and Robert M. Califf Circulation. published online December 3, 2012; Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231 Copyright © 2012 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Print ISSN: 0009-7322. Online ISSN: 1524-4539 The online version of this article, along with updated information and services, is located on the World Wide Web at: http://circ.ahajournals.org/content/early/2012/12/03/CIRCULATIONAHA.112.107128 Data Supplement (unedited) at: http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2012/12/03/CIRCULATIONAHA.112.107128.DC1.html http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2016/04/12/CIRCULATIONAHA.112.107128.DC2.html Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published in Circulation can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office. Once the online version of the published article for which permission is being requested is located, click Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about this process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document. Reprints: Information about reprints can be found online at: http://www.lww.com/reprints Subscriptions: Information about subscribing to Circulation is online at: http://circ.ahajournals.org//subscriptions/ SUPPLEMENTAL MATERIAL Supplemental Table 1. Clinical factors associated with stroke or non-CNS embolism in the ROCKET AF trial when incorporating estimated glomerular filtration rate by the MDRD formula instead of creatinine clearance as determined by the Cockcroft-Gault equation.* LR ChiSquare HR 95% CI P Value History of stroke or TIA 45.40 1.88 (1.56, 2.27) <.0001 Age, HR for 10 year increase 17.93 1.24 (1.12, 1.37) <.0001 MDRD, HR for 5 unit increase to 58 7.25 0.92 (0.86, 0.97) 0.0071 Male 6.02 0.81 (0.68, 0.96) 0.0142 Paroxysmal AF 5.54 0.76 (0.61, 0.96) 0.0186 DBP, HR for 10 mmHg increase 5.16 1.10 (1.01, 1.20) 0.0231 Vascular disease 4.90 1.25 (1.03, 1.51) 0.0269 Heart rate, HR for 10 bpm increase 4.28 1.06 (1.00, 1.12) 0.0386 Hypertension 0.88 1.15 (0.85, 1.57) 0.3472 Congestive heart failure 0.64 0.93 (0.78, 1.11) 0.4243 Diabetes 0.56 1.07 (0.89, 1.28) 0.4526 C-statistic=0.6219 (0.5991, 0.6446) *Note that the Cockcroft-Gault equation was used to estimate creatinine clearance and determine dosing in the ROCKET-AF trial. Supplemental Table 2. Hazards for stroke or non-CNS embolism in each treatment arm according to intention to treat. Rivaroxaban Warfarin HR 95% CI HR 95% CI History of stroke or TIA 2.085 1.580 2.752 1.659 1.290 2.135 CrCl, HR for 10 unit decrease 1.093 1.029 1.162 1.144 1.077 1.216 DBP, HR for 10 mmHg increase 1.129 0.997 1.278 1.114 0.992 1.252 Vascular disease 1.332 1.006 1.764 1.148 0.881 1.495 Paroxysmal AF 0.830 0.595 1.157 0.729 0.527 1.008 Heart rate, HR for 10 bpm increase 1.032 0.952 1.119 1.082 1.005 1.164 Female 0.811 0.629 1.045 0.869 0.687 1.100 Diabetes 1.085 0.831 1.415 1.179 0.922 1.508 Hypertension 1.138 0.738 1.756 1.223 0.793 1.885 Age, HR for 10 year increase 1.093 0.920 1.298 1.013 0.862 1.191 Congestive Heart Failure 1.060 0.820 1.371 0.833 0.656 1.057 COPD 0.779 0.503 1.205 1.522 1.092 2.122 Sleep apnea 2.155 1.312 3.539 0.782 0.398 1.537 Supplemental Figure 1. Calibration plot of the nomogram for the prediction of stroke or non-CNS embolism. Predicted rate of the primary endpoint at two years via the model shown in the nomogram (Table 3). Dots correspond to the observed Kaplan-Meier rate of stroke or non-CNS embolism in deciles of predicted risk. The reference line is the overall, observed Kaplan-Meier rate of stroke or non-CNS embolism. Supplemental Figure 2. Calibration plot for the R2CHADS2 score prediction of stroke or non-CNS embolism with the observed Kaplan-Meier rate and predicted rate of the primary endpoint. The green lines illustrate the predicted Kaplan-Meier rates for stroke or non-CNS embolism according to R2CHADS2 scores (1-8). The blue lines are the actual or observed Kaplan-Meier rates. The 95% confidence intervals are shown with vertical bars. Original Article – Stroke Renální dysfunkce jako prediktor cévních mozkových příhod a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní Validace indexu R2CHADS2 u kohort ve studiích ROCKET AF (Rivaroxaban Once-daily, oral, direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) a ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation) Jonathan P. Piccini, MD, MHS; Susanna R. Stevens, MS; YuChiao Chang, PhD; Daniel E. Singer, MD; Yuliya Lokhnygina, PhD; Alan S. Go, MD; Manesh R. Patel, MD; Kenneth W. Mahaffey, MD; Jonathan L. Halperin, MD; Günter Breithardt, MD; Graeme J. Hankey, MD; Werner Hacke, MD, PhD; Richard C. Becker, MD; Christopher C. Nessel, MD; Keith A.A. Fox, MB, ChB; Robert M. Califf, MD; jménem řídícího výboru a investigátorů studie ROCKET AF Kontext — Naším cílem bylo ve velké, mezinárodní studii fibrilace síní (FiS) definovat faktory spojené s rozvojem cévních mozkových příhod a systémové embolie. Metody a výsledky — Ve studii ROCKET AF (Rivaroxaban Once-daily, oral, direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) bylo 14 264 pacientů s nevalvulární FiS a hodnotou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min náhodně zařazeno do skupin užívajících buď rivaroxaban nebo warfarin s upravenou dávkou. Při randomizaci byl použit Coxův model proporčních rizik ke zjištění faktorů nezávisle spojených s rozvojem cévních mozkových příhod nebo systémové embolie mimo centrální nervový systém (CNS) a současně analýza typu „intention-to-treat“. Ve studii ROCKET AF bylo vypracováno skóre rizik, které bylo následně validováno ve studii ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation) zahrnující nezávislou kohortu pacientů s FiS. Během sledování s mediánem 1,94 roku došlo k primárním sledovaným příhodám u 575 pacientů (4,0 %). Snížená clearance kreatininu představovala spolehlivý a nezávislý prediktor cévních mozkových příhod a systémové embolie, hned za prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou. Mezi další faktory spojené s cévní mozkovou příhodou a systémovou embolií patřily zvýšený diastolický krevní tlak a srdeční frekvence i onemocnění cév srdce a končetin (C-index 0,635). Model zahrnující clearance kreatininu (R2CHADS2) zpřesnil hodnotu indexu konečné reklasifikace o 6,2 % oproti CHA2DS2VASc (C statistika = 0,578) a o 8,2 % ve srovnání s CHADS2 (C statistika = 0,575). Přidání clearance kreatininu < 60 ml/min a prodělaných cévních mozkových příhod nebo tranzitorní ischemické ataky do modelu bez dalších kovariát zvýšilo hodnotu C statistiky na 0,590. Validace R2CHADS2 u vnější, samostatné populace zlepšila index konečné reklasifikace o 17,4 % (95% interval spolehlivosti 12,1 %–22,5 %) oproti CHADS2. Závěry — U pacientů s nevalvulární FiS a se středně vysokým až vysokým rizikem cévní mozkové příhody je porucha ledvinných funkcí spolehlivým prediktorem rozvoje cévních mozkových příhod a systémové embolie. U pacientů s FiS by se při stratifikaci rizika cévních mozkových příhod měly vyšetřit i funkce ledvin. Clinical Trial Registration—URL: http://www.ClinicalTrials.gov. Unique identifier: NCT00403767. (Circulation. 2013; 127:224-232.) Klíčová slova: cévní mozková příhoda ■ fibrilace síní ■ chronické onemocnění ledvin ■ stratifikace rizika Doručeno 20. března 2012; přijato 4. října 2012. Pracoviště autorů: Clinical Research Institute (J.P.P., S.R.S., Y.L., M.R.P., K.W.M., R.C.B.) and Duke Translational Medicine Institute (R.M.C.), Duke University Medical Center, Durham, NC; Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA (Y.C., D.E.S.); Kaiser Permanente Division of Research, Oakland, CA (A.S.G.); Mount Sinai Medical Center, New York, NY (J.L.H.); Hospital of the University of Münster, Münster, Německo (G.B.); Royal Perth Hospital, Perth, Western Australia, Austrálie (G.J.H.); Ruprecht-Karls-University, Heidelberg, Německo (W.H.); Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, Raritan, NJ, USA (C.C.N.) a University of Edinburgh and Royal Infirmary of Edinburgh, Edinburgh, Spojené království (K.A.A.F.). Suplement s údaji je dostupný pouze online s tímto článkem na adrese http://circ.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128/-/DC1. Korespondence: Jonathan P. Piccini, MD, MHS, Division of Cardiology, Duke University Medical Center, Duke Clinical Research Institute, PO Box 17969, Durham, NC 27710, USA. E-mail [email protected] © 2012 American Heart Association, Inc. Circulation is available at http://circ.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128 11 12 Circulation Květen, 2013 H lavním krokem v prevenci cévních mozkových příhod (CMP) na podkladě fibrilace síní (FiS) je účinná stratifikace rizika.1,2 I když již bylo vypracováno několik schémat, byly současné modely založeny na starších údajích,3 mají omezenou rozlišovací schopnost3,4 a postihují pouze o něco více než polovinu připisovatelného rizika, což znamená, že zatím ještě nebyly odhaleny další významné predikční faktory. Studie ROCKET AF (Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) byla navržena s cílem porovnat účinnost a bezpečnost rivaroxabanu s warfarinem v prevenci CMP a systémové embolie (mimo centrální nervovou soustavu; CNS) u nemocných s FiS a středně vysokým až vysokým rizikem rozvoje CMP.5 Cílem naší analýzy bylo zjistit nezávislé prediktory CMP u pacientů zařazených do studie ROCKET AF, vypracovat predikční model a ověřit ho u nezávislé populace. Souhrn pro klinickou praxi na straně 20 Metody Studie ROCKET AF byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, dvojitě maskovaná studie sledující výskyt předem definovaných příhod a porovnávající rivaroxaban ve fixní dávce s warfarinem v upravované dávce v prevenci všech CMP (ischemických nebo hemoragických) nebo systémové embolie. Cíl studie, uspořádání, kritéria pro zařazení nebo vyřazení ze studie a primární sledované parametry byly popsány již dříve (http://clinicaltrials.gov, přesný identifikátor NCT00403767).5 Pro zařazení do modelu pro predikci CMP nebo systémové embolie se uvažovalo o 24 vstupních proměnných, zaznamenávaných při randomizaci: věk, pohlaví, rasa, etnikum, oblast, srdeční frekvence, body mass index (BMI), systolický krevní tlak, diastolický krevní tlak, typ FiS (perzistentní, paroxysmální, nedávno vzniklá), CMP nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) v anamnéze, srdeční selhání, hypertenze, diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční [infarkt myokardu, perkutánní koronární intervence nebo koronární bypass (coronary artery bypass grafting)], clearance kreatininu (CrCl), ischemická choroba dolních končetin, chronická obstrukční plicní nemoc, ateroskleróza v oblasti karotických tepen, již prodělané krvácení do trávicího traktu, onemocnění jater, obstrukční spánková apnoe a blokáda levého Tawarova raménka. Do kategorie osob se srdečním selháním patřili pacienti s klinickou diagnózou srdečního selhání nebo s ejekční frakcí levé komory ≤ 35 %. Skóre rizika CHADS2 se vypočítávalo ze vstupních kovariát.3 V systému CHADS2 se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus, a vždy 2 body za prodělanou CMP nebo TIA. Pro účely této analýzy a ve shodě se schematem stratifikace rizika CHA2DS2VASc (kde se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenze, cévní onemocnění v anamnéze, přítomnost diabetu a ženské pohlaví, 2 body za CMP nebo TIA v anamnéze a 0, 1 nebo 2 body podle věku) byla onemocnění koronárních tepen, karotických tepen a ischemické onemocnění dolních končetin shrnuta pod jednu proměnnou označenou jako cévní onemocnění.4 Podle protokolu studie se hodnota CrCl vypočítávala pomocí Cockcroftova-Gaultova vzorce.6,7 Pacienti byli vyšetřeni po 1, 2 a 4 týdnech a dále každý měsíc po celou dobu studie z hlediska léčby hodnoceným lékem, zjištění nežádoucích příhod a zaznamenávání primárního sledovaného parametru a dalších klinických příhod. Pro sledování symptomů CMP a poten- ciálních klinických příhod během sledování se používal standardizovaný dotazník a prováděla se vyšetření. Provádění studie bylo financováno formou výzkumných grantů od společností Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development (Raritan, NJ, USA) a Bayer HealthCare AG (Leverkusen, Německo). Koordinaci studie měl na starosti Duke Clinical Research Institute (Durham, NC, USA), kde byly rovněž provedeny statistické analýzy nezávisle na zadavatelích studie. Studie byla schválena všemi příslušnými národními regulačními úřady a etickými výbory účastnických pracovišť. Uspořádání studie vypracoval mezinárodní výkonný výbor, který přebírá zodpovědnost za přesnost a úplnost analýz. Kohorta ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) jako samostatná populace 13 559 dospělých pacientů s nevalvulární FiS diagnostikovanou v období mezi červnem 1996 a prosincem 1997, jejíž údaje jsou uloženy u Kaiser Permanente of Northern California, velké společnosti poskytující integrovanou zdravotní péči, již rovněž byla popsána v jiné publikaci.8 Pacienti byli sledováni až do září roku 2003, přičemž expozice warfarinu byla stanovena validovaným algoritmem na základě vydaných předpisů a měření s použitím mezinárodního normalizovaného poměru. Klinické proměnné byly stanoveny pomocí Mezinárodní klasifikace nemocí, 9. revize, diagnostické kódy (International Classification of Diseases, 9th Revision diagnostic codes) a kódy terminologie aktuálních léčebných postupů, vydávaných receptů a klinických a laboratorních databází. Během sledování v běžné klinické praxi byly CMP a systémová embolie identifikovány z databáze komplexních propouštěcích zpráv a fakturační databáze, kdy každá příhoda byla hodnocena kontrolou zdravotních záznamů skupinou lékařů za použití standardizovaných kritérií.9 Definice sledovaných parametrů a hodnocení Primárním sledovaným parametrem účinnosti ve studii ROCKET AF a této analýzy byl souhrn všech případů CMP (ischemických i hemoragických) a systémové embolie. Cévní mozkové příhody byly definovány jako nový, náhlý fokální neurologický deficit s předpokládanou cerebrovaskulární příčinou, která přetrvávala déle než 24 hodin a nebylo ji možno připsat jiné identifikovatelné příčině, např. nádoru nebo záchvatu. Příhody se symptomy trvajícími < 24 hodin byly považovány za TIA. Byla snaha provést vyšetření mozku zobrazovacími metodami v každém případě, aby bylo možno odlišit hemoragickou CMP od ischemické. Systémová embolie (mimo CNS) byla definována jako náhlá cévní nedostatečnost spojená s klinickým nebo rentgenovým důkazem uzávěru tepny v nepřítomnosti jiného pravděpodobného mechanismu (např. aterosklerózy, použitého přístrojového vybavení nebo poranění). V přítomnosti aterosklerotického onemocnění dolních končetin bylo ke stanovení diagnózy zapotřebí angiografické potvrzení náhlého uzávěru tepny. Všechny podezřelé případy primárních příhod byly posouzeny nezávislým výborem pro hodnocení klinických sledovaných parametrů, jehož členem byl i neurolog se specializací na léčbu CMP. Statistická analýza Do studie byli zařazeni všichni pacienti z účastnických pracovišť, kde nedošlo k porušení zásad správné klinické praxe, a to bez ohledu na expozici hodnocenému léčivu, tzn. jednalo se postup „intention-to-treat“ (n = 14 155 osob s údaji o skóre CHADS2 a hodnotami CrCl). Vstupní charakteristiky byly shrnuty v absolutních číslech pro kategorické proměnné a jako medián s 25. a 75. percentilem pro spojité proměnné podle výskytu primárních sledovaných parametrů. Údaje byly analyzovány pomocí software SAS verze 9.2 (SAS Institute, Inc, Cary, NC, USA). Ke zjištění faktorů spojených s novou epizodou CMP nebo systémové embolie během sledování byly použity Coxovy modely proporčních rizik. Proměnné byly vybírány a postupně přidávány (α = 0,1 k vložení a následně v modelu ponechány) Piccini a kol. Prediktory CMP u pacientů s nevalvulární fibriací síní v případech, kdy byly buď skóre CHADS2 nebo jeho složky nově vloženy do modelu. Asociace byly uváděny jako poměry rizik (hazard ratio, HR) s 95% intervalem spolehlivosti (confidence interval, CI). Článek obsahuje nomogram vytvořený pomocí tohoto modelu. K popisu stanovených hodnot přežití napříč celé distribuce populace ve studii byly vyneseny adjustované individuální křivky přežití pro každý časový bod ve 4 kombinacích na základě přítomnosti nebo nepřítomnosti CMP v anamnéze a hodnoty CrCl nad nebo 13 pod 60 ml/min. Hodnota CrCl 60 ml/min byla zvolena na základě definice středně těžkého chronické nemocnění ledvin uveřejněné v doporučených postupech americké National Kidney Foundation.10 Byla vypočítána C statistika11 ke stanovení rozlišovací schopnosti modelu zjistit primární sledovaný parametr, s 95% CI, stanovené metodou „approximate jackknife“. Provedli jsme testy interakce s cílem posoudit možnost, že se faktory spojené s novou CMP liší podle randomizovaného zařazování k léčbě. Každý model obsahoval kandidátní Tabulka 1. Vstupní charakteristiky pacientů podle výskytu cévních mozkových příhod a systémové embolie ve studii ROCKET AF Chybějící údaje Věk, roky Ženy Rasa Běloši Asiaté Černoši Jiné Hispánský nebo latinskoamerický původ Zeměpisná oblast Latinská Amerika Oblast Asie a Tichomoří Severní Amerika Východní Evropa Západní Evropa CHADS2 CHA2DS2VASc R2CHADS2 Body mass index, kg/m2 Systolický krevní tlak, mm Hg Diastolický krevní tlak, mm Hg Srdeční frekvence, tepů/min CrCl (Cockcroft/Gault) Typ fibrilace síní Perzistentní Paroxysmální Nově vzniklá Prodělaná CMP nebo TIA Hypertenze v anamnéze Městnavé srdeční selhání v anamnéze Diabetes mellitus v anamnéze IM, ICHDK nebo okluzivní onemocnění karotických tepen CHOPN v anamnéze Spánková apnoe v anamnéze Krvácení do trávicího traktu v anamnéze Blokáda levého Tawarova raménka na vstupním EKG Onemocnění jater v anamnéze Konzumace alkoholu v posledních 12 měsících Žádná Nízká Střední Vysoká 0 0 0 0 0 2 2 16 9 12 12 9 14 0 0 0 2 0 0 6 7 0 106 0 2 Bez příhody (n = 13 596) CMP nebo systémová embolie (n = 575) 73 (65–78) 5 337 (39,3) 74 (67–79) 268 (46,6) 11 320 (83,3) 1 700 (12,5) 169 (1,2) 407 (3,0) 2 234 (16,4) 1 796 (13,2) 2 010 (14,8) 2 584 (19,0) 5 193 (38,2) 2 013 (14,8) 3 (3–4) 5 (4–6) 4 (3–5) 28,2 (25,1–32,0) 130 (120–140) 80 (70–85) 76 (67–86) 68 (52–87) 466 (81,0) 86 (15,0) 11 (1,9) 12 (2,1) 97 (16,9) 82 (14,3) 99 (17,2) 97 (16,9) 214 (37,2) 83 (14,4) 4 (3–4) 5 (4–6) 4,5 (4–6) 27,5 (24,6–31,1) 132 (124–142) 80 (72–86) 78 (68–86) 62 (48–79) 11 005 (80,9) 2 405 (17,7) 186 (1,4) 7 065 (52,0) 12 297 (90,4) 8 519 (62,7) 5 438 (40,0) 3 145 (23,1) 1 416 (10,4) 618 (4,5) 475 (3,5) 932 (6,9) 716 (5,3) 480 (83,5) 85 (14,8) 10 (1,7) 366 (63,7) 527 (91,7) 332 (57,7) 209 (36,3) 151 (26,3) 65 (11,3) 27 (4,7) 21 (3,7) 35 (6,2) 25 (4,3) 8 770 (64,5) 4 140 (30,5) 587 (4,3) 98 (0,7) 388 (67,6) 157 (27,4) 24 (4,2) 5 (0,9) Výsledky jsou uváděny jako medián (25. a 75. percentil) nebo frekvence (%). CrCl, clearance kreatininu; EKG, elektrokardiogram; CHADS2, systém stratifikace rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus a 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku; CHADS2VASc, systém stratifikace rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, cévní onemocnění v anamnéze, diabetes mellitus a ženské pohlaví, 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku a 0, 1 nebo 2 body podle věku; R2CHADS2, CHADS2 + 2 body při clearance kreatininu < 60 ml/min. CHOPN, chronická obstrukční plicní nemoc; IM, infarkt myokardu; ICHDK, ischemická choroba dolních končetin; ROCKET AF (akronym studie Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) a TIA (transient ischemic attack), tranzitorní ischemická ataka. 14 Circulation Květen, 2013 Tabulka 2. Klinické faktory spojené s cévní mozkovou příhodou nebo systémovou embolií ve studii ROCKET AF CMP nebo TIA v anamnéze LR χ2 HR 95% CI p hodnota LR 40,77 1,825 1,514–2,199 < 0,0001 Prodělaná CMP nebo TIA < 0,0001 CrCl (Cockcroft-Gault), ml/min CrCl (Cockcroft/Gault; HR pro každé snížení o 10 ml/min) 26,38 Diastolický TK (HR pro každé zvýšení o 10 mm Hg) 6,56 Paroxysmální FiS (vs. nově vzniklá nebo perzistentní) 5,00 Cévní onemocnění (ICHS, IM, ICHDK) 4,74 Srdeční frekvence (HR na každé zvýšení o 10 tepů/min) 4,05 Ženské pohlaví 3,42 Diabetes mellitus 1,115 1,117 0,773 1,242 1,058 1,068–1,164 1,026–1,217 0,613–0,975 1,025–1,505 1,002–1,117 0,0104 0,0254 0,0296 0,0441 1,177 1,133 0,991–1,398 ≤ 40 29 41–50 26 51–60 23 61–70 19 71–80 16 81–90 13 91–100 10 101–110 6 111–120 3 > 120 0 0,946–1,357 0 71–80 3 0,1756 81–90 7 91–100 10 > 100 13 1,200 0,884–1,629 0,2317 Věk (HR pro každé zvýšení o 10 let) 0,84 1,056 0,939–1,188 0,3603 0,59 0,934 0,785–1,111 0,4424 C statistika = 0,635 (0,612–0,657). CI (confidence interval), interval spolehlivosti; CrCl, clearance kreatininu; FiS, fibrilace síní; HR (hazard ratio), poměr rizik; ICHDK, ischemická choroba dolních končetin; IM, infarkt myokardu; ICHS, ischemická choroba srdeční; LR (likelihood ratio), poměr pravděpodobnosti; ROCKET AF, (akronym pro Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation); TIA, tranzitorní ischemická ataka; TK, krevní tlak. proměnnou, randomizovanou léčbu a kandidátní podmínku interakce proměnné podle léčby. Vzhledem ke vztahu mezi pohlavím a hodnotou BMI byla vzata v úvahu i interakce těchto dvou parametrů. Jako analýza citlivosti pro model předpovídající výskyt primárního sledovaného parametru byl vhodný pouze model ischemické CMP. Výsledky multivariační analýzy byly použity k vypracování nového modelu rizika označeného jako skóre R2CHADS2. Toto skóre zahrnuje složky skóre CHADS2 a přiděluje 2 body za hodnotu CrCl < 60 ml/min. K ilustrování výskytu primárních sledovaných parametrů byly použity Kaplan-Meierovy křivky pro každou úroveň rizika CMP v anamnéze + CrCl < 60 ml/min CMP v anamnéze + CrCl ≥ 60 ml/min bez CMP v anamnéze + CrCl < 60 ml/min bez CMP v anamnéze + CrCl ≥ 60 ml/min 180 18 ≤ 70 1,43 0 Bodů 0,0644 Hypertenze 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Rizikový faktor Diastolický krevní tlak, mm Hg 1,83 Srdeční selhání Tabulka 3. Nomogram pro riziko cévní mozkové příhody nebo systémové embolie 360 540 720 900 Obrázek 1. Adjustovaná kumulativní incidence CMP nebo embolie mimo CNS podle CMP nebo TIA v anamnéze a vstupní hodnoty clearance kreatininu po adjustaci na kovariáty. Svislá osa ukazuje kumulativní incidenci v procentech. Vodorovná osa představuje délku sledování ve dnech. CMP, cévní mozková příhoda, CrCl, clearance kreatininu (v ml/min). Cévní onemocnění v anamnéze 6 Nově vzniklá nebo perzistentní fibrilace síní 8 Srdeční frekvence, tepů/min ≤ 70 0 71–80 2 81–90 3 91–100 5 > 100 7 Ženské pohlaví 5 Diabetes mellitus 4 Hypertenze 5 Věk, roků ≤ 65 0 66–75 2 > 75 3 Nepřítomnost srdečního selhání 2 CMP, cévní mozková příhoda; CrCl, clearance kreatininu; TIA, tranzitorní ischemická ataka. definovanou tímto skóre. Byl vypočten index konečné reklasifikace12 pro zhodnocení zlepšení kategorizace rizika CMP v porovnání se skórovacími systémy CHADS2 nebo CHA2DS2VASc pro pacienty s nízkým, středně vysokým a vysokým rizikem zkombinováním hodnot tak, aby byl celkový výskyt příhod ve všech třech modelech podobný. Skóre R2CHADS2 bylo rovněž porovnáno se zjednodušeným skóre rizika založeným pouze na prodělané CMP/TIA a hodnotě CrCl < 60 ml/min. Hodnoty odhadu přežití podle Kaplan-Meiera po 2 letech jsou uvedeny pro různá skóre CHADS2 a kategorie nízkého, středně vysokého a vysokého rizika. U kohorty ATRIA byla provedena externí validační analýza. Výskyt příhod v kohortě studie ATRIA byl vypočítán pro pacienty s podáváním nebo nepodáváním warfarinu s použitím skóre CHADS2 a odvozených skóre rizik (R2CHADS2 a zjednodušený model zahrnující pouze 2 proměnné, prodělanou CMP/TIA a hodnotu CrCl). Byly vypočítány C statistika s 95% CI a absolutní reklasifikační index porovnávající R2CHADS2 s ostatními kritérii. V kohortě stu- Piccini a kol. Prediktory CMP u pacientů s nevalvulární fibriací síní Tabulka 4. Předpovězená pravděpodobnost cévní mozkové příhody nebo systémové embolie po 2 letech podle nomogramu Celkový počet bodů na nomogramu Předpovězená pravděpodobnost CMP nebo systémové embolie po 2 letech 15 Tabulka 5. Klinické faktory spojené s cévní mozkovou příhodou nebo systémovou embolií včetně souhrnného skóre CHADS2 ve studii ROCKET AF χ2 HR (95% CI) Hodnota p CHADS2 24,72 1,239 (1,140–1,348) < 0,0001 CrCl (Cockcroft/Gault), HR pro každé snížení o 10 ml/min 15,63 1,085 (1,041–1,131) < 0,0001 0 0,007 5 0,009 10 0,010 15 0,012 1,133 (1,041–1,232) 0,0037 0,014 Diastolický TK, HR pro každé zvýšení o 10 mm Hg 8,45 20 25 0,017 BMI, HR pro každé zvýšení o 5 kg/m2 5,84 0,020 0,891 (0,811–0,980) 0,0156 30 35 0,023 Ženské pohlaví 4,57 0,0325 40 0,028 1,210 (1,016–1,441) 0,803 (0,637–1,012) 0,0570 0,033 Paroxysmální FiS (vs. nová nebo perzistentní) 3,62 45 50 0,039 1,054 (0,999–1,113) 0,0590 0,046 Srdeční frekvence, HR pro každé zvýšení o 10 tepů/min 3,57 55 60 0,054 OSA 3,15 0,0761 65 0,063 1,461 (0,981–2,175) 70 0,074 Cévní onemocnění (CAD, IM, ICHDK) 2,74 1,178 (0,973–1,426) 0,0978 75 0,087 80 0,103 85 0,120 90 0,141 95 0,164 100 0,192 die ATRIA zahrnovala složka prodělané CMP nebo TIA ve skóre CHADS2 pouze CMP. Výsledky Charakteristiky pacientů Mezi 18. prosincem 2006 a 17. červnem 2009 bylo randomizováno 14 264 pacientů. Sledování bylo úplné z 99,9 % (z evidence se ztratilo 32 pacientů). Medián věku pacientů v době randomizace byl 73 let, medián skóre CHADS2 byl 3,0 a medián skóre CHA2DS2VASc byl 5; CMP nebo TIA mělo v anamnéze 52 % pacientů. Po dobu sledování s mediánem 1,94 let se primární sledované parametry vyskytly u 575 pacientů (4,0 %). U této podskupiny pacientů byl medián věku 74 let, medián skóre CHADS2 činil 4 a medián skóre CHA2DS2VASc měl hodnotu 5; CMP nebo TIA mělo v anamnéze 64 % pacientů. Další charakteristiky pacientů s nebo bez CMP nebo embolie mimo CNS jsou uvedeny v tabulce 1. Prediktory CMP a systémové embolie Z dostupných individuálních klinických charakteristik byla hodnota CrCl těsně spjata s primárním sledovaným parametrem po adjustaci na další faktory ze skóre CHADS2. Spojitost CrCl s CMP nebo systémovou embolií následovala hned za prodělanou CMP nebo TIA (tabulka 2). Po zařazení CrCl jako spojité proměnné se HR zvýšilo o 12 % na pokles o každých 10 ml/min v ledvinných funkcích (HR 1,12; 95% CI 1,07–1,16; χ2 skóre = 26,38). Při použití rovnice MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) k výpočtu glomerulární C statistika = 0,625 (0,603–0,648). FiS, fibrilace síní; BMI, body mass index; TK, krevní tlak; CAD (coronary artery disease), koronární onemocnění; CHADS2, systém stratifikace rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus a 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku; CI (confidence interval), interval spolehlivosti; CrCl, clearance kreatininu; HR (hazard ratio), poměr rizik; IM, infarkt myokardu; OSA, obstrukční spánková apnoe; ICHDK, ischemická choroba dolních končetin; a ROCKET AF (akronym studie Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). filtrace v analýze citlivosti, zůstala vypočtená hodnota glomerulární filtrace spojena s primárním sledovaným parametrem (HR 1,09 pro každé snížení o 5 ml/min/1,73 m2 pod 58 ml/min/1,73 m2; 95% CI 1,03–1,16; suplement s údaji dostupný pouze online; tabulka I). Glomerulární filtrace vypočtená pomocí rovnice MDRD vykazovala nelineární vztah s CMP neb systémovou embolií a při hodnotách > 58 ml/min/1,73 m2 se riziko neměnilo. Jak ukazuje tabulka 2, byla hodnota HR prodělané CMP nebo TIA 1,83 (95% CI 1,51–2,20; χ2 = 40,77). S CMP nebo systémovou embolií byly během sledování spojeny i vstupní diastolický krevní tlak a srdeční frekvence, nová nebo perzistentní FiS a cévní onemocnění. Interakce mezi hodnotami BMI a rasou nebyly zjištěny (p = 0,9934). Obrázek 1 uvádí kumulativní incidenci CMP nebo systémové embolie podle prodělané CMP a CrCl adjustované na ostatní proměnné v tabulce 2. Předpovězenou pravděpodobnost CMP nebo systémové embolie během 2 let při těchto proměnných ukazuje nomogram (tabulky 3 a 4). Mezi předpovězeným a skutečným výskytem CMP a embolie mimo CNS byla prokázána dobrá korelace (suplement s údaji dostupný pouze online; obrázek I). V modelu vypracovaném pomocí skóre CHADS2 použitém spíše jako lineární kategorická kovariáta, než aby zahrnovala složky skóre CHADS2 působila nižší hodnota CrCl jako významný prediktor CMP a systémové embolie (HR 1,09 16 Circulation Květen, 2013 ké CMP a systémové embolie) ukázala na stejné prediktory; do modelu pro ischemickou CMP však nebyly zařazeny typ FiS a srdeční frekvence. CMP nebo systémová embolie (%) 10 7–8 (n = 1 057) 6 (n = 1 606) 5 (n = 3 066) 4 (n = 3 125) 3 (n = 3 967) 1–2 (n = 1 334) 8 6 Vliv randomizované léčby a prokázaných rizikových faktorů cévních mozkových příhod 4 2 0 0 180 360 540 Dny od randomizace 720 900 Obrázek 2. Kumulativní incidence cévních mozkových příhod nebo systémové embolie (mimo CNS) podle skórovacího systému R2CHADS2 (R2CHADS2 znamená CHADS2 [systém stratifikace rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus a 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku] + 2 body při clearance kreatininu < 60 ml/min). Svislá osa ukazuje kumulativní incidenci v procentech. Vodorovná osa představuje sledování ve dnech po randomizaci. na každé snížení o 10 ml/min; 95% CI 1,04–1,13; p = 0,0001; C statistika = 0,625; tabulka 5). Mezi pohlavím a BMI nebyla zjištěna žádná interakce (p = 0,206). Analýza citlivosti založená na výskytu ischemické CMP (vyloučení hemoragic- Testy interakce všech kandidátních proměnných s randomizovaným přidělením k léčbě určily pouze 2 významné prediktory CMP a systémové embolie: spánkovou apnoe (p = 0,0318; HR 1,46; 95% CI 0,91–2,36 pro rivaroxaban a HR 0,60; 95% CI 0,31–1,16 pro warfarin) a chronickou obstrukční plicní nemoc (p = 0,0393; HR 0,80; 95% CI 0,52–1,23 pro rivaroxaban a HR 1,41; 95% CI 1,02–1,96 pro warfarin). Poměry rizik adjustované na CMP a embolii mimo CNS podle randomizované léčby s použitím metody „intention-to-treat“ jsou uvedeny v suplementu s údaji dostupném pouze online; tabulka II. Vypracování rizikového skóre R2CHADS2 Pro každého pacienta jsme vypracovali dodatečné schéma rizika přidáním dalších 2 bodů za hodnotu CrCl < 60 ml/min ke skóre CHADS2 a toto skóre jsme označili R2CHADS2. Obrázek 2 ukazuje kumulativní incidenci CMP a systémové embolie jako funkci skóre R2CHADS2 v kohortě studie ROC- Tabulka 6. Rozlišovací schopnost modelů predikce cévní mozkové příhody po dvouletém sledování Studie ATRIA Studie ROCKET AF Model stratifikace rizika C-Index (95% CI)* % NRI s R2CHADS2 (95% CI)† CHADS2 0,575 (0,55–0,60) 8,2 (2,5–14,0) CHA2DS2VASc 0,578 (0,55–0,60) 0,587 (0,56–0,61) 0,590 (0,57–0,61) 6,2 (0,9–11,6) 0,622 (0,60–0,65) 0,635 (0,61–0,66) −7,9 (−13,5 až −2,3) −11,3 (−17,1 až −5,6) R2CHADS2 Součet CrCl < 60 ml/ min a prodělané CMP/ TIA‡ Nomogram pro R2CHADS2 § Zvolený model se spojitými proměnnými a složkami CHADS2 … 1,5 (−2,8 až 5,7) Bez warfarinu při vstupu C-Index (95% CI)* % NRI s R2CHADS2 (95% CI)† 0,704 (0,676–0,732) 0,696 (0,667–0,726) 0,625 (0,594–0,656) S warfarinem při vstupu Celkem C-Index (95% CI)* % NRI s R2CHADS2 (95% CI)† C-Index (95% CI)* % NRI s R2CHADS2 (95% CI)† 22,6 (14,5–30,7) 0,648 (0,618–0,678) 12,7 (6,0–19,5) 0,673 (0,652–0,694) 17,4 (12,1–22,5) … 0,650 (0,621–0,679) 0,610 (0,581–0,640) … 0,672 (0,651–0,692) 0,617 (0,595–0,638) … 2,4 (−2,9 až 7,7) 1,4 (−6,6 až 3,8) 0,4 (−3,4 až 4,1) ATRIA (akronym studie AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation); CHADS2, systém stratifikace rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus a 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku; CHADS2VASc, systém stratifikace rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, cévní onemocnění v anamnéze, diabetes mellitus a ženské pohlaví, 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku, a 0, 1 nebo 2 body podle věku; CI (confidence interval), interval spolehlivosti; CMP, cévní mozková příhoda; CrCl, clearance kreatininu; NRI (net reclassification index); R2CHADS2, CHADS2 + 2 body při clearance kreatininu < 60 ml/min; ROCKET AF (akronym studie Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) a TIA, tranzitorní ischemická ataka. *C statistika vychází z univariačního modelu obsahujícího skóre stratifikace rizika. †Pozitivní hodnoty NRI (NRI = NRI s příhodami + NRI bez příhod) znamená zpřesnění při použití R2CHADS2. Složka NRI pro příhody (CMP a embolie mimo CNS) dosahuje hodnoty 44,1 pro R2CHADS2 vs. CHADS2 a 16,6 pro R2CHADS2 vs. CHA2DS2VASc. Složka NRI v nepřítomnosti příhod dosahuje hodnoty –35,8 pro R2CHADS2 vs. CHADS2 a –10,4 pro R2CHADS2 vs. CHA2DS2VASc. ‡Analýza studie ATRIA zahrnuje pouze CMP (ne prodělané TIA). §Kde jsou hodnoty nomogramu ≤ 45 považovány za nízké riziko, znamenají hodnoty 46–55 středně vysoké riziko a hodnoty > 55 jsou klasifikovány jako vysoké riziko. Kde jsou předpovězené hodnoty 0 % až 3,9 % považovány za nízké riziko, znamenají hodnoty 3,9 % až 5,5 % středně vysoké riziko a předpovězená pravděpodobnost > 5,5 % je považována za vysoké riziko. Piccini a kol. Prediktory CMP u pacientů s nevalvulární fibriací síní 17 Tabulka 7. Kumulativní incidence příhod (Kaplan-Meier) po 2 letech podle různých kritérií CHADS2 (celkem, bez ohledu na léčbu) ROCKET AF Počet s rizikem CHADS2 0 1 2 3 4 5 6 CHA2DS2VASc 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 R2CHADS2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 ATRIA Incidence po 2 letech Incidence po 2 letech (KM) (KM) v kombinovaných kategoriích 0 11 1 332 2 184 1 455 602 83 0 8,3 3,3 3,5 5,8 5,7 7,3 3,4 1 267 882 1 543 1 488 969 392 116 9 50,0 1,0 3,1 3,8 4,4 5,3 7,0 7,4 15,1 3,4 0 8 944 1 435 1 336 1 051 546 303 44 0 11,1 2,7 2,8 5,3 4,8 6,6 6,8 7,3 2,8 5,8 7,3 Počet s rizikem Incidence po 2 letech (KM) 2 753 4 191 3 579 1 957 733 288 58 1,0 2,5 4,7 7,3 8,8 11,0 16,0 2 414 3 038 2 425 2 070 1 807 1 171 445 157 32 0,8 2,2 4,0 4,2 6,0 9,2 9,3 11,6 11,4 Incidence po 2 letech (KM) v kombinovaných kategoriích 3,5 9,4 16,0 4,7 7,4 5,0 6,7 2,7 7,3 9,9 ATRIA (akronym studie AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation); CHADS2, systém stratifikace rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus a 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku; CHADS2VASc, systém stratifikace rizika, přičemž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, cévní onemocnění v anamnéze a ženské pohlaví, 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku, a 0, 1 nebo 2 body podle věku; KM, Kaplan-Meier; R2CHADS2, CHADS2 + 2 body při clearance kreatininu < 60 ml/min; ROCKET AF (akronym studie Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). KET AF. Model R2CHADS2 byl spojen s C statistikou v hodnotě 0,587 oproti 0,575 pro skóre CHADS2 a 0,578 pro skóre CHA2DS2VASc (tabulka 6). Byla prokázána dobrá korelace mezi předpovězenou a skutečnou incidencí CMP a embolie mimo CNS (suplement s údaji dostupný pouze online; obrázek II). Model, do něhož byly zahrnuty pouze CrCl < 60 ml/min a prodělaná CMP nebo TIA, byl spojen s C statistikou v hodnotě 0,590 oproti 0,635 pro rozsáhlejší model v tabulce 2. V uvedené populaci zlepšilo skóre R2CHADS2 konečnou reklasifikaci rizika CMP o 8,2 % (95% CI 2,5 %–14 %) oproti skóre CHADS2 (p = 0,005) a o 6,2 % (95% CI 0,9 %–11,6 %) oproti skóre CHA2DS2VASc (p = 0,023; tabulka 6). Kategorie nízkého, středně vysokého a vysokého rizika použité k výpočtu indexu konečné reklasifikace jsou uvedeny v tabulce 7 s odpovídajícími hodnotami z Kaplan-Meierovy křivky po 2 letech. Ve srovnání se zjednodušeným skóre rizika založeném pouze na přítomnosti/nepřítomnosti prodělané CMP/TIA a hodnotě CrCl < 60 ml/min se hodnota konečné reklasifikace při použití skórovacího systému R2CHADS2 nezvýšila (p = 0,499). Validace skórovacího systému R2CHADS2 Tyto modely byly použity při stanovení rizika CMP a systémové embolie u kohorty studie ATRIA se skupinami s podáváním warfarinu a bez něj. U všech pacientů vykazovalo skóre R2CHADS2 rozlišovací sílu pro CMP podobnou skóre CHADS2 (C statistika 0,672, resp. 0,673), ale konečná reklasifikace rizika CMP se u skóre R2CHADS2 zlepšila o 17,4 % (95% CI 12,1 %–22,5 %). Podobné zjištění jsme učinili u pacientů bez warfarinu (C statistika 0,696 vs. 0,704 u skóre R2CHADS2 vs. CHADS2; index konečné reklasifikace se při použití skóre R2CHADS2 zlepšil o 22,6 % [95% CI 14,5 % –30,7 %]; tabulky 6 a 8). Diskuse Tato post hoc analýza výsledků studie ROCKET AF prokázala, že renální funkce a prodělaná CMP nebo TIA jsou nezávisle spojeny s rozvojem CMP nebo systémové embolie během sledování pacientů s poměrně vysokým rizikem CMP (průměrné skóre CHADS2 bylo 3,5) užívajících warfarin nebo rivaroxaban. Souvislost mezi renálními funkcemi a CMP byla 18 Circulation Květen, 2013 Tabulka 8. Tříletá incidence cévních mozkových příhod a systémové embolie podle vstupních hodnot R2CHADS2 v kohortě studie ATRIA Celkem (všichni pacienti) Skóre R2CHADS2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Bez warfarinu* S warfarinem* n Incidence po 3 letech† n Incidence po 3 letech† n Incidence po 3 letech† 6 826 8 317 6 361 5 331 4 346 2 615 1 002 324 63 0,425 1,274 2,201 2,288 3,313 4,857 4,992 6,167 7,913 3640 3 882 2 809 2 375 1 979 1 185 355 108 27 0,357 1,262 2,207 2,569 3,588 5,315 5,910 2,767 7,431 3 185 4 435 3 553 2 956 2 367 1 429 646 216 36 0,502 1,285 2,196 2,063 3,084 4,477 4,487 7,874 8,270 ATRIA (akronym studie AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation); R2CHADS2, CHADS2, systém stratifikace rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus a 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku) + 2 body při clearance kreatininu < 60 ml/min. *Používání/nepoužívání warfarinu při vstupním vyšetření. †Incidence příhod uvádí počty příhod dělené dobou v rámci tříletého sledování. nezávislá a dále zvyšovala hodnotu skóre CHADS2. Navíc zjednodušené stanovení rizika vycházející pouze z předchozí CMP/TIA a dysfunkce ledvin bylo stejně spolehlivé jako složitá skóre CHADS2 a CHA2DS2VASc. Ve studii s více než 26 000 rasově i zeměpisně rozdílných pacientů bylo chronické onemocnění ledvin spojeno s převahou FiS (HR 1,7 pro CrCl 30–59 ml/min stanovené pomocí rovnice MDRD).13 Porušení renálních funkcí u pacientů s FiS bylo spojeno s vyšší incidencí recidivy FiS po katetrizační ablaci a dalšími nežádoucími klinickými příhodami včetně krvácení během antikoagulační léčby.14,15 Porucha ledvinných funkcí může zvýšit riziko CMP prostřednictvím několika potenciálních mechanismů včetně zvýšeného krevního tlaku a dotížení, cévního onemocnění s kalcifikacemi a pokročilejší nebo k léčbě rezistentní FiS. Kromě souvislosti s FiS a CMP je porucha renálních funkcí spojena i s rizikem krvácení.7 Pokročilý věk, častý v populaci studie ROCKET AF, je obecně považován za prediktor CMP u pacientů s i bez FiS, tato spojitost však v námi vyvinutém multivariačním modelu nezůstala zachována, pravděpodobně proto, že CockcroftovaGaultova rovnice používaná k výpočtu hodnoty CrCl zahrnuje věk i BMI. Po vynechání CrCl z analýzy a při použití rovnice MDRD ke stanovení renálních funkcí se z těchto proměnných staly významné prediktory CMP. Konečně, v této vysoce rizikové populaci nebyla přítomnost srdečního selhání spojena s významně zvýšeným rizikem CMP. To mohlo zčásti souviset s frekvencí výskytu srdečního selhání ve studii ROCKET AF (≈ 60 % účastníků studie). C statistika je měřítkem rozlišovací schopnosti modelu, přičemž hodnota 0,5 znamená naprosto náhodnou asociaci a 1,0 znamená dokonalé rozlišení. Současná schémata stratifikace rizika používaná k vedení antitrombotické léčby u pacientů s nevalvulární FiS, včetně skóre CHADS2 a CHA2DS2VASc, jsou spojena s C statistikou v rozmezí hodnot 0,50 až 0,60, což ukazuje na poměrně nízkou rozlišovací sílu a špatnou specificitu, především u nemocných s nízkým až středně vysokým rizikem CMP.16 Skórovací systém R2CHADS2 vykazoval v kohortě vysoce rizikových pacientů studie ROCKET AF při použití C statistiky podobnou rozlišovací schopnost, což však není jediné kritérium spolehlivosti modelu.17 Skórovací systém R2CHADS2 zpřesnil stanovení rizika CMP založeného na indexu konečné reklasifikace o 8,2 % ve srovnání se skóre CHADS2, a o 6,2 % ve srovnání se skóre CHA2DS2VASc. V této populaci pacientů se středně vysokým až vysokým rizikem CMP a s antikoagulační léčbou byl zjednodušený způsob stanovení rizika s použitím pouze 2 složek (prodělané CMP/TIA a hodnoty CrCl < 60 ml/min) stejně spolehlivý jako další uvedené skórovací systémy. Skórovací systém R2CHADS2 byl vyvinut s pomocí údajů populace pacientů s antikoagulací a s prokázaným rizikem tromboembolie, kteří byli vybráni hlavně pomocí skóre CHADS2. Z toho by bylo možno usuzovat, že rizikové faktory CMP identifikované v údajích těchto pacientů budou mít přídatnou predikční hodnotu. K validaci skórovacího systému R2CHADS2 v nezávislé populaci pacientů s FiS s větším počtem inherentních rizikových faktorů jsme tento model použili u kohorty u více než 13 000 pacientů s nevalvulární FiS ve studii ATRIA, kteří byli léčeni v rámci velkého, integrovaného systému zdravotní péče. Co se týče kalibrace, roční adjustované riziko CMP při použití skóre R2CHADS2 se zvýšilo u pacientů s antikoagulací i bez antikoagulace ve studii ATRIA, i když hodnoty skutečně pozorované ve studii ATRIA byly poněkud vyšší. Co se týče rozlišovací schopnosti, překonala predikční schopnost skóre R2CHADS2 predikční schopnost skóre CHADS2 a zlepšila tak konečnou reklasifikaci rizika bez ohledu na použití nebo nepoužití antikoagulační léčby. Navzdory doporučeným postupům a dostupnosti účinné profylaxe je FiS příčinou celé čtvrtiny všech případů CMP u starších nemocných.18 Modely stanovení rizika popsané v této analýze byly odvozeny z údajů populace léčené antikoagulancii a vyhledaly tedy pacienty, jejichž riziko bylo antikoagulační léčbou nedostatečně sníženo.19 Tito pacienti mohou být kandidáty dalších intervencí, u nichž bylo prokázáno, že snižují riziko CMP, tedy léčby inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu a statiny.20,21 Všichni pacienti s rizikem CMP potřebují optimální kontrolu krevního tlaku;22 tato potřeba však může být největší u jedinců s významným reziduálním rizikem. Dále, pátrání po alternativních mechanismech CMP, např. stenóze tepny řešitelné revaskularizačním výkonem a snad i uzávěrem ouška levé síně, představuje významnou oblast dalšího výzkumu. Vzhledem k nezanedbatelné zátěži CMP v populaci s FiS by mohlo zaměření na reziduální riziko představovat po prokázání přínosu v klinických studiích užitečnou intervenci. I když má stanovení rizika CMP v populaci léčené antikoagulancii svá omezení, modely predikce vzniku CMP jsou obecně spolehlivější u neléčených pacientů,16 a skórovací systém R2CHADS2 dokázal stanovovat riziko CMP u pacientů ve studii ATRIA s léčbou warfarinem i bez této léčby. Podobně, i když byli do studie ROCKET AF zařazeni pacienti se středně vysokým až vysokým rizikem, do- Piccini a kol. Prediktory CMP u pacientů s nevalvulární fibriací síní kázala snížená hodnota CrCl rovněž předpovídat vznik CMP ve validační skupině s nižším rizikem. Závěrem tedy lze konstatovat, že porušení renálních funkcí je stejně jako prodělaná CMP spolehlivým prediktorem nové CMP a systémové embolie u pacientů s nevalvulární FiS, léčených nebo neléčných warfarinem nebo rivaroxabanem. Budoucí studie se musí zaměřit na další léčebné strategie s cílem snížit riziko CMP u pacientů s FiS a sníženými ledvinnými funkcemi. 2. Zdroje financování Zadavateli studie ROCKET AF byly společnosti Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Raritan, NJ, USA a Bayer HealthCare AG, Leverkusen, Německo. Prohlášení Dr. Piccini uvedl příjem výzkumných grantů od společností Johnson & Johnson a Boston Scientific, a pracuje jako konzultant pro společnosti Medtronic, Forest Laboratories, Sanofi Aventis a Johnson & Johnson. Dr. Singer získává častečnou finanční podporu z Eliot B. and Edith C. Shoolman Fund of the Massachusetts General Hospital (Boston, MA, USA); je příjemcem plateb za konzultace pro společnosti Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, Pfizer a Sanofi. Dr. Patel je příjemcem honorářů od společností Johnson & Johnson a Bayer; honorářů za konzultace od společností Ortho McNeil Janssen, Bayer HealthCare; a je členem poradního sboru společnosti Genzyme. Dr. Mahaffey je příjemcem prostředků z grantů od společností AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Merck, Momenta Pharmaceuticals, Novartis, Portola, Pozen, Regado Biotechnologies, Sanofi-Aventis, Schering-Plough (nyní Merck) a The Medicines Company; je rovněž příjemcem honorářů za konzultace od společnosti AstraZeneca a Johnson & Johnson, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis, Ortho/McNeill, Pfizer, Polymedix, Sanofi-Aventis a Schering-Plough (nyní Merck). Dr. Halperin je příjemcem honorářů od společností Johnson & Johnson a Bayer, a honorářů za poradenství od společností Boehringer Ingelheim, Bristol Myers-Squibb a Pfizer. Dr. Breithardt je příjemcem honorářů od společností Johnson & Johnson a Bayer, a honorářů za členství ve poradních výborech společností Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Pfizer a Sanofi-Aventis. Dr. Hankey je příjemcem honorářů od společností Johnson & Johnson, Bayer a Sanofi-Aventis a je členem hodnotících výborů studií a poradního výboru společnosti Boehringer Ingelheim. Dr. Hacke je příjemcem honorářů od společností Johnson & Johnson a Bayer a je členem poradního sboru společnosti Boehringer Ingelheim. Dr. Becker je příjemcem výzkumného grantu od společností Bayer a Johnson & Johnson. Dr. Nessel je zaměstnancem společnosti Johnson & Johnson. Dr. Fox je příjemcem výzkumných grantů a honorářů od společností Bayer, Lilly, Boehringer Ingelheim, Sanofi-Aventis a GlaxoSmithKline. Dr. Califf je příjemcem honorářů za konzultace a finanční podpory pro výzkum od společnosti Johnson & Johnson. Úplná prohlášení dr. Piccinih, dr. Patela, dr. Mahaffeyho a dr. Califfa lze nalézt na adrese www.dcri.org. Zbývající autoři neuvádějí žádný střet zájmů. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Literatura 1. Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, Estes NA 3rd, Ezekowitz MD, Jackman WM, January CT, Lowe JE, Page RL, Slotwiner DJ, Stevenson WG, Tracy CM, Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Kay GN, Le Heuzey JY, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann LS, Jacobs AK, Anderson JL, 15. 19 Albert N, Creager MA, Ettinger SM, Guyton RA, Halperin JL, Hochman JS, Kushner FG, Ohman EM, Stevenson WG, Yancy CW; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on Dabigatran): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2011;123:1144–1150. Estes NA 3rd, Halperin JL, Calkins H, Ezekowitz MD, Gitman P, Go AS, McNamara RL, Messer JV, Ritchie JL, Romeo SJ, Waldo AL, Wyse DG; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance Measures; Physician Consortium for Performance Improvement (Writing Committee to Develop Clinical Performance Measures for Atrial Fibrillation); Heart Rhythm Society. ACC/AHA/Physician Consortium 2008 clinical performance measures for adults with nonvalvular atrial fibrillation or atrial flutter: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance Measures and the Physician Consortium for Performance Improvement (Writing Committee to Develop Clinical Performance Measures for Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the Heart Rhythm Society. Circulation. 2008;117:1101–1120. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285:2864–2870. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Chest. 2010;137:263–272. Rocket AF Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J. 2010;159:340–347.e341. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976;16:31–41. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, Nessel CC, Paolini JF, Hankey GJ, Mahaffey KW, Patel MR, Singer DE, Califf RM. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J. 2011;32:2387–2394. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001;285:2370–2375. Go AS, Hylek EM, Chang Y, Phillips KA, Henault LE, Capra AM, Jensvold NG, Selby JV, Singer DE. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into clinical practice? JAMA. 2003;290:2685–2692. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39:S1–S266. Harrell FEJ. Regression Modeling Strategies With Applications to Linear Models, Logistic Regression and Survival Analysis. New York, NY: Springer-Verlag; 2001. Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008;27:157–172. Baber U, Howard VJ, Halperin JL, Soliman EZ, Zhang X, McClellan W, Warnock DG, Muntner P. Association of chronic kidney disease with atrial fibrillation among adults in the United States: REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) Study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011;4:26–32. Nakagawa K, Hirai T, Takashima S, Fukuda N, Ohara K, Sasahara E, Taguchi Y, Dougu N, Nozawa T, Tanaka K, Inoue H. Chronic kidney disease and CHADS(2) score independently predict cardiovascular events and mortality in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2011;107:912–916. Tokuda M, Yamane T, Matsuo S, Ito K, Narui R, Hioki M, Tanigawa S, Nakane T, Yamashita S, Inada K, Shibayama K, Miyanaga S, Yoshida H, Miyazaki H, Date T, Yokoo T, Yoshimura M. Relationship between renal function and the risk of recurrent atrial fibrillation following catheter ablation. Heart. 2011;97:137–142. 20 Circulation Květen, 2013 16. Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky L, Pomernacki NK, Singer DE; ATRIA Study Group. Comparison of risk stratification schemes to predict thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2008;51:810–815. 17. Cook NR. Use and misuse of the receiver operating characteristic curve in risk prediction. Circulation. 2007;115:928–935. 18. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, Carnethon M, Dai S, De Simone G, Ferguson TB, Ford E, Furie K, Gillespie C, Go A, Greenlund K, Haase N, Hailpern S, Ho PM, Howard V, Kissela B, Kittner S, Lackland D, Lisabeth L, Marelli A, McDermott MM, Meigs J, Mozaffarian D, Mussolino M, Nichol G, Roger VL, Rosamond W, Sacco R, Sorlie P, Thom T, Wasserthiel-Smoller S, Wong ND, Wylie-Rosett J. Heart disease and stroke statistics—2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2010;121:e46–e215. 19. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41:2731–2738. 20. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin JA; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355:549–559. 21. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;358:1033–1041. 22. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD, Culebras A, DeGraba TJ, Gorelick PB, Guyton JR, Hart RG, Howard G, Kelly-Hayes M, Nixon JV, Sacco RL; American Heart Association; American Stroke Association Stroke Council. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation. 2006;113:e873–e923. SOUHRN PRO KLINICKOU PRAXI Hlavním krokem v prevenci cévních mozkových příhod v souvislosti s fibrilací síní (FiS) je účinná stratifikace rizika. I když bylo vypracováno několik systémů, zjistí současné modely pouze v něco více než polovinu připisovatelného rizika, což znamená, že další významné predikční faktory zatím nebyly odhaleny. Ve velké mezinárodní studii ROCKET AF zabývající se predikcí rizika FiS jsme zjistili faktory spojené s výskytem cévních mozkových příhod (CMP) a systémové embolie. U pacientů s nevalvulární FiS představovalo snížení clearance kreatininu spolehlivý a nezávislý prediktor CMP a systémové embolie, hned za prodělanou CMP nebo tranzitorní ischemickou atakou. Model se zahrnutou clearance kreatininu (R2CHADS2) zlepšil index konečné reklasifikace o 6,2 % oproti systému CHA2DS2VASc (C statistika = 0,578) a o 8,2 % oproti CHADS2 (C statistika = 0,575). Validace skórovacího systému R2CHADS2 u externí, samostatné populace zlepšila hodnotu indexu konečné reklasifikace o 17,4 % (95% CI 12,1 %–22,5 %) ve srovnání s CHADS2. Tyto nálezy naznačují, že porušení renálních funkcí je stejně jako prodělaná CMP spolehlivým prediktorem nové CMP a systémové embolie u pacientů s nevalvulární FiS, užívajících či neužívajících antikoagulancia. Stratifikace rizika CMP u pacientů s FiS by tedy měla zahrnout i renální funkce.