docke stažení
download 
Stížnost Transkript
ke stažení
Nové pohledy na mechanismy alergen−specifické imunoterapie Carsten B. Schmidt−Weber a Kurt Blaser Význam přehledu Specifická imunoterapie představuje jediný druh léčby, která léčí konkrétní alergické onemocnění, a je proto velmi zajímavá jak z hlediska imunitních mechanismů, jimiž působí, tak z hlediska dalšího rozvoje léčby. Aktuální výsledky Po zahájení specifické imunoterapie dochází ke vzniku alergen−specifických regulačních lymfocytů T, což bývá přičítáno supresi efektorových lymfocytů T, jež přímo zprostředkují alergický zánět. Z tohoto důvodu mohou regulační lymfocyty T hrát klíčovou roli v opětovném navození tolerance alergenu. V rámci mnoha systémů se popisuje celá řada drah, které podporují regulační lymfocyty T nebo zvyšují jejich počet. V tomto přehledu shrnujeme současný pohled na imunitní mechanismy vedoucí ke vzniku regulačních lymfocytů T a poznatky z nich vycházející. Souhrn Mechanismy, které jsou v tomto článku vyzdviženy, nemusejí přispět pouze ke zlepšení specifické imunoterapie, ale mohou nám také představit klinicky významné druhy léčby zaměřené na regulační lymfocyty T. Přístup, kdy se snažíme ovlivnit endogenní regulační mechanismy specificky regulující zánět místo toho, abychom se zaměřovali na zánět samotný, je významný pro budoucí rozvoj farmakologické léčby. Klíčová slova anergie, FOXP3, suprese, tolerance, regulační lymfocyty T New insights into the mechanisms of allergen−specific immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:525−530. © 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Swiss Institute of Allergy and Asthma Research (SIAF), Davos, Switzerland Adresa pro korespondenci: Carsten B. Schmidt−Weber, Swiss Institute of Allergy and Asthma Research (SIAF), Obere Strasse 22, CH−7270 Davos, Switzerland E−mail: [email protected] Zkratky GITR HLA β TGF−β Th protein příbuzný s TNFR indukovaný glukokortikoidem hlavní histokompatibilní systém transformující růstový faktor beta pomocný lymfocyt T Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:1−6 Úvod Alergické onemocnění vzniká v důsledku nevyvážené odpovědi specifického systému imunity, v jejímž průběhu jsou vytvářeny alergen-specifické protilátky IgE, které zprostředkují různé klinické příznaky typu reakce časné přecitlivělosti. Tvorba alergen-specifických IgE protilátek v lymfocytech B je závislá na vzniku pomocných lymfocytů T (Th) typu 2 produkujících IL-4. Samotná existence alergen-specifických lymfocytů Th2 však ke vzniku alergie nestačí, neboť tyto buňky nacházíme i u zdravých jedinců. Naproti tomu alergen-specifické regulační lymfocyty T jsou zastoupeny ve vyšší míře než jejich efektorové protějšky u zdravých jedinců [1••], jsou schopny potlačovat proliferaci a expresi cytokinů lymfocytů Th1 a Th2 a působí na antigen prezentující buňky [2•]. Regulační lymfocyty T definujeme na základě jejich funkce, na rozdíl od lymfocytů Th1 nebo Th2, které charakterizujeme podle jejich genových produktů. Přesná definice fenotypu regulačních lymfocytů T je proto často obtížná. Počítáme mezi ně CD25+ regulační lymfocyty T exprimující transkripční faktor FOXP3, považovaný za klíčový pro indukci regulačních lymfocytů T, podobně jako faktor T-bet je nezbytný pro to, aby se lymfocyty T zadaly pro fenotyp Th1 a GATA-3 pro fenotyp Th2. Ektotrofická exprese FOXP3 stačí pro indukci fenotypu regulačních lymfocytů T [3], o nichž se předpokládá, že vytvářejí anergický fenotyp pomocí regulace aktivačních transkripčních faktorů, jako jsou nukleární faktor aktivovaných lymfocytů T nebo nukleární faktor kappa B [4,5]. Kromě CD25+ regulačních lymfocytů T byly popsány ještě regulační lymfocyty T exprimující IL-10 (Tr1) nebo transformující růstový faktor beta (TGF-β) (Th3) [6,7]. Uvedené fenotypy lymfocytů T se překrývají a jejich supresivní vliv může být podobný. Různé strategie léčby vakcínami mění rovnováhu mezi populacemi efektorových a regulačních lymfocytů T, které regulují periferní toleranci. Specifická imunoterapie je vakcinační strategií, při níž se užívají vysoké dávky alergenů a která v imunitním systému znovu „naprogramuje“ periferní toleranci vůči alergenům. V současnosti představuje jedinou kauzální léčbu konkrétního alergického onemocnění. Zatímco u klasické specifické imunoterapie je alergen podáván subkutánně, sublinguální imunoterapie využívá slizničních lymfatických systémů, které – jak se zdá – umožňují navození tolerance. Již byla publikována přehledná hodnocení různých klinicky významných vakcinačních strategií [8–11]. Průkaz navození periferní tolerance a rozvoje stavu anergie u aktivovaných specifických lymfocytů T byl velkým průlomem z hlediska pochopení imunologického pozadí imunoterapie. Podle posledních 1 Nové pohledy na mechanismy alergen−specifické imunoterapie – Schmidt−Weber a Blaser prací se zdá, že specifická imunoterapie vede ke vzniku regulačních lymfocytů T secernujících IL-10 nebo TGF-β, které jsou schopny specificky potlačovat imunitní odpověď spojenou s protilátkami IgE a vyvolávat produkci protilátek IgG4 a IgA v lymfocytech B [12,13]. Nevýhodou specifické imunoterapie je dlouhodobá léčba spolu s nejistotou, zda bude dosaženo vzniku tolerance. Snaha o vylepšení léčby, podpoření navození tolerance a nalezení prediktivního diagnostického markeru úspěšnosti specifické imunoterapie směřují výzkum k buněčným mechanismům specifické imunoterapie. V tomto přehledu budou probrány nejnovější poznatky o regulačních lymfocytech T a nové koncepce týkající se fungování těchto mechanismů. Terapeutické účinky specifické imunoterapie mohou působit na různé fáze imunitní odpovědi, v nichž se odrážejí naše současné znalosti buněčných a molekulárních mechanismů vakcinace. Z tohoto důvodu je tento přehled uspořádán v souladu s řetězcem událostí, tak jak mohou probíhat během specifické imunoterapie. Časně probíhající imunologické děje při specifické imunoterapii V nejnovější studii [14] se pomocí přenosu radioaktivně značených autologních leukocytů zkoumalo, co se děje s lymfocyty po podání injekce alergenu, a zjistilo se, že se zánětlivá aktivita v místě aplikace injekce (vodný depotní extrakt) objevuje už během první hodiny po podání a poté narůstá v závislosti na čase. Zajímavé je, že při sublinguální imunoterapii se v oblasti podpaží či střev neobjevily skvrnky radioaktivity označující místa zánětu, i když pacienti alergenový extrakt spolkli. Je zřejmé, že specifická imunoterapie a sublinguální imunoterapie působí na odlišných lymfatických drahách a že zánět a povolávání různých druhů leukocytů do místa aplikace začíná ihned po ní. V této časné fázi, kdy je alergen kontaktován, pohlcen a zároveň je usnadněna modulace specifické imunitní obrany, je důležité zapojení systému vrozené imunity spolu se specifickými protilátkami do celého procesu. Je očividné, že expozice alergenu v průběhu specifické imunoterapie nespouští regulaci pozitivní zpětnou vazbou zprostředkovanou IgE, která by vedla k větší sekreci IL-4 a syntéze IgE. Naproti tomu vysoké dávky alergenu při specifické imunoterapii podporují zapojení nízkoafinitního FcεRII (CD23), jenž je znám jako regulátor negativní zpětné vazby u odpovědí závislých na IgE [15]. Alergen podaný při specifické imunoterapii bude vázán nejen specifickými IgE, ale také imunoglobuliny ostatních tříd. Komplexy IgG s alergenem jsou důležité pro modulaci imunitní odpovědi a zamezení reakcím zprostředkovaným IgE. Známá je existence tří typů Fcγ-receptorů: FcγRI a FcγRIII mohou zprostředkovat prozánětlivé funkce, jako je fagocytóza, na protilátkách závislá cytotoxicita nebo uvolňování zánětlivých mediátorů. Exprimovány jsou především buňkami myeloidní řady [16]. Na druhé straně FcγRII 2 přenáší inhibiční signály do buněk a je exprimován jak na myeloidních, tak na lymfoidních buňkách. Žírné buňky myší s vyřazeným genem pro FcγRII jsou – na rozdíl od buněk normálních myší – vysoce citlivé na degranulaci spouštěnou IgG [17] a vykazují zvýšenou pasivní kožní anafylaxi. Tyto podtřídy IgG jsou důležitými přepínači sloužícími k řízení imunitní odpovědi směrem k toleranci alergenu. Antigen prezentující buňky jsou v této souvislosti významné vzhledem k tomu, že poskytují signály pro aktivaci a diferenciaci lymfocytů T. Aktivované dendritické buňky jsou silnými stimulátory lymfocytů T a exprimují inhibiční i aktivační receptory Fcγ. Uvádí se, že podtřídy IgG mají zásadní význam pro vývoj tolerogenního fenotypu antigen prezentující buňky [18•]. Zvířata s vyřazeným genem pro FcγRIIB nedokázala vyvinout nasální, ani orální toleranci [19••]. Jakkoli tyto nejnovější poznatky nabízejí zajímavé cíle pro potenciální léčebné zásahy, je třeba připustit, že signály zprostředkované FcγR podporují (ale nejsou nezbytně nutné) navození alergen-specifické tolerance. Specifická imunoterapie peptidy představujícími epitop lymfocytů T skutečně navozuje toleranci alergenu [20] a vznik regulačních lymfocytů T [21] bez nutnosti přechodného navázání imunoglobulinu. Jiná, na imunoglobulinech nezávislá strategie spočívá v ovlivnění funkcí antigen prezentující buňky prostřednictvím receptorů rozeznávajících molekulové vzory typicky spojované s patogeny, např. Toll-like receptory. Ty umožňují antigen prezentujícím buňkám testovat jejich okolí na přítomnost potenciálně nebezpečných patogenů a předávat tuto informaci antigen-specifickým lymfocytům T, které ji přeměňují na příslušné odpovědi efektorů. Aktivace antigen prezentující buňky molekulovými vzory charakteristickými pro patogeny by tedy mohla mít vliv na klinický výsledek specifické imunoterapie, a představovat proto významný terč pro působení adjuvancií, jež jsou součástí vakcíny. Vztah mezi zmíněnými receptory, zráním dendritické buňky a vývojem regulačních lymfocytů T, popř. imunosupresí a obratem regulačních lymfocytů T však dosud dost dobře neznáme. V jedné z posledních studií se prokázalo, že supresivní účinek regulačních lymfocytů T je zásadním způsobem závislý na nezralých dendritických buňkách [22•], takže jej lze snadno zvrátit vyvoláním maturace dendritické buňky pomocí faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů bez nutnosti aktivace Toll-like receptoru. Na druhé straně se uvádělo, že zrušení stavu anergie pomocí regulačních lymfocytů T je závislé na aktivaci Toll-like receptoru na dendritické buňce. To vyžaduje zesílení odpovídavosti regulačních lymfocytů T na IL-2 společným účinkem IL-1 a IL-6, přičemž oba tyto cytokiny jsou vytvářeny zralými dendritickými buňkami, jež jsou aktivovány prostřednictvím svých Toll-like receptorů [22•]. Prokázalo se, že agonisté Toll-like receptoru-1 a Toll-like receptoru-4 potlačují u pokusných zvířecích modelů alergický zánět, jsou-li podávány v průběhu senzibilizace [23]. Účinek na nárůst počtu regulačních lymfoCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:1−6 Nové pohledy na mechanismy alergen−specifické imunoterapie – Schmidt−Weber a Blaser cytů T však nebyl v této studii analyzován [23]. Celkově vzato: adjuvancia, která působí specificky přes Toll-like receptory, mohou podporovat nárůst počtu regulačních lymfocytů T, ale neposkytují rozhodovací signály pro řízení diferenciace prostřednictvím regulačních lymfocytů T přednostně směrem k lymfocytům Th1 či Th2. Budoucí výzkumy snad umožní přípravu adjuvancií, jež umožní indukci regulačních lymfocytů T, aniž by narušila již existující regulační sítě udržující pod kontrolou patogeny či autoantigeny, kvůli nimž je nutné vyvolat aktivaci anebo anergii lymfocytů T. Navození a udržení specifické tolerance Specifická imunoterapie vede k neodpovídavosti imunitního systému na alergen a může vyústit v zeslabení nebo vymizení alergen-specifických reakcí okamžité přecitlivělosti při kožních prick-testech, zmírnění alergen-specifických příznaků rýmy či astmatu a v případě alergie na hmyzí jed může navodit odolnost vůči vzniku anafylaktických reakcí. Imunologické odlišnosti jsou patrné od 3.–7. dne po zahájení léčby [12,24]. Při zkoumání mechanismů působení specifické imunoterapie alergie na včelí jed představuje klíčový nález neodpovídavost lymfocytů T (anergie) navozená in vitro a závislá na IL-10, jež vzniká za tři až sedm dní po zahájení specifické imunoterapie a plně rozvinutá je po 28 dnech [12,24,25]. Kromě toho se prokázalo, že po zahájení specifické imunoterapie se zvyšuje počet CD25+ regulačních lymfocytů T vytvářející IL-10 [26]. V případě léčby alergie na hmyzí jed vakcínou podle schématu ultra-rush dosahují CD25+ T lymfocyty v periferii nejvyšších počtů patnáctý den od zahájení terapie. Tento nárůst však začíná už jeden den po zahájení léčby [27]. Je prokázáno, že exprese FOXP3 narůstá mezi prvním až sedmým dnem specifické imunoterapie a provází ji exprese IL-10 a TGF-β (Hofbauer G, nepublikované údaje). Porozumět mechanismům indukce regulačních lymfocytů T u specifické imunoterapie je velmi důležité, protože by nám to umožnilo léčbou vylepšit, případně usnadnit, navození periferní tolerance, a pozitivně tak ovlivnit endogenní výkonnost organismu, pokud jde o kontrolu reaktivity na alergen. Současná znalost dějů, k nimž dochází v časných fázích specifické imunoterapie, však není zatím dostačující, aby bylo možné spojit kontrolu alergenu s indukcí regulačních lymfocytů T. Potenciál tolerogenních antigen prezentujících buněk je však zřejmý, jak už bylo zmíněno výše. Pro indukci regulačních lymfocytů T in vitro má zásadní význam antigen [28] a nepřítomnost podmínek řídících diferenciaci směrem k Th1 nebo Th2 [29••]. Z toho lze tedy domýšlet, že vznik regulačních lymfocytů T představuje běžný způsob diferenciace lymfocytů T, u něhož je stejně jako v jiných případech nutná aktivace buněčného receptoru T, ovšem v nepřítomnosti rozhodovacích signálů pro diferenciaci směrem k efektorovým lymfocytům T [30•]. Tuto hypotézu podporuje několik zjištění, která do sebe vzájemně zapaCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:1−6 dají: regulační lymfocyty T z pupečníkové krve, jež mají z hlediska fenotypu charakter nezadaných buněk, vykazují vyšší schopnost supresivního působení než regulační lymfocyty T dospělých dárců [31]. Prokázalo se, že TGF-β podporuje expresi FOXP3 [32–34], ale je o něm rovněž známo, že působí inhibičně na transkripční faktory, které usměrňují diferenciaci lymfocytů k Th1 (T-bet) [35] nebo fenotypu Th2 (GATA-3) [36,37]. My jsme prokázali, že glukokortikoidy jak in vivo, tak in vitro indukují expresi FOXP3 [29••]. V rámci této studie se rovněž ukázalo, že IL-10 in vitro podporuje expresi FOXP3, ale pouze při neutralizaci IL-4 a IL-12. Oba cytokiny představují ony „rozhodovací“ signály pro diferenciaci lymfocytů T a indukují expresi transkripčních faktorů GATA-3 (IL-4) nebo T-bet (IL-12). Indukce exprese FOXP3 glukokortikoidy byla nezávislá na protilátkách neutralizujících IL-4/IL-12. Je však známo, že glukokortikoidy inhibují expresi GATA-3 a T-bet, čímž nahrazují zmíněné neutrální podmínky nebo TGF-β, který kontroluje rozhodovací signály v procesu indukce exprese FOXP3. Byla prokázána indukce regulačních lymfocytů T obsazením T-lymfocytárního receptoru a inhibičních receptorů, jako je CD46 [38], CD200R [39], CTLA-4 [40]. Schopnost negativně regulovat rozhodovací signály diferenciace lymfocytů T mohou mít také další inhibiční receptory [41]. Mechanismus suprese Navození specifické imunosuprese je klíčovým bodem obnovy periferní tolerance, a tedy i specifické imunoterapie. Uvádělo se několik mechanismů, které se účastní tohoto procesu, a představují proto možné cíle pro působení podpůrných vakcinačních strategií v rámci specifické imunoterapie. Obecně se zdá, že suprese zprostředkovaná regulačními lymfocyty T je antigen-specifická, a proto vyvstává otázka, jak by se mohly secernované cytokiny podílet na tomto procesu. Poslední objevy na tomto poli ukázaly, že se cytokiny [42] i cytokinové receptory [43••,44] mohou stát součástí imunologické synapse vytvořené mezi antigen prezentujícími buňkami a lymfocyty T. Rozpustné cytokiny proto mohou antigen-specifickým způsobem přecházet na sousední buňku, a naopak sousední buňka může specificky přijímat tyto signály. Suprese zprostředkovaná regulačními lymfocyty T uvádí cílovou buňku do stavu neodpovídavosti, který však není apoptózou, nýbrž anergií. Anergii lymfocytu T lze in vitro navodit také tak, že čistou populaci antigen-specifických lymfocytů T inkubujeme s peptidy v nepřítomnosti antigen prezentujících buněk [28,45,46]. V těchto podmínkách možná samy lymfocyty T prezentují antigeny, avšak navzájem se nedokáží kostimulovat, takže obdrží pouze jeden aktivační signál. K úspěšné stimulaci lymfocytu T jsou však nezbytné dva signály, kdežto samotný jeden signál vyvolá anergii lymfocytu T, kterou lze odstranit přidáním IL-2 [47] a IL-15 [48]. Anergie lymfocytů T může být tedy přechodná a anergizované lymfocyty T jsou případně k dispozici 3 Nové pohledy na mechanismy alergen−specifické imunoterapie – Schmidt−Weber a Blaser Udržení periferní tolerance Úspěch léčby je při specifické imunoterapii dán trvalou tolerancí alergenů. Současné vědomosti o stabilitě a obratu regulačních lymfocytů T nám mohou pomoci maximalizovat účinnost udržovací vakcinace při specifické imunoterapii. Glukokortikoidy indukovaný protein příbuzný s TNFR (glucocorticoid-induced TNFR-related protein, GITR), přednostně exprimovaný na povrchu regulačních lymfocytů T, poskytuje signál, jenž ruší jejich supresivní účinek. Rozpustná forma ligandu GITR vyvolává aktivaci nukleár4 ního faktoru kappa B závislého na GITR a in vitro blokuje supresi zprostředkovanou klidovými i reaktivovanými polyklonálními a antigen-specifickými regulačními lymfocyty T [66]. Obrat ani supresivní kapacita nejsou základními parametry regulačních lymfocytů T a uvádělo se, že TGF-β hraje roli ve zvýšení množství těchto lymfocytů in vivo. TGF-β může proto sehrávat roli jak při indukci regulačních lymfocytů T, tak při udržování suprese. Podobně jako u aktivovaných efektorových lymfocytů T exprimují regulační lymfocyty T TGF-βRIII endoglin, který možná nezvyšuje pouze afinitu regulačních lymfocytů T k TGF-β, ale také umožňuje lymfocytům T proliferovat v reakci na malá množství TGF-β [67••]. Kromě toho je TGF-β přepínačem a podpůrným faktorem lymfocytů B, pokud jde o produkci protilátek izotypu IgA, čímž reguluje periferní toleranci, zvláště v případě potravinových alergií [68]. Podobně, jako je tomu u TGF-β, se uvádělo, že IL-10 podporuje produkci IgG4 a posunuje koncentraci IgG4/IgA směrem k normálním hodnotám a poměr specifických IgE k IgG4 či IgA mění přibližně 100–1 000krát [6]. Poslední studie bohužel neprokázaly, že by specifické IgG4 [69] nebo IgA proti pylu břízy bylo možné použít jako marker úspěšnosti specifické imunoterapie [70]. Z tohoto důvodu mohou markery odpovědí lymfocytů T, konkrétně indukce regulačních lymfocytů T a jejich zachování, umožňovat přímé sledování klinické úspěšnosti léčby, což by značně zlepšilo léčbu alergií pomocí specifické imunoterapie. Závěr Mechanismy specifické imunoterapie charakterizuje časná indukce regulačních lymfocytů T, které jsou schopny regulovat alergen-specifické efektorové T lymfocyty. Tento proces podporují nezralé dendritické buňky (obr. 1a). Vzhledem k tomu, že efektorové lymfocyty T (zejména Th2 lymfocyty) jsou nezbytné pro diferenciaci IgE, zdá se, že indukce dostatečného počtu regulačních lymfocytů T Obr. 1 Současné pojetí indukce regulačních lymfocytů T, která je pod− statou specifické imunoterapie Mechanismy specifické imunoterapie (b) (c) Antitolerogenní (a) Protolerogenní pro pozdější imunitní reakce. Přestože se označení anergických buněk jako „inaktivovaných paměťových“ jeví jako spekulativní, je na místě podotknout, že peptidy navozená anergie neuzavírá celý efektorový program lymfocytů T [28]. Uvádí se u nich zvýšená tvorba IL-10 [49], IL-5 a IL-13, stejně jako zvýšená exprese receptoru IL-2 (CD25; [28]). Vzhledem k tomu, že anergizované buňky mají podobné fenotypy jako regulační lymfocyty T nebo cílové buňky suprimované těmito lymfocyty, zdá se možné, že mechanismy suprese souvisejí s paradigmatem o dvou signálech. Regulační lymfocyty T potřebují IL-2 k tomu, aby mohly zprostředkovat účinnou supresi [50,51], stejně jako jej potřebují anergické buňky, aby se mohly reaktivovat. Nevyrovnaná aktivace lymfocytů T může vyvolat supresi jen signálem 1 nebo 2, jak už bylo potvrzeno v případě kostimulačních receptorů, jako CD28 [52,53], OX40 [54], PD-1 [1••,55] nebo 4C8 [56]. Receptor CTLA-4 je konstitučně exprimován na regulačních lymfocytech T, ale jeho role v rámci suprese je sporná [57–59]. Kostimulační receptory mohou podporovat aktivitu fosfatidylinositol 3,4,5-trifosfát fosfatázy, která je silným inhibitorem progrese buněčného cyklu [60]. Rušení aktivačního signálu 1 je možná podkladem navození tolerance pomocí monoklonální protilátky antiCD4 nebo receptoru LAG-3 (CD223) vážícího HLA-II. Protilátky proti CD223 inhibují in vitro i in vivo supresi navozenou regulačními lymfocyty T. Přirozené CD25+ regulační T lymfocyty exprimují CD223 po aktivaci, která je významně zesílena v přítomnosti efektorových buněk, zatímco CD25+ regulační T lymfocyty myší s vyřazeným genem pro CD223 vykazují sníženou regulační aktivitu [61••]. Supresivní cytokiny jako IL-10 nebo TGF-β mohou rušit signál navazující na signál 1 nebo 2 zapojením fosfatáz do signálních komplexů [62,63], čímž dochází pouze k částečné aktivaci lymfocytů T a následně k jejich anergii. Kupodivu se uvádí, že geny kódující látky účastnící se cytolýzy (perforin, granzym) spadají do aktivit regulačních lymfocytů T [64,65], což naznačuje, že regulační lymfocyty T nebo alespoň jejich určité podskupiny, mohou rovněž způsobit smrt cílových buněk. U většiny experimentálních systémů lze však buněčnou smrt jako mechanismus, který by byl podkladem suprese zprostředkované regulačními lymfocyty T, vyloučit. Molekuly jsou rozděleny do tří fází: formovací fáze (a) předcházející alergenem vyvolané indukci (b) regulačních lymfocytů T a fáze opakované expozice alergenu a suprese (c) zprostředkované těmito lymfocyty. Horní pole obsahují faktory působící proti indukci regulačních lymfocytů T a dolní pole naopak faktory, které ji podporují. APC – antigen prezentující buňka; GC – glukokortikoidy; iDC – nezralá dendri− tická buňka; GITR – glukokortikoidy indukovaný protein příbuzný s TNFR; mDC – zralá dendritická buňka; SIT – specifická imunoterapie; TGF−β – transformu− jící růstový faktor beta; TLR – Toll−like receptor. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:1−6 Nové pohledy na mechanismy alergen−specifické imunoterapie – Schmidt−Weber a Blaser má zásadní význam pro úspěch specifické imunoterapie. Periferní tolerance alergenu, ať už jako součást normální imunitní odpovědi zdravých jedinců na expozici alergenu, nebo navozená specifickou imunoterapií, vzniká hlavně díky dostatečnému počtu regulačních lymfocytů T, a nikoli jejich supresivní aktivitě. Spekuluje se o tom, že ke vzniku regulačních lymfocytů T dochází hlavně tehdy, když chybí rozhodovací signály od lymfocytů Th1 nebo Th2 (obr. 1b). To je právě případ specifické imunoterapie. Rozvoj léčby si proto může klást za cíl ovlivňovat mikroprostředí, včetně maturace dendritické buňky nebo indukce regulačních lymfocytů T před expozicí alergenem. Mechanismus suprese nebude vymezen jen účinky jednotlivých receptorů, ale zdá se, že se na něm podílí celá řada receptorů (obr. 1c), které můžeme rozdělit do dvou skupin: na ty, jež souvisejí se signalizací vyvolanou antigenem, a na ty, jež souvisejí s kostimulačními signály. Výzkum na poli specifické imunoterapie nejspíš využije genů významných z hlediska regulačních lymfocytů T k identifikaci časných markerů klinické úspěšnosti léčby a pro vytvoření vakcinační strategie zaměřené na regulační lymfocyty T. Odkazy a doporučená literatura Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě, byly zvýrazněny: • = důležitý význam • • = mimořádný význam 1. Akdis M, Verhagen J, Taylor A, et al. Immune responses in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen− specific T regulatory 1 and T helper 2 cells. J Exp Med 2004;199:1567−1575. • Tato práce jako první prokazuje, že u lidí alergie vyplývá z nedostatečné tvorby regulačních lymfocytů T, které jsou specificky namířeny proti alerge− nu a účastní se navození periferní tolerance a vytvoření normální zdravé na alergen zprostředkované imunitní odpovědi IgE nebo IgA. 2. Misra N, Bayry J, Lacroix−Desmazes S, et al. Cutting edge: human CD4+CD25+ T cells restrain the maturation and antigen−presenting functi− on of dendritic cells. J Immunol 2004; 172:4676−4680. • V této práci je nastíněno působení regulačních lymfocytů T, které přesahu− je charakter běžných interakcí mezi lymfocyty T. Je ukázán účinek CD25+ regulačních lymfocytů T na dendritickou buňku a prokázáno zapojení IL−10 a TGF−β do tohoto procesu. 3. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science 2003;299:1057−1061. 4. Schubert LA, Jeffery E, Zhang Y, et al. Scurfin (FOXP3) acts as a repressor of transcription and regulates T cell activation. J Biol Chem 2001;276: 37672−37679. 5. Bettelli E, Dastrange M, Oukka M. Foxp3 interacts with nuclear factor of acti− vated T cells and NF−kappa B to repress cytokine gene expression and effector functions of T helper cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:5138−5143. 6. Jutel M, Akdis M, Budak F, et al. IL−10 and TGF−beta cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy. Eur J Immunol 2003;33:1205−1214. 7. Weiner HL. Induction and mechanism of action of transforming growth fac− tor−beta−secreting Th3 regulatory cells. Immunol Rev 2001;182:207−214. 8. Baena−Cagnani CE, Passalacqua G, Baena−Cagnani RC, et al. Sublingual immunotherapy in pediatric patients: beyond clinical efficacy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:173−177. 9. Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta−analysis. Allergy 2005;60:4−12. 10. Bousquet J. Sublingual immunotherapy: from proven prevention to putative rapid relief of allergic symptoms. Allergy 2005;60:1−3. 11. Wheeler AW, Woroniecki SR. Allergy vaccines − new approaches to an old concept. Expert Opin Biol Ther 2004;4:1473−1481. 12. Akdis CA, Blaser K. IL−10−induced anergy in peripheral T cell and reactiva− tion by microenvironmental cytokines: two key steps in specific immuno− therapy. FASEB J 1999;13:603−609. 13. Bellinghausen I, Knop J, Saloga J. The role of interleukin 10 in the regulation of allergic immune responses. Int Arch Allergy Immunol 2001;126:97−101. 14. Pereira C, Botelho F, Tavares B, et al. Kinetics and dynamic evaluation of specific immunotherapy. Allerg Immunol (Paris) 2004;36:375−386. 15. Payet−Jamroz M, Helm SL, Wu J, et al. Suppression of IgE responses in CD23−transgenic animals is due to expression of CD23 on nonlymphoid cells. J Immunol 2001;166:4863−4869. 16. Ravetch JV, Bolland S. IgG Fc receptors. Annu Rev Immunol 2001;19:275−290. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:1−6 17. Takai T, Ono M, Hikida M, et al. Augmented humoral and anaphylactic responses in Fc gamma RII−deficient mice. Nature 1996;379:346−349. 18. van Helvoort JM, Samsom JN, Chantry D, et al. Preferential expression of IgG2b in nose draining cervical lymph nodes and its putative role in mu− cosal tolerance induction. Allergy 2004; 59:1211−1218. An important study together with that of Samsom et al. • Důležitá studie (společně se Samsom a spol. [19••]) naznačující rozdílnou úlohu podtříd imunoglobulinů v mechanismech slizniční tolerance. Studie ukazuje omezený vliv přemístění lymfatických uzlin na profil podtříd produ− kovaných lymfocyty B. To znamená, že podtřídy určuje drenáž tkání, a ni− koli struktura lymfatických uzlin. 19. Samsom JN, van Berkel LA, van Helvoort JM, et al. FcγRIIB regulates nasal and oral tolerance: a role for dendritic cells. J Immunol 2005;174:5279−5287. • • Velmi zajímavá data prokazující, že signalizace cestou FcγRIIB na dendri− tické buňky, kterou zahajuje místní IgG v lymfatických uzlinách příslušejí− cím k sliznici, snižuje aktivaci dendritické buňky vyvolanou nasálně poda− ným antigenem. Z výsledků vyplývají podmínky prezentace antigenu, jež vedou k indukci regulačních lymfocytů T a navození tolerance. Podobné mechanismy pravděpodobně působí při specifické imunoterapii. 20. Muller U, Akdis CA, Fricker M, et al. Successful immunotherapy with T−cell epitope peptides of bee venom phospholipase A2 induces specific T−cell anergy in patients allergic to bee venom. J Allergy Clin Immunol 1998; 101:747−754. 21. Alexander C, Ying S, Kay AB, Larche M. Fel d 1−derived T cell peptide therapy induces recruitment of CD4+ CD25+; CD4+ interferon−gamma+ T helper type 1 cells to sites of allergen−induced late−phase skin reactions in cat−allergic subjects. Clin Exp Allergy 2005;35:52−58. 22. Kubo T, Hatton RD, Oliver J, et al. Regulatory T cell suppression and aner− gy are differentially regulated by proinflammatory cytokines produced by TLR−activated dendritic cells. J Immunol 2004; 173:7249−7258. • Údaje prezentované v této zprávě jsou nečekané a poskytují nám nový pohled na možnou účast dendritických buněk v indukci regulačních lymfo− cytů T. Uvádí se, že prozánětlivé cytokiny vytvářené zralými dentritickými buňkami aktivovanými cestou Toll−like receptorů jsou nezbytné ke zrušení anergie regulačních lymfocytů T, ale není jich třeba pro překonání jimi na− vozené suprese. 23. Velasco G, Campo M, Manrique OJ, et al. Toll−like receptor 4 or 2 agonists decrease allergic inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol 2005;32:218−224. 24. Akdis CA, Blesken T, Akdis M, et al. Role of interleukin 10 in specific immu− notherapy. J Clin Invest 1998;102:98−106. 25. Bellinghausen I, Metz G, Enk AH, et al. Insect venom immunotherapy induces interleukin−10 production and a Th2−to−Th1 shift, and changes surface marker expression in venom−allergic subjects. Eur J Immunol 1997;27:1131−1139. 26. Gardner LM, Thien FC, Douglass JA, et al. Induction of T ‚regulatory‘ cells by standardized house dust mite immunotherapy: an increase in CD4+ CD25+ interleukin−10+ T cells expressing peripheral tissue trafficking mar− kers. Clin Exp Allergy 2004;34:1209−1219. 27. amessier E, Dupuy P, Birnbaum J, et al. Early effect of specific wasp ve− nom immunotherapy of T lymphocyte activation. In: European Academy of Allergology and Clinical Immunology Davos meeting. Davos, Switzerland, 2005 [Abstract no. 66]. 28. aith A, Akdis CA, Akdis M, et al. Defective TCR stimulation in anergized type 2 T helper cells correlates with abrogated p56(lck) and ZAP−70 tyrosi− ne kinase activities. J Immunol 1997;159:53−60. 29. aragiannidis C, Akdis M, Holopainen P, et al. Glucocorticoids upregulate FOXP3 expression and regulatory T cells in asthma. J Allergy Clin Immunol 2004;114:1425−1433. • • Uvedené údaje ukazují, že glukokortikoidy přechodně zvyšují expresi FOXP3 spolu s IL−10 při inhalační nebo systémové léčbě astmatu. Toto zjištění je potvrzeno in vitro pokusy, které prokázaly tvorbu regulačních lymfocytů T po stimulaci naivních lymfocytů T v přítomnosti glukokortikoidů. Ukázalo se, že exprese FOXP3 je nejúčinněji vyvolána při neutralizaci IL−4 a IL−12. 30. Schmidt−Weber CB, Blaser K. Regulation and role of transforming growth factor−beta in immune tolerance induction and inflammation. Curr Opin Im− munol 2004;16:709−716. • V tomto přehledu jsou shrnuty důležité rysy regulačních lymfocytů T. Za− měřuje se hlavně na úlohu TGF−β a jeho účast v imunitní regulaci. 31. Godfrey WR, Spoden DJ, Ge YG, et al. Cord blood CD4(+)CD25(+)−deri− ved T regulatory cell lines express FoxP3 protein and manifest potent sup− pressor function. Blood 2005;105:750−758. 32. Chen W, Jin W, Hardegen N, et al. Conversion of peripheral CD4+CD25− naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF−beta induction of transcription factor Foxp3. J Exp Med 2003; 198:1875−1886. 33. Fantini MC, Becker C, Monteleone G, et al. Cutting edge: TGF−beta indu− ces a regulatory phenotype in CD4+CD25− T cells through Foxp3 induction and down−regulation of Smad7. J Immunol 2004;172:5149−5153. 34. Marie JC, Letterio JJ, Gavin M, Rudensky AY. TGF−{beta} 1 maintains sup− pressor function and Foxp3 expression in CD4+CD25+ regulatory T cells. J Exp Med 2005;201:1061−1067. 35. Gorelik L, Constant S, Flavell RA. Mechanism of transforming growth fac− tor beta−induced inhibition of T helper type 1 differentiation. J Exp Med 2002;195:1499−1505. 36. Gorelik L, Fields PE, Flavell RA. Cutting edge: TGF−beta inhibits Th type 2 development through inhibition of GATA−3 expression. J Immunol 2000;165:4773−4777. 37. Heath VL, Murphy EE, Crain C, et al. TGF−beta1 down−regulates Th2 deve− lopment and results in decreased IL−4−induced STAT6 activation and GATA− 3 expression. Eur J Immunol 2000;30:2639−2649. 5 Nové pohledy na mechanismy alergen−specifické imunoterapie – Schmidt−Weber a Blaser 38. Kemper C, Chan AC, Green JM, et al. Activation of human CD4+ cells with CD3 and CD46 induces a T−regulatory cell 1 phenotype. Nature 2003;421:388−392. 39. Gorczynski RM, Lee L, Boudakov I. Augmented induction of CD4+CD25+ Treg using monoclonal antibodies to CD200R. Transplantation 2005;79:488−491. 40. Vasu C, Prabhakar BS, Holterman MJ. Targeted CTLA−4 engagement in− duces CD4+CD25+CTLA−4 high T regulatory cells with target (allo)antigen specificity. J Immunol 2004;173:2866−2876. 41. Sinclair NR. Why so many coinhibitory receptors? Scand J Immunol 1999;50:10−13. 42. Reichert P, Reinhardt RL, Ingulli E, Jenkins MK. Cutting edge: in vivo iden− tification of TCR redistribution and polarized IL−2 production by naive CD4 T cells. J Immunol 2001;166:4278−4281. 43. Maldonado RA, Irvine DJ, Schreiber R, Glimcher LH. A role for the immu− nological synapse in lineage commitment of CD4 lymphocytes. Nature 2004; 431:527−532. • • Tato publikace je velmi důležitá. Ukazuje totiž nejen to, že cytokinové re− ceptory tvoří součást imunologické synapse, ale také že zapojení receptorů je regulováno a seznamuje nás s částí fenotypu lymfocytů T. 44. Vamosi G, Bodnar A, Vereb G, et al. IL−2 and IL−15 receptor alpha−subunits are coexpressed in a supramolecular receptor cluster in lipid rafts of T cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:11082−11087. 45. Faith A, Akdis CA, Akdis M, et al. An altered peptide ligand specifically inhibits Th2 cytokine synthesis by abrogating TCR signaling. J Immunol 1999;162:1836−1842. 46. Fasler S, Aversa G, Terr A, et al. Peptide−induced anergy in allergen−speci− fic human Th2 cells results in lack of cytokine production and B cell help for IgE synthesis. Reversal by IL−2, not by IL−4 or IL−13. J Immunol 1995;155: 4199−4206. 47. Jenkins MK, Chen CA, Jung G, et al. Inhibition of antigen−specific prolifera− tion of type 1 murine T cell clones after stimulation with immobilized anti− CD3 monoclonal antibody. J Immunol 1990;144:16−22. 48. Akdis CA, Akdis M, Blesken T, et al. Epitope−specific T cell tolerance to phospholipase A2 in bee venom immunotherapy and recovery by IL−2 and IL−15 in vitro. J Clin Invest 1996;98:1676−1683. 49. Chou YK, Robey I, Woody CN, et al. Induction of T cell anergy by high concentrations of immunodominant native peptide is accompanied by IL−10 production and a block in JNK activity. Cell Immunol 1998;188:125−136. 50. de la Rosa M, Rutz S, Dorninger H, Scheffold A. Interleukin−2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T cell function. Eur J Immunol 2004;34:2480−2488. 51. Malek TR. The main function of IL−2 is to promote the development of T regulatory cells. J Leukoc Biol 2003;74:961−965. 52. Bour−Jordan H, Salomon BL, Thompson HL, et al. Costimulation controls diabetes by altering the balance of pathogenic and regulatory T cells. J Clin Invest 2004;114:979−987. 53. Lin CH, Hunig T. Efficient expansion of regulatory T cells in vitro and in vivo with a CD28 superagonist. Eur J Immunol 2003;33:626−638. 54. Takeda I, Ine S, Killeen N, et al. Distinct roles for the OX40−OX40 ligand interaction in regulatory and nonregulatory T cells. J Immunol 2004;172: 3580−3589. 55. Gray CP, Arosio P, Hersey P. Heavy chain ferritin activates regulatory T cells by induction of changes in dendritic cells. Blood 2002;99:3326−3334. 6 56. Masuyama J, Kaga S, Kano S, Minota S. A novel costimulation pathway via the 4C8 antigen for the induction of CD4+ regulatory T cells. J Immunol 2002;169:3710−3716. 57. Read S, Malmstrom V, Powrie F. Cytotoxic T lymphocyte−associated anti− gen 4 plays an essential role in the function of CD25(+)CD4(+) regulatory cells that control intestinal inflammation. J Exp Med 2000;192:295−302. 58. Tang Q, Boden EK, Henriksen KJ, et al. Distinct roles of CTLA−4 and TGF−beta in CD4+CD25+ regulatory T cell function. Eur J Immunol 2004; 34:2996−3005. 59. Kataoka H, Takahashi S, Takase K, et al. CD25(+)CD4(+) regulatory T cells exert in vitro suppressive activity independent of CTLA−4. Int Immunol 2005;17:421−427. 60. Schmidt−Weber CB, Wohlfahrt JG, Akdis C, Blaser K. The phosphatidylino− sitol phosphatase PTEN is under control of costimulation and regulates proliferation in human T cells. Eur J Immunol 2002;32:1196−1204. 61. Huang CT, Workman CJ, Flies D, et al. Role of LAG−3 in regulatory T cells. Immunity 2004;21:503−513. • • Důležité a přesvědčivé údaje, jež ukazují, že dráhy systému HLA („signál 1“) přispívají k supresi zprostředkované regulačními lymfocyty T. Ukázalo se také, že anti−LAG−3 (CD223), stejně jako geneticky navozené poruchy CD223, ovlivňují supresi zprostředkovanou regulačními lymfocyty T. 62. Joss A, Akdis M, Faith A, et al. IL−10 directly acts on T cells by specifically altering the CD28 co−stimulation pathway. Eur J Immunol 2000;30:1683−1690. 63. Akdis CA, Joss A, Akdis M, et al. A molecular basis for T cell suppression by IL−10: CD28−associated IL−10 receptor inhibits CD28 tyrosine phosphorylati− on and phosphatidylinositol 3−kinase binding. FASEB J 2000;14:1666−1668. 64. Grossman WJ, Verbsky JW, Barchet W, et al. Human T regulatory cells can use the perforin pathway to cause autologous target cell death. Immu− nity 2004;21:589−601. 65. Gondek DC, Lu LF, Quezada SA, et al. Cutting edge: contact−mediated suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves a granzyme B−de− pendent, perforin−independent mechanism. J Immunol 2005;174:1783−1786. 66. Ji HB, Liao G, Faubion WA, et al. Cutting edge: the natural ligand for gluco− corticoid−induced TNF receptor−related protein abrogates regulatory T cell suppression. J Immunol 2004;172:5823−5827. 67. Schmidt−Weber CB, Letarte M, Kunzmann S, et al. The ancillary TGF−beta receptor endoglin modulates the TGF−beta response of T cells. Int Immu− nol 2005; 17:921−930. • • Tato studie poprvé ukazuje, že endoglin (CD105), pomocný receptor TGF−β, je exprimován lymfocyty T, zvláště paměťovými, ale také některými naivními lymfocyty T. Jeho povrchová exprese závisí na aktivaci lymfocytů T, a umož− ňuje jim při setkání se specifickým antigenem zvýšit afinitu k TGF−β. 68. Frossard CP, Tropia L, Hauser C, Eigenmann PA. Lymphocytes in Peyer patches regulate clinical tolerance in a murine model of food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004;113:958−964. 69. Bodtger U, Ejrnaes AM, Hummelshoj L, et al. Is immunotherapy−induced birch−pollen−specific IgG4 a marker for decreased allergen−specific sensiti− vity? Int Arch Allergy Immunol 2005;136:340−346. 70. Taudorf E, Moller C, Russell MW. Secretory IgA response in oral immuno− therapy. Investigation in birch pollinosis. Allergy 1994;49:760−765. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:1−6 Jakými mechanismy vyvolává tělesná zátěž záchvaty astmatu? Sandra D. Anderson Význam přehledu Článek chce upozornit čtenáře na to, že ztráta vody při jejím odpařování z povrchu dýchacích cest je podnětem pro vznik bronchokonstrikce vyvolané námahou. Zdůrazňuje skutečnost, že tíže této bronchokonstrikce je dána zapojením periferních dýchacích cest do procesu úpravy vzduchu. Předkládá možnost, že poškození epitelu a exsudace plazmy mohou přispívat k patogenezi bronchokonstrikce vyvolané námahou u sportovců. Článek vyzdvihuje fakt, že se na rozvoji bronchokonstrikce vyvolané námahou podílí řada zánětlivých mediátorů a že některé z nich nacházíme jak u jedinců s astmatem, tak u zdravých osob. Aktuální výsledky Po tělesné zátěži jsou zánětlivé mediátory uvolňovány do dýchacích cest; zde je možné měřit je buď po indukci sputa (histamin, cysteinyl−leukotrieny), nebo sběrem kondenzátů vydechovaného vzduchu (cysteinyl− leukotrieny a adenosin). Po podání kombinace loratadinu a montelukastu se koncentrace mediátorů v dýchacích cestách snížila. U zdravých jedinců je tělesná zátěž podnětem pro zvýšení exprese genů kódujících informaci související s 5−lipoxygenázovou dráhou. Souhrn Dehydratace dýchacích cest vede k uvolnění mediátorů. Pravděpodobným zdrojem těchto mediátorů je žírná buňka. U bronchokonstrikce vyvolané námahou dochází k poškození epitelu a následný proces obnovy pak může u zdravých osob přispívat k rozvoji bronchiální hyperreaktivity. Měření odpovědi dýchacích cest na tělesnou námahu (nebo její ekvivalent) je – coby indikátor bronchiální hyperreaktivity – odůvodněné u pacientů s příznaky astmatu. Klíčová slova poškození dýchacích cest, bronchokonstrikce, tělesná námaha, žírné buňky, mediátory How does exercise cause asthma attacks? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:37–42. © 2006 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Department of Respiratory Medicine, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Australia Adresa pro korespondenci: Sandra D. Anderson, PhD, DSc, Department of Respiratory Medicine, 11 West, Royal Prince Alfred Hospital, Missenden Road, Camperdown, NSW 2050, Australia E−mail: [email protected] Zkratky FEV1 objem vzduchu vydechnutého při usilovném výdechu za první sekundu Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:7−11 Úvod Podnětem, kterým vyvolává tělesná námaha záchvat astmatu, je ztráta vody při jejím odpařování z povrchu dýchacích cest v podmínkách, kdy je do nich přiváděn vdechovaný vzduch. To vede k dehydrataci a ochlazování povrchu dýchacích cest. Pokud zamezíme ztrátám vody dýcháním teplého a vlhkého vzduchu, pak tělesná zátěž ataku astmatu nevyvolá. Za mechanismus, jímž dehydratace vyvolává zúžení dýchacích cest, se považuje uvolnění zánětlivých mediátorů reakcí na zvýšení osmolarity povrchu dýchacích cest [1]. Při tělesné zátěži střední intenzity spojené s dýcháním suchého vzduchu probíhá úprava vzduchu v největší míře v prvních deseti generacích dýchacích cest [2]. Odhaduje se, že u zdravých osob má tekutina na povrchu těchto dýchacích cest objem menší než 1 ml [3]. Při dýchání suchého vzduchu a střední rychlosti ventilace (60 l/min) pochází asi 30 % vody potřebné k úpravě vzduchu z oblastí pod hltanem. Toto procento vzrůstá spolu s nárůstem intenzity tělesné zátěže a ventilace, se vzrůstající suchostí vzduchu a poklesem jeho teploty. Ztráta vody z povrchu dýchacích cest může při hyperventilaci suchého vzduchu vyvolat u zdravých i u astmatických osob akutní snížení mukociliární clearance [4]. Ztráty vody z této tekuté vrstvy vedou ke zvýšení její osmolarity při nárůstu koncentrací iontů, jako je Na+, Cl–, Ca2+ a K+ [5–7]. Pravděpodobně proto je mukociliární clearance po tělesném cvičení zvýšená. Hyperosmolarita je však nejspíše přechodná, neboť voda se rychle přesouvá směrem k povrchu dýchacích cest, aby došlo k obnově osmotické rovnováhy. Zdá se však, že při středně velké tělesné zátěži požadavky na zvlhčování vzduchu přesáhnou možnosti přísunu vody do velkých dýchacích cest, takže musejí být do procesu zvlhčování zapojeny i malé dýchací cesty. Při cvičení v chladném prostředí jsou menší dýchací cesty do procesu zvlhčování zapojeny rychleji, čímž se zvyšuje plocha, na níž dochází k dehydrataci a vzniku hyperosmolarity [1]. Dýchací cesty vyšší než desáté generace se zapojují do procesu úpravy vzduchu za předpokladu, že rychlost ventilace je dostatečně vysoká, délka cvičení dostatečně dlouhá a vzduch suchý. Zatímco tyto menší dýchací cesty mají v porovnání s prvními deseti generacemi mnohem větší objem povrchové tekutiny, jejich průměr je menší než 1 mm, a proto jsou citlivé na poškození dehydratací [8••]. Nutnost zapojení těchto malých dýchacích cest do procesu úpravy vzduchu je pravděpodobně faktorem, který u jedince, ať už astmatika, nebo neastmatika, určuje míru zúžení dýchacích cest [9]. Souvisí to s možností, že reakcí na poškození při dehydrataci dojde ke vzniku submukózního edému. Slizniční edém menších dýchacích cest umoc7 Jakými mechanismy vyvolává tělesná zátěž záchvaty astmatu? – Anderson ní zúžení dýchacích cest způsobené kontrakcí bronchiálního hladkého svalstva a může být příčinou lehké, bronchokonstrikce vyvolané námahou u vrcholových sportovců [10]. Povrch dýchacích cest a bronchokonstrikce vyvolaná námahou Důležitými činiteli ovlivňujícími odpověď na tělesnou zátěž jsou obsah vody ve vdechovaném vzduchu nebo dosažená a udržovaná úroveň ventilace. Kromě toho bude to, kolik generací dýchacích cest bude třeba zapojit do procesu úpravy vzduchu, určovat také výška vrstvy tekutiny na povrchu dýchacích cest (obvykle 5–7 μm) [11,12•]. V současnosti se za důležité regulátory výšky této vrstvy považují adenosin a ATP (adenosintrifosfát) [12•,13], jejichž uvolnění může mít význam pro reakci dýchacích cest na tělesnou zátěž. Adenosin, vznikající z ATP, reguluje výšku vrstvy tekutiny na povrchu dýchacích cest prostřednictvím receptorů A2b. Jeden z podnětů vedoucích k uvolnění adenosinu při námaze představuje pravděpodobně smykové napětí povrchu dýchacích cest při velkých dechových objemech v průběhu cvičení [12•], jiný pak přechodný nárůst osmolarity tekutiny na povrchu dýchacích cest [14]. V nejnovější studii se uvádí vzestup koncentrace adenosinu v kondenzátu vydechovaného vzduchu u astmatiků, přičemž změna koncentrace adenosinu souvisela s tíží pozátěžového astmatu [15••]. Jde o významné a nové zjištění, protože adenosin je rovněž důležitým mediátorem bronchokonstrikce [16]. Pokud provádíme provokaci dýchacích cest pomocí AMP (adenosinmonofosfátu), působí uvolněný adenosin rovněž prostřednictvím receptorů A2b na povrchu žírných buněk a vyvolává uvolnění mediátorů [16]. Adenosin tedy může fungovat jako jeden z běžných mediátorů, jež vyvolávají zúžení dýchacích cest reakcí na řadu nepřímo působících podnětů [17]. Pokud tělesná námaha vyvolá záchvat astmatu, může dojít – kromě poklesu plicních funkcí s průvodním přeObr. 1 Vztah mezi počtem epitelií ve sputu před zátěží a plochou pod křivkou změn FEV1 v průběhu času po dobu 15 minut po cvičení (AUC 15). Počet epitelií před zátěží 10 000 000 r 2 = 0,198 p 2 = 0,029 Role zánětlivých mediátorů 1 000 000 100 000 10 000 1 000 0 100 200 300 400 500 600 700 800 AUC 15 FEV1 – objem vzduchu vydechnutého při usilovném výdechu za první sekundu. Převzato z [18••]. 8 chodným snížením arteriálního kyslíku – k jistému poškození epitelu z důvodu dehydratace povrchu dýchacích cest. Hallstrand a spol. [18••,19••] nově prokázali významný nárůst počtu cylindrických epiteliálních buněk ve sputu astmatiků za 30 minut po proběhnutí ataky astmatu vyprovokované během 6–8minutového dýchání suchého vzduchu při pokojové teplotě. Počet epiteliálních buněk byl významně vyšší (p < 0,01) v porovnání s astmatiky, kteří prováděli stejné cvičení, ale neměli bronchokonstrikci vyvolanou námahou [19••]. Stejná skupina dále vykazovala vztah mezi tíží bronchokonstrikce vyvolané námahou a počtem epiteliálních buněk (obr. 1) [18••]. Význam poškození epitelu tkví v tom, že se sníží jeho schopnost vytvářet přirozené bronchodilatans prostaglandin E2, jenž působí proti účinku bronchokonstrikčních signálů [19••]. Poškození epitelu vede rovněž k exsudaci plazmy, tedy k regeneračnímu procesu, který však může paradoxně posilovat hyperreaktivitu dýchacích cest vyvolanou tělesnou zátěží a dalšími provokujícími podněty [20]. Opakované poškození epitelu může nejníže uložené hladké svalstvo dýchacích cest vystavit účinku produktů pocházejících z plazmy, čímž se změní kontrakční vlastnosti svalů [21]. To může být důvod, proč se hyperreaktivita dýchacích cest vyvine v chladném počasí i u sportovců, kteří jinak nemají klasické astma [8••,22]. Pokud má sportovec vysoké koncentrace cirkulujících protilátek IgE, může exsudace plazmy vést i k senzibilizaci hladké svaloviny dýchacích cest [23,24]. Pozdější záchvat astmatu vyprovokovaný cvičením v létě může souviset právě s touto senzibilizací [8••]. Pacienti trpící pozátěžovým astmatem jsou pravděpodobně většinou atopici, přičemž tíže bronchokonstrikce vyvolané námahou souvisí se stupněm atopie [25]. Tíže astmatických záchvatů vznikajících po tělesné zátěži se obvykle hodnotí podle poklesu plicních funkcí, resp. maximálního procentuálního poklesu (v porovnání s bazální hodnotou) objemu FEV1 po cvičení [17]. Za středně těžký se považuje záchvat, při němž dojde k poklesu většímu než 30 %. Závažnost záchvatu byla posuzována podle času potřebného k návratu FEV1 k hodnotám před zátěží a udává se jako plocha pod (nebo nad) křivkou závislosti FEV1 na čase (AUC0–30 min) [26]. Při vyvolání záchvatu astmatu tělesnou zátěží je hladké svalstvo průdušek pravděpodobně stimulováno různými zánětlivými mediátory, včetně prostaglandinů, leukotrienů nebo histaminu. Hlavním zdrojem těchto mediátorů jsou žírné buňky, nacházející se jak na povrchu, tak přímo pod povrchem dýchacích cest [27,28]. Významu těchto kontraktilních mediátorů u klinicky rozpoznaných astmatiků jsme si vědomi již 35 let, kdy se prokázalo, že kromoglykan sodný, tedy agens stabilizující žírnou buňku, dokáže inhibovat vznik atak pozátěžového astmatu [29]. Tehdy se hlavní role přisuzovala histaminu, ale v současnosti považujeme za důležitější prostaglandiny [30,31] a leukotrieny, Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:7−11 Jakými mechanismy vyvolává tělesná zátěž záchvaty astmatu? – Anderson Obr. 2 Geometrický průměr změn histaminu, tryptázy a cysteinyl−leuko− trienů (CysLT) měřených před a po zátěži v indukovaném sputu u astma− tických osob s bronchokonstrikcí vyvolanou námahou Histamin (ng/ml) Tryptáza (ng/ml) p = 0,001 15 CysLT (pg/ml) p = 0,003 2 p = 0,021 700 10 500 1 5 300 0 0 0 Výchozí hodnota Po zátěži Výchozí hodnota Po zátěži Výchozí hodnota Po zátěži Srovnány byly výchozí hodnoty a hodnoty 30 minut po zátěži naměřené v různých dnech, časově od sebe vzdálených v průměru 9,9 dne. Původní údaje byly uveřejněny v [18••]. a to nejen z hlediska ovlivnění tíže ataky pozátěžového astmatu [32•], ale také délky jejího trvání [26,33]. Histamin se zdá být důležitý v případě, kdy je zátěžový podnět intenzivní a do procesu úpravy vzduchu se zapojují menší dýchací cesty [34]. Studie sledující vylučování mediátorů močí prokázaly vzestup leukotrienu E4 [35] a metabolitu mediátoru žírných buněk prostaglandinu D2 (9α, 11β-prostaglandin F2) po zátěži [36], zatímco v případě histaminu nikoli. Jakkoli tyto výsledky vykazují vztah příčina-následek, nejsou přesvědčivé. Odpověď dýchacích cest na zátěž je prudká a rychle ustupuje, zatímco odpověď mediátorů bývá pomalá a měřitelná po dobu 90 minut. Nejnovější studie indukovaného sputa prokázaly, že u pacientů s bronchokonstrikcí vyvolanou námahou jsou mediátory uvolňovány do lumen dýchacích cest v blízkosti hladké svaloviny [18••,19••]. Jejich autoři uvádějí 30 minut po zátěži významný narůst histaminu (p < 0,001), cysteinyl-leukotrienů (p < 0,02) a tryptázy (p < 0,003) [18••] (obr. 2). Koncentrace histaminu a leukotrienů byla dále významně snížena, jestliže byla tělesná zátěž realizována po podání dvou dávek (36 a 12 h) blokátoru histaminu (loratadin) a leukotrienů (montelukast) [18••] (obr. 3). V této studii se poprvé Obr. 3 Snížení koncentrace histaminu, tryptázy a cysteinyl−leukotrienů (CysLT) v indukovaném sputu 30 minut po zátěži; vyjádřeno jako geome− trický průměr. Tryptáza (ng/ml) Histamin (ng/ml) p = 0,001 15 CysLT (pg/ml) 1 000 p = 0,1 2 p = 0,002 750 10 500 1 5 250 0 0 0 Placebo Léčba prokázalo snížení koncentrace mediátoru po léčbě specifickým receptorovým blokátorem. Nejnověji se uvádí nález vyšší koncentrace cysteinyl-leukotrienů v kondenzátu vydechovaného vzduchu při vstupním vyšetření astmatiků s bronchokonstrikcí vyvolanou námahou (průměrný pokles 23 %; standardní odchylka 3 %) ve srovnání s astmatiky nebo kontrolními osobami bez bronchokonstrikce vyvolané námahou (střední hodnoty 42,2; 11,7 a 5,8 pg/ml; p < 0,05, p < 0,001) [37••]. Nové techniky výzkumu uvolňování mediátorů tedy přinesly i nové informace. Placebo Léčba Placebo Léčba Srovnány byly hodnoty zjištěné po podání dvou dávek účinného léku (montelu− kastu a loratadinu) a placeba 36 a 12 hodin před zátěží, časově od sebe vzdá− leny v průměru 6,8 dne. Reprodukováno z [18••]. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:7−11 Uvolnění zánětlivých mediátorů u zdravých osob V současnosti je dobře známo, že některé zdravé osoby, u nichž nebylo zjištěno astma, rovněž trpí „záchvaty“ astmatu objevujícími se po tělesné zátěži. Protože bronchokonstrikce vyvolaná námahou je jedním z prvních příznaků astmatu objevujících se v dětství, měla by její přítomnost u jinak zdravých jedinců upozornit lékaře na to, že se v budoucnu může vyvinout klinické astma [38–39,40•]. Je zajímavé uvažovat o patogenezi bronchokonstrikce vyvolané námahou s ohledem na vliv poškození a obnovy epitelu na reaktivitu hladké svaloviny průdušek. V práci z roku 2003 se uvádělo, že po namáhavém cvičení spojeném s dýcháním suchého vzduchu byl u zdravých osob s bronchokonstrikcí vyvolanou námahou (ale nikoli s astmatem) patrný výrazný nárůst vylučování leukotrienu E4 a 9α, 11β-prostaglandinu F2 močí [41]. Tyto osoby byly sledovány před a po třítýdenním podávání kyseliny eikosapentaenové (3,2 g/den) a dokosahexaenové (2,2 g/den). Po suplementaci bylo patrné významné snížení vylučování zánětlivých mediátorů spojené se zmírněním bronchokonstrikce vyvolané námahou. V jiné studii se u trénovaných sportovců po intenzivním cvičení také uvádělo zvýšené vylučování leukotrienu E4 močí. Tento nárůst následoval po zvýšení plazmatických koncentrací, byl zjištěn při měření 15 minut po cvičení a prokazuje, že změny koncentrace mediátorů v plazmě se později odrazí v jejich vylučování (případně jejich metabolitů) močí [42]. Nejnovější zjištění Hilberga a spol. [43••], že u zdravých lidí může být zvýšena exprese dvou genů kódujících informaci související s 5-lipoxygenázovou dráhou a že toto zvýšení je spojeno se zvýšenými plazmatickými koncentracemi leukotrienů B4 a C4, potvrzuje, že tělesná zátěž představuje důležitý stimul pro tvorbu leukotrienů. Pokud se bronchokonstrikční mediátory vyskytují v oběhu a hladká svalovina průdušek na ně získá během procesu poškození/ obnovy vnímavost, pak není těžké pochopit, jak se může bronchokonstrikce vyvolaná námahou vyvinout u zdravých lidí bez klinicky zjištěného astmatu. Objev spojení mezi nárůstem osmolarity povrchu dýchacích cest a uvolňováním mediátorů má svůj původ ve studiích s osmotickými činidly, jako je manitol nebo hypertonický solný roztok. Brannan a spol. [44] uvedli, že astmatici i zdraví lidé po provokaci manitolem vylučují močí zvýšené množství leukotrienu L4 a 9α, 11β-prosta9 Jakými mechanismy vyvolává tělesná zátěž záchvaty astmatu? – Anderson glandinu F2. Tento vzestup byl u astmatiků větší a trval delší dobu než u zdravých osob, které dostávaly dvojnásobek dávky manitolu podávané astmatikům, ale nedošlo u nich k žádnému zúžení dýchacích cest. Nárůst vylučování leukotrienu E4 (i když nikoli 11β-prostaglandinu F2) byl potvrzen u dětí bez astmatu, jež inhalovaly 4,5% solný roztok (p < 0,008) [45•]. Brannan a spol. [46,47] nyní prokázali, že pokud u astmatiků blokujeme odpověď dýchacích cest na manitol inhalací jednotlivé dávky kromoglykanu sodného (40 mg) nebo eformoterolum (24 μg), dochází k inhibici nárůstu vylučování 9α, 11β-prostaglandinu F2 močí, ačkoli zvýšené vylučování leukotrienu E4 není ovlivněno [46,47]. Jelikož byly tyto léky podány ve formě aerosolu, znamená to, že prostaglandin D2 se uvolňuje v blízkosti povrchu dýchacích cest. Tato zjištění Brannana a spol. jsou v souladu s účinky zmíněných léků na bronchokonstrikci vyvolanou námahou. Jak eformoterol, tak kromoglykan sodný, jsou-li podávány v jednotlivých dávkách, působí preventivně nebo inhibičně na bronchokonstrikci vyvolanou námahou [38]. Obě lékové skupiny inhibují uvolnění mediátorů ze žírných buněk [48,49]. Role žírných buněk Hlavním zdrojem zánětlivých mediátorů, účastnících se patogeneze pozátěžového tichého záchvatu, jsou pravděpodobně žírné buňky. Žírné buňky nacházíme v dýchacích cestách zdravých osob i astmatiků [27,28,50]. Vezmeme-li v úvahu, že prostaglandin D2 a leukotrien C4 jsou mnohem účinnější než histamin [51], je jasné, že u těchto dvou mediátorů stačí nižší koncentrace k dosažení stejného účinku u pacientů s hyperreaktivitou hladkého svalstva průdušek. Hustota žírných buněk v dýchacích cestách stoupá ve směru od proximálních chrupavčitých k distálnějším membranózním částem [27]. Na základě toho lze vysvětlit, proč je ataka pozátěžového astmatu nejtěžší v případě, kdy jsou pro úpravu vzduchu využívány menší dýchací cesty. A lze tím také vysvětlit, proč se zdá být histamin důležitý pouze za situace, kdy je podnětem intenzivní zátěž [34]. Nejnovější studie prokázaly význam histaminu jako podnětu vedoucího k exsudaci plazmy [52•], přičemž tento účinek byl zesílen v přítomnosti hyperosmolárního solného roztoku [53]. Signál vedoucí k uvolnění histaminu ze žírných buněk nemusí být přímý, ale vyplývá ze stimulace senzitivních nervů v průběhu cvičení v důsledku dehydratace a nárůstu osmolarity povrchu dýchacích cest [54]. Senzorické neuropeptidy mohou prostřednictvím axonového reflexu vyvolat uvolnění histaminu ze žírných buněk, takže samotná buňka nemusí být osmotickému podnětu vystavena [55]. Žírné buňky však rychle reagují na změny osmolarity a uvolnění mediátorů se zesiluje v přítomnosti anti-IgE [56]. Standardní léčba inhalačními kortikosteroidy snižuje tíži atak pozátěžového astmatu. K poklesu tíže atak dochází 10 během několika dnů léčby, nicméně k úplnému zaléčení bývá obvykle třeba léčba trvající měsíce [57]. Vzhledem k tomu, že kortikosteroidy mají jen omezenou schopnost inhibovat tvorbu mediátorů v žírných buňkách, je pravděpodobnější, že jejich pozitivní účinek spočívá ve snížení počtu žírných buněk, a tím i koncentrace mediátorů [58]. Závěr Nejnovější zjištění, že histamin a tryptáza mohou být uvolňovány do dýchacích cest a poté měřeny ve sputu, podporuje dlouho zastávaný názor, že mediátory žírných buněk hrají významnou roli v patogenezi astmatu. Možnou úlohu cysteinyl-leukotrienů v patogenezi bronchokonstrikce vyvolané námahou rovněž potvrzují vyšetření sputa, kondenzátu vydechovaného vzduchu a moči osob s astmatem. Představu o úloze poškození dehydratací u astmatiků podporuje zjištění, že v jejich dýchacích cestách dochází reakcí na tělesnou zátěž k odlupování epitelií. K tomuto opakovanému poškození dehydratací by mohlo docházet i u zdravých osob, u nichž by mohlo přispívat k rozvoji bronchokonstrikce vyvolané námahou. Jestliže v rámci reparačního procesu dochází k expozici hladkého svalstva průdušek látkám, jež mohou zvyšovat jeho kontraktilní vlastnosti, je možné tím vysvětlit nárůst prevalence bronchiální hyperreaktivity u sportovců. Odkazy a doporučená literatura Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě, byly zvýrazněny: • = důležitý význam • • = mimořádný význam 1. Anderson SD, Daviskas E. The mechanism of exercise−induced asthma is…. J Allergy Clin Immunol 2000;106:453−459. 2. Daviskas E, Gonda I, Anderson SD. Local airway heat and water vapour losses. Respir Physiol 1991;84:15−132. 3. Anderson SD, Daviskas E, Smith CM. Exercise−induced asthma: a diffe− rence in opinion regarding the stimulus. Allergy Proc 1989;10:215−226. 4. Daviskas E, Anderson SD, Gonda I, et al. Changes in mucociliary clearan− ce during and after isocapnic hyperventilation in asthmatic and healthy sub− jects. Eur Respir J 1995;8:42−751. 5. Högman M, Hjoberg, Mörk A−C, et al. Dry gas hyperpnea changes airway reac− tivity and ion content of rabbit tracheal wall. Respir Physiol 1997;109:65−72. 6. Freed AN, Davis MS. Hyperventilation with dry air increases airway surface fluid osmolality in canine peripheral airways. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1101−1107. 7. Davis MS, Daviskas E, Anderson SD, et al. Airway surface fluid desiccation during isocapnic hyperpnea. J Appl Physiol 2003;94:2545−2547. 8. Anderson SD, Kippelen P. Exercise−induced bronchoconstriction: patho− genesis. Curr Allergy Asthma Rep 2005;5:116−122. • • V práci se uvádí, že poškození dýchacích cest a exsudace plazmy vedou ke změnám kontraktilních vlastností hladkého svalstva a následně k rozvoji bronchiální hyperreaktivity a že tyto procesy umožňují cirkulujícím mediáto− rům vyvolat vznik bronchokonstrikce vyvolané námahou. 9. Anderson SD, Daviskas E. Pathophysiology of exercise−induced asthma. In: Weiler J, editor. Allergic and Respiratory Disease in Sports Medicine. New York: Marcel Dekker; 1997. pp. 87−114. 10. Anderson SD, Holzer K. Exercise−induced asthma: Is it the right diagnosis in elite athletes? J Allergy Clin Immunol 2000;106:419−428. 11. Widdicombe JH. Regulation of the depth and composition of the airway surface liquid. J Anat 2002;201:313−318. 12. Tarran R, Button B, Picher M, et al. Normal and cystic fibrosis airway surfa− ce liquid homeostasis: The effects of phasic shear stress and viral infecti− ons. J Biol Chem 2005;280:35751−35759. • Práce shrnuje důkazy o tom, že v reakci na smykové napětí dochází k uvol− nění adenosinu a že může jít o mechanismus, jímž je tekutina na povrchu dýchacích cest regulována během tělesné zátěže. 13. Lazarowski ER, Tarran R, Grubb BR, et al. Nucleotide release provides a mechanism for airway surface liquid homeostasis. J Biol Chem 2004; 279:36855−36864. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:7−11 Jakými mechanismy vyvolává tělesná zátěž záchvaty astmatu? – Anderson 14. Loomis WH, Namiki S, Ostrom RS, et al. Hypertonic stress increases T cell interleukin−2 expression through a mechanism that involves ATP release, P2 receptor, and p38 MAPK activation. J Biol Chem 2003;278:4590−4596. 15. Csoma Z, Huszar E, Vizi E, et al. Adenosine level in exhaled breath increa− ses during exercise−induced bronchoconstriction. Eur Respir J 2005; 25: 873−878. • • První zpráva o nálezu adenosinu v kondenzátu vydechovaného vzduchu, jenž byl ve vztahu k tíži bronchokonstrikce vyvolané námahou. 16. Polosa R. Adenosine−receptor subtypes: their relevance to adenosine−me− diated responses in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;20:488−496. 17. Anderson SD, Brannan JD. Methods for ‚indirect‘ challenge tests including exercise, eucapnic voluntary hyperpnea and hypertonic aerosols. Clin Rev Allergy Immunol 2003;24:63−90. 18. Hallstrand TS, Moody MW, Wurfel MM, et al. Inflammatory basis of exer− cise−induced bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med 2005;168: 1181−1189. • • První práce, která uvádí nárůst koncentrace mediátorů v indukovaném sputu po tělesné zátěži a snížení jejich koncentrace při léčbě kombinací blokátorů histaminových a leukotrienových receptorů. 19. Hallstrand TS, Moody MW, Aitken ML, et al. Airway immunopathology of asthma with exercise−induced bronchoconstriction. J Allergy Clin Immunol 2005;116:586−593. • • Tato studie je důležitá, protože srovnává buněčnou odpověď měřenou ve sputu u lidí s astmatem s více než 30% poklesem FEV1 po zátěži a těch, kteří měli pokles FEV1 menší než 7 %. Závěr je, že poškození dýchacích cest, nadměrná exprese cysteinyl−leukotrienů a eosinofilie jsou známkami námahou vyvolané bronchokonstrikce. 20. Persson CGA, Erjefalt JS. Airway epithelial restitution after shedding and denudation. In: Crystal RG, West JB, Barnes PJ, Weibel ER, editors. The Lung. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott−Raven; 1997. pp. 2611−2627. 21. Johnson PR, Burgess JK, Underwood PA, et al. Extracellular matrix pro− teins modulate asthmatic airway smooth muscle cell proliferation via an autocrine mechanism. J Allergy Clin Immunol 2004;113:690−696. 22. Sue−Chu M, Larsson L, Moen T, et al. Bronchoscopy and bronchoalveolar lavage findings in cross−country skiers with and without ski asthma. Eur Respir J 1999;13:626−632. 23. Berger P, Walls AF, Marthan R, et al. Immunoglobulin E−induced passive sensitization of human airways: an immunohistochemical study. Am J Re− spir Crit Care Med 1998;157:610−616. 24. Ammit AJ, Bekir SS, Johnson PR, et al. Mast cell numbers are increased in the smooth muscle of human sensitized isolated bronchi. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1123−1129. 25. Koh YI, Choi IS, Lim H. Atopy may be related to exercise−induced bron− chospasm in asthma. Clin Exp Allergy 2002;32:532−536. 26. Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, et al. Montelukast once daily inhibits exercise−induced bronchoconstriction in 6− to 14−year−old children with ast− hma. J Pediatr 1998;133:424−428. 27. Carroll NG, Mutavdzic S, James AL. Distribution and degranulation of air− way mast cells in normal and asthmatic subjects. Eur Respir J 2002;19:879− 885. 28. Karjalainen E−M, Laitinen A, Sue−Chu M, et al. Evidence of airway inflamma− tion and remodeling in ski athletes with and without bronchial hyperresponsi− veness to methacholine. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:2086−2091. 29. Godfrey S. The physiological assessment of the effect of DSCG in the ast− hmatic child. Respiration 1970;27(Suppl):353−356. 30. Finnerty JP, Holgate ST. Evidence for the roles of histamine and prosta− glandins as mediators in exercise−induced asthma: the inhibitory effect of terfenadine and flurbiprofen alone and in combination. Eur Respir J 1990;3:540−547. 31. Shimizu T, Mochizuki H, Shigeta M, et al. Effect of inhaled indomethacin on exercise−induced bronchoconstriction in children with asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:170−173. 32. Rundell K, Spiering BA, Baumann JM, et al. Effects of montelukast on air− way narrowing from eucapnic voluntary hyperventilation and cold air exer− cise. Br J Sports Med 2005;39:232−236. • • Eukapnická volní hyperventilace je velmi silným podnětem vyvolávajícím zúžení dýchacích cest, avšak jediná dávka 10 mg montelukastu podaná 6 hodin před touto provokací poskytuje 53% ochranu vzhledem k maximál− nímu poklesu FEV1, v případě provokace tělesnou zátěží je tato ochrana velmi podobná (59 %). 33. Leff JA, Busse WW, Pearlman D, et al. Montelukast, a leukotriene−receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise−induced bron− choconstriction. N Engl J Med 1998;339:147−152. 34. Anderson SD, Brannan JD. Exercise induced asthma: is there still a case for histamine? [editorial]. J Allergy Clin Immunol 2002;109:771−773. 35. Reiss TF, Hill JB, Harman E, et al. Increased urinary excretion of LTE4 after exercise and attenuation of exercise−induced bronchospasm by montelu− kast, a cysteinyl leukotriene receptor antagonist. Thorax 1997;52:1030−1035. 36. O’Sullivan S, Roquet A, Dahlén B, et al. Evidence for mast cell activation during exercise−induced bronchoconstriction. Eur Respir J 1998;12:345−350. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:7−11 37. Carraro S, Corradi M, Zanconato S, et al. Exhaled breath condensate cys− teinyl leukotrienes are increased in children with exercise−induced bron− choconstriction. J Allergy Clin Immunol 2005;115:764−770. • • Zde se uvádí významná odlišnost bazálních hodnot cysteinyl−leukotrienů u dětí s astmatem s námahou vyvolanou bronchokonstrikce ve srovnání s dětskými astmatiky bez námahou vyvolané bronchokonstrikce a kontrolní− mi osobami. Hodnoty byly zjišťovány v kondenzátu vydechovaného vzduchu. 38. Anderson SD. Single dose agents in the prevention of exercise−induced asthma: a descriptive review. Treat Respir Med 2004;3:365−379. 39. Jones A. Asymptomatic bronchial hyperreactivity and the development of ast− hma and other respiratory tract illnesses in children. Thorax 1994;49:757−761. 40. Posbjerg C, von Listow ML, Ulrik CS, et al. Outcome in adulthood of asymp− tomatic airway hyperresponsiveness to histamine and exercise−induced bron− chospasm in childhood. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95:137−142. • Zjistilo se, že se u 30 % dětí s bezpříznakovou bronchokonstrikcí vyvolanou námahou v dospělosti rozvíjí astma. To by mohlo podnítit časnou léčbu bronchokonstrikce vyvolané námahou. 41. Mickleborough TD, Murray RL, Ionescu AA, et al. Fish oil supplementation reduces severity of exercise−induced bronchoconstriction in elite athletes. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1181−1189. 42. Caillaud C, Le Creff C, Legros P, et al. Strenuous exercise increases plasmatic and urinary leukotriene E4 in cyclists. Can J Appl Physiol 2003;28:793−806. 43. Hilberg T, Deigner HP, Moller E, et al. Transcription in response to physical stress−clues to the molecular mechanisms of exercise−induced asthma. Faseb J 2005;19:1492−1494. • • První práce popisující zvýšenou expresi genů kódujících informaci souvise− jící s 5−lipoxygenázovou dráhou v reakci na tělesnou zátěž u zdravých lidí bez astmatu. Slouží jako potvrzení významu cysteinyl−leukotrienů v patogenezi bronchokonstrikce vyvolané námahou. 44. Brannan JD, Gulliksson M, Anderson SD, et al. Evidence of mast cell acti− vation and leukotriene release after mannitol inhalation. Eur Respir J 2003; 22:491−496. 45. Mai XM, Bottcher F, Bruhammar M, et al. Urinary inflammatory mediators and inhalation of hypertonic saline in children. Allergy 2005;60:60−64. • Zde se poprvé uvádí, že i zdravé děti bez astmatu mohou vykazovat vý− znamný nárůst vylučování leukotrienu E4 močí v odpovědi na náhradní os− motický podnět (4,5% solný roztok). 46. Brannan JD, Gulliksson M, Anderson SD, et al. Eformoterol fumarate & sodium cromoglycate (SCG) inhibit the airway response to inhaled mannitol in asthmatics by mast cell inhibition. J Allergy Clin Immunol 2004;113 (Suppl 1):S190. 47. Gulliksson M, Brannan JD, Anderson SD, et al. Inhibition of the airway response to mannitol with either eformoterol or sodium cromoglycate (SCG) does not alter leukotriene release in asthmatic subjects. Eur Respir J 2004;24(Suppl 48):443s. 48. Church MK, Hiroi J. Inhibition of IgE−dependent histamine release from human dispersed lung mast cells by anti−allergic drugs and salbutamol. Br J Pharmacol 1987;90:421−429. 49. Scola AM, Chong LK, Suvarna SK, et al. Desensitisation of mast cell beta2− adrenoceptor−mediated responses by salmeterol and formoterol. Br J Phar− macol 2004;141:163−171. 50. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, et al. Mast−cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med 2002;346:1699−1705. 51. O’Byrne PM. Leukotrienes in the pathogenesis of asthma. Chest 1997;111(Suppl 2):27S−34S. 52. Greiff L, Andersson M, Coman WB, et al. Challenge−induced plasma exu− dation and mucinous secretion in human airways. Clin Physiol Funct Ima− ging 2005;25:241−245. • Práce uvádí, že k exsudaci plazmy (jak je prokázáno z nárůstu α−makroglo− bulinu v nosním sekretu) dochází u zdravých lidí bez astmatu, je−li jako podnět použit histamin. 53. Greiff L, Andersson M, Wollmer P, et al. Hypertonic saline increases secre− tory and exudative responsiveness of human nasal airway in vivo. Eur Re− spir J 2003;21:308−312. 54. Forsythe P, McGarvey LP, Heaney LG, et al. Sensory neuropeptides induce histamine release from bronchoalveolar lavage cells in both nonasthmatic coughers and cough variant asthmatics. Clin Exp Allergy 2000;30:225−232. 55. Togias AG, Proud D, Lichenstein LM, et al. The osmolality of nasal secreti− ons increases when inflammatory mediators are released in response to inhalation of cold, dry air. Am Rev Respir Dis 1988;137:625−629. 56. Eggleston PA, Kagey−Sobotka A, Schleimer RP, et al. Interaction between hyperosmolar and IgE−mediated histamine release from basophils and mast cells. Am Rev Respir Dis 1984;130:86−91. 57. Pedersen S, Hansen OR. Budesonide treatment of moderate and severe asthma in children: a dose−response study. J Allergy Clin Immunol 1995;95:29−33. 58. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. A comparative study of the effects of an inhaled corticosteroid, budesonide, and a â2−agonist, terbutaline, on airway inflammation in newly diagnosed asthma: A randomized, double− blind, parallel−group controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1992;90:32−42. 11 Vztah mezi infekcemi respiračním syncytiálním virem a rozvojem pískotů a astmatu u dětí Mark L. Everard Význam přehledu Vztah mezi infekcemi dolních cest dýchacích respiračním syncytiálním virem v raném dětství a astmatem byl a dosud je obšírně diskutován. V rámci většiny – ovšem nikoli všech – kohortových studií nebyla mezi časnými infekcemi respiračním syncytiálním virem a atopickým astmatem nalezena žádná vazba. Studie uveřejněné v poslední době pomohly ozřejmit některé na první pohled rozporuplné nálezy. Aktuální výsledky Kohortové studie zaměřené na pískoty v raném dětství prokázaly, že tento jev je spojen s vyšší incidencí atopického astmatu, ale že riziko vzniku uvedeného onemocnění při výskytu infekcí respiračním syncytiálním virem nijak nestoupá. Lepším ukazatelem možného rozvoje astmatu by mohl být spíše výskyt pískotů při rhinovirové infekci. Riziko atopického onemocnění naopak není nijak zvýšeno při dětské „akutní bronchiolitidě“ vyvolané respiračním syncytiálním virem, kterou provází výskyt difuzních chrůpků. Postbronchiolitické příznaky jsou spojeny zejména s interkurentními virovými infekcemi a jejich incidence během kojeneckého věku rychle klesá. Souhrn Zmíněné studie potvrzují dřívější předpoklady, že nejlepším předpovědním ukazatelem případného budoucího respiračního onemocnění je průběh aktuální respirační choroby, tedy reakce hostitele mikroorganismu, nikoli samotný mikroorganismus zodpovědný za aktuální infekt. Z tohoto zjištění musejí vycházet uspořádání všech následných intervenčních i kohortových studií. Klíčová slova akutní bronchiolitida, astma, atopie, respirační syncytiální virus The relationship between respiratory syncytial virus infections and the development of wheezing and asthma in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:56–61. © 2006 Lippincott Williams & Wilkins. Department of Respiratory Medicine, Sheffield Children’s Hospital, Sheffield, UK Adresa pro korespondenci: Dr. Mark L. Everard, MB, ChB, FRCP, DM, Department of Respiratory Medicine, Sheffield Children’s Hospital, Western Bank, Sheffield, UK E−mail: [email protected] Zkratky RSV 12 respirační syncytiální virus Úvod Je zřejmé, že respirační syncytiální virus (RSV) dokáže stejně jako řada dalších respiračních virů vyvolat exacerbaci astmatu [1,2] a u velmi malých dětí navodit pískoty, opět podobně jako mnohé další respirační viry [3,4•–7•]. Jeho možná role při rozvoji atopického onemocnění ovšem byla v posledních třech desetiletích předmětem rozsáhlých diskusí a výzkumných prací. Abychom mohli této dlouhodobé a často bouřlivé debatě o významu infekce RSV v raném dětství pro indukci astmatu a/nebo atopie porozumět, je třeba si nejprve připomenout její pozadí, a teprve poté obrátit pozornost k novějším publikacím, které by měly napomoci konečnému řešení uvedených otázek. Respirační syncytiální virus je pravděpodobně nejvíce patogenní ze všech virů, neboť každoročně způsobuje epidemie respiračních onemocnění na celém světě [8,9]. V oblastech s mírným podnebím tyto epidemie trvají tři až pět měsíců a kulminují uprostřed zimy. Načasování každoročních epidemií je kontinent od kontinentu i rok od roku nápadně stálé. Zmíněný virus byl poprvé izolován před téměř 50 lety u šimpanzů, nicméně záhy se ukázalo, že zodpovídá především za každoroční epidemie respiračních onemocnění u malých dětí. U 0,5–2 % všech kojenců, kteří jsou hospitalizováni, je důvodem tohoto kroku obstrukce dýchacích cest v důsledku infekce RSV, jež zůstává nejčastějším důvodem hospitalizace po celý kojenecký věk [8]. Onemocnění většiny dětí takto přijatých do nemocnice je označováno jako „akutní bronchiolitida“, přičemž řadu desetiletí je známo, že u těchto dětí se recidivy dýchacích obtíží v následujících letech objevují častěji než u jiných [10,11]. Zmíněná souvislost zavdala příčinu k podezření na existenci určité vazby mezi akutní bronchiolitidou a astmatem – a protože nejčastějším původcem akutní bronchiolitidy je respirační syncytiální virus, soustředila se pozornost i na možnou roli tohoto viru v rozvoji atopického astmatu. Objasnění otázky, zda lze tuto souvislost skutečně prokázat, bylo v dalších desetiletích věnováno mimořádné množství času a úsilí [3,4•–6•,12–19,20•,21,22•,23,24, 25•,26]. Zatímco většina kohortových a epidemiologických studií nepotvrdila předpoklad, že infekce RSV v raném dětství zvyšuje následný výskyt atopie [3,4•–6•,12–19, 20•,21,22•], vědce s entuziastickým postojem k této teorii v něm podporovaly výsledky pokusů na hlodavcích a občas i některé klinické studie [25•,26]. Novější studie zřejmě vysvětlují i tyto ojedinělé nálezy, které byly dosud v rozporu s většinou dalších. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:12−17 Vztah mezi infekcemi respiračním syncytiálním virem a rozvojem pískotů a astmatu u dětí – Everard Respirační syncytiální virus Respirační syncytiální virus je úzce příbuzný s paramyxoviry, ovšem patří do malé skupiny virů zahrnující lidské, hovězí a ovčí formy respiračního syncytiálního viru. Zdá se, že jediným přirozeným hostitelem lidské formy RSV je pouze člověk. Jak bylo uvedeno výše, jde o neobyčejně patogenní virus způsobující každoročně epidemie celosvětového rozsahu. Zatímco důležitá role uvedeného viru jako původce respiračních infekcí v raném dětství je již známa po řadu desetiletí, jeho význam pro populaci starších osob byl plně doceněn teprve v posledních letech [27–29]. Epidemiologické studie dávají epidemie RSV do souvislosti se zvýšenou úmrtností a nárůstem počtu hospitalizací starších pacientů trpících respiračním onemocněním, především chronickou obstrukční plicní nemocí. Z různých údajů vyplývá, že RSV je po většinu let přinejmenším stejně důležitým patogenem jako virus chřipky. Podcenění jeho významu u osob vyššího věku s chronickou obstrukční plicní nemocí v minulosti pravděpodobně souviselo s nedostatečnou informovaností o zmíněném viru a s obtížemi provázejícími jeho izolaci z horních cest dýchacích u dospělých. Je zajímavé, že z dolních cest dýchacích jej lze izolovat snáze. Není jasné, proč je tento virus tak patogenní. Za významné faktory zde bývají označovány antigenní shift a současná cirkulace různých kmenů [30], ovšem jako důležitější se jeví nevýrazná imunita po odeznění infekce. Protilátková odpověď bývá slabá či zcela nerozpoznatelná; studie s experimentální infekcí prokázala již za několik měsíců po přirozené infekci u většiny účastníků recidivy onemocnění vyvolaného stejným kmenem viru [31]. Během každé epidemie je nakaženo přibližně 30 % populace, což znamená, že reinfekce jsou běžné celoživotně, nicméně výskyt infekce u kojenců přesahuje 60 % – do dvou let věku se nakazí všichni a u mnohých jde již v uvedeném věku o reinfekci [32,33]. Nedostatečná imunita matky vede u kojence k nízkým koncentracím neutralizujících protilátek, přičemž mezi rizikem infekce a koncentrací pasivně získaných neutralizujících protilátek existuje vztah nepřímé úměry. Dosud nebylo objasněno, čím jsou epidemie infekcí RSV spouštěny ani proč zmíněný virus časně na jaře mizí [34]. Klinické obrazy respiračních onemocnění Respirační syncytiální virus zodpovídá za řadu klinických onemocnění. V běžné populaci nejčastěji vyvolává infekce horních cest dýchacích, které se většinou projevují nepříjemnou rýmou a často též bronchitickým kašlem. Zejména u dětí zmíněný virus běžně vyvolává i zánět středouší. Jak již bylo uvedeno výše, řada studií dává respirační syncytiální virus rovněž do souvislosti s exacerbacemi astmatu u dětí i dospělých, ačkoli ještě častěji bývá v tomto kontextu izolován rhinovirus. Respirační syncytiální virus je jistě nejdůležitějším původcem infekcí dolních cest dýchacích u velmi malých dětí a v menší míře i u starších osob, Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:12−17 přičemž pneumonie vyvolané tímto virem byly opakovaně popsány také u mladých dospělých pobývajících v ústavech. Nejobvyklejší formou infekce dolních cest dýchacích u kojenců je v tomto případě „akutní bronchiolitida“ [1,35]. Respirační syncytiální virus navíc zůstává nejběžnějším původcem pneumonie a pískotů virového původu u dětí do dvou let; může rovněž způsobovat croup. Je třeba mít na paměti jeho úzký vztah k dalším virům v tom smyslu, že např. rhinovirus, metapneumovirus a viry parainfluenzy i chřipky mohou vyvolat i kterýkoli z výše popsaných klinických obrazů [6•,7•,36,37]. Metapneumovirus jako původce akutní bronchiolitidy sice stále nabývá na významu, ovšem respirační syncytiální virus dosud zodpovídá za více než 60 % případů. Skutečnost, že respirační syncytiální virus stále zůstává nejobvyklejším původcem akutní bronchiolitidy, pravděpodobně odpovídá tomu, s jakým úspěchem zmíněný virus každoročně infikuje velkou část dětské populace, přičemž hospitalizované děti zde představují jen příslovečnou „špičku ledovce“. Základním problémem, s nímž se setkáme při jakémkoli pokusu o interpretaci studií zabývajících se dětmi s „bronchiolitidou“, je definice uvedeného pojmu [8]. Většina pediatrů ve Velké Británii, Austrálii a v některých oblastech Evropy má při jeho užívání na mysli nemocné se známkami virové infekce horních cest dýchacích a se současnými projevy zánětu dolních cest dýchacích ve smyslu difuzních chrůpků. U těchto dětí se mohou v určité fázi akutního onemocnění objevit pískoty. V Severní Americe a v dalších oblastech Evropy je pojem „akutní bronchiolitida“ často užíván právě u dětí s první epizodou pískotů při virové infekci horních cest dýchacích, a proto často zahrnují i klinické obrazy typu časného astmatu a „spastické bronchitidy“, u kterých mohou na běžný vztah mezi virem a jeho hostitelem nasedat naprosto odlišné patofyziologické pochody. Mnozí z pacientů zařazených do studií v Severní Americe by byli ve Velké Británii považováni za děti s pískoty virového původu (se „spastickou bronchitidou“), zatímco u řady jiných dětí s bronchiolitidou by dle britské terminologie byla v USA na základě plicních rentgenových nálezů a absence pískotů diagnostikována pneumonie. Zjevné obtíže provázející úsilí o přesné definice respiračních onemocnění lze z velké části přičíst omezenému repertoáru odpovědí, které jsou plíce schopny vytvořit. Různé inzulty mohou vést k obstrukci dýchacích cest prostřednictvím nárůstu kontraktility hladkých svalů, edému bronchiální stěny nebo zvýšené sekrece hlenu. Tyto jevy mohou vyvolávat hlasité dýchání provázené pískoty a/nebo chrůpky, tedy abnormními přídatnými poslechovými fenomény. Kašel provází většinu forem zánětu dýchacích cest, přičemž jeho charakter může být různý. Skupina malých dětí, u kterých se při infekci RSV skutečně vyvíjejí pískoty, zahrnuje vedle dětí s časnou exacerbací astmatu i pacienty se sklonem k pískotům podmíněným pouze virovou infekcí. Je též nutné si uvědomit, že pojem 13 Vztah mezi infekcemi respiračním syncytiálním virem a rozvojem pískotů a astmatu u dětí – Everard „pískoty“ bývá rodiči i lékaři používán nepřesně, což při hodnocení různých studií dále prohlubuje výše zmíněnou nejistotu [38,39]. Jestliže při práci s literaturou týkající se respiračního syncytiálního viru posuzujeme kohortové studie, musíme si vždy uvědomit, zda jsou jejich vstupní kritéria založena na identifikaci původce onemocnění, na klinické diagnóze „akutní bronchiolitidy“, na přítomnosti či chybění pískotů, nebo na kombinaci uvedených jevů. Výsledky kohortových studií zabývajících se dětmi s „bronchiolitidou“ nebo s infekcí RSV v časném dětství bývají zřejmě výrazně ovlivněny vstupním klinickým obrazem onemocnění, takže mohou odrážet faktory týkající se spíše hostitele než viru. Zdá se, že novější studie tuto možnost potvrzují. Imunopatologie „akutní bronchiolitidy“ vyvolané respiračním syncytiálním virem Na počátku 70. let dvacátého století se objevila myšlenka, že „akutní bronchiolitida“ může vznikat na podkladě svébytných imunopatologických procesů. Vycházela z pozorování, že většina dětí hospitalizovaných pro bronchiolitidu vyvolanou respiračním syncytiálním virem byla mladší než šest měsíců – tedy ve věku, kdy by je ještě měly do jisté míry chránit mateřské protilátky, a ze znepokojivých výsledků studie, v jejímž rámci děti očkované formalínem inaktivovanou vakcínou následně onemocněly závažnější formou infekce RSV, pokud se tímto virem nakazily [40]. Proto byla vyslovena domněnka, že „akutní bronchiolitida“ může být imunokomplexovým onemocněním. Ačkoli tato hypotéza byla záhy zavržena, stala se předchůdkyní mnoha dalších, usilujících o odhalení vazby mezi akutními onemocněními, která vídáme v nemocnicích, a specifickým imunopatologickým mechanismem [8]. Dvě nejvlivnější teorie se navíc pokoušely nalézt souvislost mezi akutním onemocněním a domněnkou, že infekce RSV v raném dětství usnadňuje rozvoj astmatu a atopického postižení. Význam IgE byl poprvé zvažován v rámci hypotézy, že akutní onemocnění představuje u pacientů, kteří se již se zmíněným virem v dané sezoně setkali dříve, alergickou reakci 1. typu; průběh epidemií a věk postižených ovšem platnost této teorie brzy zpochybnil. Skupina vědců z Buffalo ve státě New York následně začala prosazovat představu, že specifická odpověď na přítomnost respiračního syncytiálního viru zodpovídá za tíži akutního onemocnění i pozdějších příznaků [41,42], nicméně její vliv se začal v průběhu deseti let vytrácet [43]. Zatímco některá další pracoviště uvedené nálezy podporovala, jiná zmíněné výsledky nedokázala replikovat, takže jejich význam zůstává nejasný. Podle podrobněji rozpracované verze téže hypotézy je zánětlivý proces během akutního onemocnění vychýlen směrem k odpovědi Th2, což ovlivňuje následné reakce na další potenciální alergeny. Tuto teorii potvrzovala řada experimentů s hlodavci, u nichž infekce RSV zesilovala odpověď na alergeny typu ovalbuminu zpro14 středkovanou protilátkami typu IgE [44], a další pokusy, během kterých byly odpovědi eosinofilních granulocytů úspěšně navozeny u hlodavců s již dříve vypěstovaným sklonem k této reaktivitě [45]. Hlodavci nicméně po infekci RSV nevyvíjejí bronchiolitidu a ani zdaleka není jasné, zda jsou zmíněné studie pro člověka vůbec relevantní [46]. Sledováním lidí byly získány rozporuplné údaje, přičemž část výše uvedenou domněnku podporovala, část nikoli [47–51,52•]. Lze připustit, že tyto diskrepance vznikají v důsledku různých odpovědí u různých skupin nemocných nebo že odpovídají metodologickým obtížím spojeným se studiem dějů probíhajících v plicích velmi malých kojenců. Zmíněné teorie, podle kterých sám virus navozuje u některých jedinců odchylnou odpověď vedoucí k hospitalizaci s diagnózou akutní bronchiolitidy a/nebo k pozdějšímu rozvoji atopického astmatu, jsou v řadě ohledů problematické. Snad nejpřesvědčivěji jejich platnost zpochybňuje pozorování, že naprostá většina studií založených na sledování dětí po infekci RSV v raném dětství v rámci těchto kohort neprokázala zvýšený výskyt atopie. Navíc je třeba připomenout, že hospitalizované děti tvoří pouhou špičku ledovce, přičemž kontinuum tíže nemoci zahrnuje vše od lehké infekce horních částí respiračního traktu až po těžkou obstrukci dolních cest dýchacích. Příznaky postižení dolní části respiračního traktu se vyvine přibližně u 25 % dětí s infekcí RSV, ovšem k hospitalizaci dospěje jen 10 % nejhůře postižených pacientů s uvedenými klinickými projevy. Tíže onemocnění jistě může záviset na infekční dávce, nicméně mezi nejdůležitější faktory ovlivňující potřebu hospitalizace patří gestační a postnatální věk a preexistující rizikové faktory, jako jsou chronické plicní choroby. Závažnost klinických projevů zřejmě ovlivňuje také pasivní imunita, jejíž význam je ovšem obtížněji hodnotitelný. Z uvedeného lze vyvodit, že výběr dětí vyžadujících hospitalizaci závisí spíše na vnitřních rizikových faktorech než na odchylné zánětlivé odpovědi. Komunitní studie ukazují, že ambulantně léčené lehké infekce RSV postihující dolní cesty dýchací bývají s následnými příznaky spojeny stejně často jako ty, které k hospitalizaci vedou, což by opět svědčilo pro plynulé spektrum tíže onemocnění – nikoli pro existenci oddělených populací [18]. Dnes je známo, že pro zánětlivý proces probíhající v horních i dolních cestách dýchacích kojenců s bronchiolitidou vyvolanou respiračním syncytiálním virem je charakteristický především intenzivní příliv neutrofilů [53–56] a že do dýchacích cest přitom pronikají látky jimi tvořené, např. myeloperoxidáza a neutrofilová elastáza [56]. Příliv neutrofilů je řízen uvolňováním interleukinu 8 a dalších cytokinů z infikovaných buněk zprostředkujících zánětlivou odpověď [52•,56]. Zdá se, že jsou uvolňovány i leukotrieny [57], ovšem volná neutrofilová elastáza je v dýchacích cestách kojenců s akutní bronchiolitidou zastoupena ve větším množství než její inhibitory a zodpovídá za větCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:12−17 Vztah mezi infekcemi respiračním syncytiálním virem a rozvojem pískotů a astmatu u dětí – Everard šinu proteázové aktivity v respiračním traktu. Dosud není jasné, zda se tyto buňky podílejí i na vymýcení viru z napadeného organismu. Mnohé studie naznačují, že titry koncentrace viru klesají dříve, než příznaky onemocnění dosáhnou největší závažnosti, přičemž symptomatičtí pacienti tedy možná vyžadují spíše potlačení projevů zánětu než antivirovou léčbu. Kohortové studie Již po mnoho desetiletí je zřejmé, že existuje vztah mezi kojeneckými infekcemi dolních cest dýchacích vyvolanými respiračním syncytiálním virem a zvýšenou respirační nemocností v raném dětství. Polarizací názorů vznikly dva tábory, z nichž první věří, že symptomatické infekce RSV postihující dolní části respiračního traktu na počátku života navozují pozdější atopický astmatický fenotyp nebo jsou jeho předpovědním ukazatelem, a druhý zastává názor, že na akutním onemocnění i následné respirační nemocnosti se podílejí neatopické mechanismy. Progresivní snižování prevalence příznaků během první dekády, zaznamenané všemi citovanými studiemi, se významně liší od přirozeného průběhu respirační nemocnosti spojené s atopickým astmatem. Jak již bylo zmíněno v úvodu, naprostá většina publikovaných údajů získaných v rámci studií s lidskými pacienty svědčí proti možné roli respiračního syncytiálního viru v rozvoji atopického astmatu [3,4•–6•,12–19, 20•,21,22•], ovšem několik prací nalezlo pro tuto souvislost důkazy. Tyto studie nabízejí vysvětlení, podle kterého lze vliv respiračního syncytiálního viru snáze rozpoznat v prvních letech života, přičemž jeho relativní podíl na celkové prevalenci atopie v průběhu času mizí [26]. Alternativní vysvětlení vychází z typu pacientů zařazovaných do jednotlivých studií a zdůrazňuje, že výzkumné projekty nacházející zesílení odpovědí IgE specifických pro RSV [41–43] nebo obecný nárůst výskytu atopie [23–26] zahrnovaly pouze děti s pískoty. Tento jev může být kritickým faktorem, který objasňuje, proč dospívaly k jiným výsledkům než studie zabývající se dětmi s bronchiolitidou definovanou přítomností chrůpků. Význam klinického obrazu onemocnění Řada novějších studií pomohla vnést světlo do diskuse o významu klinického obrazu onemocnění. Jako klíčový se zde jeví počáteční průběh nemoci. U dětí hospitalizovaných pro infekce RSV se „akutní bronchiolitida“ vyskytuje mnohem častěji než virem podmíněné pískoty a ze studií zveřejněných v poslední době vyplývá, že obě tyto skupiny mají různou prognózu, závislou spíše na klinickém obrazu onemocnění než na viru, který je vyvolal. Několik prací dospělo k závěru, že virová onemocnění spojená s pískoty v kojeneckém věku a raném dětství přinášejí zvýšené riziko pozdějšího rozvoje astmatu a že respirační syncytiální virus v tomto případě není nezávislým rizikovým faktorem [3,4•–6•,58]. Mnohé jiné studie skutečně ukazují, že s budoucím astmatem častěji než Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:12−17 epizody infekce RSV souvisejí pískoty vyvolané v kojeneckém věku a raném dětství např. rhinovirem a dalšími podobnými viry [3,4•–6•]. Naše vlastní studie (Elphick H, Ritson S, Everard ML, nepublikované údaje), ve které byly děti s infekcí RSV při přijetí do nemocnice zařazeny buď do skupiny „pískoty“ nebo „bronchiolitida“, dospěla k závěru, že pacienti s pískoty navozenými respiračním syncytiálním virem vyvinuli projevy atopie a využívali zdravotnických služeb (jako je léčba inhalačními kortikosteroidy a návštěvy všeobecného lékaře z důvodů respiračních onemocnění) mnohem častěji než kontrolní osoby, zatímco nemocní s bronchiolitidou vyvolanou RSV se častějším výskytem atopie nevyznačovali a jejich příznaky se omezovaly na poměrně lehké virové exacerbace s minimálními příznaky v mezidobí. Podobných výsledků dosáhla i nedávno zveřejněná studie, podle níž mají „postbronchiolitické“ příznaky úzký vztah k interkurentním virovým infekcím [59]. Ze všech kohortových studií zahrnujících kojence hospitalizované pro akutní „bronchiolitidu“ podmíněnou respiračním syncytiálním virem (charakterizovanou difuzním výskytem chrůpků při poslechu plic) shodně vyplývá pozorování, že u těchto dětí nelze nalézt v rodinné ani osobní anamnéze zvýšený výskyt atopie, a to jak před vznikem akutního onemocnění, tak během sledování. Za předpokladu, že bronchiolitida vyvolaná RSV jedince před vznikem atopie či astmatu nechrání, bychom očekávali, že incidence těchto onemocnění bude u nemocných s bronchiolitidou vyvolanou RSV podobná jako v obecné populaci, což většina studií potvrzuje. Tyto studie naznačují, že průběh akutního onemocnění i charakter následných příznaků příliš nezávisí na povaze viru, ale spíše na odpovědi jeho hostitele. Hovoříme-li o postbronchiolitických příznacích, musíme důsledně rozlišovat mezi těmi, které bezprostředně navazují na akutní onemocnění, a těmi, které posléze recidivují. Objevily se názory, že při vzniku časných postbronchiolitických příznaků hrají významnou roli leukotrieny [60], ovšem tato otázka ještě musí být upřesněna na základě výsledků dalších studií a může se opět ukázat, že odpověď na antileukotrienovou léčbu, případně i na jiné léčebné postupy závisí na charakteru klinických obtíží. Pokud za respirační nemocnost po bronchiolitidě vyvolané RSV nezodpovídá alergická senzitizace, musíme vysvětlení tohoto jevu hledat jinde. Postihují infekce dolních částí respiračního traktu podmíněné respiračním syncytiálním virem děti s preexistujícími odchylkami ve funkci dýchacích cest, které se projeví při zmíněném akutním onemocnění, nebo změny v dolních cestách dýchacích vyvolané infekcí, které pak dítě činí náchylným k dalším problémům, vznikají až během jejich postižení akutním zánětem? Konečnou odpověď na tyto otázky mohou přinést pouze další klinické studie zabývající se kojenci a malými dětmi. Předchozí kohortové studie zahrnující děti s bronchiolitidou vyvolanou RSV nebo s „postižením 15 Vztah mezi infekcemi respiračním syncytiálním virem a rozvojem pískotů a astmatu u dětí – Everard dolních částí respiračního traktu“ popisovaly u těchto dětí po dosažení školního věku zhoršení funkce plic související se zvýšenou bronchiální reaktivitou [14,18,19,22•]. Žádná ze zmíněných studií ovšem nezjišťovala, zda lze uvedené příznaky významně ovlivnit protizánětlivou léčbou. Jak již bylo uvedeno, četnost a závažnost těchto příznaků v prvních letech života nápadně klesá. Závěr Reynolds and Cook [61] si v roce 1963 povšimli, že pacienty přijímané k hospitalizaci pro „akutní bronchiolitidu“ lze zřejmě rozdělit do dvou skupin: na ty, u nichž lze vysvětlit obstrukci dýchacích cest převážně jejich otokem a zvýšenou tvorbou hlenu, a na děti se sklonem k astmatu. Konstatovali také, že tyto skupiny nelze zcela snadno rozlišit a že většina nemocných spadá do první z obou kategorií. Stejně, jako u řady jiných aspektů respiračních onemocnění v raném dětství, i zde jsme pravděpodobně dospěli k bodu, kde se kruh uzavírá. Respirační syncytiální virus může nepochybně způsobit exacerbaci astmatu a u dětí náchylných k „pískotům navozeným viry“ vyvolat zmíněné pískoty, ovšem nezdá se, že by sám o sobě mohl vést k rozvoji astmatu nebo atopie. Dlouhodobou prognózu lze částečně odhadnout na základě klinického obrazu akutního onemocnění, přičemž pacienti s převahou pískotů mají mnohem větší pravděpodobnost pozdějšího rozvoje astmatu než děti s klasickou bronchiolitidou nebo s jinými formami infekce dolních částí respiračního traktu. V rámci kohorty dětí s pískoty nejspolehlivěji upozorňují na možnost časných astmatických příznaků faktory, jako rodinná a osobní anamnéza atopie a eosinofilie, a tam, kde tyto faktory chybějí, jde s větší pravděpodobností o prosté pískoty navozené viry. Skupina pacientů s akutní bronchiolitidou se vyznačuje nápadnějšími příznaky než skupina kontrolní, ovšem tyto klinické projevy mají mnohem lepší prognózu, neboť jejich prevalence během časného dětství rychle klesá. Obecně bývají spojeny s interkurentními virovými infekcemi. Z těchto nálezů vyplývá, že klinický obraz onemocnění je pravděpodobně důležitější než mikroorganismus, který je vyvolává, což je nutno zohlednit při plánování všech budoucích studií, ať už kohortových, intervenčních nebo těch, které se zabývají vlastním zánětlivým procesem. Odkazy a doporučená literatura Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě, byly zvýrazněny: • = důležitý význam • • = mimořádný význam 1. Johnston SL. Viruses and asthma. Allergy 1998;53:922−932. 2. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9–11 year old children. Br Med J 1995;310:1225−1229. 3. Wennergren G, Amark M, Amark K, et al. Wheezing bronchitis reinvestiga− ted at the age of 10years. Acta Paediatr 1997;86:351−355. 4. Lemanske RF Jr, Jackson DJ, Gangnon RE, et al. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J Allergy Clin Im− munol 2005;116:571−577. 16 • Velká studie zabývající se „rizikovými dětmi“ dospěla k závěru, že pískoty v kojeneckém věku jsou nejspolehlivějším předpovědním ukazatelem pís− kotů ve věku tří let a že pískoty podmíněné rhinovirem dlouhodobě přetrvá− vají mnohem častěji než pískoty podmíněné RSV. 5. Kotaniemi−Syrjanen A, Laatikainen A, Waris M, et al. Respiratory syncytial virus infection in children hospitalized for wheezing: virus−specific studies from infancy to preschool years. Acta Paediatr 2005;94:159−165. • Pískoty v kojeneckém věku jsou spojeny se zvýšeným rizikem pozdějšího rozvoje astmatu. Respirační syncytiální virus je v tomto směru méně riziko− vý než jiné viry navozující pískoty. 6. Hyvarinen MK, Kotaniemi−Syrjanen A, Reijonen TM, et al. Teenage asth− ma after severe early childhood wheezing: an 11−year prospective follow− up. Pediatr Pulmonol 2005;40:316−323. • Pro rozvoj astmatu u dětí, které v kojeneckém věku prodělaly infekci dol− ních cest dýchacích, svědčily recidivující pískoty, atopická dermatitida a eo− sinofilie, nikoli infekce RSV. 7. Korppi M, Kotaniemi−Syrjanen A, Waris M, et al. Rhinovirus−associated wheezing in infancy: comparison with respiratory syncytial virus bronchioli− tis. Pediatr Infect Dis J 2004;23:995−999. • U dětí s pískoty navozenými rhinovirem je ve srovnání s dětmi, jejichž pís− koty vznikly v důsledku infekce RSV, vyšší pravděpodobnost, že budou ve vyšším věku trpět atopickou dermatitidou a eosinofilií, ovšem nikoli zvýše− nou koncentrací IgE. 8. Everard ML. Respiratory syncytial virus bronchiolitis and pneumonia. In: Taussig L, Landau L, editors. Textbook of paediatric respiratory medicine. St Louis: Mosby; 1998. pp. 580−595. 9. Gilchrist S, Torok TJ, Gary HE Jr, et al. National surveillance for respiratory syncytial virus, United States, 1985−1990. J Infect Dis 1994;170:986−990. 10. Wittig HJ, Glaser J. The relationship between bronchiolitis and childhood asth− ma; a follow−up study of 100 cases of bronchiolitis. J Allergy 1959;30:19−23. 11. Rooney JC, Williams HE. The relationship between proved viral bronchiolitis and subsequent wheezing. J Pediatr 1971;79:744−747. 12. Sims DG, Downham MA, Gardner PS, et al. Study of 8− year−old children with a history of respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy. Br Med J 1978;1:11−14. 13. Sims DG, Gardner PS, Weightman, et al. Atropy does not predispose to RSV bronchiolitis or post bronchiolitic wheezing. Br Med J 1981;282:2086−2088. 14. Pullen CR, Hey EN. Wheezing, asthma and pulmonary dysfunction at 10 years after infection with respiratory syncytial virus in infancy. Br Med J 1982;284:1665−1669. 15. Webb MS, Henry RL, Milner AD, et al. Continuing respiratory problems three and a half years after acute viral bronchiolitis. Arch Dis Child 1985; 60:1064−1067. 16. Carlsen KH, Larsen S, Bjerve O, Leegaard J. Acute bronchiolitis: predispo− sing factors and characterization of infants at risk. Pediatr Pulmonol 1987; 3:153−160. 17. Murray M, Webb MS, O’Callaghan C, et al. Respiratory status and allergy after bronchiolitis. Arch Dis Child 1992;67:482−487. 18. Noble V, Murray M, Webb MS, et al. Respiratory status and allergy 9 to 10 years after acute bronchiolitis. Arch Dis Child 1997;76:315−319. 19. Stein R, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and the subsequent risk of wheezing and allergic sensitization by age at 13. Lancet 1999;354:541−545. 20. Henderson J, Hilliard TN, Sherriff A, et al. Hospitalization for RSV bronchi− olitis before 12 months of age and subsequent asthma, atopy and wheeze: a longitudinal birth cohort study. Pediatr Allergy Immunol 2005;16:386−392. • U dítěte hospitalizovaného v minulosti pro bronchiolitidu vyvolanou RSV je vyšší pravděpodobnost, že v sedmi letech bude trpět pískoty a astmatem; pravděpodobnost výskytu atopie takto ovlivněna není. 21. Juntti H, Kokkonen J, Dunder T, et al. Association of an early respiratory syncytial virus infection and atopic allergy. Allergy 2003;58:878−884. 22. Korppi M, Piippo−Savolainen E, Korhonen K, Remes S. Respiratory morbidity 20 years after RSV infection in infancy. Pediatr Pulmonol 2004;38:155−160. • Tato práce ukazuje, že infekce RSV v kojeneckém věku představuje riziko− vý faktor pro zhoršení funkce plic v časné dospělosti, ovšem nikoli pro vznik astmatu nebo atopie. 23. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, et al. Asthma and immunoglobu− lin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: a prospective cohort study. Pediatr 1995;95:500−505. 24. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and aller− gy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1501−1507. 25. Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:137−141. • Práce s dalším sledováním kohorty kojenců s pískoty navozenými RSV svědčí pro nárůst výskytu atopie a astmatu. 26. Schauer U, Hoffjan S, Bittscheidt J, et al. RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life. Eur Respir J 2002;20:1277−1283. 27. Fleming DM, Cross KW. Respiratory syncytial virus or influenza. Lancet 1993;342:1507−1510. 28. Falsey AR, Hennessey PA, Formica MA, et al. Respiratory syncytial virus infection in elderly and high−risk adults. N Engl J Med 2005;352:1749−1759. 29. Zambon MC, Stockton JD, Clewley JP, Fleming DM. Contribution of influ− enza and respiratory syncytial virus to community cases of influenza−like illness: an observational study. Lancet 2001;358:1410−1416. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:12−17 Vztah mezi infekcemi respiračním syncytiálním virem a rozvojem pískotů a astmatu u dětí – Everard 30. McGill A, Greensill J, Marsh R, et al. Detection of human respiratory syncy− tial virus genotype specific antibody responses in infants. J Med Virol 2004;74:492−498. 31. Hall CB, Walsh EE, Long CE, et al. Immunity to and frequency of reinfecti− on with respiratory syncytial virus. J Inf Dis 1991;163:693−698. 32. Hall CB, Geiman JM, Biggar R, et al. RG Respiratory syncitial virus infecti− ons within families. N Engl J Med 1976;294:414−419. 33. Glezen WP, Taber LH, Frank AL, Kasel JA. Risk of primary infection and re− infection with respiratory syncitial virus. Am J Dis Child 1986;140:543−546. 34. Bhatt JM, Everard ML. Do environmental pollutants influence the onset of respiratory syncytial virus epidemics or disease severity? Paediatr Respir Rev 2004;5:333−338. 35. Hubble D, Osborn GR. Acute bronchiolitis in children. Br Med J 1941;1:107−110. 36. Garofalo RP, Hintz KH, Hill V, Patti J, et al. A comparison of epidemiologic and immunologic features of bronchiolitis caused by influenza virus and respiratory syncytial virus. J Med Virol 2005;75:282−289. 37. Williams JV, Harris PA, Tollefson SJ, et al. Human metapneumovirus and lower respiratory tract disease in otherwise healthy infants and children. N Engl J Med 2004;350:443−450. 38. Elphick HE, Ritson S, Rodgers H, Everard ML. When a wheeze is not a wheeze: acoustic analysis of breath sounds in infants. Eur Resp J 2000;16:1−5. 39. Elphick H, Everard ML. Noisy breathing in children. In: David T, editor. Recent advances in paediatrics. London: Royal Society of Medicine; 2002. pp. 3−17. 40. Kapikan AZ, Mitchell RH, Chanock RM, et al. An epidemiologic study of altered clinical reactivity to respiratory syncitial virus infection in children previously vaccinated with an inactivated RS virus vaccine. Am J Epidemiol 1969;89:405−421. 41. Welliver RC, Wong DT, Sun M, et al. The development of respiratory syncytial virus−specific IgE and the release of histamine in nasopharyngeal secretions after infection. N Engl J Med 1981;305:841−846. 42. Welliver RC, Sun M, Rinaldo D, Ogra PL. Predictive valve of respiratory syncitial virus−specific IgE responses for recurrent wheezing following bron− chiolitis. J Pediatr 1986;109:776−800. 43. Welliver RC, Duffy L. The relationship of RV−specific immunoglobulin E antibody responses in infancy, recurrent wheezing, and pulmonary function at age 7−8 years. Pediatr Pulmonol 1993;15:19−27. 44. Barends M, Van Oosten M, De Rond CG, et al. Timing of infection and prior immunization with respiratory syncytial virus (RSV) in RSV−enhanced allergic inflammation. J Infect Dis 2004;189:1866−1872. 45. Alwan WH, Kozlowski WJ, Openshaw PJM. Distinct types of lung disease caused by functional subsets of antiviral T cells. J Exp Med 1994;179:81−89. 46. Everard ML. What link between early respiratory viral infections and atopic asthma. Lancet 1999;354:527−528. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:12−17 47. Legg JP, Hussain IR, Warner JA, et al. Type 1 and type 2 cytokine imbalan− ce in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:633−639. 48. Kristjansson S, Bjarnarson SP, Wennergren G, et al. Respiratory syncytial virus and other respiratory viruses during the first 3 months of life promote a local TH2−like response. J Allergy Clin Immunol 2005;116:805−811. 49. Chen ZM, Mao JH, Du LZ, Tang YM. Association of cytokine responses with disease severity in infants with respiratory syncytial virus infection. Acta Paediatr 2002;91:914−922. 50. Bont L, Heijnen CJ, Kavelaars A, et al. Local interferon−gamma levels during respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection are associated with disease severity. J Infect Dis 2001;184:355−358. 51. Mobbs KJ, Smyth RL, O’Hea U, et al. Cytokines in severe respiratory syn− cytial virus bronchiolitis. Pediatr Pulmonol 2002;33:449−452. 52. Kim CK, Kim SW, Kim YK, et al. Bronchoalveolar lavage eosinophil catio− nic protein and interleukin−8 levels in acute asthma and acute bronchiolitis. Clin Exp Allergy 2005;35:591−597. • Práce přináší další důkaz, že zánětlivá odpověď při akutní bronchiolitidě je jiná než u astmatu. 53. Everard ML, Swarbrick A, Wrightham M, et al. Analysis of cells obtained by bronchial lavage of infants with respiratory syncytial virus infection. Arch Dis Child 1994;71:428−432. 54. Smith P, Wang SZ, Dowling K, Forsyth K. Leukocyte populations in respira− tory syncytial virus−induced bronchiolitis. J Paediatr Child Health 2001; 37:146−151. 55. Jones A, Qui JM, Bataki E, et al. Neutrophil survival is prolonged in the airways of healthy infants and infants with RSV bronchiolitis. Eur Respir J 2002;20:651−657. 56. Abu−Harb M, et al. IL−8 and neutrophil elastase levels in the respiratory tract of infants with RSV bronchiolitis. Eur Respir J 1999;14:139−143. 57. Piedimonte G, Renzetti G, Auais A, et al. Leukotriene synthesis during re− spiratory syncytial virus bronchiolitis: influence of age and atopy. Pediatr Pulmonol 2005;40:285−291. 58. Piippo−Savolainen E, Remes S, Kannisto S. Asthma and lung function 20 years after wheezing in infancy: results from a prospective follow−up study. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158:1070−1076. 59. Bont L, Steijn M, Van Aalderen WM, et al. Seasonality of long term whee− zing following respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection. Thorax 2004;59:512−516. • Podrobné sledování příznaků po prodělané infekci RSV ukazuje, že větši− na symptomatických epizod vzniká v důsledku další interkurentní virové infekce. Výskyt těchto epizod během času rychle klesá. 60. Bisgaard H. A randomized trial of montelukast in respiratory syncytial virus postbronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379−383. 61. Reynolds EOR, Cook CD. The treatment of bronchiolitis. J Pediatr 1963; 63:1205−1207. 17 Úloha ochorení prínosových dutín pri astme Claus Bachert, Joke Patou a Paul Van Cauwenberge Význam prehľadu Pred nejakým časom bola opísaná spojitosť medzi ochoreniami horných a dolných ciest dýchacích, ktorá podnietila koncepciu „ochorení spojených dýchacích ciest“. Táto koncepcia hovorí v prvom rade o veľmi dobre preukázanej väzbe medzi alergickou rinitídou a astmou (alergickou alebo nealergickou) a inými ochoreniami dolných dýchacích ciest. Aktuálne výsledky Súčasná klasifikácia chronickej rinosinusitídy zahŕňa ochorenia s prítomnými aj neprítomnými nosovými polypmi. Nosové polypy sa považujú za podskupiny chronickej rinosinusitídy. Nedávno sa zistilo, že nosovú polypózu odlišujú od chronickej rinosinusitídy rôzne charakteristiky zápalových a regulačných cytokínov (tvorené rozpoznateľnými populáciami helperických T lymfocytov) a ukazovateľov remodelácie, čím sa tieto ochorenia vymedzujú ako samostatné jednotky. Charakter týchto cytokínov pripomína situáciu v dolných dýchacích cestách, t.j. astmu a chronickú obštrukčnú chorobu pľúc. Tento fakt poukazuje na spoločný etiologicko−patogenetický základ. Na rozdiel od vzťahu medzi nosovými polypmi a astmou, ktorý je dostatočne preukázaný (astma sa zlepšuje po farmakologickej a chirurgickej liečbe ochorenia sinusov), vzťahu medzi chronickou rinosinusitídou a dolnými cestami dýchacími dobre nerozumieme. Aktuálne sa podarilo identifikovať enterotoxín Staphylococcus aureus, ktorý pôsobí ako superantigén. Tento enterotoxín môže byť tým spoločným článkom medzi nosovými polypmi a astmou, ktorý vedie k závažnému priebehu ochorenia v horných aj dolných dýchacích cestách. Súhrn Dosiaľ rozumieme úlohe, ktorú hrá ochorenie sinusov pri astme, len čiastočne. Je to najmä preto, že nám chýba klinická klasifikácia a základné vedomosti o patofyziologických mechanizmoch. Aktuálny výskum v oblasti horných ciest dýchacích a v oblasti zápalovej reakcie a remodelingu v sinusoch, môže odhaliť novú perspektívu a viesť ku klasifikácii ochorení sinusov, ktorá podnieti potrebné klinické a epidemiologické štúdie. Kľúčové slová astma, chronická rinosinusitída, nosová polypóza, Staphylococcus aureus The role of sinus disease in asthma. Current Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:29–36. © 2006 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Upper Airway Research Laboratory, Department of Otorhinolaryngology, Ghent University, Ghent, Belgium Adresa pre korešpondenciu: Claus Bachert, MD, PhD, Head, Upper Airway Research Laboratory, Head of Clinics, Department of Otorhinolaryngology, Ghent University Hospital, De Pintelaan 185, B−9000 Ghent, Belgium E−mail: [email protected] 18 Skratky CHOCHP CT IFN IL SAE TGF Th TNF chronická obštrukčná choroba pľúc výpočtová tomografia interferón interleukín enterotoxín uvoľňovaný Staphylococcus aureus transfromujúci rastový faktor T helperická bunka tumor nekrotizujúci faktor Úvod Prvým lekárom, ktorý si uvedomil vzťah medzi nosom a pľúcami, bol Galenus v starovekom Grécku. V súčasnosti je vzťah medzi hornými a dolnými cestami dýchacími jasne preukázaný, čo viedlo k vytvoreniu koncepcie „alergickej rinitídy a jej vplyvu na astmu“ [1]. Množstvo odborných publikácií preukázalo vzťah medzi alergickou rinitídou a astmou. Až 50 % pacientov s alergickou rinitídou má astmu a 80 % astmatických pacientov trpí alergickou rinitídou [2–4]. Alergická a nealergická rinitída sú nezávislými rizikovými faktormi pre vývoj astmy [5] a existuje niekoľko hypotéz, ktoré vysvetľujú vzťah medzi alergickou rinitídou a astmou. V súčasnosti najnovšie poznatky poukazujú na systémový mechanizmus, ktorý zahŕňa krvnú cirkuláciu a kostnú dreň. Súbežný výskyt sa navyše zistil aj v prípade ochorení prínosových dutín (sinusov) a dolných dýchacích ciest, najmä astmy. Klasifikácia založená na klinických symptómoch je ale zložitá a aj malým klinickým štúdiám zväčša chýba jasná definícia a náležitý diagnostický prístup. Tento prehľad analyzuje vzťah medzi ochorením sinusov a astmou a upozorňuje na chýbajúce poznatky. Klinická definícia ochorení sinusov Podľa publikovaného Stanoviska európskych špecialistov ohľadne rinosinusitídy a nosových polypov [6••] sa rinosinusitída (vrátane nosových polypov) klinicky definuje ako zápal nosa a prínosových dutín, ktorý charakterizujú najmenej dva symptómy, ako upchatie nosa, predné a zadné zatekanie, bolesť alebo tlak v tvári a pokles alebo strata čuchu. Navyše spolu so symptómami musia byť prítomné endoskopické znaky alebo zmeny zistiteľné pomocou výpočtovej tomografie (CT). Endoskopickými znakmi sú prítomnosť polypov, hlienovo-hnisový výtok zo stredného priechodu alebo edém v tejto oblasti a slizničná obštrukcia najmä v strednom priechode. Medzi CT zmeny patria opuch sliznice, alebo hladiny tekutiny v ostiomeatálnom komplexe a v sinusoch. Závažnosť ochorenia sinusov sa hodnotí pomocou endoskopického alebo CT nálezu. Endoskopický systém hodnotenia polypov je v rozsahu 0–4, v závislosti od lokalizácie polypov vzhľaCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:18−24 Úloha ochorení prínosových dutín pri astme – Bachert, Patou a Van Cauwenberge dom na strednú nosovú mušľu [7]. Systém hodnotenia CT nálezu upravený podľa Lund-Mackaya hodnotí opacity v prínosových dutinách. Podrobné hodnotenie pomôže presnejšie definovať chorobné jednotky najmä vo vzťahu k podskupinám pacientov s mnohopočetným chorobným postihnutím. Sú to mladí dospelí s ľahkou astmou a alergickou rinitídou a dospelí s ťažkou nosovou polypózou a ťažko liečiteľnou astmou vzniknutou v neskoršom veku. Pre účely epidemiologických štúdií máme diagnostické nástroje obmedzené len na symptómy. V tomto kontexte sa akútna rinosinusitída definuje ako náhly rozvoj najmenej dvoch vyššie uvedených symptómov, ktoré trvajú menej ako 12 týždňov. Chronická rinosinusitída s nosovými polypmi, alebo bez nosových polypov, sa definuje len na základe symptómov, ako sú obštrukcia nosa s bolesťou alebo tlakom v tvári, sfarbeným výtokom a poklesom alebo stratou čuchu. Navyše podľa Stanoviska európskych špecialistov [6••] sa závažnosť ochorenia môže rozdeliť na ľahké a stredne závažné/závažné podľa vizuálnej analógovej škály. Patofyziológia ochorenia sinusov Nos a prínosové dutiny tvoria komplexný systém vzduchom naplnených dutiniek pri vstupe do horných ciest dýchacích. Nos má niekoľko veľmi špecifických funkcií, vrátane úpravy, filtrácie a ohrievania vdychovaného vzduchu. Môže sa tu spustiť imunologická odpoveď na alergény, znečisťujúce látky a iné častice v snahe chrániť dolné dýchacie cesty. Nosová dutina a priľahlé prínosové sinusy majú pseudovrstevnatý epitel s cylindrickými, riasinkovými bunkami naliehajúcimi na bazálnu membránu. V submukóze sa nachádzajú cievy, žliazky a nervy a lamina propria obsahuje rôzne množstvo zápalových buniek, ako sú lymfocyty, makrofágy, mastocyty, dendritické bunky, monocyty, eosinofily, neutrofily a bazofily [8•]. Rinosinusitída Chronickú rinosinusitídu charakterizujú slizničné zmeny, ako sú hyperplázia pohárikovitých buniek, čiastočný subepiteliálny edém, infiltrácia bunkami a prítomnosť fibrózy. K rozvoju chronickej rinosinusitídy môže prispievať veľký počet faktorov [6••,9], medzi ktoré patrí porucha mukociliárnych funkcií [10], bakteriálna alebo vírusová infekcia [11], alergia [12], opuchy sliznice z iných dôvodov a obštrukcia spôsobená anatomickými odchýlkami v nosovej dutine alebo v prínosových dutinách [13]. Pri chronickej rinosinusitíde je zvýšené množstvo mnohých zápalových buniek, ako sú mastocyty, lymfocyty a makrofágy [14]. Následkom toho sú u pacientov s rinosinusitídou zvýšené aj koncentrácie proinflamačných mediátorov, cytokínov a rastových faktorov v porovnaní s jedincami bez rinosinusitídy. V tkanivových homogenátoch sú pri akútnej rinosinusitíde významne zvýšené koncentrácie interleukínu (IL) 8 [15]. V porovnaní s kontrolnou skupinou je v tkanive zo sliznice postihnutej chronickou rinosinusitíCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:18−24 dou prítomná expresia génu pre IL-8 a zvýšený proteín IL-8 v nosovom sekréte [17,18]. Ak sa porovnali relatívne hodnoty so vzorkami z dolnej nosovej mušle, v tkanive z homogenátov sliznice pri chronickej rinosinusitíde je navyše zvýšený IL-3 [15]. Analýza tekutiny získanej lavážou od pacientov s chronickou rinosinusitídou odhalila vysoké koncentrácie histamínu, cysteinylových leukotriénov a prostaglandínu D2, ktoré sú podobné koncentráciám získaným u pacientov s alergickou rinitídou po provokačnom teste s antigénom [19]. Takéto vysoké koncentrácie môžu poukazovať na stimuláciu mastocytov a bazofilov, čo môže prispievať k pretrvávaniu zápalu v sinusoch. V porovnaní s tkanivom nosového polypu je v tkanive pri chronickej rinosinusitíde navyše významne vyššia expresia transformujúceho rastového faktoru (TGF) β1 na úrovni RNA a proteínu. Imunohistochemické analýzy dokázali, že extracelulárna matrix sa intenzívne farbí na TGF-β1, čo svedčí pre fibrózu [20]. Predpokladá sa, že zápal a fibróza ostiomeatálneho komplexu sú pre chronickú rinosinusitídu kľúčové. Tieto poznatky dávajú oprávnenie používať pojem „chronická obštrukčná choroba sinusov“ namiesto chronickej rinosinusitídy. Nosová polypóza Nosové polypy vyzerajú ako strapcovité štruktúry v hornej nosovej dutine a nachádzame ich v strednom nosovom priechode, alebo vychádzajú zo strednej nosovej mušle. Spoločnými znakmi pri obojstranných polypoch sú tvorba pseudocýst, zhrubnutá bazálna membrána, pohyblivé spojivové tkanivo so zníženým počtom ciev a žliazok a takmer žiadnymi neurálnymi štruktúrami. Epitel je zväčša respiračný pseudovrstevnatý s riasinkovými a pohárikovými bunkami [21]. U pacientov zo západných krajín má 70 % polypov veľké množstvo eosinofilov, nachádzajúcich sa okolo ciev, žliazok a priamo pod epitelom sliznice [22]. V tkanive sa navyše nachádza zvýšená koncentrácia IL-5 a eotaxínu, ktoré indukujú chemotaxiu, migráciu, aktiváciu a predĺžené prežívanie eosinofilov [21,23,24]. Regulácii eosinofilov v polypoch čiastočne rozumieme. Liečba tkaniva polypov infiltrovaného eosinofilmi pomocou neutralizujúcej monoklonovej protilátky anti-IL-5 in vitro viedlo k apoptóze eosinofilov a poklesu tkanivovej eosinofílie [25]. V nosových polypoch je IL-5 prevažujúcim cytokínom, čo odráža aktiváciu a predĺžené prežívanie eosinofilov [23]. Najvyššie koncentrácie IL-5 sa zistili v polypoch pacientov s nealergickou astmou a intoleranciou kyseliny acetylosalicylovej [26]. V tkanivových homogenátoch získaných od pacientov s nosovou polypózou sa nachádza len malé množstvo TGF-β1. TGF-β1 je fibrogénny rastový faktor, ktorý stimuluje tvorbu extracelulárnej matrix a chemotaxiu fibroblastov, ale inhibuje syntézu IL-5 [27]. Vysvetlenie tvorby pseudocýst pri nosovej polypóze môže spočívať v chýbaní TGF-β1 a nadmernej expresii metaloproteinázy 9 a metaloproteinázy 7 bez vzostupu tkanivo19 Úloha ochorení prínosových dutín pri astme – Bachert, Patou a Van Cauwenberge vého inhibítora matrixovej metaloproteinázy 1, čo sa môžeme považovať za tkanivové poškodenie [28•]. Pri chronickej rinosinusitíde s nosovými polypmi je eosinofilná infiltrácia v porovnaní s chronickou rinosinusitídou bez polypózy nápadne zvýšená [29]. Eosinofilná infiltrácia je ale pri každej z týchto dvoch jednotiek iná. Odlíšiť chronickú rinosinusitídu od nosovej polypózy je možné aj pomocou ďalších zápalových ukazovateľov. V prvom rade môžeme nosovú polypózu odlíšiť od chronickej rinosinusitídy na základe ukazovateľov eosinofilného zápalu, ako sú IL-5, eosinofilný kationický proteín a eotaxín, ako aj IgE. Ďalej je možné chronickú rinosinusitídu odlíšiť na základe koncentrácií interferónu (IFN)-γ, TGF-β1, myeloperoxidázy a tumor nekrotizujúceho faktora (TNF)-α (tab. 1). Tieto parametre poukazujú na reakciu typu T helper (Th)1 s Th2 charakterom odpovede. Chronickú rinosinusitídu charakterizuje Th1 odpoveď (IFN-γ) s T regulačným (TGF-β1) a fibrogénnym potenciálom, na rozdiel od nosovej polypózy, ktorá sa spája s Th2 charakterom odpovede (IL-5) indukujúcim výrazné množstvo eosinofilov a výraznú tvorbu IgE. Zvýšená koncentrácia eosinofilného kationického proteínu je ukazovateľom aktivácie eosinofilov. Eotaxín (ide o CC typ chemokínu), ktorý je taktiež zvýšený, spolupôsobí s IL-5 pri priťahovaní a aktivácií eosinofilov. Na základe profilu cytokínov a mediátorov je možné rozlíšiť chronickú rinosinusitídu bez polypov a nosovú polypózu ako samostatné chorobné jednotky v protiklade s názormi, že chronická rinosinusitída a nosová polypóza sú v skutočnosti to isté ochorenie. V budúcnosti môže mať takéto rozlíšenie významný dopad na klasifikáciou chronickej choroby sinusov ako aj na epidemiologický, patofyziologický a terapeutický výskum [30]. Astma a chronická obštrukčná choroba pľúc Astma je chronické zápalové ochorenie dýchacích ciest a môže spôsobovať opakované stavy pískania, nedostatku vzduchu, tlaku na hrudníku a kašľa. Tieto stavy sa obvykle spájajú s rozsiahlou, ale premenlivou obštrukciou dýchacích ciest, ktorá je často reverzibilná, a to buď spontánne, alebo po liečbe. V protiklade s astmou charakterizuje chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (CHOCHP) obmedzenie prietoku dýchacími cestami, ktoré nie je úplne reverzibilné. Obmedzenie prietoku dýchacími cestami je progresívne a spája sa s neprimeranou zápalovou odpoveďou na škodlivé častice alebo plyny v pľúcach [31]. Astma aj CHOCHP Tab. 1 Ukazovatele, ktoré odlišujú nosovú polypózu od chronic− kej rinosinusitídy ECP NP CRS × IgE IL−5 × × α MPO Eotaxín TGF−β β1 TNF−α IFN−γγ × × × × × CRS – chronická rinosinusitída, ECP – eosinofilný kationický proteín, IFN – interferón, IL – interleukín, MPO – myeloperoxidáza, NP – nosová po− lypóza, TGF – transformujúci rastový faktor, TNF – tumor nekrotizujúci faktor. 20 sú zápalovými ochoreniami dýchacích ciest, ale majú odlišné charakteristiky. V poradí dôležitosti sú eosinofily, mastocyty a CD4+ T lymfocyty najvýraznejšími zápalovými bunkami v prípade astmy, zatiaľ čo najvýraznejšími bunkami pri CHOCHP sú neutrofily, makrofágy a CD8+ T lymfocyty [32]. V súlade s prevažujúcou tkanivovou zápalovou odpoveďou Th2 sa pri astme potvrdili zvýšené koncentrácie IL-4, IL-5, IL-9 a IL-13 [33]. V prípade CHOCHP uvoľňujú aktivované zápalové bunky rôzne iné mediátory, najmä IL-8, TNF-α, IFN-γ a leukotrién B4 [31]. Podobný charakter cytokínových profilov sa opísal aj v prípade zápalových ochorení v oblasti horných a dolných ciest dýchacích. Pozoruhodným je fakt, že podobné cytokínové profily má chronická rinosinusitída a CHOCHP na jednej strane a nápadnú zhodu vykazuje nosová polypóza a astma. Vzťah medzi ochorením sinusov a astmou Vzťah medzi ochorením sinusov a astmou je možné dokázať niekoľkými spôsobmi. Po prvé sa môžu dávať do súvisu na základe epidemiologických dôkazov. Po druhé podporujú vzájomný vzťah dôkazy o zlepšení astmy po farmakologickej alebo chirurgickej liečbe rinosinusitídy. Navyše bolo navrhnutých niekoľko hypotéz, ktoré sa snažia tento vzťah objasniť. Epidemiológia V štúdii porovnávajúcej pacientov s ľahkou až stredne ťažkou astmou oproti pacientom s astmou závislou na steroidoch [34], približne 70 % všetkých účastníkov uvádzalo symptómy rinosinusitídy. Celkové skóre symptómov bolo ale významne vyššie u pacientov s ťažkou astmou závislou na steroidoch v porovnaní s pacientmi s ľahkou až stredne ťažkou astmou. V tejto štúdii mala celá kortiko-dependentná (ťažká astma) skupina patologické CT nálezy, zatiaľ čo v skupine pacientov s ľahkou až stredne ťažkou astmou malo takýto nález len približne 90 %. Iná štúdia [35] ukázala zmeny v CT zobrazeniach u 84 % pacientov s ťažkou astmou a u 24 % týchto pacientov sa zistilo rozsiahle ochorenie sinusov. V skupine astmatických detí 44–70 % malo klinické, endoskopické, alebo rádiologické nálezy na sinusoch [36–38]. V skupine 25 dospelých pacientov s chronickou rinosinusitídou, ktorí neodpovedali na farmakologickú liečbu, malo 24 % astmu a 36 % malo postihnutie malých dýchacích ciest [39•]. V prípade astmy má 7 % pacientov nosovú polypózu [40]. Podiel je vyšší u pacientov s neatopickou astmou (13 %) v porovnaní s pacientmi s atopickou astmou (5 %) [41]. Astma s oneskoreným nástupom sa spája s vývojom nosových polypov v 10–15 % [40]. U pacientov s nosovou polypózou má približne 30 % astmu [42] a 15 % má intoleranciu kyseliny acetylosalicylovej [43]. Približne u 69 % pacientov s astmou aj nosovou polypózou je astma prvým ochorením, ktoré sa vyvinie a diagnostika nosových polypov trvá 9 až 13 rokov. Len u 10 % pacientov s astmou Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:18−24 Úloha ochorení prínosových dutín pri astme – Bachert, Patou a Van Cauwenberge a nosovou polypózou sa obidve ochorenia vyvinú súčasne. U zvyšku pacientov sa polypy vyvinú prvé a astma až po 2–12 rokoch [44]. Nosové polypy sa vyskytujú častejšie u mužov ako u žien, a to v pomere 2 : 1. Ženy s nosovými polypmi majú ale 1,6-krát väčšiu pravdepodobnosť astmy a 2,7-krát väčšiu pravdepodobnosť alergickej rinitídy ako muži [45]. Pacienti s astmou, nosovými polypmi a precitlivenosťou na kyselinu acetylosalicylovú nemajú obvykle atopiu a prevalencia stúpa vo veku nad 40 rokov. V prípade, že rodičia majú astmu, nosové polypy a precitlivenosť na kyselinu acetylosalicylovú, ich deti majú častejšie nosové polypy a rinosinusitídu v porovnaní s kontrolnou skupinou detí [46]. Z 500 pacientov s astmou indukovanou kyselinou acetylosalicylovou , takmer 80 % malo symptómy rinosinusitídy, ako sú upchatie nosa a výtok z nosa. Patologické nálezy v prínosových dutinách sa zistili u 75 % týchto pacientov. Charakteristickými nálezmi bola kombinácia koncentrácie, zhrubnutia sliznice a opacít. Nosová polypóza sa diagnostikovala u 62 % pacientov precitlivených na kyselinu acetylosalicylovú [47]. Epidemiologické údaje ohľadne sinusitídy a ochorenia dolných ciest dýchacích musíme hodnotiť obozretne, pretože sú zväčša založené len na symptómoch a nezahŕňajú nosovú endoskopiu alebo CT nálezy. Diagnostika a diferenciácia medzi chronickou rinosinusitídou a nosovou polypózou je preto nemožná, alebo prinajmenšom nespoľahlivá, čo ovplyvňuje akékoľvek údaje o vzťahu medzi ochoreniami horných a dolných ciest dýchacích. V budúcnosti bude nutné pokúsiť sa získať spoľahlivejšie údaje, snáď také, akými je screening biomarkerov v slizničnom tkanive, ako uvádzame vyššie. Farmakologický a chirurgický management Jednou z ciest, ako dokázať možný príčinný vzťah medzi rinosinusitídou a astmou, je dokázať zlepšenie astmy po farmakologickej alebo chirurgickej liečbe sinusitídy [48•]. Niektoré staršie štúdie zistili, že existuje korelácia medzi liečbou rinosinusitídy a zlepšením astmy. V jednej zo štúdií [49,50] 79 % detí s astmou a rinosinusitídou mohlo prerušiť liečbu bronchodilatačnými liekmi po liečbe antibiotikami pre rinosinusitídu. Navyše sa pľúcne funkcie normalizovali u 67 % týchto pacientov. Zistilo sa aj zlepšenie v symptómoch astmy [50]. Veľká skupina astmatických detí, alergických aj nealergických s rinosinusitídou malo Th2 polarizáciu na úrovni rinosinusov [51]. Liečba rinosinusitídy antibiotikami, topickým steroidovým sprejom a krátkodobým podávaním perorálnych kortikosteroidov viedlo k poklesu IL-4 a vzostupu v koncentráciách IFN-γ [52]. U 18 astmatických detí sa v nedávno publikovanej štúdii dokázalo zlepšenie v stupni závažnosti astmy a v respiračných funkciách, spolu s poklesom počtu zápalových buniek a zmenou z cytokínového profilu Th2 na profil Th1 [53]. V inej štúdii [54] mali pacienti so zatienenými maxiCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:18−24 lárnymi dutinami na začiatku sledovania a s normálnymi nálezmi na rtg dutín po 30-dňovej liečbe zníženú reaktivitu na metacholín, čo poukazuje na zlepšenie v ich bronchiálnej hyperreaktivite. Štúdie dokázali aj účinok chirurgickej liečby sinusov na astmu. Po endoskopickej chirurgickej liečbe sinusov u pacientov s astmou a súčasnou rinosinusitídou sa pozorovalo zmiernenie symptómov astmy a pokles celkovej dávky steroidov a pokles počtu dní na liečbe steroidmi počas prvého roku po chirurgickej liečbe [55]. Zlepšenie sa dosiahlo aj pri respiračných funkciách, vrátanie hodnôt vrcholového exspiračného prietoku [56] a pri poklese bronchiálnej hyperreaktivity [57] po chirurgickej liečbe. Podľa dotazníkov, vyplnených po funkčnej endoskopickej chirurgickej liečbe, malo približne 70 % pacientov menej častú astmu a 65 % malo menej závažnú astmu popri 75% poklese v počte hospitalizácií a 81% poklese akútnych návštev u lekára v priebehu jedného roka po chirurgickej liečbe [58]. Ukazuje sa, že liečba rinosinusitídy má priaznivý vplyv na astmu. Farmakologická liečba po realizovanej chirurgickej liečbe, ako napríklad perorálne antibiotiká a perorálne a topické steroidy, môže mať taktiež priamy účinok na pľúca [59]. Hypotézy vysvetľujúce prepojenie Na vysvetlenie prepojenia medzi ochorením sinusov a astmou bolo navrhnutých viacero patogenetických hypotéz (obr. 1). Jedna z týchto hypotéz hovorí, že hyperreaktivita dýchacích ciest u pacientov so sinusitídou je zapríčinená aktiváciou faryngobronchiálneho reflexu. Neuroanatomické cesty, ktoré spájajú prínosové dutiny s pľúcami, pozostávajú z receptorov v nose, faryngu a sinusoch. Tieto receptory sa napájajú na vlákna vytvárajúce časť nervu trigeminu. Trojklaný nerv je ďalej napojený na zadné vagové jadro, ktoré vysiela parasympatikové vlákna cez nerObr. 1 Prepojenie medzi ochorením sinusov a dolnými cestami dýchacími Ochorenie sinusov Centrálna senzibilizácia a nazofaryngeálne reflexy Zatekanie a aspirácia zápalového materiálu Systémové šírenie (prí)nosového zápalu Dolné cesty dýchacie Zhrnutie hypotéz vysvetľujúcich prepojenie medzi ochorením sinusov a dolnými cestami dýchacími. 21 Úloha ochorení prínosových dutín pri astme – Bachert, Patou a Van Cauwenberge vus vagus do bronchov [60•]. U pacientov s chronickou rinosinusitídou je poškodená sliznica faryngu, čo sa prejavuje stenčovaním epitelu a zvýšenou hustotou vlákien faryngeálnych nervov [61]. Faryngobronchiálny reflex sa môže spúšťať výtokom zápalových mediátorov a uvoľňovaním materiálu z infikovaných sinusov do faryngu. Ďalšia z teórií vysvetľujúca spojitosť medzi ochorením sinusov a astmou sa týka tichého zatekania materiálu, obsahujúceho mediátory z nosa a aspiráciou tohto materiálu do bronchiálneho stromu. Po vložení rádionuklidu do maxilárnych sinusov pacientov so sinusitídou a astmou bolo možné vidieť rádionuklid v priebehu 24-hodinového obdobia v maxilárnych sinusoch, nasofaryngu, ezofagu a dolných častiach gastrointestinálneho traktu. Nepodarilo sa ale preukázať akúkoľvek formu aspirácie do pľúc [62]. Na rozdiel od tejto práce sa aspiráciu rádionuklidom označeného nosového sekrétu počas spánku do pľúc podarilo zistiť v inej štúdii, hoci neexistoval rozdiel medzi aspirovaným množstvom v skupine s astmou/chronickou sinusitídou a kontrolnou skupinou. Koncepcia s najväčším počtom podporných dôkazov zahŕňa krvnú cirkuláciu a kostnú dreň s jej odpoveďou. Ochorenie sinusov vedie k tvorbe zápalových mediátorov, eosinofilných prekurzorov, helperických T lymfocytov a cytokínov, ktoré môžu zvyšovať tvorbu eosinofilov, mastocytov a bazofilov v kostnej dreni. Následne sa tieto bunky sťahujú do pľúc. U pacientov s alergickou rinitídou vyvolala segmentálna bronchiálna provokácia a nosová provokácia alergický zápal na obidvoch miestach, na nosovej aj bronchiálnej sliznici. Navyše provokácia alergénom viedla k vzostupu cirkulujúcich zápalových buniek a mediátorov [64]. Provokácia alergénom a uvoľnenie zápalových mediátorov (napr. IL-5 a eotaxínu) z miesta zápalu spúšťa systémovú odpoveď, ktorá môže vyvolať tvorbu zápalových buniek v kostnej dreni. Progenitorové bunky môžu potom migrovať do dýchacích ciest a diferencovať sa na eosinofilný fenotyp [65,66]. Systémovú alergickú odpoveď charakterizuje zvýšená expresia adhezívnych molekúl, ako sú adhezívna molekula vaskulárnych buniek 1 (VCAM-1) a E-selektín na nosovom a bronchiálnom endoteli. Tieto adhezívne molekuly napomáhajú migrácii zápalových buniek do tkaniva [67]. Do vzťahu s eosinofilným zápalom v prípade nosovej polypózy sa dávajú enterotoxíny vytvárané Staphylococcus aureus (SAE) [70]. V strednom nosovom priechode u pacientov s nosovou polypózou sa v porovnaní s kontrolnou skupinou, alebo v porovnaní s pacientmi s chronickou rinosinusitídou bez nosovej polypózy zistila zvýšená kolonizácia Staphylococcus aureus [71••]. Približne 70 % z izolátov Staphylococcus aureus dokáže tvoriť entrotoxín. Tieto enterotoxíny sa môžu správať ako superantigény so silnými imunostimulačnými vlastnosťami a s možnosťou výrazne ovplyvňovať zápal a viesť k polyklonálnej aktivácii lymfocytov a sekundárnej syntéze imunoglobulínov. Špecifické protilátky IgE, ktoré sú ukazovateľmi lokálnej imunitnej reakcie na klasické enterotoxíny vytvárané Staphylococcus aureus (enterotoxíny A alebo B) sa zistili u 50–90 % pacientov s nosovou polypózou [70,71••]. Prítomnosť týchto protilátok IgE sa dáva do vzťahu so závažnosťou lokálneho ochorenia a so súčasne prebiehajúcimi ochoreniami, ako je astma (obr. 2). Vzorky tkaniva z nosových polypov so špecifickými protilátkami IgE proti enterotoxínom vytváraným Staphylococcus aureus vykazujú vysoké koncentrácie celkových tkanivových protilátok IgE a výraznejší eosinofilný zápal s vyššími koncentráciami eosinofilneho kationickeho proteínu, IL-5 a eotaxínu v porovnaní so vzorkami negatívnymi na enterotoxíny vytvárané Staphylococcus aureus [70]. V sére pacientov s astmou sa IgE protilátky proti zmesi enterotoxínov vytváraných Staphylococcus aureus (A, C a toxínu syndrómu toxického šoku 1) zisťujú častejšie u pacientov s ťažkou astmou v porovnaní s pacientmi s ľahkou astmou, alebo kontrolnou skupinou [72]. Navyše sa precitlivenosť na kyselinu acetylosalicylovú u pacientov s astmou a nosovou polypózou spája so zvýšenými koncentráciami protilátok IgE proti enterotoxínom vytváraným Staphylococcus aureus v tkanive polypov [73•,74]. Keď nosové polypy sprevádObr. 2 Kolonizácia baktériou Staphylococcus aureus a protilátky IgE proti zmesi enterotoxínov Staphylococcus aureus v slizničnom tkanive Kolonizácia Staphylococcus aureus SAE−IgE+ 100 80 22 Pacienti (%) Príčina obojstranných eosinofilných polypov ostáva stále z väčšej časti neznáma. Existuje jednoznačná spojitosť medzi nealergickou astmou s neskorým rozvojom a precitlivenosťou na kyselinu acetylosalicylovú, čo označujeme ako Samterove trias [68]. Nie všetci pacienti s nosovými polypmi majú ale precitlivenosť na kyselinu acetylosalicylovú. V bežnej populácii sa nosová polypóza vyskytuje v 4 % [69], zatiaľ čo u pacientov s astmou v 7–15 %. U pacientov s precitlivenosťou na kyselinu acetylosalicylovú sa popisuje prevalencia nosovej polypózy 36–60 % [40,43]. * 80 * 67 * 64 70 Superantigény Staphylococcus aureus ako modifikátory ochorenia * 88 90 * 54 60 50 40 33 20 * 28 27 30 14 10 6 0 Kontrolná skupina (n = 9) CRS (n = 22) NP (n = 53) NP + astma NP + ASS (n = 18) (n = 8) P < 0,05 v porovnaní s chronickou rinosinusitídou (CRS). ASS – precitlivenosť na kyselinu acetylosalicylovú, NP – nosová polypóza, SAE – enterotoxín Staphy− lococcus aureus. Upravené poďla [71••]. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:18−24 Úloha ochorení prínosových dutín pri astme – Bachert, Patou a Van Cauwenberge za precitlivenosť na kyselinu acetylosalicylovú a astma, potom je miera kolonizácie Staphylococcus aureus až 87 % a IgE protilátky sa zistia až v 80 % prípadov [71••]. Stafylokokové enterotoxíny sa môžu správať ako modifikátory ochorenia v horných aj dolných cestách dýchacích, a tak provokovať ochorenie dolných dýchacích ciest u pacientov s ochorením sinusov. Záver Úlohu ochorenia sinusov pri astme chápeme len čiastočne. Zväčša je to preto, že nám chýba klinická klasifikácia a základné poznatky o patofyziológických mechanizmoch. Súčasná klasifikácia chronickej rinosinusitídy zahŕňa ochorenie s nosovými polypmi, aj ochorenie bez nich. Polypy sa považujú za podskupinu chronickej rinosinusitídy. Rozdielny charakter zápalových a regulačných cytokínov, ktoré sú tvorené jednotlivými helperickými T lymfocytárnymi populáciami a ukazovatele remodelácie nedávno ukázali, že je potrebné nosovú polypózu oddeliť od chronickej rinosinusitídy, ako dve samostatné jednotky. Nosovú polypózu je možné odlíšiť od chronickej rinosinusitídy na základe ukazovateľov eosinofilného zápalu, ako sú IL-5, eosinofilný kationický proteín a eotaxín, ale aj IgE. Naopak chronickú rinosinusitídu je možné rozlíšiť od polypózy na základe koncentrácií IFN-γ, TGF-β1, myeloperoxidázy a TNF-α. Tieto charakteristiky pripomínajú charakteristické rozdiely v dolných cestách dýchacích pri astme a CHOCHP, čo naznačuje spoločný etiologickopatogenetický základ. V budúcnosti sa definovaním pacientov s ochoreniami horných ciest dýchacích na podklade klinických parametrov, infekčných agens, zápalových mechanizmov a procesu remodelácie umožní rozdeliť chronickú rinosinusitídu do menších chorobných jednotiek. Takto sa môže podariť objasniť vzťah k dolným cestám dýchacím. Zatiaľ čo väzba medzi nosovými polypmi a astmou je jasne preukázaná, väzbe medzi chronickou rinosinusitídou a dolnými cestami dýchacími rozumieme menej. Nedávno sa ukázalo, že enterotoxíny Staphylococcus aureus, ktoré pôsobia ako superantigény, sú možným spoločným článkom medzi nosovými polypmi a astmou, obzvlášť v prípadoch ťažkého priebehu ochorenia v horných alebo v dolných dýchacích cestách. Referencie a odporúčania na literatúru Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy prehľadného článku, sú označené nasledovne: • = pozoruhodné • • = obzvlášť zaujímavé 1. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N, Aria Workshop Group. World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108(Suppl):S147−S334. 2. Annesi−Maesano I. Epidemiological evidence of the occurrence of rhinitis and sinusitis in asthmatics. Allergy 1999; 54:7−13. 3. Bousquet J, Vignola AM, Demoly P. Links between rhinitis and asthma. Allergy 2003;58:691−706. 4. Lombardi C, Gani F, Landi M, et al. Clinical and therapeutic aspects of allergic asthma in adolescents. Pediatr Allergy Immunol 2003;14:453−457. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:18−24 5. Leynaert B, Bousquet J, Neukirch C, et al. Perennial rhinitis: an indepen− dent risk factor for asthma in nonatopic subjects: results from the European Community Respiratory Health Survey. J Allergy Clin Immunol 1999 Aug;104:301−304. 6. Fokkens W, Lund V, Bachert C, et al. EAACI. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinol Suppl 2005; 18:1−87. • • Stanovisko európskych špecialistov k rinosinusitíde a nosovej polypóze. Táto práca predstavuje najnovší prístup k rinosinusitíde a nosovej polypó− ze. Predkladá revíziu doterajšej diagnostiky, liečby a managementu rinosi− nusitídy na základe dôkazov. 7. Lund VJ. Management of nasal polyps: is objective assessment possible? Acta Otorhinolaryngol Belg 1995;49:219−224. 8. Van Cauwenberge P, Sys L, De Belder T, Watelet JB. Anatomy and phys− iology of the nose and the paranasal sinuses. Immunol Allergy Clin North Am 2004; 24:1−17. • Ide o komplexný a úplný prehľad anatómie a fyziológie nosa a sinusov. 9. Winstead W. Rhinosinusitis. Prim Care 2003;30:137−154. 10. Sturgess JM, Chao J, Wong J, et al. Cilia with defective radial spokes: a cause of human respiratory disease. N Engl J Med 1979;300:53−56. 11. Bhattacharyya N. The role of infection in chronic rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep 2002;2:500−506. 12. Zacharek MA, Krouse JH. The role of allergy in chronic rhinosinusitis. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2003;11:196−200. 13. Jones NS, Strobl A, Holland I. A study of the CT findings in 100 patients with rhinosinusitis and 100 controls. Clin Otolaryngol Allied Sci 1997;22:47−51. 14. Demoly P, Crampette L, Mondain M, et al. Assessment of inflammation in noninfectious chronic maxillary sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1994 Jul;94:95−108. 15. Rudack C, Stoll W, Bachert C. Cytokines in nasal polyposis, acute and chronic sinusitis. Am J Rhinol 1998;12:383−388. 16. Takeuchi K, Yuta A, Sakakura Y. Interleukin−8 gene expression in chronic sinusitis. Am J Otolaryngol 1995;16:98−102. 17. Suzuki H, Takahashi Y, Wataya H, et al. Mechanism of neutrophil recruit− ment induced by IL−8 in chronic sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1996;98: 659−670. 18. Demoly P, Crampette L, Mondain M, et al. Myeloperoxidase and interleu− kin−8 levels in chronic sinusitis. Clin Exp Allergy 1997;27:672−675. 19. Georgitis JW, Matthews BL, Stone B. Chronic sinusitis: characterization of cellular influx and inflammatory mediators in sinus lavage fluid. Int Arch Allergy Immunol 1995;106:416−421. 20. Watelet JB, Claeys C, Perez−Novo C, et al. Transforming growth factor beta 1 in nasal remodelling: differences between chronic rhinosinusitis and nasal polyposis. Am J Rhinol 2004;18:267−272. 21. Bachert C, Gevaert P, Holtappels G, et al. Nasal polyposis: from cytokines to growth. Am J Rhinol 2000;14:279−290. 22. Kakoi H, Hiraide F. A histological study of formation and growth of nasal polyps. Acta Otolaryngol 1987;103:137−144. 23. Bachert C, Wagenmann M, Hauser U, Rudack C. IL−5 synthesis is upregula− ted in human nasal polyp tissue. J Allergy Clin Immunol 1997;99:837−842. 24. Pawankar R. Nasal polyposis: an update [editorial review]. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3:1−6. 25. Simon HU, Yousefi S, Schranz C, et al. Direct demonstration of delayed eosinophil apoptosis as a mechanism causing tissue eosinophilia. J Immunol 1997;158:3902−3908. 26. Kowalski ML, Grzegorczyk J, Pawliczak R, et al. Decreased apoptosis and distinct profile of infiltrating cells in the nasal polyps of patients with aspirin hypersensitivity. Allergy 2002;57:493−500. 27. Alam R, Forsythe P, Stafford S, Fukuda Y. Transforming growth factor beta abrogates the effects of hematopoietins on eosinophils and induces their apoptosis. J Exp Med 1994;179:1041−1045. 28. Watelet JB, Bachert C, Claeys C, Van Cauwenberge P. Matrix metallopro− teinases MMP−7, MMP−9 and their tissue inhibitor TIMP−1: expression in chronic sinusitis vs nasal polyposis. Allergy 2004;59:54−60. • Táto štúdia zdôrazňuje rozdiely medzi chronickou rinosinusitídou a noso− vou polypózou na základe mediátorov extracelulárnej matrix. 29. Jankowski R, Bouchoua F, Coffinet L, Vignaud JM. Clinical factors influen− cing the eosinophil infiltration of nasal polyps. Rhinology 2002;40:173−178. 30. Claeys S, Van Zele T, Gevaert P, et al. A paradigm shift in chronic sinus disease: chronic rhinosinusitis and nasal polyposis can be differentiated by inflammatory mediators. Allergy 2005 (in press). 31. National Heart, Lung and Blood Institute/World Health Organization. Work− shop report: Global strategy for diagnosis, management, and prevention of COPD. World Health Organization: Geneva, Switzerland; 2005. http:// www.goldcopd.com/download.asp?intId=231. [Accessed 3 November 2005] 32. Sutherland ER, Martin RJ. Airway inflammation in chronic obstructive pul− monary disease: comparisons with asthma. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:819−827. 33. Elias J. The relationship between asthma and COPD: lessons from trans− genic mice. Chest 2004;126(Suppl):111S−116S. 34. Bresciani M, Paradis L, Des Roches A, et al. Rhinosinusitis in severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;107:73−80. 35. ten Brinke A, Grootendorst DC, Schmidt JT, et al. Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:621−626. 36. Businco L, Fiore L, Frediani T, et al. Clinical and therapeutic aspects of sinusitis in children with bronchial asthma. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1981;3:287−294. 23 Úloha ochorení prínosových dutín pri astme – Bachert, Patou a Van Cauwenberge 37. Nguyen KL, Corbett ML, Garcia DP, et al. Chronic sinusitis among pediatric patients with chronic respiratory complaints. J Allergy Clin Immunol 1993; 92:824−830. 38. Tosca MA, Riccio AM, Marseglia GL, et al. Nasal endoscopy in asthmatic children: assessment of rhinosinusitis and adenoiditis incidence, correlati− ons with cytology and microbiology. Clin Exp Allergy 2001;31:609−615. 39. Ragab A, Clement P, Vincken W. Objective assessment of lower airway involvement in chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol 2004; 18:15−21. • Táto štúdia uvádza porovnanie medzi klinickými a rádiologickými charakte− ristikami pacientov s chronickou rinosinusitídou a funkčnými zmenami v dolných cestách dýchacích. 40. Settipane GA, Chafee FH. Nasal polyps in asthma and rhinitis: a review of 6,037 patients. J Allergy Clin Immunol 1977;59:17−21. 41. Settipane G. Epidemiology of nasal polyps. In: Settipane G, Lund VJ, Bern− stein JM, Tos M, editors. Nasal polyps: epidemiology, pathogenesis and treatment. Rhode Island: Oceanside Publications; 1997. pp. 17−24. 42. Lamblin C, Gosset P, Salez F, et al. Eosinophilic airway inflammation in nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 1999;104:85−92. 43. Larsen K. The clinical relationship of nasal polyps to asthma. Allergy Asth− ma Proc 1996;17:243−249. 44. Larsen K. The clinical relationship of nasal polyps to asthma. In: Settipane G, Lund VJ, Bernstein JM, Tos M, editors. Nasal polyps: epidemiology, pathogenesis and treatment. Rhode Island: Oceanside Publications; 1997. pp. 97−104. 45. Collins MM, Pang YT, Loughran S, Wilson JA. Environmental risk factors and gender in nasal polyposis. Clin Otolaryngol Allied Sci 2002;27:314−317. 46. May A, Wagner D, Langenbeck U, Weber A. Family study of patients with aspirin intolerance and rhinosinusitis [in German]. HNO 2000;48:650−654. 47. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin−induced asthma: advances in patho− genesis and management. J Allergy Clin Immunol 1999;104:5−13. 48. Bachert C, Vignola AM, Gevaert P, et al. Allergic rhinitis, rhinosinusitis, and asthma: one airway disease. Immunol Allergy Clin North Am 2004;24:19−43. • Komplexný prehľad prepojenia medzi alergickou rinitídou, rinosinusitídou a astmou. 49. Rachelefsky GS, Katz RM, Siegel SC. Chronic sinus disease with associa− ted reactive airway disease in children. Pediatrics 1984;73:526−529. 50. Friedman R, Ackerman M, Wald E, et al. Asthma and bacterial sinusitis in children. J Allergy Clin Immunol 1984;74:185−189. 51. Riccio AM, Tosca MA, Cosentino C, et al. Cytokine pattern in allergic and non−allergic chronic rhinosinusitis in asthmatic children. Clin Exp Allergy 2002; 32:422−426. 52. Tosca MA, Cosentino C, Pallestrini E, et al. Medical treatment reverses cytokine pattern in allergic and nonallergic chronic rhinosinusitis in asthma− tic children. Pediatr Allergy Immunol 2003;14:238−241. 53. Tosca MA, Cosentino C, Pallestrini E, et al. Improvement of clinical and immunopathologic parameters in asthmatic children treated for concomi− tant chronic rhinosinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 91:71−78. 54. Oliveira CA, Sole D, Naspitz CK, Rachelefsky GS. Improvement of bron− chial hyperresponsiveness in asthmatic children treated for concomitant sinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79:70−74. 55. Palmer JN, Conley DB, Dong RG, et al. Efficacy of endoscopic sinus surge− ry in the management of patients with asthma and chronic sinusitis. Am J Rhinol 2001; 15:49−53. 56. Ikeda K, Tanno N, Tamura G, et al. Endoscopic sinus surgery improves pulmonary function in patients with asthma associated with chronic sinusi− tis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1999;108:355−359. 24 57. Okayama M, Iijima H, Shimura S, et al. Methacholine bronchial hyperre− sponsiveness in chronic sinusitis. Respiration 1998;65:450−457. 58. Nishioka GJ, Cook PR, Davis WE, McKinsey JP. Functional endoscopic sinus surgery in patients with chronic sinusitis and asthma. Otolaryngol Head Neck Surg 1994;110:494−500. 59. Scadding GK. Comparison of medical and surgical treatment of nasal po− lyposis. Curr Allergy Asthma Rep 2002;2:494−499. 60. Smart BA, Slavin RG. Rhinosinusitis and pediatric asthma. Immunol Allergy Clin North Am 2005;25:67−82. • Komplexný prehľad, ktorý vysvetľuje väzbu medzi rinosinusitídou a astmou u detí. 61. Rolla G, Colagrande P, Scappaticci E, et al. Damage of the pharyngeal mucosa and hyperresponsiveness of airway in sinusitis. J Allergy Clin Immu− nol 1997;100:52−57. 62. Bardin PG, Van Heerden BB, Joubert JR. Absence of pulmonary aspiration of sinus contents in patients with asthma and sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1990;86:82−88. 63. Ozcan M, Ortapamuk H, Naldoken S, et al. Pulmonary aspiration of nasal secretions in patients with chronic sinusitis and asthma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129:1006−1009. 64. Braunstahl GJ, Kleinjan A, Overbeek SE, et al. Segmental bronchial provo− cation induces nasal inflammation in allergic rhinitis patients. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:2051−2057. 65. Stirling RG, van Rensen EL, Barnes PJ, Chung KF. Interleukin−5 induces CD34+ eosinophil progenitor mobilization and eosinophil CCR3 expression in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1403−1409. 66. Dorman SC, Efthimiadis A, Babirad I, et al. Sputum CD34+IL−5Ralpha+ cells increase after allergen: evidence for in situ eosinophilopoiesis. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:573−577. 67. Braunstahl GJ, Overbeek SJ, Kleinjan A, et al. Nasal allergen provocation induces adhesion molecule expression and tissue eosinophilia in upper and lower airways. J Allergy Clin Immunol 2001;107:469−476. 68. Samter M, Beers RF. Intolerance to aspirin: clinical studies and consideration of its pathogenesis. Ann Intern Med 1968;68:975−983. 69. Hedman J, Kaprio J, Poussa T, Nieminen MM. Prevalence of asthma, aspirin intolerance, nasal polyposis and chronic obstructive pulmonary disease in a population−based study. Int J Epidemiol 1999;28:717−722. 70. Bachert C, Gevaert P, Holtappels G, et al. Total and specific IgE in nasal polyps is related to local eosinophilic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2001;107:607−614. 71. Van Zele T, Gevaert P, Watelet JB, et al. Staphylococcus aureus colonization and IgE antibody formation to enterotoxins is increased in nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 2004;114:981−983. • • Táto štúdia poukazuje na vzťah medzi prítomnosťou špecifických IgE, celko− vým IgE a eosinofilným kationickým proteínom k percentuálne vyjadrenej kolonizácii nosa S. aureus. 72. Bachert C, Gevaert P, Howarth P, et al. IgE to Staphylococcus aureus ente− rotoxins in serum is related to severity of asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;111:1131−1132. 73. Perez−Novo CA, Kowalski ML, Kuna P, et al. Aspirin sensitivity and IgE antibodies to Staphylococcus aureus enterotoxins in nasal polyposis: studies on the relationship. Int Arch Allergy Immunol 2004;133:255−260. • Táto štúdia vykresľuje vzťah medzi špecifickým IgE a prítomnosťou precitli− venosti na kyselinu acetylosalicylovú. 74. Suh YJ, Yoon SH, Sampson AP, et al. Specific immunoglobulin E for staphy− lococcal enterotoxins in nasal polyps from patients with aspirin−intolerant asthma. Clin Exp Allergy 2004;34:1270−1275. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:18−24
Podobné dokumenty
aktuální program ke stažení zde
14:45 Magdaléna Hrubá: Využití techniky LAMP pro identifikaci patogenních mikroorganismů
v potravinách
15:00 – 15:30 Přestávka s občerstvením (Kavárna)
15:30 Sabina Purkrtová: Využití MALDI-TOF MS ...
prvni cislo 62.indd
morální křivdu. V širším slova smyslu je agrese jakékoliv jednání a chování, které směřuje k dosažení určitých výhod a prosazení cílů, jež člověk naplánoval a jichž chce aktivně a cílevědomě dosáhn...
ke stažení
barvení dýchacích cest normálních myší, jež byly opakovaně vystaveny působení alergenu, prokázaly zvýšenou
peribronchiální depozici kolagenu III a V, tedy typů kolagenu, které nacházíme v remodelov...
Fulltext PDF
spojeno se zvýšenými plazmatickými koncentracemi leukotrienů B4 a C4, potvrzuje, že tělesná zátěž představuje
důležitý stimul pro tvorbu leukotrienů. Pokud se bronchokonstrikční mediátory vyskytují...
abstraktů - Hillary Consulting
- 10.30 Retrospektivní analýza pneumonií hospitalizovaných mimo JIP na TRN FN Plzeň Krákorová str. 34
- 10.40 Těžká pneumonie – význam indexu PSI. Zkušenosti z JIP FN Olomouc
Časopis - Beckman Coulter
jednou z jeho zásad je vytvoření úzké spolupráce mezi mužem – pacientem
a lékařem. Pro pacienta je nutností spolurozhodovat o tom, jak, kdy a proč
bude vyšetření PSA probíhat. Neboť hlavním cílem, ...
Fulltext PDF
Astma a CHOPN jsou dvě nejzávažnější obstrukční choroby
dýchacích cest. Příznaky obou nemocí jsou podobné; nejčastěji
je to dušnost [1,2], asi 60 % pacientů se středně těžkou až těžkou
formou CHOPN...
Prezentace aplikace PowerPoint
omezení: maximální úhrada na 1 unikátního pojištěnce je ve výši 100 % dvanáctinásobku
průměrné měsíční úhrady vypočtené z těch měsíců roku 2015, během nichž byla léčba
poskytována, počet léčených p...
