docImunodeficience - Ústav imunologie
download 
Stížnost Transkript
Imunodeficience - Ústav imunologie
Imunodeficience Anna Šedivá Ústav imunologie FN Motol a UK 2.LF Evoluce imunity miliardy let 4.5 3.5 procaryota, bakterie 1.5 eucaryota 0.5 mnohobuněčné organismy Evoluce imunity procaryota restrikční enzymy bezobratlí antimikrobiální látky lectiny, lysozym fagocytóza opbratlovci lymfatické tkáně a orgány histokompatibilní komplex u savců Evoluce imunity, infekce a imunita An ancient evolutionary origin of genes associated with human genetic diseases Tomislav Domazet-Lo and Diethard Tautz Max-Planck Institut für Evolutionsbiologie Accepted for publication September 19, 2008 Several thousand genes in the human genome have been linked to a heritable genetic disease. The majority of these appear to be nonessential genes (i.e. are not embryonically lethal when inactivated) and one could therefore speculate that they are late additions in the evolutionary lineage towards humans. Contrary to this expectation, we find that they are in fact significantly over-represented among the genes that have emerged during the early evolution of the metazoa. Using a phylostratigraphic approach, we have studied the evolutionary emergence of such genes at 19 phylogenetic levels. The majority of disease genes was already present in the eukaryotic ancestor and the second largest number has arisen around the time of evolution of multicellularity. Conversely, genes specific to the mammalian lineage are highly underrepresented. Hence, genes involved in genetic diseases are not simply a random subset of all genes in the genome, but are biased towards ancient genes. Imunitní systém TCD4 B TCD8 plasm.b. obecné obranné mechanismy vrozená imunita získaná imunita Imunodeficience imunodeficience nádory - + + alergie autoimunita primární sekundární vrozené poruchy, způsobené mutacemi genů pro jednotlivé složky imunitního systému poruchy imunity nasedající na základní onemocnění Primární imunodeficience obecná obrana vrozená imunita získaná imunita TCD4 B TCD8 plasm.b. nepohyblivost řasinek deficity fagocytózy deficity protilátkové deficity baktericidních složek deficity komplementu deficity buněčné a kombinované Primární imunodeficience základní dělení na deficity humorální (asi 70%) buněčné a kombinované (asi 20%) fagocytární (asi 10%) deficity komplementu (méně než 1%) incidence 1:500-700 (deficit IgA) 1:100 000 (SCID) Primární imunodeficience Protilátkové deficience 53.96% Deficience T buněk 8.86% Fagocytární deficience 12.73% Deficience komplementu 2.01% Další dobře definové ID 17.67% Syndromy autoimunity a imunodysregulace 1.31% „Autoinflammatory syndromes“ 1.03% Neklasifikované PIDs 2.42% poruchy vrozené imunity Vývoj imunity dítěte vývoj imunokompetentních buněk je spojen s hematopoezou, jež začíná v 1.měsíci embryogenese protilátky plodu jsou přeneseny od matky úloha FcRn cytokiny DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA VROZENÝCH IMUNODEFICITŮ protilátkové buněčné a kombinované fagocytární komplementové častost výskytu cca 70% začátek příznaků po 6.měsíci po narození až do dospěl. až do cca 2 let po narození různý v dětství i dosp. příznaky IHCD IDCD otitidy artritidy omfalitis adenitidy pyodermie otitidy původci nemocí opouzdřené mikroby echoviry 20% neprospívání IDCD průjmy dermatitidy 10% 1% SLE DLE pyogenní inf. otoky viry,pneumocysty stafylokoky Neisserie plísně plísně mykobakterie enterobakterie DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA VROZENÝCH IMUNODEFICITŮ protilátkové buněčné a fagocytární kombinované komplementové reakce na očkování enterovirové vakcíny všechny živé vakcíny BCG vakcína nekonstantní přežívání do dospělosti i do dosp. různé příčina smrti kardiovaskul. komplikace echovirové infekce m.BrutonXLA CVID IgA def. úmrtí obvykle v dětství infekce tumory autoimunity infekce komplikace různé klinické jednotky (příklad) SCID chronická hereditární granulomatóza, angioedém, LAD syndrom deficity jedn. složek Humorální imunodeficience řada onemocnění základní jednotky: T lymfocyt přechodná hypogamaglobulinémie v dětství Brutonova agamaglobulinémie selektivní deficit IgA deficity podtříd IgG CVID (běžný variabilní imunodeficit) hyper IgM syndrom Wiskott Aldrichův syndrom T lymfocyt CD40L CD40L CD40 B lymfocyt Humorální imunodeficience Brutonova agamaglobulinémie na X chromozom vázaná agamaglobulinémie 1952 Dr.Bruton 1993 gen, btk, Xq21.3-22 pre B lymfocyt B lymfocyt Humorální imunodeficience Hyper IgM syndrom forma vázaná na X chromozom gen, Xq26 CD40L T lymfocyty T lymfocyt CD40L CD40 autozomálně recesivní susp. gen 12p13 AID (activation induced cytidinedeaminase) defekt v somatických hypermutacích B lymfocyt Primární protilátkové deficience – vývoj B lymfocytů Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem imunodeficitu v B lymfocytu BCR HLA I. TAP1,2 BLNK BTK CIITA HLA II. SLAM Buněčné a kombinované imunodeficity řada onemocnění základní jednotky: di Georgeův syndrom SCID retikulární dysgenese deficience ADA deficience gama řetezce interleukinového receptoru, deficit JAK3 PNP deficience deficience MHC II. třídy deficience ZAP-70 Omennův syndrom SCID porucha adenosin deaminázy deficience ADA, přibližně 25% SCID SCID T-BSCID T-B+ X vázaný 70% autosom.reces. 30% retikulární dysgeneze deficit RAG2 rekombinázy deficit γ řetězce receptoru pro cytokiny IL-2,IL-4, IL-7, IL-9 a IL-15 deficit JAK3 kinázy SCID Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem buněčného imunodeficitu Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem imunodeficitu v T lymfocytu TCR ε CD3 CD4 γ ζ cytokine receptor ZAP-70 p56lck CD154 CD40L SLAM γ JAK-3 WASP NFAT Deficity fagocytózy řada jednotek základní onemocnění: chronická granulomatóza LAD syndrom 1, 2 deficit myeloperoxidázy deficit G6PD Chédiak-Higashi syndrom neutropenie Fagocytární imunodeficience Chronická granulomatóza neschopnost fagocytů generovat reaktivní kyslíkové radikály genový defekt jedné či více podjednotek NADPH oxidázy na X chromozom vázaná forma defekt v genu pro gp91-phox membránově vázaná část molekuly cytochromu b558 autozomálně recesivní forma defekt v genech membránových či cytoplasmatických podjednotek p47-phox, p67-phox, p22-phox NADPH oxidáza membránové a cytoplasmatické podjednotky fagocytující buňka Fagocytární imunodeficience LAD syndrom deficit adhezivních molekul LAD syndrom I. - deficit leukocytárních integrinů CD 18 Deficity komplementu řada jednotek základní onemocnění: deficity časných složek komplementové kaskády deficity pozdních složek komplementové kaskády angioneurotický edém poruchy v alternativní cestě aktivace komplementu Nové imunodeficience genetická vnímavost infekcím Primární imunodeficience - vrozená imunita nové jednotky v oblasti interakce imunitního systému s infekcí Rozpoznání mikroorganismů v buňce probíhá na několika úrovních: TLR systém na membránách TLR na intracelulárních membránách Intracelulární sensory -NLRs, Nod1, Nod2, Ipaf and NALPs -Sensory virových infekcí RIG-I a Mda-5 Primární imunodeficience - vrozená imunita Imunodeficience asociované s herpetickou encefalitidou – TLR3, UNC-93B Imunodeficience asociované s bakteriálními (pneumokokovými) infekcemi – IRAK4 Anhydrotic epidermal dysplasia s virovými i bakteriálními infekcemi - NEMO poruchy v produkci interferonů Nové imunodeficience mutace vedoucí k vnímavosti na infekce mykobakteriemi a dalšími intracelulárními patogeny Deficity v cestách IL 12 (IL 23) – IFN γ Prenatální diagnostika RA, předchozí sourozenec ID se známým genem, možná molekulární diagnostika humorální buněčné a kombinované fagocytární XLA SCID hyperIgMsyndrom WAS AT chronická granulomatosa Prenatální diagnostika RA, předchozí sourozenec ID se známým fenotypem, prenatální diagnostika možná z fetální krve humorální buněčné a kombinované fagocytární XLA SCID LAD diGeorgeův syndrom chronická granulomatosa Vyšetření u primárních imunodefitů • anamnéza • klinické vyšetření • laboratorní vyšetření – – – – – – – – KO imunoglobuliny specifické protilátky počet, rozložení a funkce lymfocytů komplement počet a funkce fagocytárních buněk genetické vyšetření další Vyšetření u primárních imunodefitů Protilátkové deficity • Základní testy – Imunoglobuliny, vakcinační protilátky • Specifické testy – Vyšetření fenotypu B lymfocytů, podtřídy IgG, vakcinační protilátky proti novým očkováním • Výzkumné testy – Fenotypizace B panelu, biopsie uzlin či jiné tkáně, odpověď vůči neoantigenům, in vitro aktivace a buněk a sekrece protilátek, genetická analýza mutací Vyšetření u primárních imunodefitů Buněčné deficity – T lymfocyty • Základní testy – Počet lymfocytů, rtg plic (thymus) • Specifické testy – Vyšetření fenotypu T lymfocytů, proliferační testy • Výzkumné testy – Fenotypizace T panelu, cytotoxické testy, cytokiny a cytokinové receptory, enzymové testy (ADA,PNP), zobrazení thymu a funkce, TREC, testy apoptózy,biopsie uzlin či jiné tkáně, genetická analýza mutací Vyšetření u primárních imunodefitů Fagocytární deficience • Základní testy – KO, NBT test, IgE • Specifické testy – Chemoluminiscence, funkce fagocytů, baktericidní testy, chemotaxe • Výzkumné testy – Vyšetření adhezivních molekul, vyšetření enzymů (MPO, G6PD, NADPH oxidáza), genetická analýza mutací Vyšetření u primárních imunodefitů Deficity komplementu • Základní testy – CH50, C3, C4 • Specifické testy – Aktivační testy • Výzkumné testy – Aktivace alternativní dráhy, funkční testy, genetická analýza mutací Terapie primárních imunodeficiencí Prevence Genetické poradenství Novorozenec s PID Pupečníková krev Okamžité imunol.vyšetření Rtg plic Izolace CMV neg., ozářené krevní produkty prevence Pneumocytové infekce Strava Očkování Terapie primárních imunodeficiencí Antibiotika Profylaxe Pneumomocystis carinii Trimetoprim-Cotrimoxazol (2x denně, 3x týdně či jiné režimy) Kontinuální antibiotická terapie TMP/SMX denně v poloviční terapeutické dávce Azitromycin plná dávka 3 dny + 11 denní pauza Intraconazol u CGD Profyaktická antibiotika Stomatologické a chirurgické výkony Amoxycilin-gentamycin iv.před a 8 a 18 hodin po výkonu nebo po. různé režimy Terapie primárních imunodeficiencí IVIG substituční léčba imunoglobuliny intravenosní imunoglobuliny subkutánní imunogloubliny indikace Brutonova agamaglobulinémie CVID hyperIgM syndrom Wiskott-Aldrichův syndrom fagocytární deficience další onemocnění intramuskulární imunoglobuliny hypo a agamaglobulinémie Terapie primárních imunodeficiencí Terapie primárních imunodeficiencí Enzymová terapie PEG-ADA Cytokiny IFN gama u CGD, u IFN gama deficience spojené s vnímavostí k mykobakteriím, u hyper IgE syndromu G-CSF u neutropenie Anti-TNF terapie u granulomatózních projevů CVID Terapie primárních imunodeficiencí Transplantace Orgánové transplantace Transplantace thymu a thymové tkáně Transplantace kostní dřeně HLA identický dárce Haploidentický dárce, T deplece Haploidentická Tx in utero MUD Pupečníková krev Terapie primárních imunodeficiencí Genová terapie deficit ADA X vázaný SCID (LAD, chronická granulomatosa..) Genová terapie a | In patients with severe combined immune deficiency (SCID), blocked lymphocyte production leads to immune deficiency. Blood cells are produced by the proliferation and differentiation of pluripotent haematopoietic stem cells (HSCs) through stages of lineage-restricted progenitors, the common lymphoid progenitor (CLP) and the common myeloid progenitor (CMP).These yield mature blood cells, including B cells (B), T cells (T), natural-killer cells (NK), granulocytes (Gran), monocytes (Mono), platelets (Plat) and erythrocytes (RBCs). Inherited mutations of genes that are needed for the production, survival or function of lymphocytes can cause severe combined immune deficiency (SCID), with absent or non-functional B, T and NK cells. b | The block to immune-cell production that occurs in patients with SCID leads to expansion of the progenitor-cell pool (CLPs). The number of CD34+ haematopoietic stem and progenitor cells obtained from the bone marrow of the youngest infant with X-linked SCID was relatively high for their size. This finding indicates that the pool of progenitor cells could be expanded in patients with X-linked SCID because of the absence of the c-chain, which is required for cytokine signalling and differentiation of CLP. c | Gene correction of haematopoietic and progenitor cells leads to immune reconstitution. In gene therapy for X-linked SCID, a retroviral vector was used to transfer the normal human c cDNA into HSCs that were isolated from the patient's bone marrow. Expression of c restores the cytokine response and allows differentiation of CLP to B, T and NK cells, yielding immune reconstitution. The success in immune reconstitution in these patients might be due to the large pool of progenitor cells that were available for transduction, and to the high level of engraftment of the genetically altered cells, due to the absence of endogenous mature lymphocytes. Terapie primárních imunodeficiencí Imunomodulace U primárních imunodeficitů se prakticky nepoužívá, velmi omezený význam bez dokumentovaného efektu Thymové hormony Transfer faktor Isoprinosin Levamizol Peptidy a lipidy Rostlinné extrakty Imunodeficience asociované se zvýšeným IgE patogeneze – různá podle jednotlivých nosologických jednotek laboratoř vysoké IgE nalézané u primární ID Hyper IgE syndrom Omennův syndrom Wiskott Aldrich syndrom CGD klinika projevy „atopie“ u primární ID SCID Hyper IgE syndrom Omennův syndrom Wiskott Aldrich syndrom Hyper IgE syndromy opakované stafylokokové abscesy, opakované ataky pneumonie s tvorbou cyst, vysoké hladiny IgE >2000 IU/ml sporadický a AD: multiorgánové postižení s abnormalitami měkkých tkání, kosterního systému AR-HIES: virové infekce, neurologické komplikace, chybí postižení kostry a zubů, nemusí být plicní cysty Etiologie: regulační porucha na úrovni T lymfocytů, abnormality chemokinů,? Terapie: prevence a léčení infekcí, antibiotická a antimykotická terapie, léčba ekzému, drenáž abscesů, antistafylokoková profylaxe, interferony, substituce imunoglobulinů, nízké dávky CyA Individuální přístup Hyper IgE syndrom Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Pasic S, Stojkovic O, Metin A, Karasuyama Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature, Aug 2007 Holland SM, Deleo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, rodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schäffer AA, Puck JM, Grimbacher B. STAT3 Mutations in the Hyper-IgE Syndrome. NEJM Sep 2007 Omennův syndrom PID s oligoklonální expanzí T lymfocytů na podkladě mutací v RAG (recombinase activating gene) nebo Artemis Infiltrace tkání a orgánů oligoklonálními T lymfocyty hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, erytém, alopecie, eosinofilie, zvýšené IgE Terapie: HSCT s vysokým rizikem porucha regulačních mechanismů Wiskott Aldrich syndrom Na X-vázaná imundeficience s trombocytopenií, ekzémem a různým stupněm postižení protilátkové a buněčné imunity Mutace ve WAS proteinu WASP je hlavně exprimován v hematopoetických buňkách a reguluje reorganizaci cytoskeletu buňky v odpovědi na různé podněty včetně signalizace přes TCR. WASP je také lokalizován v imunologické synapsi mezi T lymfocyty a antigen prezentujícími buňkami, NK buňkami a cílovými buňkami. Terapie: HSCT, genová terapie? porucha regulačních mechanismů Chronická granulomatóza Primární imunodeficience způsobená defekty v systému NADPH oxidázy. X – vázaná forma gp91-phox Autozomálně recesivní forma p47-phox, p67-phox, p22-phox NADPH oxidáza Zvýšené IgE - ? fagocyt Nethertonův syndrom Trichorrhexis Invaginata Vzácné AR onemocnění, postižení kůže s dominancí ichtyózy, typické postižení vlasů – bamboo hair, atopie, potravinové alergie. Mutace 5q32 – SPINK5 (serine protease inhibitor, Kazal type-5) LEKTI – inhibitor serinových proteáz Sekundární imunodeficience V celosvětovém měřítku sekundárním imunodeficiencím dominuje onemocnění virem HIV a malnutrice. inhibitory reverzní transkripce reverzní transkriptáza Virus HIV virová RNA transkripce do DNA CD4 inhibitory proteáz proteázy Rozdělení sekundárních imunodeficiencí poruchy centrálních lymfatických orgánů kostní dřeň, thymus, slezina poruchy počtu a funkce periferních leukocytů sekundární protilátkové deficity metabolické choroby, malnutrice, hypovitaminózy ID v souvislosti s léčbou včetně chir. postupů a intenzivní péče ID navozené infekčními činiteli ID a nádorová onemocnění Terapie imunodeficiencí Imunomodulace U primárních imunodeficitů se prakticky nepoužívá, velmi omezený význam bez dokumentovaného efektu Thymové hormony Transfer faktor Isoprinosin Levamizol Peptidy a lipidy Rostlinné extrakty imunoterapie
Podobné dokumenty
Geneticky podmíněné poruchy imunitního systému
c) Hyper IgD syndrom
d) Hyper IgM syndrom
e) IgA deficit
f) IGKC (deficit lehkého řetězce kappa)
g) Protilátkový deficit s normálními
hladinami imunoglobulinů
h) Přechodná hypogamaglobulinemie
koje...
Erythema nodosum
Přítomnost defektních T lymfocytů vedla ke kožnímu postižení v obou případech. GVHD může
být způsobena také lymfocyty přenesenými při
případné transfuzi neozářené krve. Proto je nutné
podávat všem ...
Kompas_1_pro web2 - Zdravotnické nakladatelství GALÉN
farmakologie, která poprvé vyšla v roce 2002 a její dotisk o tři roky později. Některé kapitoly jsou v textech
zcela nové (např. kapitola věnovaná apoptóze, erektilní dysfunkci, léčivům používaným ...
Condyloma acuminatum – častá příčina vulvodynií
Daniel Leško, Jiří Špaček
Porodnická a gynekologická klinika,
FNHK
SFÉRA 12/2014
ukládají špatně svinuté či poškozené bílkoviny beta-amyloid a tau protein. V poškozené
formě zanášejí mozek a ničí ho. Tau protein
a další bílkovina neurofilamenta tvoří kostru
nervové buňky. Pokud...
Cat. No. / Kat. č.: ED7035 FagoFlowEx Kit (100 tests / testů
has not been regularly calibrated and maintained
appropriately.
Obecná mikrobiologie, imunologie, epidemiologie
vláknitého (plísně). Většina hub existuje v přírodě jako saprofyté (živí se zplodinami
makroorganismu, nepoškozují jej). U jinak zdravých jedinců se, až na výjimky, jako původci
nemocnění příliš ne...
