Stroke - Circulation

Transkript

Stroke
Renal Dysfunction as a Predictor of Stroke and Systemic
Embolism in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation
Validation of the R2CHADS2 Index in the ROCKET AF (Rivaroxaban
Once-daily, oral, direct factor Xa inhibition Compared with
vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism
Trial in Atrial Fibrillation) and ATRIA (AnTicoagulation and Risk
factors In Atrial fibrillation) Study Cohorts
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 12, 2016
Jonathan P. Piccini, MD, MHS; Susanna R. Stevens, MS; YuChiao Chang, PhD; Daniel E. Singer, MD;
Yuliya Lokhnygina, PhD; Alan S. Go, MD; Manesh R. Patel, MD; Kenneth W. Mahaffey, MD;
Jonathan L. Halperin, MD; Günter Breithardt, MD; Graeme J. Hankey, MD; Werner Hacke, MD, PhD;
Richard C. Becker, MD; Christopher C. Nessel, MD; Keith A.A. Fox, MB, ChB;
Robert M. Califf, MD; for the ROCKET AF Steering Committee and Investigators
Background—We sought to define the factors associated with the occurrence of stroke and systemic embolism in a large,
international atrial fibrillation (AF) trial.
Methods and Results—In ROCKET AF (Rivaroxaban Once-daily, oral, direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K
antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), 14 264 patients with nonvalvular AF and
creatinine clearance ≥30 mL/min were randomized to rivaroxaban or dose-adjusted warfarin. Cox proportional hazards
modeling was used to identify factors at randomization independently associated with the occurrence of stroke or non–central
nervous system embolism based on intention-to-treat analysis. A risk score was developed in ROCKET AF and validated in
ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation), an independent AF patient cohort. Over a median followup of 1.94 years, 575 patients (4.0%) experienced primary end-point events. Reduced creatinine clearance was a strong,
independent predictor of stroke and systemic embolism, second only to prior stroke or transient ischemic attack. Additional
factors associated with stroke and systemic embolism included elevated diastolic blood pressure and heart rate, as well as
vascular disease of the heart and limbs (C-index 0.635). A model that included creatinine clearance (R2CHADS2) improved
net reclassification index by 6.2% compared with CHA2DS2VASc (C statistic=0.578) and by 8.2% compared with CHADS2
(C statistic=0.575). The inclusion of creatinine clearance <60 mL/min and prior stroke or transient ischemic attack in a
model with no other covariates led to a C statistic of 0.590.Validation of R2CHADS2 in an external, separate population
improved net reclassification index by 17.4% (95% confidence interval, 12.1%–22.5%) relative to CHADS2.
Conclusions—In patients with nonvalvular AF at moderate to high risk of stroke, impaired renal function is a potent predictor
of stroke and systemic embolism. Stroke risk stratification in patients with AF should include renal function.
Clinical Trial Registration—URL: http://www.ClinicalTrials.gov. Unique identifier: NCT00403767. (Circulation.
2013;127:224-232.)
Key Words: atrial fibrillation ◼ chronic kidney diseases ◼ risk stratification ◼ stroke
A
key step in the prevention of atrial fibrillation
(AF)–related stroke is effective risk stratification.1,2
Although several schemes have been developed, currently
available models were derived from dated populations,3 have
limited discriminatory power,3,4 and account for little more
than half the attributable risk, which indicates that other
Received March 20, 2012; accepted October 4, 2012.
From the Duke Clinical Research Institute (J.P.P., S.R.S., Y.L., M.R.P., K.W.M., R.C.B.) and Duke Translational Medicine Institute (R.M.C.), Duke
University Medical Center, Durham, NC; Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA (Y.C., D.E.S.); Kaiser Permanente
Division of Research, Oakland, CA (A.S.G.); Mount Sinai Medical Center, New York, NY (J.L.H.); Hospital of the University of Münster, Münster,
Germany (G.B.); Royal Perth Hospital, Perth, Western Australia, Australia (G.J.H.); Ruprecht-Karls-University, Heidelberg, Germany (W.H.); Johnson &
Johnson Pharmaceutical Research and Development, Raritan, NJ (C.C.N.); and University of Edinburgh and Royal Infirmary of Edinburgh, Edinburgh,
United Kingdom (K.A.A.F.).
The online-only Data Supplement is available with this article at http://circ.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.
112.107128/-/DC1.
Correspondence to Jonathan P. Piccini, MD, MHS, Division of Cardiology, Duke University Medical Center, Duke Clinical Research Institute, PO Box
17969, Durham, NC 27710. E-mail [email protected]
© 2012 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128
224
Piccini et al Predictors of Stroke in Nonvalvular AF Patients 225
important predictive factors remain undefined. The ROCKET
AF trial (Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of
stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) was designed
to compare the efficacy and safety of rivaroxaban with warfarin for prevention of stroke and non–central nervous system
(CNS) systemic embolism in patients with AF at moderate or
high risk of stroke.5 The goal of the present analysis was to
identify independent predictors of stroke in patients enrolled
in ROCKET AF, derive a prediction model, and validate it in
an independent population.
Editorial see p 169
Clinical Perspective on p 232
Methods
The ROCKET AF study was a multicenter, randomized, double-blind,
double-dummy, event-driven trial comparing fixed-dose rivaroxaban
with adjusted-dose warfarin for prevention of all stroke (ischemic
or hemorrhagic) or systemic embolism. The rationale, design, inclusion and exclusion criteria, and primary outcome measures have
been published previously (http://clinicaltrials.gov, unique identifier
NCT00403767).5
Twenty-four baseline variables recorded at randomization were considered for inclusion in the model for prediction of stroke or systemic
embolism: Age, sex, race, ethnicity, region, heart rate, body mass index, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, type of AF (persistent, paroxysmal, recent onset), prior stroke or transient ischemic
attack (TIA), heart failure, hypertension, diabetes mellitus, coronary
artery disease (history of myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, or coronary artery bypass grafting), creatinine clearance (CrCl), peripheral arterial disease, chronic obstructive pulmonary
disease, carotid atherosclerosis, prior gastrointestinal bleeding, liver
disease, alcohol use, obstructive sleep apnea, and left bundle-branch
block. Heart failure included patients with a clinical diagnosis of heart
failure or a left ventricular ejection fraction of ≤35%. The CHADS2
risk scores were derived from baseline covariates.3 The CHADS2 score
awards 1 point each for the presence of congestive heart failure, hypertension, age ≥75 years, and diabetes and 2 points for prior stroke
or TIA. For the purpose of the present analysis, and consistent with
the CHA2DS2VASc risk stratification scheme (which awards 1 point
each for the presence of congestive heart failure, hypertension, vascular disease history, diabetes, and female sex, 2 points for prior stroke
or transient ischemic attack, and 0, 1, or 2 points depending on age),
coronary, carotid, and peripheral arterial disease were combined as a
single variable termed vascular disease.4 Consistent with the trial protocol, CrCl was calculated with the Cockcroft-Gault formula.6,7
Patients were evaluated at 1, 2, and 4 weeks and monthly thereafter
for the duration of the study for study drug management, ascertainment of adverse events, and surveillance for primary end point and
other clinical events. A standardized questionnaire and examination
were used to screen for stroke symptoms and potential clinical events
during follow-up.
The trial was supported by research grants from Johnson &
Johnson Pharmaceutical Research & Development (Raritan, NJ) and
Bayer HealthCare AG (Leverkusen, Germany). The Duke Clinical
Research Institute (Durham, NC) coordinated the trial and performed
the statistical analyses for this report independent of the sponsors. All
appropriate national regulatory authorities and ethics committees at
participating centers approved the study. An international executive
committee designed the study and takes responsibility for the accuracy and completeness of the analyses.
The ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial
Fibrillation) cohort, a separate population of 13 559 adult patients
with nonvalvular AF diagnosed between July 1996 and December
1997 at Kaiser Permanente of Northern California, a large, integrated healthcare delivery program, has also been described
previously.8 Patients were followed up through September 2003,
with warfarin exposure determined by use of a validated algorithm based on dispensed prescriptions and international normalized ratio measurements. Clinical variables were identified with
International Classification of Diseases, 9th Revision diagnostic
codes, International Classification of Diseases, 9th Revision and
Current Procedural Terminology procedure codes, dispensed pharmacy prescriptions, and clinical and laboratory databases. During
follow-up in routine clinical practice, stroke and systemic embolism
were identified from comprehensive hospital discharge and billing
claims databases, with each event adjudicated through review of
medical records by use of standardized criteria by a physician outcome committee.9
Outcome Definitions and Adjudication
The primary efficacy end point in ROCKET AF and the present analysis was the composite of all stroke (both ischemic and hemorrhagic)
and systemic embolism. Stroke was defined as a new, sudden focal
neurological deficit resulting from a presumed cerebrovascular cause
that persisted beyond 24 hours and was not attributable to other identifiable causes such as tumor or seizure. Events that involved symptoms that lasted <24 hours were considered TIAs. Brain imaging was
sought in each case to distinguish hemorrhagic from ischemic stroke.
Non-CNS systemic embolism was defined as abrupt vascular insufficiency associated with clinical or radiographic evidence of arterial
occlusion in the absence of another likely mechanism (eg, atherosclerosis, instrumentation, or trauma). In the presence of atherosclerotic
peripheral arterial disease, diagnosis of embolism required angiographic demonstration of abrupt arterial occlusion. All suspected primary events were adjudicated by an independent clinical end-point
committee that included a stroke neurologist.
Statistical Analysis
All patients at sites without violations of good clinical practice were
included regardless of study drug exposure, ie, an “intention-totreat” perspective (n=14 155 with available CHADS2 and CrCl data).
Baseline characteristics were summarized numerically for categorical
variables and as median values with 25th and 75th percentiles for
continuous variables, according to the occurrence of primary end-point
events. Data were analyzed with SAS version 9.2 (SAS Institute, Inc,
Cary, NC). Cox proportional hazards models were used to identify
factors associated with a new stroke or systemic embolism during
follow-up. Variables were selected in a stepwise fashion (α=0.1 to
enter and retain) where the CHADS2 score or its components were
forced into the model. Associations are reported as hazard ratios
(HRs) with 95% confidence intervals (CIs). A nomogram created
from this model is presented. Adjusted individual survival curves were
generated at each time point for 4 combinations based on the presence
or absence of prior stroke and CrCl above or below 60 mL/min to
describe the estimated survival rates across the entire distribution of
the study population. A CrCl of 60 mL/min was selected on the basis
of the National Kidney Foundation guideline definition of moderate
chronic kidney disease.10 The C statistic11 was calculated to assess the
discriminatory capacity of the model for the primary outcome, with
95% CI generated by an approximate jackknife method. We conducted
interaction tests to evaluate the possibility that factors associated
with incident stroke differed according to randomized treatment
assignment. Each model contained a candidate variable, randomized
treatment, and the candidate variable-by-treatment interaction term.
A sex-by–body mass index interaction was also considered given the
relationship between sex and body mass index. A model of ischemic
stroke only was fit as a sensitivity analysis for the model predicting
the primary end point.
The results of the multivariable analysis were used to develop a new
risk model, designated the R2CHADS2 score. This score incorporates
the components of the CHADS2 score and also awards 2 points for
CrCl <60 mL/min. Kaplan-Meier curves were used to illustrate primary event rates for each risk level defined by this score. The net reclassification index12 was calculated to assess improvement in stroke
226 Circulation January 15, 2013
risk categorization compared with the CHADS2 or CHA2DS2VASc
scores for low-, intermediate-, and high-risk patients by combining
values so the overall event rates would be similar for each risk category across the 3 models. The R2CHADS2 score was also compared
with a simplified risk score based only on prior stroke/TIA and CrCl
<60 mL/min. Kaplan-Meier rates at 2 years are presented for the
various CHADS2 scores and the low-, intermediate-, and high-risk
categories.
An external validation analysis was performed with the ATRIA
cohort. Event rates in the ATRIA cohort were calculated for patients
taking or not taking warfarin using CHADS2 and the derived risk
scores (R2CHADS2 and a simplified model that included just 2 variables, prior stroke/TIA and CrCl). C statistics with 95% CIs and the
net reclassification index comparing R2CHADS2 with the other measures were calculated. In the ATRIA cohort, the prior stroke or TIA
component of the CHADS2 score included stroke only.
Table 1. Baseline Patient Characteristics According to Occurrence of Stroke or Systemic Embolism in the ROCKET AF Trial
Missing
No Event (n=13 596)
Stroke or Systemic Embolism (n=575)
Age, y
0
73 (65, 78)
74 (67, 79)
Female
0
5337 (39.3)
268 (46.6)
Race
0
White
11320 (83.3)
466 (81.0)
Asian
1700 (12.5)
86 (15.0)
Black
169 (1.2)
11 (1.9)
Other
407 (3.0)
12 (2.1)
Hispanic or Latino
0
2234 (16.4)
97 (16.9)
Region
0
Asia Pacific
2010 (14.8)
99 (17.2)
East Europe
5193 (38.2)
214 (37.2)
Latin America
1796 (13.2)
82 (14.3)
North America
2584 (19.0)
97 (16.9)
West Europe
2013 (14.8)
83 (14.4)
2
3 (3, 4)
4 (3, 4)
CHADS2
2
5 (4, 6)
5 (4, 6)
CHA2DS2VASc
R2CHADS2
16
4 (3, 5)
4.5 (4, 6)
Body mass index, kg/m2
9
28.2 (25.1, 32.0)
27.5 (24.6, 31.1)
Systolic blood pressure, mm Hg
12
130 (120, 140)
132 (124, 142)
Diastolic blood pressure, mm Hg
12
80 (70, 85)
80 (72, 86)
Heart rate, bpm
9
76 (67, 86)
78 (68, 86)
CrCl (Cockcroft/Gault)
14
68 (52, 87)
62 (48, 79)
Type of atrial fibrillation
0
Persistent
11005 (80.9)
480 (83.5)
Paroxysmal
2405 (17.7)
85 (14.8)
New
186 (1.4)
10 (1.7)
Prior stroke or TIA
0
7065 (52.0)
366 (63.7)
History of hypertension
0
12297 (90.4)
527 (91.7)
History of congestive heart failure
2
8519 (62.7)
332 (57.7)
History of diabetes
0
5438 (40.0)
209 (36.3)
History of MI, PAD, or carotid occlusive disease
0
3145 (23.1)
151 (26.3)
History of COPD
6
1416 (10.4)
65 (11.3)
History of sleep apnea
7
618 (4.5)
27 (4.7)
History of gastrointestinal bleed
0
475 (3.5)
21 (3.7)
LBBB on baseline ECG
106
932 (6.9)
35 (6.2)
History of liver disease
0
716 (5.3)
25 (4.3)
Alcohol consumption, last 12 mo
2
None
8770 (64.5)
388 (67.6)
Light
4140 (30.5)
157 (27.4)
Moderate
587 (4.3)
24 (4.2)
Heavy
98 (0.7)
5 (0.9)
Results are given as median values (25th, 75th percentiles) or frequencies (%).
CHADS2, indicates risk stratification system that awards 1 point each for the presence of congestive heart failure, hypertension, age ≥75 years, and diabetes and
2 points for prior stroke or transient ischemic attack; CHADS2VASc, risk stratification system that awards 1 point each for the presence of congestive heart failure,
hypertension, vascular disease history, diabetes, and female sex, 2 points for prior stroke or transient ischemic attack, and 0, 1, or 2 points depending on age; R2CHADS2,
CHADS2 + 2 points if creatinine clearance <60 mL/min; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; CrCl, creatinine clearance; ECG, electrocardiogram; LBBB, left
bundle-branch block; MI, myocardial infarction; PAD, peripheral arterial disease; ROCKET AF, Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with
vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation; and TIA, transient ischemic attack.
Table 2. Clinical Factors Associated With Stroke or Systemic
Embolism in the ROCKET AF Trial
LR χ2
HR
95% CI
LR P Value
History of stroke
or TIA
40.77
1.825
1.514–2.199
<0.0001
CrCl (Cockcroft/
Gault; HR for
a 10-mL/min
decrease)
26.38
1.115
1.068–1.164
<0.0001
Diastolic BP (HR
for 10-mm Hg
increase)
6.56
Paroxysmal AF
(versus new onset
or persistent)
5.00
Vascular disease
(CAD, MI, PAD)
4.74
1.242
1.025–1.505
0.0296
Heart rate, HR for
10-bpm increase
4.05
1.058
1.002–1.117
0.0441
Female sex
3.42
1.177
0.991–1.398
0.0644
Diabetes
1.83
1.133
0.946–1.357
0.1756
Hypertension
1.43
1.200
0.884–1.629
0.2317
Age, HR for 10-y
increase
0.84
1.056
0.939–1.188
0.3603
Heart failure
1.117
0.773
1.026–1.217
0.613–0.975
0.0104
0.0254
Table 3. Nomogram for Risk of Stroke or Systemic Embolism
Risk Factor
Points
Prior stroke or TIA
18
Cockcroft/Gault CrCl, mL/min
≤40
29
41–50
26
51–60
23
61–70
19
71–80
16
81–90
13
91–100
10
101–110
6
111–120
3
>120
0
Diastolic blood pressure, mm Hg
0.59
0.934
0.785–1.111
0.4424
C-statistic=0.635 (0.612–0.657).
AF indicates atrial fibrillation; BP, blood pressure; CAD, coronary artery
disease; CI, confidence interval; CrCl, creatinine clearance; HR, hazard ratio;
LR, likelihood ratio; MI, myocardial infarction; PAD, peripheral arterial disease;
ROCKET AF, Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared
with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial
Fibrillation; and TIA, transient ischemic attack.
Results
Patient Characteristics
Between December 18, 2006, and June 17, 2009, 14 264
patients were randomized. Follow-up was 99.9% complete
(32 patients lost to follow-up). The median patient age at randomization was 73 years, median CHADS2 score was 3.0, and
median CHA2DS2VASc score was 5; 52% had prior stroke
or TIA. Over a median follow-up of 1.94 years, 575 patients
≤70
0
71–80
3
81–90
7
91–100
10
>100
13
History of vascular disease
6
New or persistent atrial fibrillation
8
Heart rate, bpm
≤70
0
71–80
2
81–90
3
91–100
5
>100
7
Female sex
5
Diabetes
4
Hypertension
5
Age, y
≤65
0
66–75
2
>75
3
No heart failure
2
CrCl indicates creatinine clearance; and TIA, transient ischemic attack.
(4.0%) had primary events. Among these, the median age was
74 years, the median CHADS2 score was 4, and the median
CHA2DS2VASc score was 5; 64% had prior stroke or TIA.
Additional characteristics of patients with and without stroke
or non-CNS embolism are shown in Table 1.
Predictors of Stroke and Systemic Embolism
Figure 1. Adjusted cumulative incidence of stroke or non–central
nervous system embolism according to prior stroke or transient
ischemic attack and baseline creatinine clearance after adjustment for covariates. The vertical axis is the cumulative incidence
by percent. The horizontal axis represents the follow-up in days.
CrCl indicates creatinine clearance (in mL/min).
Of the available individual clinical characteristics, CrCl was
strongly associated with the primary end point after accounting
for other factors that constituted the CHADS2 score. The
association of CrCl with stroke or systemic embolism was
secondary only to prior stroke or TIA (Table 2). When CrCl
was included as a continuous variable, the HR increased 12%
per 10-mL/min decrease in renal function (HR, 1.12; 95% CI,
1.07–1.16; χ2 score=26.38). When we used the Modification of
Diet in Renal Disease (MDRD) equation to ascertain estimated
Table 4. Predicted Probability of Stroke or Systemic
Embolism at 2 Years According to the Nomogram
Total Points on Nomogram
Predicted Probability of Stroke or
Systemic Embolism at 2 Years
Table 5. Clinical Factors Associated With Stroke or Systemic
Embolism Including the Aggregate CHADS2 Score in the
ROCKET AF Trial
χ2
HR (95% CI)
P
CHADS2
24.72
1.239
(1.140–1.348)
<0.0001
CrCl (Cockcroft/Gault; HR
for a 10-mL/min decrease)
15.63
1.085
(1.041–1.131)
<0.0001
Diastolic BP, HR for 10-mm
Hg increase
8.45
1.133
(1.041–1.232)
0.0037
0
0.007
5
0.009
10
0.010
15
0.012
20
0.014
25
0.017
30
0.020
BMI, HR for 5-kg/m2
increase
5.84
0.891
(0.811–0.980)
0.0156
35
0.023
Female sex
4.57
0.028
1.210
(1.016–1.441)
0.0325
40
45
0.033
0.803
(0.637–1.012)
0.0570
0.039
Paroxysmal AF (versus
new onset or persistent)
3.62
50
55
0.046
3.57
0.054
1.054 (0.999–
1.113)
0.0590
60
Heart rate, HR for 10-bpm
increase
65
0.063
OSA
3.15
1.461
(0.981–2.175)
0.0761
70
0.074
1.178
(0.973–1.426)
0.0978
0.087
Vascular disease
(CAD, MI, PAD)
2.74
75
80
0.103
85
0.120
90
0.141
95
0.164
100
0.192
glomerular filtration rate in a sensitivity analysis, estimated
glomerular filtration rate remained associated with the
primary end point (HR for a 5 ml/min/1.73 m2 decrease below
58 ml/min/1.73 m2 1.09; 95% CI, 1.03–1.16; online-only
Data Supplement Table I). The MDRD estimated glomerular
filtration rate exhibited a nonlinear relationship with stroke or
systemic embolism, and for values >58 ml/min/1.73 m2, the
hazard did not change. As shown in Table 2, the HR of prior
stroke or TIA was 1.83 (95% CI, 1.51–2.20; χ2=40.77). In
addition, baseline diastolic blood pressure and heart rate, newonset or persistent AF, and vascular disease were associated with
stroke and systemic embolism during follow-up. There was no
evidence of a body mass index–by-race interaction (P=0.9934).
Figure 1 illustrates the cumulative incidence of stroke or
systemic embolism according to prior stroke and CrCl adjusted
for the other variables in Table 2. Predicted probabilities of
stroke or systemic embolism at 2 years with these variables are
shown in a nomogram (Tables 3 and 4). There was evidence of
good calibration between predicted and observed stroke or nonCNS embolism rates (online-only Data Supplement Figure I).
In the model developed with the CHADS2 score used as a linear categorical covariate rather than including the components
of the CHADS2 score, lower CrCl was a significant predictor of
stroke and systemic embolism (HR 1.09 per 10-mL/min decrease;
95% CI, 1.04–1.13; P=0.0001; C statistic=0.625; Table 5). There
was no interaction of sex with body mass index (P=0.206). A
sensitivity analysis based on ischemic stroke (excluding hemorrhagic stroke and systemic embolic events) yielded the same predictors; however, the type of AF and heart rate were not selected
in the model for ischemic stroke.
C statistic=0.625 (0.603–0.648).
AF indicates atrial fibrillation; BMI, body mass index; BP, blood pressure;
CAD, coronary artery disease; CHADS2, risk stratification system that awards 1
point each for the presence of congestive heart failure, hypertension, age ≥75
years, and diabetes and 2 points for prior stroke or transient ischemic attack; CI,
confidence interval; CrCl, creatinine clearance; HR, hazard ratio; MI, myocardial
infarction; OSA, obstructive sleep apnea; PAD, peripheral arterial disease; and
ROCKET AF, Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared
with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial
Fibrillation.
Influence of Randomized Therapy and Established
Stroke Risk Factors
Tests for interaction of all candidate variables with randomized treatment assignment found only 2 significant predictors
of stroke and systemic embolism: Sleep apnea (P=0.0318; HR
1.46, 95% CI 0.91–2.36 for rivaroxaban and HR 0.60, 95%
CI 0.31–1.16 for warfarin) and chronic obstructive pulmonary
disease (P=0.0393; HR 0.80, 95% CI 0.52–1.23 for rivaroxaban and HR 1.41, 95% CI 1.02–1.96 for warfarin). The
adjusted HRs for stroke or non-CNS embolism according to
randomized treatment with an intention-to-treat approach are
shown in online-only Data Supplement Table II.
Derivation of the R2CHADS2 Risk Score
For each patient, we derived an additional risk scheme by
supplementing the CHADS2 score with an additional 2 points
for CrCl <60 mL/min and designated this the R2CHADS2
score. Figure 2 shows the cumulative incidence of stroke and
systemic embolism as a function of R2CHADS2 scores in the
ROCKET AF cohort. The R2CHADS2 model was associated with a C statistic of 0.587 compared with 0.575 for the
CHADS2 and 0.578 for the CHA2DS2VASc scores (Table 6).
There was evidence of good calibration between predicted and
observed stroke or non-CNS embolism rates (online-only Data
Supplement Figure II). A model that included only CrCl <60
mL/min and prior stroke or TIA was associated with a C statistic of 0.590 compared with 0.635 for the nonparsimonious
used when calculating the net reclassification index are shown
in Table 7 with the corresponding Kaplan-Meier rates at 2
years. Compared with the simplified risk score based only on
prior stroke/TIA and CrCl <60 mL/min, net reclassification
was not augmented by the R2CHADS2 score (P=0.499).
Validation of the R2CHADS2 Risk Score
Figure 2. Cumulative incidence of stroke or non–central nervous system systemic embolism according to R2CHADS2 scores
(R2CHADS2 indicates CHADS2 [risk stratification system that
awards 1 point each for the presence of congestive heart failure,
hypertension, age ≥75 years, and diabetes and 2 points for prior
stroke or transient ischemic attack] + 2 points if creatinine clearance <60 mL/min). The vertical axis is the cumulative incidence
by percent. The horizontal axis represents the follow-up in days
after randomization.
model shown in Table 2. In this population, the R2CHADS2
score improved net stroke risk reclassification 8.2% (95%
CI, 2.5%–14%) over the CHADS2 score (P=0.005) and 6.2%
(95% CI, 0.9%–11.6%) over CHA2DS2VASc (P=0.023;
Table 6). The low-, intermediate-, and high-risk categories
These models were applied to assessment of the risk of stroke
and systemic embolism in the ATRIA study cohort taking and
not taking warfarin. For all patients, the R2CHADS2 risk score
exhibited discriminant power for stroke similar to the CHADS2
score (respective C statistics 0.672 and 0.673), but net stroke
risk reclassification improved 17.4% (95% CI, 12.1%–22.5%)
with the R2CHADS2 score. The findings were similar when
applied to patients not taking warfarin (C statistics 0.696 versus 0.704 for the R2CHADS2 and CHADS2 scores, respectively; net reclassification index improved with R2CHADS2 by
22.6% [95% CI, 14.5%–30.7%]; Tables 6 and 8).
Discussion
This post hoc analysis of outcomes in the ROCKET AF trial
found that impaired renal function and prior stroke or TIA are
independently associated with the occurrence of stroke or systemic embolism during follow-up of patients with a relatively
high risk of stroke (mean CHADS2 score 3.5) taking warfarin
Table 6. Discriminatory Capacity of Stroke Prediction Models at 2-Year Follow-Up
ATRIA
ROCKET AF
Not Taking Warfarin at Baseline
C-Index
(95% CI)*
% NRI With
R2CHADS2
(95% CI)†
C-Index
(95% CI)*
% NRI With
R2CHADS2
(95% CI)†
CHADS2
0.575
(0.55–0.60)
8.2
(2.5–14.0)
0.704
(0.676–0.732)
CHA2DS2VASc
0.578
(0.55–0.60)
6.2
(0.9–11.6)
R2CHADS2
0.587
(0.56–0.61)
…
Sum of CrCl
<60 mL/min and
prior stroke/TIA‡
0.590
(0.57–0.61)
1.5
(−2.8 to 5.7)
Nomogram for
R2CHADS2§
0.622
(0.60–0.65)
−7.9
(−13.5 to −2.3)
Model selected
using continuous
variables and
components of the
CHADS2 score ‖
0.635
(0.61–0.66)
−11.3
(−17.1 to −5.6)
Risk Stratification
Model
Taking Warfarin at Baseline
Overall
C-Index
(95% CI)*
% NRI With
R2CHADS2
(95% CI)†
C-Index
(95% CI)*
%NRI With
R2CHADS2
(95% CI)†
22.6
(14.5–30.7)
0.648
(0.618–0.678)
12.7
(6.0–19.5)
0.673
(0.652–0.694)
17.4
(12.1–22.5)
0.696
(0.667–0.726)
…
0.650
(0.621–0.679)
…
0.672
(0.651–0.692)
…
0.625
(0.594–0.656)
2.4
(−2.9 to 7.7)
0.610
(0.581–0.640)
1.4
(−6.6 to 3.8)
0.617
0.4
(0.595–0.638) (−3.4 to 4.1)
ATRIA indicates AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation; CHADS2, risk stratification system that awards 1 point each for the presence of congestive heart
failure, hypertension, age ≥75 years, and diabetes and 2 points for prior stroke or transient ischemic attack; CHADS2VASc, risk stratification system that awards 1 point
each for the presence of congestive heart failure, hypertension, vascular disease history, diabetes, and female sex, 2 points for prior stroke or transient ischemic attack,
and 0, 1, or 2 points depending on age; CI, confidence interval; CrCl, creatinine clearance; NRI, net reclassification index; R2CHADS2, CHADS2 + 2 points if creatinine
clearance <60 mL/min; ROCKET AF, Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism
Trial in Atrial Fibrillation; and TIA, transient ischemic attack.
*C statistic comes from the univariable model containing the risk stratification score.
†Positive NRI values (NRI= event NRI + non-event NRI) indicate improvement with R2CHADS2. The NRI component for events (stroke and non-central nervous system
embolism) is 44.1 for R2CHADS2 versus CHADS2 and 16.6 for R2CHADS2 versus CHA2DS2VASc. The NRI component for non-events is –35.8 for R2CHADS2 versus CHADS2
and –10.4 for R2CHADS2 versus CHA2DS2VASc.
‡ATRIA analysis includes stroke only (not prior TIA).
§Where nomogram values ≤45 are considered low risk, values 46–55 are medium, and values >55 are classified as high risk.
‖Where predicted values 0% to 3.9% are considered low risk, values 3.9% to 5.5% are medium, and predicted probabilities >5.5% are classified as high risk.
Table 7. Cumulative Event Rate (Kaplan-Meier) Rates at 2 Years by Various CHADS2 Measures (Overall, Regardless of Treatment)
ROCKET AF
No. at Risk
ATRIA
KM Rate at 2 Years in
KM Rate at 2 Years Combined Categories
No. at Risk
KM Rate at 2 Years in
KM Rate at 2 Years Combined Categories
CHADS2
0
0
0
3.4
2753
1.0
3.5
1
11
8.3
4191
2.5
2
1332
3.3
3579
4.7
3
2184
3.5
1957
7.3
4
1455
5.8
5.8
733
8.8
9.4
5
602
5.7
288
11.0
6
83
7.3
7.3
58
16.0
16.0
CHA2DS2VASC
1
50.0
3.4
1
267
1.0
2
3
882
3.1
1543
3.8
4
1488
4.4
4.7
5
6
969
5.3
7
392
7.0
7.4
8
116
7.4
9
15.1
9
10
R2CHADS2
0
0
0
2.8
2414
0.8
2.7
8
11.1
3038
2.2
1
2
944
2.7
2425
4.0
3
1435
2.8
2070
4.2
4
1336
5.3
5.0
1807
6.0
7.3
5
1051
4.8
1171
9.2
6
546
6.6
6.7
445
9.3
9.9
7
303
6.8
157
11.6
8
44
7.3
32
11.4
ATRIA indicates AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation; CHADS2, risk stratification system that awards 1 point each for the presence of congestive heart
failure, hypertension, age ≥75 years, and diabetes and 2 points for prior stroke or transient ischemic attack; CHADS2VASc, risk stratification system that awards 1 point
each for the presence of congestive heart failure, hypertension, vascular disease history, diabetes, and female sex, 2 points for prior stroke or transient ischemic attack,
and 0, 1, or 2 points depending on age; KM, Kaplan-Meier; R2CHADS2, CHADS2 + 2 points if creatinine clearance <60 mL/min; and ROCKET AF, Rivaroxaban Once-daily,
oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation.
or rivaroxaban. The association between renal function and
stroke was independent of and additive to the CHADS2 score.
Moreover, a simplified risk assessment based only on prior
stroke/TIA and renal dysfunction performed as well as the
complex CHADS2 and CHA2DS2VASc schemes.
In a study of >26 000 racially and geographically diverse
patients, chronic kidney disease was associated with prevalent AF (HR 1.7 for CrCl 30–59 mL/min determined by the
MDRD equation).13 Impaired renal function in patients with
AF is associated with higher rates of recurrent AF after catheter ablation and other adverse clinical events, including bleeding during anticoagulant therapy.14,15 Impaired renal function
may increase the risk for stroke through several potential
mechanisms, including increased blood pressure and afterload, calcific vascular disease, and more advanced or recalcitrant AF. In addition to its association with AF and stroke,
impaired renal function is also associated with bleeding risk.7
Advanced age, which was frequent in the ROCKET AF
population, is generally identified as a predictor of stroke
in patients with and without AF, but this association was
not retained in the multivariate model we derived, possibly
because the Cockcroft-Gault formula used to estimate CrCl
includes age as well as body mass index. When CrCl was
omitted from the analysis and when the MDRD equation was
used to estimate renal function, these variables emerged as
significant predictors of stroke. Finally, in this high-risk population, the presence of heart failure was not associated with
a significant increased risk of stroke. This may have been in
part because of the frequency of heart failure in ROCKET AF
(≈60% of participants).
The C statistic is a measure of the discrimination ability
of a model, with a value of 0.5 corresponding to an entirely
random association and 1.0 indicating perfect discrimination. Current risk stratification schema used to guide selection of antithrombotic therapy in patients with nonvalvular
AF, including the CHADS2 and CHA2DS2VASc scores, are
associated with C statistics in the rage of 0.50 to 0.60, which
indicate modest discriminatory power and poor specificity,
particularly in patients at low to moderate risk of stroke.16 The
R2CHADS2 score displayed similar discriminatory power in
the ROCKET AF cohort of higher-risk patients based on the C
statistic, but this is not the only available measure of a model’s
Table 8. Three-Year Incidence of Stroke or Systemic
Embolism According to Baseline R2CHADS2 Status in the ATRIA
Cohort
Overall
(All Patients)
R2CHADS2
Score
Not Taking
Warfarin*
Taking
Warfarin*
n
Rate at
3 y†
n
Rate at
3 y†
n
Rate at
3 y†
0
6826
0.425
3640
0.357
3185
0.502
1
8317
1.274
3882
1.262
4435
1.285
2
6361
2.201
2809
2.207
3553
2.196
3
5331
2.288
2375
2.569
2956
2.063
4
4346
3.313
1979
3.588
2367
3.084
5
2615
4.857
1185
5.315
1429
4.477
6
1002
4.992
355
5.910
646
4.487
7
324
6.167
108
2.767
216
7.874
8
63
7.913
27
7.431
36
8.270
ATRIA indicates AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation; and
R2CHADS2, CHADS2 (risk stratification system that awards 1 point each for the
presence of congestive heart failure, hypertension, age ≥75 years, and diabetes
and 2 points for prior stroke or transient ischemic attack) + 2 points if creatinine
clearance <60 mL/min.
*Warfarin status at baseline.
†Event rates shown here are number of events divided by follow-up time
over the 3 years.
performance.17 The R2CHADS2 score enhanced stroke risk
assessment based on the net reclassification index by 8.2%
compared with the CHADS2 score and by 6.2% compared with
the CHA2DS2VASc score. In this population of anticoagulated
patients at moderate to high risk of stroke, a simplified risk
assessment based on only 2 components, prior stroke/TIA and
CrCl <60 mL/min, performed as well as these other scores.
The R2CHADS2 score was derived from a population of anticoagulated patients with established risk factors for thromboembolism who were selected based mainly on the CHADS2
score. It stands to reason, therefore, that risk factors for stroke
identified in this data set would have additive predictive value.
To validate the R2CHADS2 score in an independent population
of patients with AF across a broader range of inherent risk, we
applied this model to the ATRIA cohort of >13 000 patients
with nonvalvular AF managed in a large, integrated healthcare
delivery system. In terms of calibration, the annual adjusted
risk of stroke increased with R2CHADS2 score in both anticoagulated and nonanticoagulated patients in ATRIA, although
the observed rates were somewhat higher in ATRIA. In terms of
discrimination, the predictive capacity of the R2CHADS2 score
exceeded that of the CHADS2 score, improving net reclassification of risk regardless of anticoagulation treatment status.
Despite guideline recommendations and the availability of
effective prophylactic therapy, AF accounts for a quarter of
all strokes among elderly patients.18 The risk models developed in the present analysis were derived from a population
treated with anticoagulant medication and therefore identified patients whose risk of stroke was inadequately attenuated
by anticoagulant therapy.19 These patients may be candidates
for additional interventions that have been shown to reduce
the risk of stroke, including angiotensin-converting enzyme
inhibitors and statin therapy.20,21 All patients at risk for stroke
require optimal blood pressure management22; however, this
need may be greatest in those with significant residual risk.
Furthermore, the search for alternative stroke mechanisms
such as arterial stenosis amenable to revascularization, and
perhaps left atrial appendage occlusion, is an important area
for further research. Given the significant burden of stroke
in the AF population, targeting residual risk may be a useful intervention pending demonstration of benefit in clinical trials. Although the assessment of stroke risk factors in
a population treated with oral anticoagulant medication has
limitations, stroke prediction models generally perform better
in patients off treatment,16 and the R2CHADS2 score identified the risk of stroke in patients in the ATRIA cohort taking
and not taking warfarin. Similarly, although the ROCKET AF
study involved a moderate- to high-risk population, reduced
CrCl also appeared predictive of stroke in the validation
cohort at lower risk.
In conclusion, impaired renal function, like prior stroke, is
a powerful predictor of incident stroke and systemic embolism
in patients with nonvalvular AF taking and not taking warfarin
or rivaroxaban. Future studies should explore additional therapeutic strategies to reduce the risk of stroke in patients with
AF and reduced renal function.
Sources of Funding
The ROCKET AF trial was sponsored by Johnson & Johnson
Pharmaceutical Research & Development, Raritan, NJ, and Bayer
HealthCare AG, Leverkusen, Germany.
Disclosures
Dr Piccini reports receiving research grants from Johnson & Johnson
and Boston Scientific and serves as a consultant to Medtronic, Forest
Laboratories, Sanofi Aventis, and Johnson & Johnson. Dr Singer is
supported in part by the Eliot B. and Edith C. Shoolman fund of the
Massachusetts General Hospital (Boston, MA); he receives consulting
fees from Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers
Squibb, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, Pfizer, and Sanofi. Dr
Patel receives honoraria from Johnson & Johnson and Bayer; consulting fees from Ortho McNeil Janssen, Bayer HealthCare; and
serves on an advisory board for Genzyme. Dr Mahaffey receives
grant support from AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim,
Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline,
Johnson & Johnson, Merck, Momenta Pharmaceuticals, Novartis,
Portola, Pozen, Regado Biotechnologies, Sanofi-Aventis, ScheringPlow (now Merck), and The Medicines Company; he also receives
consulting fees from AstraZeneca and Johnson & Johnson, Bayer,
Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli
Lilly, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis, Ortho/McNeill, Pfizer,
Polymedix, Sanofi-Aventis, and Schering-Plow (now Merck). Dr
Halperin receives honoraria from Johnson & Johnson and Bayer
and advisory fees from Boehringer Ingelheim, Bristol MyersSquibb, and Pfizer. Dr Breithardt receives honoraria from Johnson
& Johnson and Bayer and advisory board fees from Boehringer
Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, and Sanofi-Aventis. Dr
Hankey receives honoraria from Johnson & Johnson, Bayer, and
Sanofi-Aventis and serves on trial adjudication committees and an
advisory board for Boehringer Ingelheim. Dr Hacke receives honoraria from Johnson & Johnson and Bayer and serves on an advisory
board to Boehringer Ingelheim. Dr Becker receives research support from Bayer and Johnson & Johnson. Dr Nessel is an employee
of Johnson & Johnson. Dr Fox receives research grants and honoraria from Bayer, Lilly, Boehringer Ingelheim, Sanofi-Aventis, and
GlaxoSmithKline. Dr Califf receives consulting fees and research
funding from Johnson & Johnson. A full list of Drs Piccini, Patel,
Mahaffey, and Califf’s disclosures are listed at www.dcri.org. The
remaining authors report no conflicts.
References
1. Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, Estes NA 3rd, Ezekowitz MD,
Jackman WM, January CT, Lowe JE, Page RL, Slotwiner DJ, Stevenson
WG, Tracy CM, Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB,
Ellenbogen KA, Halperin JL, Kay GN, Le Heuzey JY, Lowe JE, Olsson
SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann LS, Jacobs AK, Anderson JL,
Albert N, Creager MA, Ettinger SM, Guyton RA, Halperin JL, Hochman
JS, Kushner FG, Ohman EM, Stevenson WG, Yancy CW; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force.
2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients
with atrial fibrillation (update on Dabigatran): a report of the American
College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task
Force on practice guidelines. Circulation. 2011;123:1144–1150.
2. Estes NA 3rd, Halperin JL, Calkins H, Ezekowitz MD, Gitman P, Go
AS, McNamara RL, Messer JV, Ritchie JL, Romeo SJ, Waldo AL, Wyse
DG; American College of Cardiology/American Heart Association Task
Force on Performance Measures; Physician Consortium for Performance
Improvement (Writing Committee to Develop Clinical Performance Measures for Atrial Fibrillation); Heart Rhythm Society. ACC/AHA/Physician
Consortium 2008 clinical performance measures for adults with nonvalvular atrial fibrillation or atrial flutter: a report of the American College
of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance
Measures and the Physician Consortium for Performance Improvement
(Writing Committee to Develop Clinical Performance Measures for Atrial
Fibrillation): developed in collaboration with the Heart Rhythm Society.
Circulation. 2008;117:1101–1120.
3.Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting
stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA.
2001;285:2864–2870.
4. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk
stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on
Atrial Fibrillation. Chest. 2010;137:263–272.
5. Rocket AF Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of
stroke and embolism trial in atrial fibrillation: rationale and design of the
ROCKET AF study. Am Heart J. 2010;159:340–347.e341.
6. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum
creatinine. Nephron. 1976;16:31–41.
7. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, Nessel CC,
Paolini JF, Hankey GJ, Mahaffey KW, Patel MR, Singer DE, Califf RM.
Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared
with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate
renal impairment. Eur Heart J. 2011;32:2387–2394.
8. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer
DE. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA.
2001;285:2370–2375.
9. Go AS, Hylek EM, Chang Y, Phillips KA, Henault LE, Capra AM, Jensvold NG, Selby JV, Singer DE. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into
clinical practice? JAMA. 2003;290:2685–2692.
10. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39:S1–S266.
11. Harrell FEJ. Regression Modeling Strategies With Applications to Linear Models, Logistic Regression and Survival Analysis. New York, NY:
Springer-Verlag; 2001.
12. Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating
the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC
curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008;27:157–172.
13. Baber U, Howard VJ, Halperin JL, Soliman EZ, Zhang X, McClellan W,
Warnock DG, Muntner P. Association of chronic kidney disease with atrial
fibrillation among adults in the United States: REasons for Geographic
and Racial Differences in Stroke (REGARDS) Study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011;4:26–32.
14. Nakagawa K, Hirai T, Takashima S, Fukuda N, Ohara K, Sasahara E, Taguchi Y, Dougu N, Nozawa T, Tanaka K, Inoue H. Chronic kidney disease
and CHADS(2) score independently predict cardiovascular events and
mortality in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Am J Cardiol.
2011;107:912–916.
15. Tokuda M, Yamane T, Matsuo S, Ito K, Narui R, Hioki M, Tanigawa S,
Nakane T, Yamashita S, Inada K, Shibayama K, Miyanaga S, Yoshida H,
Miyazaki H, Date T, Yokoo T, Yoshimura M. Relationship between renal
function and the risk of recurrent atrial fibrillation following catheter ablation. Heart. 2011;97:137–142.
16. Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky L, Pomernacki NK, Singer DE;
ATRIA Study Group. Comparison of risk stratification schemes to predict
thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll
Cardiol. 2008;51:810–815.
17. Cook NR. Use and misuse of the receiver operating characteristic curve in
risk prediction. Circulation. 2007;115:928–935.
18. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, Carnethon M, Dai S, De Simone G, Ferguson TB, Ford E, Furie K, Gillespie C, Go A, Greenlund K,
Haase N, Hailpern S, Ho PM, Howard V, Kissela B, Kittner S, Lackland
D, Lisabeth L, Marelli A, McDermott MM, Meigs J, Mozaffarian D, Mussolino M, Nichol G, Roger VL, Rosamond W, Sacco R, Sorlie P, Thom
T, Wasserthiel-Smoller S, Wong ND, Wylie-Rosett J. Heart disease and
stroke statistics--2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2010;121:e46–e215.
19. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk
for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke
risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort.
Stroke. 2010;41:2731–2738.
20. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici
M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin
JA; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels
(SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient
ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355:549–559.
21. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen
among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;358:1033–1041.
22. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD,
Culebras A, DeGraba TJ, Gorelick PB, Guyton JR, Hart RG, Howard G,
Kelly-Hayes M, Nixon JV, Sacco RL; American Heart Association; American Stroke Association Stroke Council. Primary prevention of ischemic
stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke
Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral
Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity,
and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research
Interdisciplinary Working Group. Circulation. 2006;113:e873–e923.
Clinical Perspective
A key step in the prevention of atrial fibrillation (AF)–related stroke is effective risk stratification. Although several schemes
have been developed, currently available models account for little more than half the attributable risk, which indicates that
other important predictive factors remain undefined. We identified factors associated with the occurrence of stroke and systemic embolism in ROCKET-AF, a large, international AF trial. In patients with nonvalvular AF, reduced creatinine clearance was a strong, independent predictor of stroke and systemic embolism, second only to prior stroke or transient ischemic
attack. A model that included creatinine clearance (R2CHADS2) improved net reclassification index by 6.2% compared with
CHA2DS2VASc (C statistic=0.578) and by 8.2% compared with CHADS2 (C statistic=0.575). Validation of R2CHADS2 in an
external, separate population improved net reclassification index by 17.4% (95% confidence interval 12.1%–22.5%) relative
to CHADS2. These findings indicate that impaired renal function, like prior stroke, is a powerful predictor of incident stroke
and systemic embolism in patients with nonvalvular AF receiving and not receiving therapeutic anticoagulation. Stroke risk
stratification in patients with AF should include renal function.
Renal Dysfunction as a Predictor of Stroke and Systemic Embolism in Patients With
Nonvalvular Atrial Fibrillation: Validation of the R2CHADS2 Index in the ROCKET AF
(Rivaroxaban Once-daily, oral, direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K
antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) and
ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation) Study Cohorts
Jonathan P. Piccini, Susanna R. Stevens, YuChiao Chang, Daniel E. Singer, Yuliya Lokhnygina,
Alan S. Go, Manesh R. Patel, Kenneth W. Mahaffey, Jonathan L. Halperin, Günter Breithardt,
Graeme J. Hankey, Werner Hacke, Richard C. Becker, Christopher C. Nessel, Keith A.A. Fox
and Robert M. Califf
for the ROCKET AF Steering Committee and Investigators
Circulation. 2013;127:224-232; originally published online December 3, 2012;
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128
Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2012 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 0009-7322. Online ISSN: 1524-4539
The online version of this article, along with updated information and services, is located on the
World Wide Web at:
http://circ.ahajournals.org/content/127/2/224
Data Supplement (unedited) at:
http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2012/12/03/CIRCULATIONAHA.112.107128.DC1.html
http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2016/04/12/CIRCULATIONAHA.112.107128.DC2.html
Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published
in Circulation can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial
Office. Once the online version of the published article for which permission is being requested is located,
click Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about
this process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document.
Reprints: Information about reprints can be found online at:
http://www.lww.com/reprints
Subscriptions: Information about subscribing to Circulation is online at:
http://circ.ahajournals.org//subscriptions/
SUPPLEMENTAL MATERIAL
Supplemental Table 1. Clinical factors associated with stroke or non-CNS embolism in the
ROCKET AF trial when incorporating estimated glomerular filtration rate by the MDRD
formula instead of creatinine clearance as determined by the Cockcroft-Gault equation.*
LR ChiSquare
HR
95% CI
P Value
History of stroke or TIA
45.40
1.88
(1.56, 2.27)
<.0001
Age, HR for 10 year increase
17.93
1.24
(1.12, 1.37)
<.0001
MDRD, HR for 5 unit increase to 58
7.25
0.92
(0.86, 0.97)
0.0071
Male
6.02
0.81
(0.68, 0.96)
0.0142
Paroxysmal AF
5.54
0.76
(0.61, 0.96)
0.0186
DBP, HR for 10 mmHg increase
5.16
1.10
(1.01, 1.20)
0.0231
Vascular disease
4.90
1.25
(1.03, 1.51)
0.0269
Heart rate, HR for 10 bpm increase
4.28
1.06
(1.00, 1.12)
0.0386
Hypertension
0.88
1.15
(0.85, 1.57)
0.3472
Congestive heart failure
0.64
0.93
(0.78, 1.11)
0.4243
Diabetes
0.56
1.07
(0.89, 1.28)
0.4526
C-statistic=0.6219 (0.5991, 0.6446)
*Note that the Cockcroft-Gault equation was used to estimate creatinine clearance
and determine dosing in the ROCKET-AF trial.
Supplemental Table 2. Hazards for stroke or non-CNS embolism in each treatment arm
according to intention to treat.
Rivaroxaban
Warfarin
HR
95% CI
HR
95% CI
History of stroke or TIA
2.085
1.580 2.752
1.659 1.290 2.135
CrCl, HR for 10 unit decrease
1.093
1.029 1.162
1.144 1.077 1.216
DBP, HR for 10 mmHg increase
1.129
0.997 1.278
1.114 0.992 1.252
Vascular disease
1.332
1.006 1.764
1.148 0.881 1.495
Paroxysmal AF
0.830
0.595 1.157
0.729 0.527 1.008
Heart rate, HR for 10 bpm increase
1.032
0.952 1.119
1.082 1.005 1.164
Female
0.811
0.629 1.045
0.869 0.687 1.100
Diabetes
1.085
0.831 1.415
1.179 0.922 1.508
Hypertension
1.138
0.738 1.756
1.223 0.793 1.885
Age, HR for 10 year increase
1.093
0.920 1.298
1.013 0.862 1.191
Congestive Heart Failure
1.060
0.820 1.371
0.833 0.656 1.057
COPD
0.779
0.503 1.205
1.522 1.092 2.122
Sleep apnea
2.155
1.312 3.539
0.782 0.398 1.537
Supplemental Figure 1. Calibration plot of the nomogram for the prediction of stroke or
non-CNS embolism. Predicted rate of the primary endpoint at two years via the model
shown in the nomogram (Table 3). Dots correspond to the observed Kaplan-Meier rate of
stroke or non-CNS embolism in deciles of predicted risk. The reference line is the overall,
observed Kaplan-Meier rate of stroke or non-CNS embolism.
Supplemental Figure 2. Calibration plot for the R2CHADS2 score prediction of stroke or
non-CNS embolism with the observed Kaplan-Meier rate and predicted rate of the primary
endpoint. The green lines illustrate the predicted Kaplan-Meier rates for stroke or non-CNS
embolism according to R2CHADS2 scores (1-8). The blue lines are the actual or observed
Kaplan-Meier rates. The 95% confidence intervals are shown with vertical bars.
Original Article – Stroke
Renální dysfunkce jako prediktor cévních mozkových
příhod a systémové embolie u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
Validace indexu R2CHADS2 u kohort ve studiích ROCKET AF
(Rivaroxaban Once-daily, oral, direct factor Xa inhibition Compared
with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism
Trial in Atrial Fibrillation) a ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors
In Atrial fibrillation)
Jonathan P. Piccini, MD, MHS; Susanna R. Stevens, MS; YuChiao Chang, PhD; Daniel E. Singer, MD;
Yuliya Lokhnygina, PhD; Alan S. Go, MD; Manesh R. Patel, MD; Kenneth W. Mahaffey, MD;
Jonathan L. Halperin, MD; Günter Breithardt, MD; Graeme J. Hankey, MD; Werner Hacke, MD, PhD;
Richard C. Becker, MD; Christopher C. Nessel, MD; Keith A.A. Fox, MB, ChB;
Robert M. Califf, MD; jménem řídícího výboru a investigátorů studie ROCKET AF
Kontext — Naším cílem bylo ve velké, mezinárodní studii fibrilace síní (FiS) definovat faktory spojené s rozvojem cévních
mozkových příhod a systémové embolie.
Metody a výsledky — Ve studii ROCKET AF (Rivaroxaban Once-daily, oral, direct factor Xa inhibition Compared with
vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) bylo 14 264 pacientů s nevalvulární FiS a hodnotou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min náhodně zařazeno do skupin užívajících buď rivaroxaban nebo
warfarin s upravenou dávkou. Při randomizaci byl použit Coxův model proporčních rizik ke zjištění faktorů nezávisle spojených s rozvojem cévních mozkových příhod nebo systémové embolie mimo centrální nervový systém (CNS)
a současně analýza typu „intention-to-treat“. Ve studii ROCKET AF bylo vypracováno skóre rizik, které bylo následně
validováno ve studii ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation) zahrnující nezávislou kohortu pacientů s FiS. Během sledování s mediánem 1,94 roku došlo k primárním sledovaným příhodám u 575 pacientů (4,0 %).
Snížená clearance kreatininu představovala spolehlivý a nezávislý prediktor cévních mozkových příhod a systémové
embolie, hned za prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou. Mezi další faktory spojené
s cévní mozkovou příhodou a systémovou embolií patřily zvýšený diastolický krevní tlak a srdeční frekvence i onemocnění cév srdce a končetin (C-index 0,635). Model zahrnující clearance kreatininu (R2CHADS2) zpřesnil hodnotu indexu
konečné reklasifikace o 6,2 % oproti CHA2DS2VASc (C statistika = 0,578) a o 8,2 % ve srovnání s CHADS2 (C statistika = 0,575). Přidání clearance kreatininu < 60 ml/min a prodělaných cévních mozkových příhod nebo tranzitorní ischemické ataky do modelu bez dalších kovariát zvýšilo hodnotu C statistiky na 0,590. Validace R2CHADS2 u vnější, samostatné
populace zlepšila index konečné reklasifikace o 17,4 % (95% interval spolehlivosti 12,1 %–22,5 %) oproti CHADS2.
Závěry — U pacientů s nevalvulární FiS a se středně vysokým až vysokým rizikem cévní mozkové příhody je porucha ledvinných funkcí spolehlivým prediktorem rozvoje cévních mozkových příhod a systémové embolie. U pacientů s FiS by
se při stratifikaci rizika cévních mozkových příhod měly vyšetřit i funkce ledvin.
Clinical Trial Registration—URL: http://www.ClinicalTrials.gov. Unique identifier: NCT00403767. (Circulation. 2013;
127:224-232.)
Klíčová slova: cévní mozková příhoda ■ fibrilace síní ■ chronické onemocnění ledvin ■ stratifikace rizika
Doručeno 20. března 2012; přijato 4. října 2012.
Pracoviště autorů: Clinical Research Institute (J.P.P., S.R.S., Y.L., M.R.P., K.W.M., R.C.B.) and Duke Translational Medicine Institute (R.M.C.), Duke
University Medical Center, Durham, NC; Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA (Y.C., D.E.S.); Kaiser Permanente
Division of Research, Oakland, CA (A.S.G.); Mount Sinai Medical Center, New York, NY (J.L.H.); Hospital of the University of Münster, Münster,
Německo (G.B.); Royal Perth Hospital, Perth, Western Australia, Austrálie (G.J.H.); Ruprecht-Karls-University, Heidelberg, Německo (W.H.); Johnson &
Johnson Pharmaceutical Research and Development, Raritan, NJ, USA (C.C.N.) a University of Edinburgh and Royal Infirmary of Edinburgh, Edinburgh,
Spojené království (K.A.A.F.).
Suplement s údaji je dostupný pouze online s tímto článkem na adrese http://circ.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128/-/DC1.
Korespondence: Jonathan P. Piccini, MD, MHS, Division of Cardiology, Duke University Medical Center, Duke Clinical Research Institute, PO Box
17969, Durham, NC 27710, USA. E-mail [email protected]
© 2012 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.107128
11
12
Circulation
Květen, 2013
H
lavním krokem v prevenci cévních mozkových příhod
(CMP) na podkladě fibrilace síní (FiS) je účinná stratifikace rizika.1,2 I když již bylo vypracováno několik schémat,
byly současné modely založeny na starších údajích,3 mají
omezenou rozlišovací schopnost3,4 a postihují pouze o něco
více než polovinu připisovatelného rizika, což znamená, že
zatím ještě nebyly odhaleny další významné predikční faktory. Studie ROCKET AF (Rivaroxaban Once-daily, oral, direct
Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism
for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) byla navržena s cílem porovnat účinnost a bezpečnost
rivaroxabanu s warfarinem v prevenci CMP a systémové embolie (mimo centrální nervovou soustavu; CNS) u nemocných
s FiS a středně vysokým až vysokým rizikem rozvoje CMP.5
Cílem naší analýzy bylo zjistit nezávislé prediktory CMP
u pacientů zařazených do studie ROCKET AF, vypracovat
predikční model a ověřit ho u nezávislé populace.
Souhrn pro klinickou praxi
na straně 20
Metody
Studie ROCKET AF byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě
slepá, dvojitě maskovaná studie sledující výskyt předem definovaných příhod a porovnávající rivaroxaban ve fixní dávce s warfarinem v upravované dávce v prevenci všech CMP (ischemických nebo
hemoragických) nebo systémové embolie. Cíl studie, uspořádání,
kritéria pro zařazení nebo vyřazení ze studie a primární sledované
parametry byly popsány již dříve (http://clinicaltrials.gov, přesný
identifikátor NCT00403767).5
Pro zařazení do modelu pro predikci CMP nebo systémové embolie se uvažovalo o 24 vstupních proměnných, zaznamenávaných při
randomizaci: věk, pohlaví, rasa, etnikum, oblast, srdeční frekvence,
body mass index (BMI), systolický krevní tlak, diastolický krevní
tlak, typ FiS (perzistentní, paroxysmální, nedávno vzniklá), CMP
nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) v anamnéze, srdeční selhání, hypertenze, diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční [infarkt
myokardu, perkutánní koronární intervence nebo koronární bypass
(coronary artery bypass grafting)], clearance kreatininu (CrCl),
ischemická choroba dolních končetin, chronická obstrukční plicní nemoc, ateroskleróza v oblasti karotických tepen, již prodělané
krvácení do trávicího traktu, onemocnění jater, obstrukční spánková
apnoe a blokáda levého Tawarova raménka. Do kategorie osob se
srdečním selháním patřili pacienti s klinickou diagnózou srdečního selhání nebo s ejekční frakcí levé komory ≤ 35 %. Skóre rizika CHADS2 se vypočítávalo ze vstupních kovariát.3 V systému
CHADS2 se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus, a vždy
2 body za prodělanou CMP nebo TIA. Pro účely této analýzy a ve shodě se schematem stratifikace rizika CHA2DS2VASc (kde se přiděluje
vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenze,
cévní onemocnění v anamnéze, přítomnost diabetu a ženské pohlaví,
2 body za CMP nebo TIA v anamnéze a 0, 1 nebo 2 body podle věku)
byla onemocnění koronárních tepen, karotických tepen a ischemické
onemocnění dolních končetin shrnuta pod jednu proměnnou označenou jako cévní onemocnění.4 Podle protokolu studie se hodnota CrCl
vypočítávala pomocí Cockcroftova-Gaultova vzorce.6,7
Pacienti byli vyšetřeni po 1, 2 a 4 týdnech a dále každý měsíc po celou dobu studie z hlediska léčby hodnoceným lékem, zjištění nežádoucích příhod a zaznamenávání primárního sledovaného parametru
a dalších klinických příhod. Pro sledování symptomů CMP a poten-
ciálních klinických příhod během sledování se používal standardizovaný dotazník a prováděla se vyšetření.
Provádění studie bylo financováno formou výzkumných grantů
od společností Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development (Raritan, NJ, USA) a Bayer HealthCare AG (Leverkusen,
Německo). Koordinaci studie měl na starosti Duke Clinical Research
Institute (Durham, NC, USA), kde byly rovněž provedeny statistické analýzy nezávisle na zadavatelích studie. Studie byla schválena
všemi příslušnými národními regulačními úřady a etickými výbory
účastnických pracovišť. Uspořádání studie vypracoval mezinárodní
výkonný výbor, který přebírá zodpovědnost za přesnost a úplnost
analýz. Kohorta ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial
Fibrillation) jako samostatná populace 13 559 dospělých pacientů
s nevalvulární FiS diagnostikovanou v období mezi červnem 1996
a prosincem 1997, jejíž údaje jsou uloženy u Kaiser Permanente
of Northern California, velké společnosti poskytující integrovanou
zdravotní péči, již rovněž byla popsána v jiné publikaci.8 Pacienti
byli sledováni až do září roku 2003, přičemž expozice warfarinu byla
stanovena validovaným algoritmem na základě vydaných předpisů
a měření s použitím mezinárodního normalizovaného poměru. Klinické proměnné byly stanoveny pomocí Mezinárodní klasifikace
nemocí, 9. revize, diagnostické kódy (International Classification
of Diseases, 9th Revision diagnostic codes) a kódy terminologie
aktuálních léčebných postupů, vydávaných receptů a klinických a laboratorních databází. Během sledování v běžné klinické praxi byly
CMP a systémová embolie identifikovány z databáze komplexních
propouštěcích zpráv a fakturační databáze, kdy každá příhoda byla
hodnocena kontrolou zdravotních záznamů skupinou lékařů za použití standardizovaných kritérií.9
Definice sledovaných parametrů a hodnocení
Primárním sledovaným parametrem účinnosti ve studii ROCKET AF
a této analýzy byl souhrn všech případů CMP (ischemických i hemoragických) a systémové embolie. Cévní mozkové příhody byly
definovány jako nový, náhlý fokální neurologický deficit s předpokládanou cerebrovaskulární příčinou, která přetrvávala déle než
24 hodin a nebylo ji možno připsat jiné identifikovatelné příčině, např. nádoru nebo záchvatu. Příhody se symptomy trvajícími
< 24 hodin byly považovány za TIA. Byla snaha provést vyšetření
mozku zobrazovacími metodami v každém případě, aby bylo možno odlišit hemoragickou CMP od ischemické. Systémová embolie
(mimo CNS) byla definována jako náhlá cévní nedostatečnost spojená s klinickým nebo rentgenovým důkazem uzávěru tepny v nepřítomnosti jiného pravděpodobného mechanismu (např. aterosklerózy, použitého přístrojového vybavení nebo poranění). V přítomnosti
aterosklerotického onemocnění dolních končetin bylo ke stanovení
diagnózy zapotřebí angiografické potvrzení náhlého uzávěru tepny.
Všechny podezřelé případy primárních příhod byly posouzeny nezávislým výborem pro hodnocení klinických sledovaných parametrů,
jehož členem byl i neurolog se specializací na léčbu CMP.
Statistická analýza
Do studie byli zařazeni všichni pacienti z účastnických pracovišť,
kde nedošlo k porušení zásad správné klinické praxe, a to bez ohledu
na expozici hodnocenému léčivu, tzn. jednalo se postup „intention-to-treat“ (n = 14 155 osob s údaji o skóre CHADS2 a hodnotami CrCl).
Vstupní charakteristiky byly shrnuty v absolutních číslech pro kategorické proměnné a jako medián s 25. a 75. percentilem pro spojité
proměnné podle výskytu primárních sledovaných parametrů. Údaje
byly analyzovány pomocí software SAS verze 9.2 (SAS Institute,
Inc, Cary, NC, USA). Ke zjištění faktorů spojených s novou epizodou CMP nebo systémové embolie během sledování byly použity
Coxovy modely proporčních rizik. Proměnné byly vybírány a postupně přidávány (α = 0,1 k vložení a následně v modelu ponechány)
Piccini a kol.
Prediktory CMP u pacientů s nevalvulární fibriací síní
v případech, kdy byly buď skóre CHADS2 nebo jeho složky nově
vloženy do modelu. Asociace byly uváděny jako poměry rizik
(hazard ratio, HR) s 95% intervalem spolehlivosti (confidence
interval, CI). Článek obsahuje nomogram vytvořený pomocí tohoto
modelu. K popisu stanovených hodnot přežití napříč celé distribuce
populace ve studii byly vyneseny adjustované individuální křivky
přežití pro každý časový bod ve 4 kombinacích na základě přítomnosti nebo nepřítomnosti CMP v anamnéze a hodnoty CrCl nad nebo
13
pod 60 ml/min. Hodnota CrCl 60 ml/min byla zvolena na základě definice středně těžkého chronické nemocnění ledvin uveřejněné v doporučených postupech americké National Kidney Foundation.10 Byla
vypočítána C statistika11 ke stanovení rozlišovací schopnosti modelu
zjistit primární sledovaný parametr, s 95% CI, stanovené metodou
„approximate jackknife“. Provedli jsme testy interakce s cílem posoudit možnost, že se faktory spojené s novou CMP liší podle randomizovaného zařazování k léčbě. Každý model obsahoval kandidátní
Tabulka 1. Vstupní charakteristiky pacientů podle výskytu cévních mozkových příhod a systémové embolie ve studii ROCKET AF
Chybějící údaje
Věk, roky
Ženy
Rasa
Běloši
Asiaté
Černoši
Jiné
Hispánský nebo latinskoamerický původ
Zeměpisná oblast
Latinská Amerika
Oblast Asie a Tichomoří
Severní Amerika
Východní Evropa
Západní Evropa
CHADS2
CHA2DS2VASc
R2CHADS2
Body mass index, kg/m2
Systolický krevní tlak, mm Hg
Diastolický krevní tlak, mm Hg
Srdeční frekvence, tepů/min
CrCl (Cockcroft/Gault)
Typ fibrilace síní
Perzistentní
Paroxysmální
Nově vzniklá
Prodělaná CMP nebo TIA
Hypertenze v anamnéze
Městnavé srdeční selhání v anamnéze
Diabetes mellitus v anamnéze
IM, ICHDK nebo okluzivní onemocnění karotických tepen
CHOPN v anamnéze
Spánková apnoe v anamnéze
Krvácení do trávicího traktu v anamnéze
Blokáda levého Tawarova raménka na vstupním EKG
Onemocnění jater v anamnéze
Konzumace alkoholu v posledních 12 měsících
Žádná
Nízká
Střední
Vysoká
0
0
0
0
0
2
2
16
9
12
12
9
14
0
0
0
2
0
0
6
7
0
106
0
2
Bez příhody (n = 13 596)
CMP nebo systémová embolie (n = 575)
73 (65–78)
5 337 (39,3)
74 (67–79)
268 (46,6)
11 320 (83,3)
1 700 (12,5)
169 (1,2)
407 (3,0)
2 234 (16,4)
1 796 (13,2)
2 010 (14,8)
2 584 (19,0)
5 193 (38,2)
2 013 (14,8)
3 (3–4)
5 (4–6)
4 (3–5)
28,2 (25,1–32,0)
130 (120–140)
80 (70–85)
76 (67–86)
68 (52–87)
466 (81,0)
86 (15,0)
11 (1,9)
12 (2,1)
97 (16,9)
82 (14,3)
99 (17,2)
97 (16,9)
214 (37,2)
83 (14,4)
4 (3–4)
5 (4–6)
4,5 (4–6)
27,5 (24,6–31,1)
132 (124–142)
80 (72–86)
78 (68–86)
62 (48–79)
11 005 (80,9)
2 405 (17,7)
186 (1,4)
7 065 (52,0)
12 297 (90,4)
8 519 (62,7)
5 438 (40,0)
3 145 (23,1)
1 416 (10,4)
618 (4,5)
475 (3,5)
932 (6,9)
716 (5,3)
480 (83,5)
85 (14,8)
10 (1,7)
366 (63,7)
527 (91,7)
332 (57,7)
209 (36,3)
151 (26,3)
65 (11,3)
27 (4,7)
21 (3,7)
35 (6,2)
25 (4,3)
8 770 (64,5)
4 140 (30,5)
587 (4,3)
98 (0,7)
388 (67,6)
157 (27,4)
24 (4,2)
5 (0,9)
Výsledky jsou uváděny jako medián (25. a 75. percentil) nebo frekvence (%).
CrCl, clearance kreatininu; EKG, elektrokardiogram; CHADS2, systém stratifikace rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání,
hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus a 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku; CHADS2VASc, systém stratifikace
rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, cévní onemocnění v anamnéze, diabetes mellitus a ženské pohlaví,
2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku a 0, 1 nebo 2 body podle věku; R2CHADS2, CHADS2 + 2 body při clearance kreatininu
< 60 ml/min. CHOPN, chronická obstrukční plicní nemoc; IM, infarkt myokardu; ICHDK, ischemická choroba dolních končetin; ROCKET AF (akronym studie Rivaroxaban
Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) a TIA (transient ischemic
attack), tranzitorní ischemická ataka.
14
Circulation
Květen, 2013
Tabulka 2. Klinické faktory spojené s cévní mozkovou příhodou
nebo systémovou embolií ve studii ROCKET AF
CMP nebo TIA v anamnéze
LR χ2
HR
95% CI
p hodnota LR
40,77
1,825
1,514–2,199
< 0,0001
Prodělaná CMP nebo TIA
< 0,0001
CrCl (Cockcroft-Gault), ml/min
CrCl (Cockcroft/Gault;
HR pro každé snížení
o 10 ml/min)
26,38
Diastolický TK
(HR pro každé zvýšení
o 10 mm Hg)
6,56
Paroxysmální FiS
(vs. nově vzniklá
nebo perzistentní)
5,00
Cévní onemocnění
(ICHS, IM, ICHDK)
4,74
Srdeční frekvence
(HR na každé zvýšení
o 10 tepů/min)
4,05
Ženské pohlaví
3,42
Diabetes mellitus
1,115
1,117
0,773
1,242
1,058
1,068–1,164
1,026–1,217
0,613–0,975
1,025–1,505
1,002–1,117
0,0104
0,0254
0,0296
0,0441
1,177
1,133
0,991–1,398
≤ 40
29
41–50
26
51–60
23
61–70
19
71–80
16
81–90
13
91–100
10
101–110
6
111–120
3
> 120
0
0,946–1,357
0
71–80
3
0,1756
81–90
7
91–100
10
> 100
13
1,200
0,884–1,629
0,2317
Věk (HR pro každé
zvýšení o 10 let)
0,84
1,056
0,939–1,188
0,3603
0,59
0,934
0,785–1,111
0,4424
C statistika = 0,635 (0,612–0,657).
CI (confidence interval), interval spolehlivosti; CrCl, clearance kreatininu;
FiS, fibrilace síní; HR (hazard ratio), poměr rizik; ICHDK, ischemická choroba
dolních končetin; IM, infarkt myokardu; ICHS, ischemická choroba srdeční;
LR (likelihood ratio), poměr pravděpodobnosti; ROCKET AF, (akronym pro Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin
K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation);
TIA, tranzitorní ischemická ataka; TK, krevní tlak.
proměnnou, randomizovanou léčbu a kandidátní podmínku interakce
proměnné podle léčby. Vzhledem ke vztahu mezi pohlavím a hodnotou BMI byla vzata v úvahu i interakce těchto dvou parametrů.
Jako analýza citlivosti pro model předpovídající výskyt primárního
sledovaného parametru byl vhodný pouze model ischemické CMP.
Výsledky multivariační analýzy byly použity k vypracování nového
modelu rizika označeného jako skóre R2CHADS2. Toto skóre zahrnuje složky skóre CHADS2 a přiděluje 2 body za hodnotu CrCl
< 60 ml/min. K ilustrování výskytu primárních sledovaných parametrů byly použity Kaplan-Meierovy křivky pro každou úroveň rizika
CMP v anamnéze + CrCl < 60 ml/min
CMP v anamnéze + CrCl ≥ 60 ml/min
bez CMP v anamnéze + CrCl < 60 ml/min
bez CMP v anamnéze + CrCl ≥ 60 ml/min
180
18
≤ 70
1,43
0
Bodů
0,0644
Hypertenze
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Rizikový faktor
Diastolický krevní tlak, mm Hg
1,83
Srdeční selhání
Tabulka 3. Nomogram pro riziko cévní mozkové příhody nebo
systémové embolie
360
540
720
900
Obrázek 1. Adjustovaná kumulativní incidence CMP nebo
embolie mimo CNS podle CMP nebo TIA v anamnéze a vstupní
hodnoty clearance kreatininu po adjustaci na kovariáty. Svislá
osa ukazuje kumulativní incidenci v procentech. Vodorovná osa
představuje délku sledování ve dnech. CMP, cévní mozková
příhoda, CrCl, clearance kreatininu (v ml/min).
Cévní onemocnění v anamnéze
6
Nově vzniklá nebo perzistentní fibrilace síní
8
Srdeční frekvence, tepů/min
≤ 70
0
71–80
2
81–90
3
91–100
5
> 100
7
Ženské pohlaví
5
Diabetes mellitus
4
Hypertenze
5
Věk, roků
≤ 65
0
66–75
2
> 75
3
Nepřítomnost srdečního selhání
2
CMP, cévní mozková příhoda; CrCl, clearance kreatininu; TIA, tranzitorní
ischemická ataka.
definovanou tímto skóre. Byl vypočten index konečné reklasifikace12
pro zhodnocení zlepšení kategorizace rizika CMP v porovnání se
skórovacími systémy CHADS2 nebo CHA2DS2VASc pro pacienty
s nízkým, středně vysokým a vysokým rizikem zkombinováním hodnot tak, aby byl celkový výskyt příhod ve všech třech modelech podobný. Skóre R2CHADS2 bylo rovněž porovnáno se zjednodušeným
skóre rizika založeným pouze na prodělané CMP/TIA a hodnotě CrCl
< 60 ml/min. Hodnoty odhadu přežití podle Kaplan-Meiera po
2 letech jsou uvedeny pro různá skóre CHADS2 a kategorie nízkého,
středně vysokého a vysokého rizika.
U kohorty ATRIA byla provedena externí validační analýza. Výskyt
příhod v kohortě studie ATRIA byl vypočítán pro pacienty s podáváním nebo nepodáváním warfarinu s použitím skóre CHADS2
a odvozených skóre rizik (R2CHADS2 a zjednodušený model zahrnující pouze 2 proměnné, prodělanou CMP/TIA a hodnotu CrCl).
Byly vypočítány C statistika s 95% CI a absolutní reklasifikační
index porovnávající R2CHADS2 s ostatními kritérii. V kohortě stu-
Piccini a kol.
Tabulka 4. Předpovězená pravděpodobnost cévní mozkové
příhody nebo systémové embolie po 2 letech podle nomogramu
Celkový počet bodů na nomogramu
Předpovězená pravděpodobnost CMP
nebo systémové embolie po 2 letech
15
Tabulka 5. Klinické faktory spojené s cévní mozkovou příhodou
nebo systémovou embolií včetně souhrnného skóre CHADS2
ve studii ROCKET AF
χ2
HR (95% CI)
Hodnota p
CHADS2
24,72
1,239
(1,140–1,348)
< 0,0001
CrCl (Cockcroft/Gault), HR pro každé
snížení o 10 ml/min
15,63
1,085
(1,041–1,131)
< 0,0001
0
0,007
5
0,009
10
0,010
15
0,012
1,133
(1,041–1,232)
0,0037
0,014
Diastolický TK, HR pro každé
zvýšení o 10 mm Hg
8,45
20
25
0,017
BMI, HR pro každé zvýšení o 5 kg/m2
5,84
0,020
0,891
(0,811–0,980)
0,0156
30
35
0,023
Ženské pohlaví
4,57
0,0325
40
0,028
1,210
(1,016–1,441)
0,803
(0,637–1,012)
0,0570
0,033
Paroxysmální FiS
(vs. nová nebo perzistentní)
3,62
45
50
0,039
1,054
(0,999–1,113)
0,0590
0,046
Srdeční frekvence, HR pro každé
zvýšení o 10 tepů/min
3,57
55
60
0,054
OSA
3,15
0,0761
65
0,063
1,461
(0,981–2,175)
70
0,074
Cévní onemocnění (CAD, IM, ICHDK)
2,74
1,178
(0,973–1,426)
0,0978
75
0,087
80
0,103
85
0,120
90
0,141
95
0,164
100
0,192
die ATRIA zahrnovala složka prodělané CMP nebo TIA ve skóre
CHADS2 pouze CMP.
Výsledky
Charakteristiky pacientů
Mezi 18. prosincem 2006 a 17. červnem 2009 bylo randomizováno 14 264 pacientů. Sledování bylo úplné z 99,9 %
(z evidence se ztratilo 32 pacientů). Medián věku pacientů
v době randomizace byl 73 let, medián skóre CHADS2 byl
3,0 a medián skóre CHA2DS2VASc byl 5; CMP nebo TIA
mělo v anamnéze 52 % pacientů. Po dobu sledování s mediánem 1,94 let se primární sledované parametry vyskytly
u 575 pacientů (4,0 %). U této podskupiny pacientů byl medián
věku 74 let, medián skóre CHADS2 činil 4 a medián skóre
CHA2DS2VASc měl hodnotu 5; CMP nebo TIA mělo v anamnéze 64 % pacientů. Další charakteristiky pacientů s nebo bez
CMP nebo embolie mimo CNS jsou uvedeny v tabulce 1.
Prediktory CMP a systémové embolie
Z dostupných individuálních klinických charakteristik byla
hodnota CrCl těsně spjata s primárním sledovaným parametrem po adjustaci na další faktory ze skóre CHADS2. Spojitost CrCl s CMP nebo systémovou embolií následovala hned
za prodělanou CMP nebo TIA (tabulka 2). Po zařazení CrCl
jako spojité proměnné se HR zvýšilo o 12 % na pokles o každých 10 ml/min v ledvinných funkcích (HR 1,12; 95% CI
1,07–1,16; χ2 skóre = 26,38). Při použití rovnice MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) k výpočtu glomerulární
C statistika = 0,625 (0,603–0,648).
FiS, fibrilace síní; BMI, body mass index; TK, krevní tlak; CAD (coronary artery
disease), koronární onemocnění; CHADS2, systém stratifikace rizika, v němž se
přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus a 2 body za prodělanou cévní mozkovou
příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku; CI (confidence interval), interval
spolehlivosti; CrCl, clearance kreatininu; HR (hazard ratio), poměr rizik; IM, infarkt myokardu; OSA, obstrukční spánková apnoe; ICHDK, ischemická choroba
dolních končetin; a ROCKET AF (akronym studie Rivaroxaban Once-daily, oral,
direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention
of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation).
filtrace v analýze citlivosti, zůstala vypočtená hodnota glomerulární filtrace spojena s primárním sledovaným parametrem (HR 1,09 pro každé snížení o 5 ml/min/1,73 m2 pod
58 ml/min/1,73 m2; 95% CI 1,03–1,16; suplement s údaji dostupný pouze online; tabulka I). Glomerulární filtrace
vypočtená pomocí rovnice MDRD vykazovala nelineární vztah s CMP neb systémovou embolií a při hodnotách
> 58 ml/min/1,73 m2 se riziko neměnilo. Jak ukazuje tabulka 2, byla hodnota HR prodělané CMP nebo TIA 1,83 (95%
CI 1,51–2,20; χ2 = 40,77). S CMP nebo systémovou embolií
byly během sledování spojeny i vstupní diastolický krevní
tlak a srdeční frekvence, nová nebo perzistentní FiS a cévní
onemocnění. Interakce mezi hodnotami BMI a rasou nebyly
zjištěny (p = 0,9934). Obrázek 1 uvádí kumulativní incidenci
CMP nebo systémové embolie podle prodělané CMP a CrCl
adjustované na ostatní proměnné v tabulce 2. Předpovězenou
pravděpodobnost CMP nebo systémové embolie během 2 let
při těchto proměnných ukazuje nomogram (tabulky 3 a 4).
Mezi předpovězeným a skutečným výskytem CMP a embolie
mimo CNS byla prokázána dobrá korelace (suplement s údaji
dostupný pouze online; obrázek I).
V modelu vypracovaném pomocí skóre CHADS2 použitém
spíše jako lineární kategorická kovariáta, než aby zahrnovala složky skóre CHADS2 působila nižší hodnota CrCl jako
významný prediktor CMP a systémové embolie (HR 1,09
16
Circulation
Květen, 2013
ké CMP a systémové embolie) ukázala na stejné prediktory;
do modelu pro ischemickou CMP však nebyly zařazeny typ
FiS a srdeční frekvence.
CMP nebo systémová embolie (%)
10
7–8 (n = 1 057)
6 (n = 1 606)
5 (n = 3 066)
4 (n = 3 125)
3 (n = 3 967)
1–2 (n = 1 334)
8
6
Vliv randomizované léčby a prokázaných
rizikových faktorů cévních mozkových příhod
4
2
0
0
180
360
540
Dny od randomizace
720
900
Obrázek 2. Kumulativní incidence cévních mozkových příhod
nebo systémové embolie (mimo CNS) podle skórovacího systému
R2CHADS2 (R2CHADS2 znamená CHADS2 [systém stratifikace
rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého
srdečního selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus
a 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní
ischemickou ataku] + 2 body při clearance kreatininu < 60 ml/min).
Svislá osa ukazuje kumulativní incidenci v procentech. Vodorovná
osa představuje sledování ve dnech po randomizaci.
na každé snížení o 10 ml/min; 95% CI 1,04–1,13; p = 0,0001;
C statistika = 0,625; tabulka 5). Mezi pohlavím a BMI nebyla zjištěna žádná interakce (p = 0,206). Analýza citlivosti
založená na výskytu ischemické CMP (vyloučení hemoragic-
Testy interakce všech kandidátních proměnných s randomizovaným přidělením k léčbě určily pouze 2 významné
prediktory CMP a systémové embolie: spánkovou apnoe
(p = 0,0318; HR 1,46; 95% CI 0,91–2,36 pro rivaroxaban
a HR 0,60; 95% CI 0,31–1,16 pro warfarin) a chronickou
obstrukční plicní nemoc (p = 0,0393; HR 0,80; 95% CI
0,52–1,23 pro rivaroxaban a HR 1,41; 95% CI 1,02–1,96 pro
warfarin). Poměry rizik adjustované na CMP a embolii mimo
CNS podle randomizované léčby s použitím metody „intention-to-treat“ jsou uvedeny v suplementu s údaji dostupném
pouze online; tabulka II.
Vypracování rizikového skóre R2CHADS2
Pro každého pacienta jsme vypracovali dodatečné schéma rizika přidáním dalších 2 bodů za hodnotu CrCl < 60 ml/min
ke skóre CHADS2 a toto skóre jsme označili R2CHADS2.
Obrázek 2 ukazuje kumulativní incidenci CMP a systémové
embolie jako funkci skóre R2CHADS2 v kohortě studie ROC-
Tabulka 6. Rozlišovací schopnost modelů predikce cévní mozkové příhody po dvouletém sledování
Studie ATRIA
Studie ROCKET AF
Model stratifikace
rizika
C-Index
(95% CI)*
% NRI
s R2CHADS2
(95% CI)†
CHADS2
0,575
(0,55–0,60)
8,2 (2,5–14,0)
CHA2DS2VASc
0,578
(0,55–0,60)
0,587
(0,56–0,61)
0,590
(0,57–0,61)
6,2 (0,9–11,6)
0,622
(0,60–0,65)
0,635
(0,61–0,66)
−7,9
(−13,5 až −2,3)
−11,3
(−17,1 až −5,6)
R2CHADS2
Součet CrCl < 60 ml/
min a prodělané CMP/
TIA‡
Nomogram pro
R2CHADS2 §
Zvolený model se
spojitými proměnnými
a složkami CHADS2
…
1,5
(−2,8 až 5,7)
Bez warfarinu při vstupu
C-Index
(95% CI)*
% NRI
s R2CHADS2
(95% CI)†
0,704
(0,676–0,732)
0,696
(0,667–0,726)
0,625
(0,594–0,656)
S warfarinem při vstupu
Celkem
C-Index
(95% CI)*
% NRI
s R2CHADS2
(95% CI)†
C-Index
(95% CI)*
% NRI
s R2CHADS2
(95% CI)†
22,6
(14,5–30,7)
0,648
(0,618–0,678)
12,7
(6,0–19,5)
0,673
(0,652–0,694)
17,4
(12,1–22,5)
…
0,650
(0,621–0,679)
0,610
(0,581–0,640)
…
0,672
(0,651–0,692)
0,617
(0,595–0,638)
…
2,4
(−2,9 až 7,7)
1,4
(−6,6 až 3,8)
0,4
(−3,4 až 4,1)
ATRIA (akronym studie AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation); CHADS2, systém stratifikace rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus a 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku; CHADS2VASc,
systém stratifikace rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, cévní onemocnění v anamnéze, diabetes mellitus
a ženské pohlaví, 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku, a 0, 1 nebo 2 body podle věku; CI (confidence interval), interval
spolehlivosti; CMP, cévní mozková příhoda; CrCl, clearance kreatininu; NRI (net reclassification index); R2CHADS2, CHADS2 + 2 body při clearance kreatininu < 60 ml/min;
ROCKET AF (akronym studie Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial
in Atrial Fibrillation) a TIA, tranzitorní ischemická ataka.
*C statistika vychází z univariačního modelu obsahujícího skóre stratifikace rizika.
†Pozitivní hodnoty NRI (NRI = NRI s příhodami + NRI bez příhod) znamená zpřesnění při použití R2CHADS2. Složka NRI pro příhody (CMP a embolie mimo CNS)
dosahuje hodnoty 44,1 pro R2CHADS2 vs. CHADS2 a 16,6 pro R2CHADS2 vs. CHA2DS2VASc. Složka NRI v nepřítomnosti příhod dosahuje hodnoty –35,8 pro R2CHADS2 vs.
CHADS2 a –10,4 pro R2CHADS2 vs. CHA2DS2VASc.
‡Analýza studie ATRIA zahrnuje pouze CMP (ne prodělané TIA).
§Kde jsou hodnoty nomogramu ≤ 45 považovány za nízké riziko, znamenají hodnoty 46–55 středně vysoké riziko a hodnoty > 55 jsou klasifikovány jako vysoké riziko.
Kde jsou předpovězené hodnoty 0 % až 3,9 % považovány za nízké riziko, znamenají hodnoty 3,9 % až 5,5 % středně vysoké riziko a předpovězená pravděpodobnost
> 5,5 % je považována za vysoké riziko.
Piccini a kol.
17
Tabulka 7. Kumulativní incidence příhod (Kaplan-Meier) po 2 letech podle různých kritérií CHADS2 (celkem, bez ohledu na léčbu)
ROCKET AF
Počet s rizikem
CHADS2
0
1
2
3
4
5
6
CHA2DS2VASc
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
R2CHADS2
0
1
2
3
4
5
6
7
8
ATRIA
Incidence po 2 letech Incidence po 2 letech (KM)
(KM)
v kombinovaných kategoriích
0
11
1 332
2 184
1 455
602
83
0
8,3
3,3
3,5
5,8
5,7
7,3
3,4
1
267
882
1 543
1 488
969
392
116
9
50,0
1,0
3,1
3,8
4,4
5,3
7,0
7,4
15,1
3,4
0
8
944
1 435
1 336
1 051
546
303
44
0
11,1
2,7
2,8
5,3
4,8
6,6
6,8
7,3
2,8
5,8
7,3
Počet s rizikem Incidence po 2 letech
(KM)
2 753
4 191
3 579
1 957
733
288
58
1,0
2,5
4,7
7,3
8,8
11,0
16,0
2 414
3 038
2 425
2 070
1 807
1 171
445
157
32
0,8
2,2
4,0
4,2
6,0
9,2
9,3
11,6
11,4
Incidence po 2 letech (KM)
v kombinovaných kategoriích
3,5
9,4
16,0
4,7
7,4
5,0
6,7
2,7
7,3
9,9
ATRIA (akronym studie AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation);
CHADS2, systém stratifikace rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus a 2 body
za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku; CHADS2VASc, systém stratifikace rizika, přičemž se přiděluje vždy 1 bod za přítomnost
městnavého srdečního selhání, hypertenzi, cévní onemocnění v anamnéze a ženské pohlaví, 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou
ataku, a 0, 1 nebo 2 body podle věku; KM, Kaplan-Meier; R2CHADS2, CHADS2 + 2 body při clearance kreatininu < 60 ml/min; ROCKET AF (akronym studie Rivaroxaban
Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation).
KET AF. Model R2CHADS2 byl spojen s C statistikou v hodnotě 0,587 oproti 0,575 pro skóre CHADS2 a 0,578 pro skóre
CHA2DS2VASc (tabulka 6).
Byla prokázána dobrá korelace mezi předpovězenou a skutečnou incidencí CMP a embolie mimo CNS (suplement
s údaji dostupný pouze online; obrázek II). Model, do něhož
byly zahrnuty pouze CrCl < 60 ml/min a prodělaná CMP
nebo TIA, byl spojen s C statistikou v hodnotě 0,590 oproti 0,635 pro rozsáhlejší model v tabulce 2. V uvedené populaci zlepšilo skóre R2CHADS2 konečnou reklasifikaci rizika
CMP o 8,2 % (95% CI 2,5 %–14 %) oproti skóre CHADS2
(p = 0,005) a o 6,2 % (95% CI 0,9 %–11,6 %) oproti skóre
CHA2DS2VASc (p = 0,023; tabulka 6). Kategorie nízkého,
středně vysokého a vysokého rizika použité k výpočtu indexu konečné reklasifikace jsou uvedeny v tabulce 7 s odpovídajícími hodnotami z Kaplan-Meierovy křivky po 2 letech.
Ve srovnání se zjednodušeným skóre rizika založeném pouze
na přítomnosti/nepřítomnosti prodělané CMP/TIA a hodnotě
CrCl < 60 ml/min se hodnota konečné reklasifikace při použití
skórovacího systému R2CHADS2 nezvýšila (p = 0,499).
Validace skórovacího systému R2CHADS2
Tyto modely byly použity při stanovení rizika CMP a systémové embolie u kohorty studie ATRIA se skupinami s podáváním warfarinu a bez něj. U všech pacientů vykazovalo
skóre R2CHADS2 rozlišovací sílu pro CMP podobnou skóre
CHADS2 (C statistika 0,672, resp. 0,673), ale konečná reklasifikace rizika CMP se u skóre R2CHADS2 zlepšila o 17,4 %
(95% CI 12,1 %–22,5 %). Podobné zjištění jsme učinili u pacientů bez warfarinu (C statistika 0,696 vs. 0,704 u skóre
R2CHADS2 vs. CHADS2; index konečné reklasifikace se při
použití skóre R2CHADS2 zlepšil o 22,6 % [95% CI 14,5 %
–30,7 %]; tabulky 6 a 8).
Diskuse
Tato post hoc analýza výsledků studie ROCKET AF prokázala, že renální funkce a prodělaná CMP nebo TIA jsou nezávisle spojeny s rozvojem CMP nebo systémové embolie
během sledování pacientů s poměrně vysokým rizikem CMP
(průměrné skóre CHADS2 bylo 3,5) užívajících warfarin nebo
rivaroxaban. Souvislost mezi renálními funkcemi a CMP byla
18
Circulation
Květen, 2013
Tabulka 8. Tříletá incidence cévních mozkových příhod
a systémové embolie podle vstupních hodnot R2CHADS2
v kohortě studie ATRIA
Celkem
(všichni pacienti)
Skóre
R2CHADS2
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Bez warfarinu*
S warfarinem*
n
Incidence
po 3 letech†
n
Incidence
po 3 letech†
n
Incidence
po 3 letech†
6 826
8 317
6 361
5 331
4 346
2 615
1 002
324
63
0,425
1,274
2,201
2,288
3,313
4,857
4,992
6,167
7,913
3640
3 882
2 809
2 375
1 979
1 185
355
108
27
0,357
1,262
2,207
2,569
3,588
5,315
5,910
2,767
7,431
3 185
4 435
3 553
2 956
2 367
1 429
646
216
36
0,502
1,285
2,196
2,063
3,084
4,477
4,487
7,874
8,270
ATRIA (akronym studie AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation);
R2CHADS2, CHADS2, systém stratifikace rizika, v němž se přiděluje vždy 1 bod
za přítomnost městnavého srdečního selhání, hypertenzi, věk ≥ 75 let a diabetes mellitus a 2 body za prodělanou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní
ischemickou ataku) + 2 body při clearance kreatininu < 60 ml/min.
*Používání/nepoužívání warfarinu při vstupním vyšetření.
†Incidence příhod uvádí počty příhod dělené dobou v rámci tříletého sledování.
nezávislá a dále zvyšovala hodnotu skóre CHADS2. Navíc
zjednodušené stanovení rizika vycházející pouze z předchozí
CMP/TIA a dysfunkce ledvin bylo stejně spolehlivé jako složitá skóre CHADS2 a CHA2DS2VASc.
Ve studii s více než 26 000 rasově i zeměpisně rozdílných
pacientů bylo chronické onemocnění ledvin spojeno s převahou FiS (HR 1,7 pro CrCl 30–59 ml/min stanovené pomocí
rovnice MDRD).13 Porušení renálních funkcí u pacientů s FiS
bylo spojeno s vyšší incidencí recidivy FiS po katetrizační
ablaci a dalšími nežádoucími klinickými příhodami včetně
krvácení během antikoagulační léčby.14,15 Porucha ledvinných
funkcí může zvýšit riziko CMP prostřednictvím několika
potenciálních mechanismů včetně zvýšeného krevního tlaku
a dotížení, cévního onemocnění s kalcifikacemi a pokročilejší
nebo k léčbě rezistentní FiS. Kromě souvislosti s FiS a CMP
je porucha renálních funkcí spojena i s rizikem krvácení.7
Pokročilý věk, častý v populaci studie ROCKET AF, je
obecně považován za prediktor CMP u pacientů s i bez FiS,
tato spojitost však v námi vyvinutém multivariačním modelu
nezůstala zachována, pravděpodobně proto, že CockcroftovaGaultova rovnice používaná k výpočtu hodnoty CrCl zahrnuje
věk i BMI. Po vynechání CrCl z analýzy a při použití rovnice
MDRD ke stanovení renálních funkcí se z těchto proměnných
staly významné prediktory CMP. Konečně, v této vysoce rizikové populaci nebyla přítomnost srdečního selhání spojena
s významně zvýšeným rizikem CMP. To mohlo zčásti souviset s frekvencí výskytu srdečního selhání ve studii ROCKET
AF (≈ 60 % účastníků studie).
C statistika je měřítkem rozlišovací schopnosti modelu, přičemž hodnota 0,5 znamená naprosto náhodnou asociaci a 1,0
znamená dokonalé rozlišení. Současná schémata stratifikace
rizika používaná k vedení antitrombotické léčby u pacientů
s nevalvulární FiS, včetně skóre CHADS2 a CHA2DS2VASc,
jsou spojena s C statistikou v rozmezí hodnot 0,50 až 0,60,
což ukazuje na poměrně nízkou rozlišovací sílu a špatnou
specificitu, především u nemocných s nízkým až středně vysokým rizikem CMP.16 Skórovací systém R2CHADS2 vykazoval v kohortě vysoce rizikových pacientů studie ROCKET AF
při použití C statistiky podobnou rozlišovací schopnost, což
však není jediné kritérium spolehlivosti modelu.17 Skórovací
systém R2CHADS2 zpřesnil stanovení rizika CMP založeného
na indexu konečné reklasifikace o 8,2 % ve srovnání se skóre CHADS2, a o 6,2 % ve srovnání se skóre CHA2DS2VASc.
V této populaci pacientů se středně vysokým až vysokým
rizikem CMP a s antikoagulační léčbou byl zjednodušený
způsob stanovení rizika s použitím pouze 2 složek (prodělané
CMP/TIA a hodnoty CrCl < 60 ml/min) stejně spolehlivý jako
další uvedené skórovací systémy.
Skórovací systém R2CHADS2 byl vyvinut s pomocí údajů populace pacientů s antikoagulací a s prokázaným rizikem tromboembolie, kteří byli vybráni hlavně pomocí skóre
CHADS2. Z toho by bylo možno usuzovat, že rizikové faktory CMP identifikované v údajích těchto pacientů budou mít
přídatnou predikční hodnotu. K validaci skórovacího systému
R2CHADS2 v nezávislé populaci pacientů s FiS s větším počtem inherentních rizikových faktorů jsme tento model použili u kohorty u více než 13 000 pacientů s nevalvulární FiS
ve studii ATRIA, kteří byli léčeni v rámci velkého, integrovaného systému zdravotní péče. Co se týče kalibrace, roční
adjustované riziko CMP při použití skóre R2CHADS2 se zvýšilo u pacientů s antikoagulací i bez antikoagulace ve studii
ATRIA, i když hodnoty skutečně pozorované ve studii ATRIA
byly poněkud vyšší. Co se týče rozlišovací schopnosti, překonala predikční schopnost skóre R2CHADS2 predikční schopnost skóre CHADS2 a zlepšila tak konečnou reklasifikaci rizika bez ohledu na použití nebo nepoužití antikoagulační léčby.
Navzdory doporučeným postupům a dostupnosti účinné
profylaxe je FiS příčinou celé čtvrtiny všech případů CMP
u starších nemocných.18 Modely stanovení rizika popsané
v této analýze byly odvozeny z údajů populace léčené antikoagulancii a vyhledaly tedy pacienty, jejichž riziko bylo antikoagulační léčbou nedostatečně sníženo.19 Tito pacienti mohou
být kandidáty dalších intervencí, u nichž bylo prokázáno, že
snižují riziko CMP, tedy léčby inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu a statiny.20,21 Všichni pacienti s rizikem CMP
potřebují optimální kontrolu krevního tlaku;22 tato potřeba
však může být největší u jedinců s významným reziduálním
rizikem. Dále, pátrání po alternativních mechanismech CMP,
např. stenóze tepny řešitelné revaskularizačním výkonem
a snad i uzávěrem ouška levé síně, představuje významnou
oblast dalšího výzkumu. Vzhledem k nezanedbatelné zátěži
CMP v populaci s FiS by mohlo zaměření na reziduální riziko představovat po prokázání přínosu v klinických studiích
užitečnou intervenci. I když má stanovení rizika CMP v populaci léčené antikoagulancii svá omezení, modely predikce
vzniku CMP jsou obecně spolehlivější u neléčených pacientů,16 a skórovací systém R2CHADS2 dokázal stanovovat riziko
CMP u pacientů ve studii ATRIA s léčbou warfarinem i bez
této léčby. Podobně, i když byli do studie ROCKET AF zařazeni pacienti se středně vysokým až vysokým rizikem, do-
Piccini a kol.
kázala snížená hodnota CrCl rovněž předpovídat vznik CMP
ve validační skupině s nižším rizikem.
Závěrem tedy lze konstatovat, že porušení renálních funkcí
je stejně jako prodělaná CMP spolehlivým prediktorem nové
CMP a systémové embolie u pacientů s nevalvulární FiS, léčených nebo neléčných warfarinem nebo rivaroxabanem. Budoucí studie se musí zaměřit na další léčebné strategie s cílem
snížit riziko CMP u pacientů s FiS a sníženými ledvinnými
funkcemi.
2.
Zdroje financování
Zadavateli studie ROCKET AF byly společnosti Johnson & Johnson
Pharmaceutical Research & Development, Raritan, NJ, USA a Bayer
HealthCare AG, Leverkusen, Německo.
Prohlášení
Dr. Piccini uvedl příjem výzkumných grantů od společností Johnson
& Johnson a Boston Scientific, a pracuje jako konzultant pro společnosti Medtronic, Forest Laboratories, Sanofi Aventis a Johnson &
Johnson. Dr. Singer získává častečnou finanční podporu z Eliot B.
and Edith C. Shoolman Fund of the Massachusetts General Hospital
(Boston, MA, USA); je příjemcem plateb za konzultace pro společnosti Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, Pfizer a Sanofi. Dr. Patel
je příjemcem honorářů od společností Johnson & Johnson a Bayer;
honorářů za konzultace od společností Ortho McNeil Janssen, Bayer
HealthCare; a je členem poradního sboru společnosti Genzyme. Dr. Mahaffey je příjemcem prostředků z grantů od společností AstraZeneca,
Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo,
Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Merck, Momenta
Pharmaceuticals, Novartis, Portola, Pozen, Regado Biotechnologies,
Sanofi-Aventis, Schering-Plough (nyní Merck) a The Medicines
Company; je rovněž příjemcem honorářů za konzultace od společnosti AstraZeneca a Johnson & Johnson, Bayer, Boehringer Ingelheim,
Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline,
Merck, Novartis, Ortho/McNeill, Pfizer, Polymedix, Sanofi-Aventis
a Schering-Plough (nyní Merck). Dr. Halperin je příjemcem honorářů
od společností Johnson & Johnson a Bayer, a honorářů za poradenství
od společností Boehringer Ingelheim, Bristol Myers-Squibb a Pfizer.
Dr. Breithardt je příjemcem honorářů od společností Johnson & Johnson a Bayer, a honorářů za členství ve poradních výborech společností
Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Pfizer a Sanofi-Aventis.
Dr. Hankey je příjemcem honorářů od společností Johnson & Johnson, Bayer a Sanofi-Aventis a je členem hodnotících výborů studií
a poradního výboru společnosti Boehringer Ingelheim. Dr. Hacke je
příjemcem honorářů od společností Johnson & Johnson a Bayer a je
členem poradního sboru společnosti Boehringer Ingelheim. Dr. Becker je příjemcem výzkumného grantu od společností Bayer a Johnson
& Johnson. Dr. Nessel je zaměstnancem společnosti Johnson & Johnson. Dr. Fox je příjemcem výzkumných grantů a honorářů od společností Bayer, Lilly, Boehringer Ingelheim, Sanofi-Aventis a GlaxoSmithKline. Dr. Califf je příjemcem honorářů za konzultace a finanční
podpory pro výzkum od společnosti Johnson & Johnson. Úplná prohlášení dr. Piccinih, dr. Patela, dr. Mahaffeyho a dr. Califfa lze nalézt
na adrese www.dcri.org. Zbývající autoři neuvádějí žádný střet zájmů.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Literatura
1. Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, Estes NA 3rd, Ezekowitz MD,
Jackman WM, January CT, Lowe JE, Page RL, Slotwiner DJ, Stevenson
WG, Tracy CM, Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB,
Ellenbogen KA, Halperin JL, Kay GN, Le Heuzey JY, Lowe JE, Olsson
SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann LS, Jacobs AK, Anderson JL,
15.
19
Albert N, Creager MA, Ettinger SM, Guyton RA, Halperin JL, Hochman
JS, Kushner FG, Ohman EM, Stevenson WG, Yancy CW; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force.
2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients
with atrial fibrillation (update on Dabigatran): a report of the American
College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task
Force on practice guidelines. Circulation. 2011;123:1144–1150.
Estes NA 3rd, Halperin JL, Calkins H, Ezekowitz MD, Gitman P, Go AS,
McNamara RL, Messer JV, Ritchie JL, Romeo SJ, Waldo AL, Wyse DG;
American College of Cardiology/American Heart Association Task
Force on Performance Measures; Physician Consortium for Performance
Improvement (Writing Committee to Develop Clinical Performance Measures for Atrial Fibrillation); Heart Rhythm Society. ACC/AHA/Physician
Consortium 2008 clinical performance measures for adults with nonvalvular atrial fibrillation or atrial flutter: a report of the American College
of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance
Measures and the Physician Consortium for Performance Improvement
(Writing Committee to Develop Clinical Performance Measures for Atrial
Fibrillation): developed in collaboration with the Heart Rhythm Society.
Circulation. 2008;117:1101–1120.
Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting
stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA.
2001;285:2864–2870.
Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical
risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial
fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart
Survey on Atrial Fibrillation. Chest. 2010;137:263–272.
Rocket AF Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of
stroke and embolism trial in atrial fibrillation: rationale and design of the
ROCKET AF study. Am Heart J. 2010;159:340–347.e341.
Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum
creatinine. Nephron. 1976;16:31–41.
Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, Nessel CC,
Paolini JF, Hankey GJ, Mahaffey KW, Patel MR, Singer DE, Califf RM.
Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared
with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate
renal impairment. Eur Heart J. 2011;32:2387–2394.
Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA.
2001;285:2370–2375.
Go AS, Hylek EM, Chang Y, Phillips KA, Henault LE, Capra AM,
Jensvold NG, Selby JV, Singer DE. Anticoagulation therapy for stroke
prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate
into clinical practice? JAMA. 2003;290:2685–2692.
K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation,
classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39:S1–S266.
Harrell FEJ. Regression Modeling Strategies With Applications to Linear Models, Logistic Regression and Survival Analysis. New York, NY:
Springer-Verlag; 2001.
Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating
the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC
curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008;27:157–172.
Baber U, Howard VJ, Halperin JL, Soliman EZ, Zhang X, McClellan W,
Warnock DG, Muntner P. Association of chronic kidney disease with atrial
fibrillation among adults in the United States: REasons for Geographic
and Racial Differences in Stroke (REGARDS) Study. Circ Arrhythm
Electrophysiol. 2011;4:26–32.
Nakagawa K, Hirai T, Takashima S, Fukuda N, Ohara K, Sasahara E,
Taguchi Y, Dougu N, Nozawa T, Tanaka K, Inoue H. Chronic kidney
disease and CHADS(2) score independently predict cardiovascular events
and mortality in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Am J Cardiol.
2011;107:912–916.
Tokuda M, Yamane T, Matsuo S, Ito K, Narui R, Hioki M, Tanigawa S,
Nakane T, Yamashita S, Inada K, Shibayama K, Miyanaga S, Yoshida H,
Miyazaki H, Date T, Yokoo T, Yoshimura M. Relationship between renal function and the risk of recurrent atrial fibrillation following catheter
ablation. Heart. 2011;97:137–142.
20
Circulation
Květen, 2013
16. Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky L, Pomernacki NK, Singer DE;
ATRIA Study Group. Comparison of risk stratification schemes to predict
thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll
Cardiol. 2008;51:810–815.
17. Cook NR. Use and misuse of the receiver operating characteristic curve in
risk prediction. Circulation. 2007;115:928–935.
18. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, Carnethon M, Dai S, De Simone G, Ferguson TB, Ford E, Furie K, Gillespie C, Go A, Greenlund K,
Haase N, Hailpern S, Ho PM, Howard V, Kissela B, Kittner S, Lackland D,
Lisabeth L, Marelli A, McDermott MM, Meigs J, Mozaffarian D, Mussolino M, Nichol G, Roger VL, Rosamond W, Sacco R, Sorlie P, Thom T,
Wasserthiel-Smoller S, Wong ND, Wylie-Rosett J. Heart disease and stroke statistics—2010 update: a report from the American Heart Association.
Circulation. 2010;121:e46–e215.
19. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk
for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke
risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort.
Stroke. 2010;41:2731–2738.
20. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M,
Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin JA;
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels
(SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient
ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355:549–559.
21. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen
among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic
attack. Lancet. 2001;358:1033–1041.
22. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD,
Culebras A, DeGraba TJ, Gorelick PB, Guyton JR, Hart RG, Howard G,
Kelly-Hayes M, Nixon JV, Sacco RL; American Heart Association; American Stroke Association Stroke Council. Primary prevention of ischemic
stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke
Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral
Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity,
and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research
Interdisciplinary Working Group. Circulation. 2006;113:e873–e923.
SOUHRN PRO KLINICKOU PRAXI
Hlavním krokem v prevenci cévních mozkových příhod v souvislosti s fibrilací síní (FiS) je účinná stratifikace rizika. I když
bylo vypracováno několik systémů, zjistí současné modely pouze v něco více než polovinu připisovatelného rizika, což znamená, že další významné predikční faktory zatím nebyly odhaleny. Ve velké mezinárodní studii ROCKET AF zabývající se
predikcí rizika FiS jsme zjistili faktory spojené s výskytem cévních mozkových příhod (CMP) a systémové embolie. U pacientů s nevalvulární FiS představovalo snížení clearance kreatininu spolehlivý a nezávislý prediktor CMP a systémové
embolie, hned za prodělanou CMP nebo tranzitorní ischemickou atakou. Model se zahrnutou clearance kreatininu (R2CHADS2)
zlepšil index konečné reklasifikace o 6,2 % oproti systému CHA2DS2VASc (C statistika = 0,578) a o 8,2 % oproti CHADS2
(C statistika = 0,575). Validace skórovacího systému R2CHADS2 u externí, samostatné populace zlepšila hodnotu indexu konečné reklasifikace o 17,4 % (95% CI 12,1 %–22,5 %) ve srovnání s CHADS2. Tyto nálezy naznačují, že porušení renálních
funkcí je stejně jako prodělaná CMP spolehlivým prediktorem nové CMP a systémové embolie u pacientů s nevalvulární FiS,
užívajících či neužívajících antikoagulancia. Stratifikace rizika CMP u pacientů s FiS by tedy měla zahrnout i renální funkce.

Stroke - Circulation

Transkript

Podobné dokumenty

Resuscitation Science Samotná komprese hrudníku při

Resuscitation Science

IFRS a české účetní předpisy

ANALÝZA NEJVYŠŠÍHO A NEJLEPŠÍHO VYUŽITÍ MAJETKU

PRAGUE SATELLITE SYMPOSIUM IN CARDIAC SURGERY 14

Formát PDF - Doc. MUDr. Marek Ľubušký Ph.D.

Klinicky relevantní lékové interakce v onkologii

Stáhnout - Nemocnice ve Frýdku