Protiinfekční a protiinvazní látky.

Paul Ehrlich (14. 3. 1854 - 20. 8. 1915)
zakladatel moderní chemoterapie
NC 1908 za fyziologii a medicinu
“za teorii postranních řetězců a za
imunologické výzkumy“
• vyzkoušení více než 900 látek k léčbě
trypanosomiasy s negativním výsledkem
• japonský spolupracovník Sahachiro Hata – úkol
vyzkoušet všechny látky k léčbě syfilidy
• 1909 – zjištění (Hata), že podáním látky č. 606,
Ehrlichem později nazvané Salvarsan se
uzdravují králíci nakažení syfilidou
1
Trypanosomiasa nebo trypanosomosa –
onemocnění způsobované prvoky rodu
Trypanosoma, přenášené mouchami rodu
Tse-tse (Glossina). Jednou z forem tohoto
onemocnění je tzv. spavá nemoc.
2
H3N Cl
HO
Cl
As As
NH3
OH
2-amino-4-[2-(3-amino-4-hydroxyfenyl)diarsen-1yl]fenol-dihydrochlorid
Salvarsan
• 1910 – publikace objevu Salvarsanu a zahájení
jeho výroby firmou Höchst
• 1911 – vydána stěžejní Ehrlichova práce o
Salvarsanu “Abhandlungen über Salvarsan"
3
• 1912 – dostupný Neosalvarsan – látka č. 914,
lépe rozpustný ve vodě než Salvarsan, snadněji a
bezpečněji aplikovatelný
O
S ONa
H2N
HO
HN
As
As
OH
Neosalvarsan
Nedostatky Salvarsanu a Neosalvarsanu: bolestivé
injekce do svalů, dlouhotrvající (týdny, měsíce) a
drahá léčba, řada nežádoucích účinků, u některých
pacientů relaps za několik měsíců po ukončení
léčby.
Ve 40. letech nahrazeny penicilinem.
4
Relaps – opětovné vzplanutí choroby dříve
potlačené.
5
1908 – Paul Gelmo (rakouský chemik) –
popsán sulfanilamid v disertační
práci, použit jako intermediát pro
azobarviva, terapeutické vlastnosti
nepoznány
H2N
O
S NH2
O
sulfanilamid, DIPRON
6
1927 – IG Farbenindustrie – rozhodnutí
sledovat biologické účinky barviv
vyvinutých firmou, najat G. Domagk
1934 – Domagk – syntéza barviva Prontosil
rubrum antimikrobiálně neúčinného
in vitro, ale pozoruhodně účinného
in vivo proti streptokokovým
infekcím
H2N
N
N
NH2
O
S NH2
O
Prontosil rubrum
7
Gerhard Johannes Paul Domagk
(30. 10. 1895 – 24. 4. 1964
NC 1939 za chemii
“za objev antibakteriálního účinku
prontosilu“
Protože Němci měli v té době zakázáno
přijímat NC, převzal ji až v r. 1947.
8
Princip bakteriostatického účinku sulfonamidů a trimethoprimu (1/3)
H2N
N
N
H
N
O
N
OH
P
O
OH
O
OH
O
P
OH
(2-amino-4-hydroxy-7,8-dihydropteridin-6-yl)methyl-difosfát
H2N
N
H
N
O
H2N
OH
dihydropteroátsynthetasa
kompetitivně atakovaná sulfonamidy
HO
HO
N
N
NH
COOH
P
O
OO
OH
P
OH
OH
kyselina dihydropteroová
9
Princip bakteriostatického účinku sulfonamidů a trimethoprimu (2/3)
H2N
N
N
H
N
N
NH
COOH
H2N
OH
COOH
+
ATP
COOH
kyselina L- glutamová
kyselina 7,8-dihydropteroová
dihydrofolátsynthetasa
H2N
N
N
H
N
N
OH
N
NH
NH
O
COOH
kyselina dihydrolistová
kyselina 7,8-dihydropteroylglutamová
COOH
O
OH
N
P
HO O
O P
O
HO
O
HO
N
NH2
+
H3PO4
N
OH
ADP
10
Princip bakteriostatického účinku sulfonamidů a trimethoprimu (3/3)
H2N
N
N
H
N
N
NH
NH
O
OH
COOH
COOH
kyselina dihydrolistová
H2N
N
N
dihydrofolátreduktasa
inhibice trimethoprimem
H
N
N
OH H
+
NADPH + H
+
NH
NH
O
COOH
NADP
COOH
kyselina tetrahydrolistová
11
Redukce nikotinamidadenindinukleotidfosfátem
HO
N
H2N
OH
N
OH OH
OPO PO
O O
O
O
HO
O
NH2
N
N
N
O
O P OH
+H
+
OH
-2H
HO
+
N
H2N
OH
O
N
OH OH
OPO PO
O O
O
HO
O
NH2
N
N
N
O
O P OH
OH
12
Diazanaftaleny
Názvosloví
N
N
N
cinnolin
N
N
1,5-naftyridin
N
N
chinazolin
N
chinoxalin
N
N
1,6-naftyridin
N
N
1,7-naftyridin
N
N
1,8-naftyridin
13
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Chinolony
Chemická struktura:
deriváty kyseliny 4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové, případně jejích dusíkatých analogů.
O
O
O
O
OH
N
H
O
OH
N
N
H
O
N
O
O
OH
N
N
H
OH
N
H
N
N
N
chinolin
N
N
1,8-naftyridin
N
N
pyrido[2,3-d]pyrimidin
N
N
cinnolin
Biologické účinky: inhibice DNA-gyrasy (bakteriální topoisomerasy II), tj. enzymu, který
umožňuje uspořádání dvojšroubovice DNA do chromosomů.
Spektrum aktivity:
• první generace - účinky pouze proti gramnegativním baktériím
• poslední generace účinky proti gramnegativním i proti grampozitivním baktériím
Uplatnění:
• většina derivátů při léčení infekcí močových cest
• novější deriváty také při léčení infekčních onemocnění respiračního systému a infekcí různých
tkání
14
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Chinolony
O
COOH
H3 C
N
N
kyselina nalidixová (CYBIS, NEGRAM)
derivát 1,8-naftyridinu
první chinolonové antibakteriální chemoterapeutikum
(1962), do praxe zavedeno v r. 1967
CH3
Systematické obměňování struktury
Fluorchinolony
• Atom fluoru v poloze 6 chinolinové struktury zvyšuje aktivitu chinolonů, snižuje jejich toxicitu
a rozšířuje spektrum antibakteriálních účinků.
• Nejvýhodnější substituenty v poloze 1 chinolinové struktury jsou ethylová, cyklopropylová a
vinylová skupina.
• Nejvýhodnější substituent v poloze 7 je disubstituovaná aminoskupina, která je nasycenou
heterocyklickou skupinou.
• Názvoslovným znakem většiny těchto látek je zakončení –floxacin.
15
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Chinolony >
Fluorchinolony
O
F
COOH
norfloxacin (GYRABLOCK , NOLICIN)
N
N
Et
HN
O
F
COOH
pefloxacin (ABAKTAL)
N
Me
N
N
Et
16
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Chinolony >
Fluorchinolony
O
F
COOH
N
Me
N
ofloxacin (OFLOXIN , TAROFLOX , ZANOCIN)
racemát
N
O
Me
O
F
COOH
N
Me
N
levofloxacin (AFLOBAX , TAVANIC)
(S)-(-)-enantiomer
N
O
Me
O
F
N
COOH
N
ciprofloxacin (CIFLOXINAL , CIPHIN , CIPLOX ,
CIPRINOL , CIPROBAY)
HN
Ciprofloxacin a levofloxacin jsou jediná léčiva s prokázanou účinností proti anthraxu (sněti
slezinné) – infekčnímu onemocnění způsobovanému mikrobem Bacillus anthracis.
17
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Chinolony >
Fluorchinolony
O
F
H
HN
N
H
Me
moxifloxacin (AVELOX)
Inhibuje DNA gyrasu i topoizomerasu IV, které jsou
nezbytné pro bakteriální replikaci DNA, transkripci
a opravy.
COOH
N
O
O
F
COOH
O
N
O
O
Me
N
N
Me
S
prulifloxacin (UNIDROX)
Širokospektrální antibiotikum, u kterého dosud
nebyly popsány závažné nežádoucí účinky ani
lékové interakce.
18
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Chinolony >
Fluorchinolony
Veterinaria
O
F
COOH
N
Et
N
N
enrofloxacin (ENROXIL)
první fluorchinolon připravený výhradně k veterinárnímu
použití
Obdoba ciprofloxacinu - odlišuje se pouze přítomností
ethylové skupiny na piperazinovém atomu dusíku.
O
F
COOH
N
Me
flumekvin (FLUMEXIL)
Původně určen pro humánní medicínu (ATC kód
J01MB07), nyní výhradně pro léčbu zvířat.
Veterinární léčivé přípravky registruje Ústav pro státní kontrolu veterinárních
biopreparátů a léčiv (http://www.uskvbl.cz/)
19
Antiinfektiva > Antimykobakteriální léčiva
Mycobacterium tuberculosis, M. avium, M. bovis, M. fortuitum a M.
kansasii – v podmínkách mírného pásma - původci tuberkulosy (TBC)
Mycobacterium leprae – v subtropických a tropických oblastech – původci
lepry (malomocenství)
20
Antiinfektiva > Antimykobakteriální léčiva
O
NH
NH2
N
COOH
OH
NH2
pyridin-4-karbohydrazid, isonikotinhydrazid
isoniazid, NEOTEBEN (Domagk, firma Bayer, 1952),
NIDRAZID, INH, NICAZID, ISOZID
Jedno z antituberkulotik "první linie" (tzn. nasazovaných
při zahájení léčby), jedno z nejúčinnějších, proti všem
formám TBC, ke dlouhodobé terapii TBC; standard, se
kterým se porovnává účinnost ostatních antituberkulotik.
4-amino-2-hydroxybenzoová kyselina
p-aminosalicylová kyselina
PAS, PASER
Nyní používána v omezené míře pro špatnou snášenlivost
(nežádoucí účinky na GIT, bolesti kloubů aj.).
21
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika
Historie
1877
francouzský chemik a mikrobiolog Louis Pasteur - popis antagonistického působení
některých anaerobních bakterií na růst bacilu B. anthracis s poukázáním na možnost
využití tohoto poznatku v medicině.
1890
němečtí lékaři Rudolf Emmerich a Oscar Löw – extrakt
N
z bakterií Pseudomonas aeruginosa (starší názvy B.
pyogenes, P. pyocyanea) zvaný pyocyanasa obsahující
N
antibiotický pigment pyocyanin – první antibiotikum
určené k použití v nemocnicích. Opuštěno pro
Me
sporadickou účinnost, nestejné účinky na pacienty a
pyocyanin
vysokou toxicitu.
5-methyl-1,5-dihydrofenazin-1-on
1928
britský mikrobiolog Alexander Fleming – objev penicilinu ve filtrátu kultury plísně
Penicillium notatum.
britský biochemik, profesor university v Oxfordu, Ernst Boris Chain a britský lékař,
profesor university v Oxfordu, Howard Walter Florey – izolace penicilinu a jeho
malovýroba
francouzsko-americký mikrobiolog René Jules Dubos - objev prvního klinicky
využitelného antibiotika tyrothricinu
první úspěšné pokusy s penicilinovou léčbou u lidí
1939
1939
1941
O
22
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika
1943
1943
1944
1945
1952
tovární výroba penicilinu pro vojenské účely
americký biochemik a mikrobiolog Selman Abraham Waksman – objev prvního
antibiotika účinného proti tuberkuloze
začátek užívání penicilinu u civilistů
Fleming, Chain a Florey – Nobelova cena za fyziologii a medicínu, za objev penicilinu a
jeho léčivého účinku na různé infekční choroby
Waksman - Nobelova cena za fyziologii a medicínu, za objev streptomycinu, prvního
antibiotika účinného proti tuberkuloze
V současnosti jsou známy stovky antibiotik, avšak jen malá část z nich se využívá v medicině,
neboť většina z nich je vysoce toxická.
23
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika >
β-Laktamová antibiotika > Peniciliny
24
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika >
β-Laktamová antibiotika > Cefalosporiny
PŘÍKLADY
25
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika >
β-Laktamová antibiotika > Cefalosporiny
Poprvé isolovány (Giuseppe Brotzu) v r. 1948 z kultur Cephalosporium acremonium ze stoky na
Sardinii.
isolované z hub Cephalosporium a případně chemicky modifikované (polosynthetické)
účinné na G+ i G- bakterie, spektrum účinků závislé na substituci
některé odolné vůči β-laktamase
Na citlivé mikroby působí baktericidně, inhibicí synthesy buněčné stěny, pravděpodobně acylací
transpeptidasových enzymů vázaných v buněčné membráně.
Tím je zamezeno navázání
peptidoglykanových řetězců, které jsou nezbytné pro pevnost a rigiditu bakteriální buněčné stěny, je
potlačen i růst a dělení bakteriálních buněk a zvyšuje se četnost lysy citlivých bakterií. Proto jsou na
účinek cefalosporinů nejcitlivější rychle se dělící bakterie.
Běžně se dělí do čtyř generací – zvyšuje se odolnost vůči β-laktamasám, stoupá účinnost na
gramnegativní bakterie, zatímco spíše klesá účinnost na grampozitivní koky.
26
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika >
β-Laktamová antibiotika > Cefalosporiny
Cefalosporiny 1. generace
cefalosporin C; první isolovaný zástupce (G. Brotzu, 1948), struktura stanovena v r. 1953 (G. Newton
a E. Abraham), žádný registrovaný humánní LP, výchozí látka pro synthesy jiných cefalosporinů
cefalotin; CEFALOTIN; první LP na trhu (1964, Eli Lilly)
cefapirin; žádný registrovaný humánní LP
cefalexin; žádný registrovaný humánní LP
VLP: CEPOREX, RILEXINE
cefazolin; CEFAZILIN, CEFAZILINE, VULMIZOLIN
cefadroxil; BIODROXIL, DURACEF
VLP: CEFA-CURE
Cefalosporiny 2. generace
cefuroxim; AXETINE, MEDOXIN, MIKSOR, XORIMAX, ZINACEF, ZINNAT
cefaklor, VERCEF
cefprozil; CEFZIL
27
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika >
β-Laktamová antibiotika > Cefalosporiny
Cefalosporiny 3. generace
cefotaxim; CEFOTAXIME, CEFTAX, SEFOTAK
ceftazidim; CEFTAZIDIM, FORTUM
ceftriaxon; CEFTRIAXON, LENDACIN, SAMIXON
cefixim; SUPRAX
cefoperazon; CEFOBID, SULPERAZON (kombinace s ireversibilním inhibitorem β-laktamas
sulbaktamem)
Cefalosporiny 4. generace
cefepim; MAXIPIME
28
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika >
β-Laktamová antibiotika > Cefalosporiny
cefuroxim (AXETINE, MEDOXIN, MIKSOR, XORIMAX, ZINACEF, ZINNAT)
širokospektré cefalosporinové antibiotikum II. generace
OH
O
NH2
O
N
H
N
O
O
N
O
H
O
S
O
(6R,7R)-3-{[(aminokarbonyl)oxy]methyl}-7-{[(2E)-2-(2-furyl)-2-(methoxyimino) acetyl]amino}8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
Od r. 1977 používáno v USA pod názvem CELTIN..
Podobně, jako u jiných cefalosporinů, snížená citlivost vůči β-laktamase.
Na rozdíl od jiných cefalosporinů II. generace proniká hematoencefalickou bariérou.
(http://en.wikipedia.org/wiki/Cefuroxime, 3.4.2011)
29
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika >
β-Laktamová antibiotika > Cefalosporiny
ceftiofur (jen pro veterinární využití; EXCENEL)
cefalosporinové antibiotikum III. generace účinné proti G+ i G- bakteriím včetně kmenů
produkujících β-laktamasu
O
O
OH
O
Me O
N
N
O
N
H
H
S
O
S
N
S
NH2
(6R,7R)-7-[ [(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(furan-2-karbonylsulfanylmethyl)-8oxo-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina
___
30
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika >
β-Laktamová antibiotika > Cefalosporiny
cefchinom (jen pro veterinární využití; COBACTAN)
širokospektré cefalosporinové antibiotikum IV. generace, vysoce odolné vůči β-laktamasám
Inhibuje synthesu buněčné stěny.
O
O
O
H2N
N
N
H
S
N
N
O
H
S
N
O
Me
(6R,7R)-7-{[(2E)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino}-8-oxo-3-(5,6,7,8tetrahydrochinolinium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylát
___
31
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika >
Tetracykliny a anthracykliny
Tetracykliny
izolované z hub Streptomyces a polosyntetické
účinné na G+ i G- bakterie, např. spirochety (původce
syfilidy Treponema pallidum aj.), rickettsie (původci
skvrnitého tyfu, horečky Skalistých hor, balkánské
horečky aj.) a chlamydie (intracelulární parazité
způsobující různé zánětlivé nemoci)
spektrum účinků závislé na .substituci
nežádoucí vedl. účinky, zejména deformace kostí a
zubů
Anthracykliny
izolované z hub Streptomyces
cukerná složka = daunosamin
= 3-amino-2,3,6-trideoxyL-lyxopyranosa
využití k léčbě různých
nádorových onemocnění
32
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika >
Aminoglykosidy
33
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika > Makrolidy
34
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika > Makrolidy
35
Antiinfektiva > Antibakteriální chemoterapeutika > Antibiotika >
Peptidová antibiotika
36