+ CL

CRRT a antimikrobiální léčba
J.Raděj
I. interní klinika- JIP
Fakultní nemocnice Plzeň
MSM 0021620819 Náhrada a podpora funkce některých životně
důležitých orgánů
Antimikrobiální léčba kriticky nemocných
podstupujících CRRT
cíl
dostupná literatura
FK/FD léku
principy eliminace
kriticky nemocný
úprava dávkování při CRRT
strategie
lékové skupiny
závěr
Adekvátní antimikrobiální léčba
čas
spektrum (PK/PD)
dávka
délka
Chest.
Chest. 2009 Nov;136(5):1237Nov;136(5):1237-48. Epub 2009 Aug 20.
Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results
in a fivefold reduction of survival in human septic shock.
shock.
Kumar A, Ellis P, Arabi Y,
Y, Roberts D, Light B, Parrillo JE,
JE, Dodek
P, Wood G, Kumar A, Simon D,
D, Peters C, Ahsan M, Chateau D;
Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock Database
Research Group
retrospektivní studie 5715 p.: 52% vs. 10,3%
Neadekvátní ATB léčba
efektivita
morbidita a mortalita
mikrobiální
rezistence
Farmakokinetika a CRRT- data
Acta Anaesthesiol Scand. 2001 Sep;45(8):929-34.
Pharmacokinetics and drug dosing adjustments during continuous
venovenous hemofiltration or hemodiafiltration in critically ill patients.
Bugge JF.
Clin Infect Dis. 2005 Oct 15;41(8):1159-66. Epub 2005 Sep 12.
Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous
renal replacement therapy.
Trotman RL, Williamson JC, Shoemaker DM, Salzer WL.
Curr Opin Crit Care. 2007 Dec;13(6):645-51.
Drug dosing in continuous renal replacement therapy: general rules.
Schetz M.
Krueger WA et.
et. al
Clin Nephrol. 2007 May;67(5):267-84.
Pharmacokinetics and antimicrobial dosing adjustment
in critically ill patients during continuous renal replacement therapy.
Kuang D, Verbine A, Ronco C.
Farmakokinetika a CRRT- data
Crit Care Med. 2009 Jul;37(7):2268-82.
Principles of antibacterial dosing in continuous renal replacement
therapy.
Choi G, Gomersall CD, Tian Q, Joynt GM, Freebairn R, Lipman J.
Pharmacotherapy. 2009 May;29(5):562-77.
Antimicrobial dosing concepts and recommendations for critically
ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy
or intermittent hemodialysis.
Heintz BH, Matzke GR, Dager WE.
J Antimicrob Chemother. 2009 Nov;64(5):929-37. Epub 2009 Aug 25.
A systematic review of antibiotic dosing regimens for septic patients
receiving continuous renal replacement therapy: do current studies
supply sufficient data?
Li AM, Gomersall CD, Choi G, Tian Q, Joynt GM, Lipman J.
FK charakteristika léku
molekulární hmotnost
± 500 D (teicoplanin 1878, vancomycin 1485)
vs. syntetické membrány cut-off 10.000-30.000
vazba na bílkovinu PPB
> 80% ~ minimální clearance CRRT CLCRRT
distribuční objem (hydrofilní < lipofilní)
≥ 0,8 L/kg ~ nevýznamná CLCRRT
celková clearance CLTOT
(T1/2= 0,693 — Vd / CL)
CLR renální cl.
CLNR non-renální cl.
vysoká ~ významná CLCRRT
PD charakteristika léku
time-dependentní
T > MIC
β- laktámová
peniciliny
cefalosporiny
aztreonam
karbapenemy
makrolidy
linkosamidy
glykopeptidy
concentration-dep.
Cmax : MIC
aminoglykosidy
metronidazol
daptomycin
AUC : MIC
fluorochinolony
Princip RRT
konvence
PFILT
cut-off, plocha
vazba na bílkovinu
difůze
koncentrační gradient
velikost částic a PPB
průtok krve a dialyzátu
plocha
membránové interakce
adsorbce
Gibbs- Donnan effect
Clearance metodou
CVVH
Sc= Cuf / Cp= AUCuf / AUCp (Sc= 1 – PPB)
CLCVVH= Quf — Sc
pre
CLCVVH post= Quf — Sc — [Qb / (Qb + Quf)]
CVVHD
Sd= Cd / Cp= AUCd / AUCp (Sd= 1 – PPB)
CLCVVHD= Qd — Sd
CVVHDF
CLCVVHDF= Quf — Sc + Qd — Sd
IHD, SLEDD ??
Clearance léku
aktuální CLTOT = CLR + CLNR + CLCRRT
CL < 25-30% je nevýznamná
CLCRRT
FrCRRT =
CLCRRT + CLR + CLNR
Kriticky nemocný
PPB
Vd
CLR
CLNR
volumexpanze
kapilární leak
acidóza
hyperbilirubinemie
hydrofiln
í >>>
popáleniny
lipofiln
í >léky
kompetice
heparin
cirhoza jaterní
nefrotický syndrom
ceftriaxon
clavulanat
clindamycin
linezolid
moxifloxacin
itraconazol
voriconazol
Septický nemocný
PPB
Vd
CLR
CLNR
Úprava dávkování při CRRT
se týká léků vylučovaných ledvinami
PPB ≤ 80%
úvodní dávka ~ cílová plasmatická (tkáňová) hladina (MIC)
~ Vd
Vd < 0,8 L/kg
ne
D = C — V — BW
p
d
udržovací dávka ~ reziduální CLR
~ CLCRRT (pokud je FrCRRT > 25%)
ano
Úprava dávkování při CRRT
1.
review literatury farmakokinetiky při CRRT
absence, metodika, nehomogenita, nízké průtoky
2.
úprava na celkovou CLcreat = metodou + endogenní
low-volume CRRT (< 2000ml/h) ~ 10-25 ml/min
high-volume CRRT
~ 20-50 ml/min
cave ignoruje tubulární sekreci a readsorbci
3.
úprava dávky normální na aktuální clearance
DCVVH = Dn— [CLNR + (Quf — Sc)] / CLn [Kroh 1995]
nutná znalost CLNR a CLn , ignoruje reziduální CLR
Schetz M. Drug dosing in continuous renal replacement therapy:
therapy:general rules.
rules. Curr Opin Crit Care 2007
Úprava dávkování při CRRT
4.
úprava anurické dávky na aktuální clearance
udržovací D = anurická D / (1 – FrEC)
dávkovací interval = anurický interval — (1 – FrEC)
nutná znalost CLNR
5.
monitorace plazmatických hladin
léku s úzkým terapeut. indexem (aminoglykosidy)
specifickým PD cílem (vancomycin)
D = (cílová - aktuální Cp) — CLTOT — interval
zpoždění výsledku, pacient se vyvíjí
Schetz M. Drug dosing in continuous renal replacement therapy:
therapy:general rules.
rules. Curr Opin Crit Care 2007
Úprava dávkování při CRRT
Choi G. Principles of antibacterial dosing in continuous renal replacement therapy.
therapy. CCM 2009
Souhrn
Nutnost úpravy dávky při CRRT závisí na:
farmakokinetice léku
farmakodynamice léku
metodě CRRT
kritickém stavu pacienta !
Zajímá nás lék převážně vylučovaný močí.
malá vazba na bílkovinu
malý distribuční objem
Neupravujeme dávku úvodní.
Upravujeme udržovací dávku či interval.
Strategie
Každá metoda je u kriticky nemocného nepřesná.
A jsou to:
1. tabulky
2. úprava na clearance kreatininu
3. úprava normální či anurické dávky na CLact
4. úprava podle vypočtené CLTOT , MIC, PD
5. monitorace hladin léků s úzkým terapeut.
indexem
6. volba antibiotika s ohledem na CRRT
Farmakokinetické studie a CRRT
málo informací, málo zkoumaných léků
málo pacientů, metodika
nekonzistentní výsledky
nízké průtoky (CAVH…), limitace aplikace na dnešní
nastavení
nové farmakodynamické cíle
Peniciliny (β- laktamy)
atb
PNC G
ampicillin
PBB
%
Vd
L/kg
CLR
%
<20 (65)
0,3 (0,5)
6060-85
1717-28
0,170,17-0,29
7070-90
CVVH
2MIU á 12h vs. 2,52,5-4MIU á 4h
3g á 12h
sulbactam
38
0,360,36-0,5
amoxicillin
1515-25
0,2 (0,37)
clavulanat
30
0,3
hep
oxacillin
9292-96
0,190,19-0,33
2020-38
piperacillin
1616-30
0,180,18-0,33
5555-80
2020-30
0,180,18-0,33
3,0g á 8h
ren
1g á 8h vs. 2g á 4-6h
2,25g á 6h
tazobact.
tazobact.
CVVHD CVVHDF
6565-80
2,252,25-3,375g á 6h
Cefalosporiny (β- laktamy)
PBB
%
Vd
L/kg
CLR
%
CVVH
CVVHD CVVHDF
cefotaxime
2727-38
0,150,15-0,55
3030-60
1g á 6-8h
2g á 8h
2g á 12h
ceftriaxone
8585-95
0,120,12-0,18
3333-44
ceftazidime
1717-21
0,230,23-0,3
7070-90
cefoperazon
90
0,14
hep
atb
2g á 1212-24h
1-2g á 12h
2g á 8h
2g á 12h
1-2g á 24h
sulbactam
38
0,360,36-0,5
ren
cefepime
1616-20
0,250,25-0,30
(0,71)
85
1-2g á 8-12h
Karbapenemy (β- laktamy)
atb
PBB
%
Vd
L/kg
CLR
%
CVVH
CVVHD CVVHDF
meropenem
2-9
0,250,25-0,35
6262-83
1g á 12h
1g á 8h
1g á 12h
1313-21
0,170,17-0,3
5050-70
imipenem
0,5g á 6-8h
cilastatin
7070-75
Monobaktamy (β- laktamy)
atb
PBB
%
Vd
L/kg
CLR
%
CVVH
CVVHD-HDF
aztreonam
5656-60
0,20,2-0,35
6060-75
1g á 8h (UF 1L/h)
2g á 12h (UF 2L/h)
2g á 8h (UF 3L/h)
2g á 12h
Chinolony
PBB
%
Vd
L/kg
CLR
%
CVVH
CVVHD CVVHDF
ciproflox.
ciproflox.
2020-40
1,81,8-2,7
4040-60
200mg á
12h
200mg á 8-12h
200200-400mg á 12h
levoflox.
levoflox.
2424-38
1,11,1-1,5
6767-87
250mg á 24h
moxiflox.
moxiflox.
3030-50
1,71,7-3,5
1515-21
400mg á 24h
atb
Aminoglykosidy
atb
PBB
%
Vd
L/kg
CLR
%
gentamicin
0-30
0,250,25-0,4
7070100
2mg/kg á 24h
amikacin
0-11
0,250,25-0,4
9090-98
7,5mg/kg á 24h
PBB
%
Vd
L/kg
CLR
%
colistin
55
0,20,2-0,5
6060-75
trimeth.
trimeth.
44
1-2,1
5050-80
sulfameth.
sulfameth.
70
0,36
1010-30
tigecycline
7171-89
7-9
22
atb
CVVH
CVVH
CVVHD
CVVHDF
CVVHD CVVHDF
2,5mg/kg á 48h
Makrolidy
atb
PBB
%
Vd
L/kg
CLR
%
azithrom.
azithrom.
7-51
33
1111-14
erytrom.
erytrom.
84
0,9
CVVH
CVVHD CVVHDF
250250-500mg á 1212-24h
Anti G+ léky
atb
PBB
%
Vd
L/kg
CLR
%
CVVH
vanco.
vanco.
2020-55
0,7
7070-90
1g / 48h
teico.
teico.
>90
0,340,34-0,89
31
0,50,5-0,8
30
600mg á 12h
6060-95
0,60,6-1,2
5-28
600600-900mg á 8h
PBB
%
Vd
L/kg
CLR
%
20
0,30,3-0,8
20
linezolid
clindamyc.
clindamyc.
atb
metronid.
metronid.
CVVHD
CVVHDF
1g / 24h
200mg á 48h
CVVH
CVVHD
7,5mg/ kg á 24h
CVVHDF
Antimykotika
atb
CVVHD CVVHDF
PBB
%
Vd
L/kg
CLR
%
CVVH
ampho B
90
4-5
2-10
0,40,4-1mg/kg á 24h
ampho B
liposom.
liposom.
90
1,71,7-3,9
2-10
3-5mg/kg á 24h
fluconazole
1111-12
0,65
6060-80
itraconazole
>99
10
<1
100100-200mg á 12h
voriconazole
58
4,6
<2
4mg/kg á 12h po nasycení
nasycení 2x 6mg/kg
caspofungin
97
0,11
1,4
micafungin
>99
0,280,28-0,5
<15
200200-400mg
/ 24h
400400-800mg / 24h
Virostatika
atb
PBB
%
Vd
L/kg
CLR
%
1515-30
0,60,6-0,7
6060-80
ganciclovir
1-2
0,470,47-0,74
8080-95
oseltamivir
Sc= 1
acyclovir
CVVH
CVVHD CVVHDF
5,05,0-7,5mg/kg á 24h
5,0mg/kg á 48h
Voriconazol a CVVH 35 ml/kg
koncentrace [µg/ml]
12
10
8
6
4
2
0
1
4
8
čas [h]
12
Voriconazol a CVVH 35 ml/kg
Pat.
TP 0
serum / UF
[µg/ml]
TP +1,3
TP +4
TP +8
TP +12
AUC
[µg·h/ml]
CLT
[l/h/kg]
Sc
CLCVVH
[l/h/kg]
FrCVVH
1
1,0 / 0,3
3,2 / 0,8
1,7 / 0,5
1,9 / 0,4
1,2 / 0,8
22,7
0,20
0,29
0,010
0,05
2
2,6 / 1,0
7,0 / 1,0
4,9 / 1,4
6,9 / 1,1
6,5 / 1,0
72,7
0,06
0,19
0,006
0,10
3
1,4 / 0,7
2,9 / 0,7
1,8 / 0,5
2,5 / 0,5
2,1 / 0,4
26,9
0,16
0,23
0,010
0,06
4
1,5 / 0,5
4,5 / 0,6
3,7 / 0,7
1,6 / 0,6
2,0 / 0,6
32,8
0,14
0,23
0,008
0,06
5
7,7 / 1,3
9,0 / 2,3
7,0 / 1,3
5,7 / 2,3
5,8 / 1,8
80,9
0,05
0,28
0,010
0,20
6
5,5 / 0,6
7,7 / 0,8
10,0 / 0,7
6,4 / 0,2
3,5 / 0,2
85,1
0,04
0,07
0,002
0,05
Závěr
1.
2.
3.
studie:
netřeba úpravy dávkování v průběhu standardní CVVH
standardní dávkování při metodě splňuje PD cíle
cave kumulace VRC u kriticky nemocných
Závěr:
Data nejsou úplná.
Jednoduché je klinicky využitelné.
Léčíme kriticky nemocné.
Bojujeme proti rezistentním patogenům.
Adekvátní antimikrobiální léčba je život zachraňující.
efektivní léčba > riziko toxicity