Prezentace aplikace PowerPoint

Abusus drog
molekulární mechanismy vzniku
závislosti/tolerance
psychostimulanty, nikotin, ethanol,
opiáty, kanabinoidy
Číňané
- čaj
Vikingové
- muchomůrky
Drogy jsou užívany
již po staletí
Američtí indiáni
- peyotl
Egypťané
- pivo
Nejen lidé …
 zvířata někdy konzumují zkvašené
plody (ethanol), listy koky, různé
houby (lysohlávky, šupinovky, štítovky),
kavyl („spací tráva“)
Studium závislostí zahrnuje
tři klíčové disciplíny
Drogová
závislost
Motivační
psychologie
Psychofarmakologie
Behaviorální
neurovědy
Drogová závislost – komplexní
neurobiologická porucha a porucha chování
Historické
- dřívější zkušenost
- očekávání
- učení
Drogy
Prostředí
- sociální interakce
- stres
- podmíněné podněty
Mozkové
mechanismy
Chování
Prostředí
Fyziologické
- genetika
- cirkadiánní rytmy
- zdravotní stav
- pohlaví
Obecné neurobiologické faktory
- neurochemické (nerovnováha neurotransmiterů)
- strukturálně anatomické (stejné oblasti a dráhy)
- genetické (vrozené faktory ovlivňující funkci)
 Téměř polovina závislých osob trpí nějakým
typem mentální poruchy (nejčastěji afektivní,
neurotické, osobnostní, psychotické poruchy)
 návykové látky vyvolávají symptomy
mimikující většinu forem mentálních nemocí
 některé návykové látky mají podobný mechanismus působení
jako léky užívané v psychoterapii … zdůvodnění autoaplikace
Chronické užívání některých návykových látek
mění fungování mozku a zvyšuje tak
náchylnost k mentálnímu onemocnění
Látka
Porucha
Metamfetamin
a kokain
Schizofrenie, paranoia,
anhedonie, nutkavé chování
Stimulanty
Úzkost, panika, manie,
spánkové poruchy
LSD, Extáze,
psychedelické látky
Přeludy, halucinace
Alkohol, sedativa,
narkotika
Deprese,
poruchy nálady
PCP, Ketamin
Antisociální chování
Co je droga ?
- chemikálie, která mění jeden
nebo více normálních
biologických procesů
psychoaktivní, psychotropní drogy
- mění chování, kognitivní funkce nebo emoce
 stimulanty, depresanty, halucinogeny
Tolerance
stav snížené senzitivity k droze
- kompenzační mechanismus,
který působí proti účinku drogy
 křivka dávka – odpověď:
posun doprava
efekt
- důsledek dlouhodobé expozice
dávka
Biologická tolerance
 dva typy
 Metabolická tolerance
- tělo zvyšuje schopnost zbavit se drogy, např. zvýšením hladiny
enzymů odbourávajících drogu
 Fyziologická tolerance
- může zahrnovat kompenzační změny na úrovni synapsí
Závislost
- stav bytí determinovaný, ovlivňovaný nebo kontrolovaný něčím jiným,
subordinace někomu nebo něčemu potřebnému nebo velmi
žádanému
- vyžadována pro normální fyziologické nebo psychické fungování
 fyzická/fyziologická/psychická
Mortalita (%)
Klasicky podmíněná tolerance k droze
První expozice
heroinu
Aplikace heroinu
Aplikace heroinu
v novém prostředí v obvyklém prostředí
Efekt tolerance (kompenzace proti účinku drogy) je maximální,
pokud je droga aplikována ve stejné situaci/prostředí
- v nových podmínkách hrozí předávkování !
Stres a vznik závislostí
Hypotalamus
Hypofýza
CRF
Stresová
odpověď
ACTH
Nadledviny
KORTISOL
UŽITÍ DROGY
Úzkost 
CRF 
(autoaplikace)
Jakou roli má stres v iniciaci
užívání drog ?
STRESS
Chronické
užívání
drogy
CRF 
CRF 
Úzkost 
Úzkost 
RECIDIVA
Co se stane při ukončení
užívání drogy ?
Abstinence
Stres obnovuje vyhledávání drog
Responses
Cocaine-trained rats
100
80
60
40
*
Alcohol-trained rats
Inactive Lever
Active Lever
*
*
*
20
Responses
0
Saline Cocaine Footshock
Water Alcohol Footshock
Nicotine-trained rats
Heroin-trained rats*
100
80
60
40
*
*
*
20
0
Saline Nicotine Footshock
Saline Heroin Footshock
(Psychopharmacology, 1996, 1998, 1999 ; J. Neurosci. 1996)
Antagonista CRF1 receptoru potlačuje
stresem navozené vyhledávání drog
Alcohol-trained rats Heroin-trained rats Cocaine-trained rats
45
30
15
0
Responses (3 hr)
60
*
Responses (1 hr)
60
No stress
Intermittent Footshock
45
*
30
*
*
15
*
0
0
15
30
0
15
30
0
15
30
CP-154,526 Dose (mg/kg, SC)
From: Shaham et al. Psychopharmacology 1998; Le et al. Psychopharmacology, 2000
Dopaminergní dráhy
frontal
cortex
striatum
Serotonergní
dráhy
hippocampus
Funkce
nucleus
• odměna (motivace) accumbens
• potěšení,euforie
• motorické funkce
(jemné ladění)
• nutkání
• ulpívání
• rozhodování
substantia
nigra/VTA
raphe
Funkce
• nálada
• paměť
• spánek
• kognice
Neuronální okruhy zapojené při
vzniku drogové závislosti
INHIBIČNÍ
KONTROLA
MOTIVACE
(význam)
PAMĚŤ
UČENÍ
SYSTÉM
ODMĚNY
Závislost a dopaminergní systém
opiates
cocaine
nicotine
ethanol
amphetamine
heroin
food
sex
Všechny návykové látky ovlivňují mesolimbický dopaminergní systém
 ireverzibilní změny ve fyziologii/chemii systému odměny
Nikotin stimuluje
VTA neurony
uvolňující dopamin
Návykové drogy
zvyšují aktivitu
dopaminové dráhy
Opioidy snižují aktivitu
inhibičních neuronů
 dochází
k dlouhodobým
změnám v systému
Kokain a
amfeaminy blokují
odstranění dopaminu
odměny, které působí
touhu po droze
Neuron
dráhy
odměny
Odpověď
systému
odměny
Accumbens
1100
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
AMPHETAMINE
DA
DOPAC
HVA
1
2
3
4
% of Basal Release
400
0
250
Accumbens
Caudate
150
100
% of Basal Release
200
DA
DOPAC
HVA
100
250
NICOTINE
COCAINE
200
0
5 hr
Accumbens
300
Time After Amphetamine
% of Basal Release
% of Basal Release
Vliv drog na uvolňování dopaminu
0
1
2
3
4
Time After Cocaine
Accumbens
5 hr
ETHANOL
Dose (g/kg ip)
200
0.25
0.5
1
2.5
150
100
0
0
1
2
3 hr
Time After Nicotine
0
0
1
2
3
Time After Ethanol
4hr
Principy behaviorální dynamiky
 behaviorální dráhy soutěží o expresi
Prefrontální
kortex
Orbitofrontální kortex
A
B
C
Exprimované
chování
iniciace dopaminem
 Exprese chování je determinována
(i) dominancí drah
(ii) sílou/schopností prefrontálního kortexu vybrat
(iii) relevancí nebo významem (orbitofrontální kortex)
 Aktivace dopaminergní dráhy odměny iniciuje
behaviorální dráhu
B
Jak se stane chování závislým ?
Důležitá role GABA a
kanabinoidního systému
pro správnou funkci
C
A
Prefrontální
kortex
B
Adiktivní
chování
Orbitofrontální kortex
dopamin
 Dlouhodobé užívání drog mění mozek
strukturně i funkčně
B
Systém odměny
normální
Paměť
++++++
++++++
drogově závislý
Paměť
Centrum
odměny
Monitorovací
buňka
Hlad
Žízeň
Sex
Přátelství
++++++
+++++
++++++
+++++
Centrum
odměny
Monitorovací
buňka
Hlad
Žízeň
Sex
Přátelství
Droga
 Uspokojování potřeb přežití a potěšení iniciuje monitorovací buňky mozku k vysílání
chemických signálů do centra odměny a toto potěšení/odměna je ukládáno do paměti.
 Drogy vyvolávají arteficiálni pocity potěšení, které podvědomá paměť zaznamenává
jako skutečnou odměnu a opravdové signály reprezentující přežití/potěšení mohou být
zcela ignorovány.
Pokles metabolismu
v orbitofrontálním
kortexu
 ztráta schopnosti
správně hodnotit
Subjekt
kontrolní
závislý na kokainu
Ztráta dopaminového
transportéru
při zneužívání
amfetaminů
Subjekt
(analýza PET)
kontrolní
po těžkém zneužívání
amfetaminů
 Změny v mozku související s dlouhodobým
užíváním psychostimulantů (metamfetaminu)
mohou poškozovat kognitivní (paměť) a motorické
(zpomalená chůze, narušená rovnováha) funkce
 po delší době může dojít k nápravě dopaminového deficitu,
ale funkční deficit přetrvává
… po dlouhodobém užívání
drogy v mozku dochází
k přestavbě
elektrických rozvodů
Systém odměny při závislosti
Větší
Kokain
Alkohol
Jídlo
Fungování systému odměny
je poškozeno
závislí
METH
Menší
Denzita dopaminových receptorů
(analýza PET)
 zvýšená pravděpodobnost autoaplikace kokainu
(sociální dominance frekvenci autoaplikace snižuje)
Látky potenciálně
vyvolávající závislost
Stimulanty – amfetamin, pervitin, kokain (crack)
Kanabinoidy – hašiš, marihuana
Opiáty – heroin, opium, morfin, methadon
Halucinogeny – LSD, psilocybin, MDMA/extáze, PCP
Trankvilizéry & sedativa – barbituráty, Rohypnol
Depresanty – alkohol
Rozpouštědla – toluen
Alkohol (ethanol)
- depresant
- malá lipofilní molekula (C6H5OH)
střední/vysoké dávky
nízké dávky
snížení neuronálních výbojů
stimulace neuronálních výbojů
 střední dávka: vliv na kognitivní funkce, vnímání,
poškození verbálních schopností a motorických funkcí
 vysoká dávka: bezvědomí (> 0.5 % smrt v důsledku
zástavy dýchání)
 dilatace cév ( rudý obličej)
 diuretické účinky
Účinky alkoholu na NT systémy
GABA
agonista
sedation, svalová diskoordinace
NMDA
antagonista
ztráta paměti & kognitivní dysfunkce
5-HT
antagonista
impulzivita, násilnické chování,
ospalost
DA
agonista
posílení závislosti na alkoholu
Interakce ethanolu s transportery NT
 Inhibice transportéru adenosinu, noradrenalinu
 Facilitace transportéru dopaminu, serotoninu
Alkohol stimuluje uvolnění
endogenních opioidů
(např. -endorfin)
Interference ethanolu s uvolňováním NT
- zvyšuje uvolňování dopaminu v systému odměny
- uvolňuje dopamin z VTA a NAc zřejmě interakcí s receptory
neurotransmiterů
- má přímý excitační vliv na dopaminergní neurony VTA
Ventral Tegmental Area (VTA)
Nucleus Accumbens (NAc)
Kontrola
Dopamin
Ethanol
+
+
Dopamin
Ethanol jako allosterický modulátor
 přímá interakce s iontovými kanály
• Ethanol může potencovat účinek některých NT na jejich
postsynaptické receptory (větší amplituda nebo delší trvání odpovědi)
GABA
Ethanol však potlačuje
aktivitu jiných kanálů
Pór iontového kanálu
barbituráty
ethanol
benzodiazepiny
- glutámatové
- ACh nikotinové
- P2X
Cl-
?
Cl-
Nepřímá interakce ethanolu
s iontovými kanály
Pór iontového kanálu
 interakce zprostředkované
kinasami
Fyn kinasa – NMDA-R
PKC a PKC – GABAA-R
PKA – GABAA-R
ethanol
PO4
ATP
Kinasa
 Interakce ethanolu s dalšími cíly
- signální systémy řízené trimerními G-proteiny, adenylyl cyklasa
Účinky
 sedace
 navození spánku
 anestézie
 svalová relaxace
Barbituráty
O
H
N
Fenobarbital (antikonvulsant)
Pentobarbital
Nepřímí agonisté GABAA-R
- prodlužují dobu otevření Cl- kanálů
( hyperpolarize)
 pocity „zdrogovanosti“ následující den
… dýchací obtíže
 nahrazeny BENZODIAZEPINY
O
NH
O
Kys. barbiturová
Benzodiazepiny
 anxiolytika, sedativa
 silný svalový relaxant
Nepřímí agonisté GABAA-R
BARBITURÁTY - prodlužují dobu otevření Cl- kanálů
( hyperpolarize)
BENZODIAZEPINY - zvyšují frekvenci otevření Cl- kanálů
( hyperpolarize)
Diazepam (Valium)
 žádné pocity „zdrogovanosti“
následující den
Psychostimulanty
Amfetamin
Kokain
Kofein
DAT
DA
Amfetamin
Amfetaminy
- amfetamin (benzedrin, speed) - alfa-methylfenethylamin,
metamfetamin (Pervitin), methylfenydát (Ritalin)
 působí uvolňováni dopaminu z axonálního zakončení
 blokují zpětné odčerpávání dopaminu, noradrenalinu
 inhibují ukládání dopaminu do váčků
Účinky – snížení únavy, zrychlení srdečního rytmu, zvýšení krevního tlaku,
potlačení chuti k jídlu, pocity euforie, štěstí a síly, úzkost
Fenmetrazin
- stimulant, anorektikum
 působí uvolňování noradrenalinu a
dopaminu z nervového zakončení
 blokuje zpětné odčerpávání
dopaminu, adrenalinu a noradrenalin
Kokain
(crack)
- lokálni anestetikum a stimulant CNS
- z lísků keře koky
 blokuje zpětné odčerpávání dopaminu,
adrenalinu a noradrenalin
Caudate
Nucleus
VTA
Nucleus
Accumbens
Účinky – snížení únavy, euforie,
vzrušení, potlačení hladu,
bolesti hlavy, závratě,
nespavost, úzkost, deprese,
halucinace
Kofein
- alkaloid, derivát xanthinu
 kávová zrna, čajové lístky, ořechy kola a kakaové boby
- antagonista adenosinu
 zvýšení intenzity el. výbojů korových neuronů
a neuronů v locus coeruleus
( regulace bdělosti a pozornosti)
 zvyšuje pozornost
 zhoršuje jemnou motorickou koordinaci
 Abstinenční příznaky: bolesti hlavy, nervozita,
vyčerpanost, ospalost
Nikotin
- návyková psychoaktivní látka
(farmakologický a behaviorální proces
determinující vznik závislosti podobný jako
u heroinu a kokainu)
 při dlouhodobém užívání může
vzniknout fyzická závislost
Léčba závislosti
Vareniklin
- parciální agonista nACh-R
Lobelin
- smíšený agonista/antagonista nACh-R
- antagonista -OR
- ligand váčkového transportéru monoaminů
Halucinogeny
- přirozeně v některých houbách, kaktusech a jiných rostlinách
 psychedelika (LSD, DMT, MDMA, meskalin, psilocybin)
 disociativa (ketamin, PCP, salvinorin A)
 delirianty (atropin, skopolamin, ibogain)
Psychedelika
- psychoaktivní látky vyvolávající subjektivní změny
vnímání, myšlení, emocí a vědomí
 na rozdíl od jiných psychoaktivních látek (jako stimulanty a
opioidy) neamplifikují pouze známé stavy mysli, ale indukují
zkušenosti odlišné od běžného vědomí
 většinou nezpůsobují závislost
Chemické struktury
některých halucinogenů
Ibogain
Mescalin
Psilocybin
LSD
MDMA
DMT
Ketamin
PCP
 Mnoho tryptaminů, fenethylaminů a dalších exotických chemikálií
(přes svoji odlišnou chemickou strukturu) vyvolává podobné efekty
 nízké dávky - smyslové deformace jako např. zkřivení povrchu,
změny tvarů a barevné variace (intenzivní barevnost, opakující se
geometrické tvary)
 vysoké dávky - intenzivní deformace smyslovým vjemů jako
synestézie nebo zkušenost dodatečných prostorových a časových
dimenzí
… psychedelika
působí především na
5-HT2A (2B a 2C) receptory
- hlavní excitační podtyp 5-HT receptoru ( Gq/11 – PLC – DAG + IP3 – PKC + Ca2+)
 může mít také inhibiční účinky v některých oblastech mozku - vizuální kotex
(inhibice el. výbojů neuronů v oblasti vizuálního kortexu - příčina vizuálních halucinací)
5-HT2B/2C receptory mají extrémně strmé křivky "dávka- odpověď“
 rozdíl mezi žádnou událostí a naprostým odpojením od reality může být nepatrný
PCP (fencyklidin)
Ketamin
- disociativní anestetika
 nekompetitivní antagonisté
NMDA receptorů
Atropin Skopolamin
- rulík zlomocný, blín černý, durman
 antagonisté mACh receptorů
Ibogain
 léčení závislostí
- antagonista nACh a částečně opioidních a NMDA receptorů
- slabý agonista 5-HT2A receptorů …
Opioidy
Endogenní opioidní peptidy – enkefaliny, endorfiny,
dynorfiny, endomorfiny
Alkaloidy

Přírodní
Semisyntetické
heroin
morfin
Syntetické
methadon
hydromorfon
oxykodon
fenantyl
kodein
hydrokodon
thebain
petidin
buprenorfin
tramadol
naloxon
Chemické struktury
některých opioidů
Thebain
Morfin
Heroin
(3-,6-diacetylmorfin)
Kodein
Methadon
Naloxon
Opioidní receptory
µ (MOR) – primární receptory všech opioidů
– v CNS (všechny oblasti mozku a míchy kontrolující bolest,
NAc, dýchací centrum) a GIT ( analgézie)
 euforie, závislost
δ (DOR) – v CNS, hlavně v míše ( analgézie)
 (KOR) – v CNS, hlavně na periferii ( analgézie)
 dysforie
Agonisté a antagonisté OR
Čístí agonisté – morfin (slabí agonisté – kodein, methadon)
Částeční agonisté a smíšení agonisté/antagonisté – buprenorfin, nalorfin
Antagonisté – naloxon, naltrexon
Analgetické účinky opioidů
 inhibice vedení bolestivých impulzů, změna jejich zpracování v CNS
- imitace aktivace descendentního antinociceptivního systému (hypotalamus,
periaqueduktální šeď, rapheální jádra), který uvolňuje serotonin (a opioidy)
… blokování uvolnění substance P z presynaptického zakončení C vláken
 přímá inhibice spinálních interneuronů
 vliv na zpracování pocitu bolesti v talamu a limbickém systému
… morfinové opojení, hypnotické účinky, změny nálady
Závislost na opioidech
většina opioidů zvyšuje dopaminergní aktivitu směřující z VTA do NAc
 aktivace systému odměny (… NAc, frontální kortex)
Mechanismus opiátové tolerance a závislosti
 up-regulace cAMP signální dráhy
Molekulární
mechanismus
vzniku
opiátové
tolerance
a závislosti
TH – tyrosin hydroxylasa
Kanabinoidy
 omnineurorgulátory
 2-Arachidonoylglycerol (2-AG)
 Anandamid (N-arachidonoylethanolamine)
 THC (9-Tetrahydrokanabinol)
 CB1 receptory – všudypřítomné,
hlavně v CNS
 CB2 receptory – především v imunitních buňkách na periferii
 endogenní kanabinoidy (2-AG) – retrográdní signalizace
 terapeutický vliv agonistů CB1 receptorů na oblasti CNS související
s projevy nevolnosti/zvracení, chuti, neuropatické bolesti
Omnineuromodulace
 endocanabinoidy působí opačným
způsobem než klasické
neurotransmitery – fungují jako
retrográdní synaptické přenašeče
Efekt na neuronální signalizaci je
primárně zřejmě inhibiční, ale síťové
efekty mohou být komplexní a
v principu modulační
CESAMET™ (nabilon) – syntetický
analog THC – působí na presynaptické
CB1 receptory podobně jako přirozené
nebo “endo”-kanabinoidy
– inhibuje uvolnění excitačních
(např. glutamát) a inhibičních
(např. GABA) neurotransmiterů
1. NT uvolněný z váčků
v presynaptickém neuronu
aktivuje postsynaptický
neuron
2. Aktivace postsynaptického
neuronu vede k biosyntéze
a uvolnění endokanabinoidu
3. Endokanabinoid difunduje a
váže se na presynaptický
CB1 receptor
4. CB1 receptor aktivuje
G-protein, což vyvolá řadu
následných presynaptických
dějů (např. vliv na iontové
proudy), které vedou
k inhibici uvolňování NT
 Exogenní CB působící jako
omnineuromodulátory obcházejí
tento několikakrokový proces
přímou aktivací CB1 receptorů a
stimulují tak endogenní CB
systém
Antiemetické účinky kanabinoidů
Příčiny nevolnosti a zvracení
- virová onemocnění
- rakovina
- chemoterapie
- radioterapie
 Jádro solitérního traktu
(NST, Nucleus of the Solitary
Tract) v dorzálním komplexu
vagu dostává informace o:
- emeticích v krevním řečišti
přes “chemoreceptorovou
zpouštěcí zónu“ mozkového
kmene
- podráždění žaludku
aferentními drahami vagu
 NTS neurony projikují do
mozkového kmene, kde je
koordinován proces zvracení
Dorzálni komplex vagu
jádro solitérného traktu
(NST)
Vyšší oblasti kortexu a
limbický systém (důležité
v modulaci komplexních
zkušeností jako chuť, čich, zrak,
bolest, paměť a emoce)
mohou potlačit nebo vyvolat
nevolnost/zvracení
prostřednictvím sestupných
spojení s emetickým
okruhem v mozkovém kmeni
Kanabinoidy vyvolávají své
antiemetické efekty zřejmě
primárně působením na CB1
receptory v NTS a vyšších
kortikálních a limbických
oblastech
(inhibice uvolňování serotoninu,
dopaminu, substance P)
Kortex
Limbický systém
Emetický okruh
mozkového kmene
Dorzálni komplex vagu
jádro solitérného traktu
(NTS)
Hypotalamická
potravní smyčka
Kanabinoidy mohou stimulovat
chuť a zvýšit příjem potravy
působením na CB1 receptory:
- v hypotalamu (klíčová role
v homeostatické regulaci
energetické rovnováhy)
Dráha
odměny
NAc
- v nucleus accumbens (NAc)
a aktivovat důležitou dráhu
odměny (spojující VTA a NC),
což zvyšuje atraktivitu/potěšení
z jídla (a tedy pohnutky k jídlu)
VTA
 Kanabinoidy pohánějí
leptin
Potenciální
účinky
kanabinoidů
při kachexii
kanabinoidní systém
hypotalamu ke stimulaci
příjmu potravy a obcházejí tak
částečně negativní kontrolu
cirkulujícího faktoru sytosti
leptinu
Kanabinoidy mohou také
podporovat příjem potravy
působením na CB1 receptory v
enterickém nervovém systému
a modulovat tak signály sytosti
GIT, jako cholecystokinin
Kanabinoidy mohou působit na
CB1 receptory v adipocytech
a zvyšovat tak lipogenezi (a
indukovat váhové přírůstky)
Adipocyty
 Kanabinoidy působí v
oblasti PAG, RVM a
laterálního tegmentálního
NA systému tlumení signály
bolesti ze spinální míchy
PeriAqueductal
Gray matter (PAG)
 Kanabinoidy zřejmě snižují
uvolňování inhibičního
neurotransmiteru GABA,
Lateral Tegmental
Noradrenergic (NA)
Cell System
- dochází tak k aktivaci
(disinhibici) těchto
přirozených sestupných
Rostral Ventromedial
Medulla (RVM)
antinociceptivních drah
 Kanabinoidy zeslabují
vstupující informace bolesti
potlačením škodlivé
podnětem evokované
aktivity v VPL talamu a
snižují tak citlivost k bolesti
Ventral
Posterolateral
Nucleus (VPL)
 Analgetické působení
kanabinoidů
prostřednictvím amygdaly
Amygdala
může zmenšit nepříjemné
emoční zkušenosti, které
jsou složkou bolesti
 Kanabinoidy produkují antinocicepci
v míše modulací evokovaných
odpovědí primárních senzorických
vláken (nociceptorů) v zadních
rozích míchy, presynaptickým
působením na DRG neurony
Nociceptor
Peripheral
Terminals
Spinal
Cord
(SC)
Dorsal Root
Ganglion
(DRG)
 Kanabinoidy působí na CB1
receptory a inhibují uvolnění
glutamátu z nociceptorů v míše
- redukují tak excitační signalizaci
(via NMDA-R), která zprostředkuje
centrální sensitizaci k bolesti
 Kanabinoidy mohou inhibovat
přenos bolesti působením na CB1
receptory v periferních zakončeních
primárních senzorických neuronů
(nociceptorů)
 Kanabinoidy mohou také působit na CB2 receptory na okolních buňkách imunitního
systému a snižovat tak zánět a excitaci nociceptorů, snižovat citlivost k bolesti
Synergické účinky kanabinoidů a opioidů
Neuropatická bolest – způsobena primárně lézemi nebo dysfunkcí
nervového systému, obecně chronická
(málo odpovídá na tradiční analgetika)
 kombinace kanabinoidů a opioidů může být účinným přístupem
pro léčbu neuropatické bolesti
- oba tyto systémy zřejmě pracují synergicky proti bolesti,
vytvářejí analgetické účinky pokrytím drah mozku různými mechanismy
- aktivují sestupné antinociceptivní dráhy v RVM a PAG blokováním
inhibičních GABA podnětů
 opioidní analgetika jsou méně účinná pro léčbu neuropatické bolesti než bolestí při
zánětu (deplece opioidních receptorů v páteřní míše po poranění periferních nervů)
 upregulace CB1 receptorů v talamu může zvýšit analgetický účinek
kanabinoidů v podmínkách chronické bolesti
Zjednodušené schema akutního působení
návykových látek na VTA-NAc
Zjednodušené schema chronického působení
návykových látek na VTA-NAc
Hypotetické primární dráhy, kterými stres a
návykové látky vyvolávají recidivu a
vyhledávání drog
Návykové látky
Glu
Prefrontální
kortex
Stres
HPA
osa
Glu
Kort
Glu
Amygdala
VTA
DA
NAc
CRF
?
recidiva
Podněty
spojené
s drogami