Toxikologie nových rekreačních drog

Toxikologie nových
rekreačních drog
MUDr. S. Zakharov, Ph.D.
1. LF UK v Praze
1
Klinika pracovního lékařství
Nové rekreační drogy („Legal Highs“)
• Nové syntetické psychoaktivní látky neuvedené v
Jednotné Úmluvě o omamných látkách, v zákonu č.
167/1998 Sb.
• Prodávají se „legálně“ přes internet („smartshops“,
„rostliny-zahrada-online“, „výzkumné chemikálie“, einzeráty, aj.)
• „Je to jako hra na chemickou ruskou ruletu, protože
nejsou údaje o toxicitě, biometabolitech,
fakrmakokinetice…“ (John W. Huffman)
• „Clubbers‘ drugs“ – používají ~40% návštěvníků
nočních klubů
• Účinky: stimulanty, empatogeny/entaktogeny,
2
psychedelika, delirianty, disociativa, sedativa…
Moderní „trendy“ v použití RD
• Psychonautika – využití
změněných stavů vědomí pro
výzkum lidských psychických
vlastností – halucinogeny,
psychedelika, enteogeny, disociativa
• Lucidní snění – „probuzení ve snu“, udržení
bdělosti během spánku – galantamin, cholin,
inhibitory AChE
• Etnobotanika – Ayahuasca, Kratom, Peyotl…
• „Výzkumné chemikálie“ – synt. kanabinoidy,
psychedelické tryptaminy, anestetika, aj.
• „Clubbers´ drugs“ – empatogeny/entaktogeny
3
Molekuly „pohánějící lidský svět“
• 1. Katecholaminový neurotransmiter
dopamin
• Mozkový „reward“ systém:
radost, motivace, společenskost
• Produkce: substancia nigra, ventrální tegmentální
oblast
• D1-D5 receptory v CNS
• Nepřechází hematoencefalickou bariérou
• 2. Monoaminový neurotransmiter
serotonin
• Podílí se na pocitech štěstí,
pohody, dominantním chování
• Produkce: raphe nuclei (mozkový
kmen)
• 5-HT1 – 5-HT7 receptory v CNS
4
Amfetaminy, metamfetaminy
• Syntezovány: 1887 – Amf.
(L.Edeleanu, Německo), 1893
– Met. (N. Nagayoshi, Japonsko)
• 1933 – Benzedrin (A.), 1938 –
Pervitin (M.)
• Druhá světová válka – armády
• 1971 – Seznam II (USA)
• Rekreační drogy - „speed“,„meth“
• V přírodě – druhy Akácie
(A. berlandieri, A. rigidula)
5
Amfetaminy, metamfetaminy
• Rekreační použití: již od roku 1937 (Minnesota,
USA), t.č. 16-51 mln. konzumentů ve světě
• Psychologický účinek: euforie, dobrá nálada,
neúnavnost, nechuť k jídlu, zvýšená energie
(sebeúcta, sebejistota), bdělost, společenskost,
psychomotorická agitovanost, insomnie,
zvýšené libido, zvýšený pocit vlastní síly a
nepřemožitelnosti, halucinace (vyšší dávky)
• Cesty použití: požití, injekce, insuflace, inhalace
(kouření), čípky (rektální, vaginální)
6
Amfetaminy, metamfetaminy
• Mechanismy působení
(toxicity):
i – vstupuje do neuronu
pasivní difúzí nebo
ii – přes vázaný na
membránu transportér
zpětného vychytávání
dopaminu (DAT)
iii – redistribuce DA z
vezikul do cytosolu přes
transportér monoaminů
(VMAT-2)
iv – zvyšuje aktivitu tyrosin hydroxylázy
v – blokuje presynaptické zpětné vychytávání DA (DAT)
vi – inhibuje aktivitu MAO
7
Amfetaminy, metamfetaminy
• Neurotoxicita:
- zvyšují koncentraci DA v cytosolu
– zvýšená oxidace DA
– vytvoření volných superoxidových
radikálu, peroxylnitritu (:NO3)
– oxidativní stres
– poškození mitochondrií
- neuronální apoptóza, neuronální degenerace
• Celková toxicita - sympatomimetický toxidrom
8
Sympatomimetický toxidrom (amfetaminy,
metamfetaminy, MDMA…)
- Kardio: tachykardie, hypertenze, palpitace,
bolesti na hrudníku, ischémie/infarkt
- CNS: nystagmus, tremor, bolesti hlavy,
parestesie, necitlivost, hyperreflexie, svalová
rigidita (bruxismus), křeče
- Psychiatrické: úzkost, paranoia, psychóza,
zmatenost/desorientace, delirium, halucinace
- Respirační: tachypnoe, dyspnoe, plicní
hypertenze
9
Empatogeny/entaktogeny:
„rodina“ MDMA („Extáze“)
• „Drogy lásky“, empatogeny
(R. Metzner, 1983),
entaktogeny (D. Nichols,1986)
• Indukce pocitů empatie (vcítění), zlepšení
emocionální nálady, pocit blaženosti, blízkosti a
důvěrnosti k lidem z okolí, větší společenskost,
přátelskost, vyšší taktilní citlivost, jemné změny
vnímání barev a zvuku
• MDMA (3,4-MethylenDioxy-N-MethylAmphetamin)
10
Empatogeny/entaktogeny:
MDMA („Extáze“)
• Syntezována v r. 1912 (A.Kollisch, Merck)
• Psychoterapie – PTSD (MAPS)
• Rekreační použití od r. 1963, „clubbers´ drug“ v
70.-80. letech, zákaz od r. 1985 (USA, WHO)
• Legální status v ČR: 4 tbl. (400 mg MDMA) – „malé
množství“
• „Legální analogy Extáze“: aminoindany,
aminotetraliny: MMAI, MDAT, MDMAT…
• MMAI
MDAT
MDMAT
11
Mechanismus účinku a toxicita MDMA
• Efektivně uvolňuje a inhibuje zpětné
vychytávání SER (afinita k presynaptickému SERT), méně – DAT, NAT
• Mírně nespecificky inhibuje MAO (A, B)
• Mírný agonista 5-HT2-Re (změna percepce), DA2Re (euforia), NA-Re (symp-mim. sy)
• Dávka 1,5-2,5 mg/kg (75-150 mg).
• Předávkování: serotoninový syndrom (kombinace
se SSRI, SNRI, TCA, MAOI, CYP450 2D6 I, opioidy),
sympatomimetický toxidrom („maskované
amfetaminy“), psychiatrické symptomy.
12
• Serotoninový syndrom:
- Rychlý vzestup tělesné teploty (hypertermie)
- Hypertenze/hypotenze (hypovolemie), tachykardie, třes,
křeče, kóma
- Dehydratace, rhabdomyolýza
• Léčba: intubace,vnější chlazení (4º voda, led)
- Vnitřní chlazení (i.v. infuze chlázeného FR, gastrická laváž
(ledový FR 200ml)
- Terapie křečí a agitace: benzodiazepiny (i.v. diazepam
bolusově), fenytoin, thiopental
- Terapie hypertenze: alpha/beta blokátory, nitroprussid
sodný
- Dantrolen (5-HT antagonista)
- Rehydratace
13
Katinony
• Kata jedlá (Catha edulis) –
tropická rostlina z Východní
Afriky, Arabského poloostrovu
• Čerstvé listy – stimulační
účinek podobný amfetaminu
• Legální v UK, Nizozemí, Izraeli
14
Katinony
• Chemicky podobné Amf.
• Substituované K.: „designérské
drogy“ - Mefedron, Methylon,
Naphyron
• Náhrada MDMA („party drugs“)–
stimulant, entactogen (vyšší
dávky – hůř prochází HEB 120-250mg)
• Legální „legal highs“
do r. 2010
• „Plant fertilisers“,
„Bath salte“,
„Miaow Miaow“ (Cat)
15
Piperidiny
• Pipradol, Metylfenidat, 2-DPMP
(legální) (Desoxypipradol)
• Nemají polární funkční skupiny (terč
pro enzymy), vysoce lipofilní
• „Ivory wave“, „Purple Wave“, „Vanilla Sky“ –
„bath salts“ – amfetaminu-podobní „zážitek“
Soothing bath Salts – Relax and soak away IVORY WAVE, Concentrated
bath salts, please only use as advised, PLEASE do not use this as
SNUFF!!!
16
Nové rekreační drogy
- (Aminopropyl)-Benzofurany „Benzo Fury“
(5-APB, 6-APB, 5-MAPB, 5-EAPB…),
legální analogy Extáze
- Entaktogeny/empatogeny se stimulačním účinkem, psychedelický
účinek je menší
- Inhibitory zpětného vychytávání a uvolňovače monoaminů (Ser, DA,
NA), agonisty 5-HT2c, 2b receptoru
- Dávky a délka účinku jsou podobné MDMA
- Předávkování – sympatomimetický syndrom, serotoninový syndrom
(agitace, křeče, mydriáza, hypertermie, tachykardie)
- Léčba: BD (diazepam i.v.), Dantrolen (5-HT antagonista), chlazení,
korekce metabolických poruch, rehydratace
Psychedelica: Fenetylaminy (meskalin, DOx,
2C-x)
• Meskalin – alkaloid z kaktusu
Peyotl (Lophophora williamsii)
• Aktivuje „halucinogenní“
serotoninový 5-HT2a receptor
(5-HT2a – agonista)
• Excitace neuronů prefrontálního
kortexu – halucinace vizuální
• Stimuluje DA-receptory
• Domorodé Američani v Mexiku
používají více 3000 let
(religiózní ceremonie)
18
Psychedelica: Tryptaminy (LSD - 5-HT2a–
agonista, DA–receptor agonista )
• LSD (Lysergic acid diethylamide)
• Syntezován A.Hofmannem v r. 1938
(Sandoz Laboratories)
• Rekreační droga, enteogen,
psychedelická terapie (nenávykový)
• „Trip“ – eidetické obrazy, zkreslené vnímání času,
„pravé“ halucinace, „smrt ega“ (trvá 6-14 hod.)
• „Bad trip“ – lepší léčbou je podání
anxiolytika z BD (diazepam)
• „Flashbacks“
• Dávky: 100-500 ug (mkg) – „blotters“
(savé papírky)
19
LSD (agonista 5-HT2a – receptoru)
• Přírodní zdroje: Houba Paličkovice
nachová Claviceps purpurea (Ergot roste na žitě a jiných obilovinách) –
alkaloid ergotamin
• „Morning glory“– Povijnice trojbarvá,
nachová (Ipomoea tricolor, I. violacea) – alkaloid
ergin (LSA, lysergic acid amide)
20
Nové rekreační rostlinní drogy
Hawajská růže (Argyreia nervosa)
- Obsahuje alkaloid ergin (LSA) –
účinek LSD
- „Tropical stones“ (semínka)
21
Psychedelika: Tryptaminy:
Psilocin (Psilocybin)
• Alkaloidy psychedelických
hub (více 200 druhů
lysohlávek– Psilocybe cubensis,
P.semilanceata, P.cyanescens...)
•
•
•
•
Částečný agonista 5-HT2a
Nemá účinek na DA-R
Halucinace, synestesie
Účinek trvá 3-8
hodin
22
Psychedelika: Tryptaminy:
Psilocin (Psilocybin)
• Historie: religiózní ceremonie (9000 BCE – Afrika,
6000 BCE – Evropa, později Mayové a Aztékové v
Americe)
• Vydělena z P. mexicana v r. 1958 A. Hofmannem
• Nízká toxicita (LD50 krysa 280 mg/kg – 1,7 kg
sušených nebo 17 kg čerstvých hub pro
dospělého)
• Rekreační dávka: 10-50 mg
(alkohol a tabák zesilují účinek)
- „brain movies“
• Nepříznivé reakce v 25%
případů (psychóza, panické
záchvaty, agrese, zmatenost)
23
Psychedelika: Tryptaminy:
DMT (Dimetyltryptamin)
• Přírodní zdroje: 50 druhů rostlin,
4 druhy živočichů
• Produkt normálního metabolismu
u lidí a jiných savců?
• Ayahuasca (Nápoj amazonských
domorodců) – DMT (B. rusbyana,
Psychotria viridis aj.)+ MAOI
(alkaloid harmalin z tropické
révy Banisteriopsis caapi)
• Agonista 5-HT2a receptoru
(„klasický halucinogen“)
24
Psychedelika: Tryptaminy: 5-MeO-DALT
(5-methoxy-diallyl-tryptamin)legal high“
•
•
•
•
A. Shulgin (USA), 2004, dávka 15-20 mg
Cesty použití: požití, kouření, insuflace
„Businessman´s trip“ (15 min, po požití 3 hod.)
Intenzivní erotické obrazy a pocity, časté
archetypické vize, kontakty s „jinými bytostmi“
25
Delirianty:
Muscimol (Amanita muscaria)
• Psychoaktivní alkaloid v muchomůrce červené, tygrované
(Amanita muscaria,A.pantherina)
• Sibiřské šamany, Skandinavie.
Možná nápoj Soma v pravěké
Indii (Rgvéda)
• Selektivní agonista GABAA
receptoru (základní inhibující
neurotransmiter v CNS) – jako
BD, barbituraty
• Vylučuje se nezměněný ledvinami
• Dávka: 10-15 mg (1 g sušených hub)
26
Delirianty: Solanaceae alkaloidy
(atropin, skopolamin, hyoscyamin)
• Durman obecný (Datura stramonium),
Rulík zlomocný (Atropa belladonna),
Mandragora lékařská (Mandragora officinarum)…
• Mocná kombinace anticholinergních látek
(kompetitivní antagonisty muskarinových
receptorů acetylcholinu)
• Anticholinergní delirium, hypertermie, sucho v
ústech, tachykardie; agresivní chování; mydriáza,
fotofobie, rozmazané vídění
• Léčba: výplach žaludku,
aktivované uhlí, BD, antidotum
27
fysostigmin, podpůrná terapie
Delirianty: Myristicin
• Jan Evangelista Purkyně – Myristica
fragrans (muškátový oříšek), 1829
• Po konzumaci syrových oříšků symptomy
napodobují otravy anticholinergiky (nausea,
zvracení, závratě, úzkost, bolesti hlavy,
halucinace, iracionální chování, myóza)
• MDMA-like chemická struktura + slabý inhibitor
MAO
• Dlouhá doba dosažení účinku (4-7 hod.
ale účinek trvá 24-72 hodin
28
Disociativa: ketamin, fencyklidin
(„Andělský prach“), tiletamin
•Disociace – redukce/blok vnějších a
vnitřních signálů na cestě z talamokortikálního
filtru do kortexu
• Alterace zpracování perceptivní informace: „ztráta
smyslů“, depersonalizace („odpojení od těla“,
„mimotělové zážitky“, „prožitky blízké smrti“),
derealizace (pocit nereality vnějšího světa)
• Psychotická symptomatika („schizofrenia-like
state“), euforie, anestézie, analgezie
29
Psychedelické studie účinků disociativ
• D.M. Turner. The Essential Psychedelic Guide.
(smrt předávkováním K. v 34 letech)
• Marcia Moore. Journeys Into The Bright World.
(smrt susp. předávkováním K. v 50 letech)
• John C. Lilly. The Scientist (smrt na srdeční
nedostatečnost v 86 letech)
30
Disociativa: mechanismus účinku
• „Neklasické halucinogeny“ –
nemají účinek na 5-HT2A receptor
(in vitro - částečné agonisty)
• Nekompetitivní antagonisty
NMDA-receptoru (glutamátu – základního
excitačního neurotransmiteru v CNS)
• Částečné agonisty D2-receptoru, inhibitory
zpětného vychytávání DA (euforie)
• Sympatomimetické účinky (SNRI)
• Nejrychleji účinkující antidepresivum (Ket.)
31
Disociativa: toxicita
• Problémy zneužití:
- neurotoxicita (na rozdíl od
„klasických halucinogenů“) – atrofie/retrakce/
remodelace dendritů GABA-ergických neuronů
(NMDA-závislý mechanismus); neuronální
degenerace/apoptóza
- poškození kognitivních funkcí, ztráta paměti,
závislost, tolerance, „flashbacks“, schizoidní
symptomy, perceptivní poruchy
- poškození močového traktu
(ulcerativní cystitida, dysurie,
inkontinence, fibróza močového
měchýře).
32
Nová „legální“ disociativa: Metoxetamin,
Metoxydin, 3-Metoxi-Fencyklidin (3-MeO-PCP)
• Delší účinek (5-7 hodin), pomalejší nástup (40
min.). Uvádí se „bladder-friendly“ charakter
• Možné využití v psychiatrii: rychle účinkující
antidepresivum (M. Coppola, R. Mondola, 2012)
• Akutní intoxikace (z klinické praxe): „disociativněkatatonický stav“ podobný intoxikace ketaminem,
sympatomimetický toxidrom
• Přechodná mozečková toxicita 3-4 dny po expozici
(Shields, Dargan, 2012)
• Zatím nejsou další klinické
údaje o neurotoxicitě
33
Disociativa: Dextrometorfan
• Opioidní analgetik,
symptomatická léčba
suchého kašle
• Bez receptu:
Stopex tbl 30 mg,
15 mg (junior);
Humex sirup 1 mg/1ml, Meddex pastilky 7,33
mg, Tussidrill sirup 15 mg/5ml…
• 100-200 mg – euforia, rekreační
dávka pro „clubbers“, 400 mg –
vizuální halucinace, 600-900 mg –
34
„mimotělový trip“, kontakt s „vyššími tvory“.
Kanabis a kanabinoidy
• Druhy: Cannabis sativa (Sev. Amerika),
C. indica (!!!) (Indie), C. ruderalis (Rusko)
• Marihuana (květenství samičích rostlin
konopí)
• Hašiš (lisovaná pryskyřice z květenství
samičích rostlin konopí)
35
Přírodní kanabinoidy
• THC (Tetrahydrocannabinol)
• Váže se na cannabinoid
receptor CB1 v CNS (agonista)
• Aktivuje endogenní opioidní cesty (přes μ1-OR) –
vyvolává uvolnění dopaminu v nucl. accumbens
• Napodobuje endogenní kanabinoidy (2-AG,
anandamid, NADA, OAE...)
• Účinky: euforie, relaxace, analgesie, pozměnění
smyslů, stimulace chuti k jídlu („munchies“)
• Biodostupnost 10-35% (inhalace), 6-20% (orální),
metabolismus v játrech, exkrece 65-80% se žlučí,
20-35% ledvinami (kyselé metabolity)
36
Syntetické kanabinoidy – CB1-agonisty
• Různé chemické skupiny (THC-analogy,
aminoalkylindoly, diarylpyrazoly, quinoliny...)
• Různý právní status – hodně legálních („legal
highs“) – AM-694, JWH-019...
• JWH kanabinoidy – syntezovány výzkumnou
skupinou „John.W. Huffman research group“ Clemson University (více 450 látek)
• AM kanabinoidy – syntezovány výzkumnou
skupinou „A. Makriyannis research group“ University of Connecticut
• HU kanabinoidy – Hebrew University, Jerusalem
37
„Legální směsi pro kouření“ s CB1-agonisty
• „Rostlinní směsi“ – obsahují syntetické agonisty
kanabinoidních receptorů, většinou ze skupiny
JWH – směsi „Spice“, „Smoke“, „Jamaican Gold“,
„Ninja“, „Monkees go bananas“
38
Symptomy „akutní intoxikace po kouření rostlinných
produktů“
• Kardiovaskulární, neurologické, psychiatrické
symptomy
• Halucinace, agitovanost, úzkost, insomnia,
mydriáza…
• Tremor, křeče, myoklonus
• Fyzická/psychická závislost a tolerance
• Tachykardie, palpitace, bolesti na hrudníku
• Dyspnoea
• Nausea, zvracení
• Hypokalémie
39
Děkuji za pozornost
40