PDF verze - Farmakoterapie v praxi

v praxi
1/2013
4Použití esmololu v léčbě paroxysmální fibrilace síní
u nemocné se subklinickou hyperthyreózou
Doc. MUDr. Jiří Špác; MUDr. Karola Balšíková
6Vyšetřování citlivosti k telavancinu u klinicky významných
kmenů Staphylococcus spp., Streptococcus spp.
a Enterococcus spp. v 16 mikrobiologických laboratořích
České republiky
MUDr. Helena Žemličková, Ph.D.; RNDr. Pavla Urbášková, CSc.;
MUDr. Marta Fridrichová a spolupracovníci
11Význam terapeutického monitorovania koncentrácií
antibiotík u pacientky s endokarditídou a zvýšeným
renálnym klírensom
PharmDr. Mária Göböová; prof. RNDr. Magdaléna Kuželová, CSc.
13Kombinační léčba hypertenze a ovlivnění kardiovaskulárního
rizika
MUDr. Jaroslav Brotánek
17Ovlivňuje modulace tepové frekvence prognózu pacienta
s ICHS?
MUDr. Eva Motyková; doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.
Cefalosporinové ATB s účinností na MRSA*
u komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání.1,2
NEW
ZINFOROTM: OBJEVTE ROZDÍL
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (cSSTI)
Komunitní pneumonie (CAP)
Zkrácená informace o přípravku Zinforo
Zinforo® 600 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Indikace: Přípravek Zinforo je indikován k léčbě dospělých
pacientů, a to u komplikovaných infekcí kůže a měkkých
tkání (cSSTI) a komunitní pneumonie (CAP). Dávkování
a způsob podání: Doporučená dávka k léčbě cSSTI a CAP
u pacientů od 18 let je 600 mg každých 12 hodin jako
intravenózní infuze po dobu 60 minut. Doporučená délka
léčby u cSSTI je 5 14 dnů a doporučená délka léčby pro
CAP je 5 7 dnů. Zvláštní populace: U starších pacientů
(≥ 65 let) s clearance kreatininu > 50 ml/min není potřeba
upravovat dávkování. Pokud je clearance kreatininu
v rozmezí > 30 až ≤ 50 ml/min, je třeba dávku upravit na
400 mg každých 12 hodin. U pacientů s clearance ≤ 30
ml/min, v konečném stadiu renálního selhání a pacientů
na hemodialýze nejsou dostatečné údaje pro specifické
úpravy dávkování. U pacientů s hepatálním poškozením
není nutná úprava dávkování. Bezpečnost a účinnost
přípravku Zinforo u dětí ve věku < 18 let nebyla dosud
stanovena. Kontraindikace: Hypersenzitivita na účinnou
látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto
přípravku. Hypersenzitivita na antibakteriální látky ze
skupiny cefalosporinů. Časná a závažná hypersenzitivita
(anafylaktická reakce) na jakoukoliv jinou betalaktamovou
antibakteriální látku (peniciliny, karbapenemy). Zvláštní
upozornění a opatření pro použití: Přípravek Zinforo by měl
být podáván s opatrností u pacientů s jakoukoliv jinou
DÁVKOVÁNÍ:
600 mg / 12 hodin / intravenózní infuze po dobu 60 minut
hypersenzitivní reakcí na karbapenemy a peniciliny;
u pacientů s anamnézou záchvatu křečí. V souvislosti
s léčbou se může vyskytnout průjem vyvolaný Clostridiu
m difficile. Přípravek není doporučen u pacientů se
závažným poškozením ledvin a v konečném stádiu
renálního selhání. Interakce: S ceftarolin fosamilem nebyly
provedeny žádné studie lékových interakcí. Ceftarolin
nebo ceftarolin fosamil nejsou induktory ani inhibitory
enzymů P450 v podmínkách in vitro. Ceftarolin není
substrátem ani inhibitorem renálních transportérů (OCT2,
OAT1, OAT3). Fertilita, těhotenství a kojení: Neexistují
žádné nebo jsou pouze omezené údaje o používání
ceftarolin fosamilu u těhotných žen. Jako preventivní
opatření je žádoucí vyhnout se podávání přípravku Zinforo
v průběhu těhotenství, pokud klinický stav ženy
nevyžaduje léčbu antibiotikem s antibakteriálním profilem
jako má Zinforo. Není známo, zda se ceftarolin fosamil
nebo ceftarolin vylučuje do mateřského mléka u lidí. Je
třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/
nevyužít léčbu přípravkem Zinforo s ohledem na prospěch
z léčby pro ženu. Nežádoucí účinky: časté – rash, svědění,
bolest hlavy a břicha, závratě, zánět žil, průjem, nauzea,
zvracení, zvýšené transaminázy, horečka, reakce v místě
vpichu infuze. Předávkování: K relativnímu předávkování
může dojít u pacientů se středně těžkým poškozením
ledvin. Ceftarolin lze odstranit hemodialýzou. Uchovávání:
Uchovávejte v původním obalu při teplotě do 30 ºC.
1) SPC ZINFORO*, 2) http://www.sukl.cz/modules/medication/atc_tree.php?current=J01D#J01D
*methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus
Velikost balení: 20 ml skleněná injekční lahvička uzavřená
pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem se zaklapávacím
víčkem. Balení po 10 lahvičkách.
Držitel rozhodnutí o registraci: AstraZeneca AB, S 151 85
Södertälje, Švédsko
Registrační číslo: EU/1/12/785/001
Datum první registrace: 23. 8. 2012
Datum revize textu: 23. 8. 2012
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního
pojištění. Než přípravek předepíšete, pečlivě prostudujte
Souhrn údajů o přípravku.
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na
webových stránkách Evropské agentury pro léčivé
přípravky http://www.ema.europa.eu/.
© AstraZeneca 2013
ZINFORO je registrovaná ochranná známka.
Referenční číslo dokumentu: 23082012APIv2
PZIN0037CZ012014
INDIKACE:
v praxi 1/2013
vydavatel
šéfredaktor
F armakon Press, spol. s r.o.
Mánesova 27
120 00 Praha 2
tel.: 223 019 463
fax: 227 077 295
MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
zástupkyně
šéfredaktoraMgr. Kateřina Daňhová
obchodní ředitelkaBc. Petra Hakavcová
redakční radaMUDr. David Doležil, Ph.D.
Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC
MUDr. Stanislav Konštacký, CSc.
Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
MUDr. Radek Litvik
Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
MUDr. Norbert Pauk, Ph.D.
Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.
Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC
Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc.
Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc.
Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.
Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc.
MUDr. Libor Zámečník
odborná redakceMgr. Kateřina Daňhová, [email protected]
MUDr. Jana Fabiánová
MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
jazyková redakce
Mgr. Eva Kolenčíková
marketing Bc. Petra Hakavcová, [email protected]
a inzercemobil: 602 283 088
Mgr. Eva Procházková, [email protected]
grafická úprava
Věra Horáčková, [email protected]
Eva Jirková
2013
ročník 2
registrace MK ČR E 15849
ISSN 1801-1209
copyright © 2013 Farmakon Press, spol. s r.o.
Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována
nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o.
Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.
v praxi 3
Použití esmololu v léčbě
paroxysmální fibrilace síní
u nemocné se subklinickou
hyperthyreózou
Doc. MUDr. Jiří Špác; MUDr. Karola Balšíková ❙ II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny, Brno
Úvod
Síňová fibrilace a méně častá supraventrikulární ta­
chykardie mají u nemocných s hyperthyreózou prevalenci
2–20 % a jejich výskyt stoupá s věkem. Relativní riziko
vzniku fibrilace síní je u mírných a subklinických forem hyperthyreózy stejné jako u rozvinutých forem.1
Popis případu
Nemocná ve věku 46 let byla přijata pro několik hodin
trvající palpitace, nepravidelnou srdeční akci a únavový
syndrom s vertigem. Doma užila metoprolol 50 mg bez
účinku.
Pacientka byla léčena asi 5 let pro subklinickou formu
hyperthyreózy propylthiouracilem (Propycil) 50 mg 1x denně (1 tbl). Opakované cytologické vyšetření uzlu neprokázalo nádorové buňky – stav byl hodnocen jako autonomní
nodózní struma. V roce 2009 měla nemocná poprvé paroxysmus fibrilace síní, pro kterou jí byla provedena farmakologická kardioverze – opakovaně byly podány metoprolol,
diazepam (Apaurin) a verapamil (Lekoptin). Poté prodělala
synkopu se sinusovou bradykardií 30/min s následnou verzí
na sinusový rytmus a úpravou srdeční frekvence. Byla doporučena dlouhodobá terapie metoprololem v dávce 25 mg
denně, kterou pacientka užívala. Je nekuřačka, nemá
v anamnéze konzumaci alkoholu.
Při přijetí byla nemocná bez dušnosti, bez cyanózy,
výška 169 cm, váha 72 kg, TK 140/100, tepová frekvence
centrálně 148/min, nepravidelná, normální plnění jugulárních žil, štítná žláza s hmatným uzlem vlevo cca 2 cm, bez
známek srdečního městnání, nepravidelná srdeční akce bez
nálezu patologického šelestu s pulsovým deficitem na periferii, ostatní somatický nález byl v normě.
Na EKG křivce byla zjištěna čerstvá fibrilace síní s rychlou komorovou odpovědí (obrázek 1). Bylo provedeno
echokardiografické vyšetření s nálezem neporušené systolické funkce a bez regionální poruchy hybnosti stěn, EF
60–65 %, bez známek narušeného plnění LK v diastole,
4
v praxi
stopová trikuspidální regurgitace, bez nepřímých známek
plicní hypertenze a bez dilatace levé síně (obrázek 2).
Laboratorní nálezy ukázaly suprimovanou produkci TSH
(ultras. TSH) < 0,005 mU/l, volný thyroxin (fT4) 14,92
pmol/l, T3 2,65 nmol/l, kalcitonin v normě, AST, ALT, CK,
CK-MB, troponin, draslík a sodík v normě.
V průběhu léčby byl pacientce podán nízkomolekulární
heparin enoxaparin (Clexane) 0,8 ml a esmolol (Esmocard)
jako bolus v dávce 4 ml/min během 3 minut, dále se pokračovalo podáváním esmololu v dávce 42 ml/h, tj. 100 µg/kg/min
po dobu 10 minut, a 150 µg/kg/min, tj. 63 ml/min 30 minut s následnou verzí na sinusový rytmus. Během 30 minut
infuze esmololu (Esmocardu) došlo k verzi na sinusový rytmus a přiměřenému poklesu TK (obrázek 3). Nemocná
byla propuštěna na medikaci propylthiouracil (Propycil)
50 mg 1x denně, metoprolol (Vasocardin) 50 mg 1x denně
a enoxaparin (Clexane) 0,8 ml s. c. Za několik měsíců byla
obrázek 1 F ibrilace síní s rychlou komorovou odpovědí
na EKG
www.farmakoterapie.cz
obrázek 2 E
chokardiografický nález pacientky
Neporušená systolická funkce, bez regionální poruchy hybnosti stěn, EF 60–65 %, bez známek narušeného plnění LK
v diastole, stopová trikuspidální regurgitace, bez nepřímých známek plicní hypertenze a bez dilatace levé síně.
přijata k elektrofyziologickému vyšetření a byla jí provedena
radiofrekvenční ablace.
obrázek 3 V
erze na sinusový rytmus a pokles TK během
30 minut infuze esmololu
Diskuse
Subklinická hyperthyreóza je charakterizována nízkou
nebo nedetekovatelnou hladinou sérového TSH při normální hladině sérového T3 a T4. Nemocní nemusí mít příznaky
nebo klinické známky onemocnění, nicméně sledování
ukazuje, že mají zvýšené riziko kardiovaskulárních komplikací. Po subklinické hyperthyreóze bychom měli pátrat
i u nemocných s jinak nevysvětlitelnou fibrilací síní měřením
hodnot TSH. Prevalence subklinické hyperthyreózy stoupá
s věkem, nízká hodnota TSH u starších nemocných je spojena s vyšší kardiovaskulární mortalitou a vyšším výskytem
fibrilace síní.2,3
Lékem volby u nemocných s tachyfibrilací síní a hyperthyreózou jsou β-blokátory. Hlavním cílem léčby je v akutní
situaci v první fázi kontrola komorové odpovědi a antikoagulační léčba. β-blokátory jsou užívány jako lék první volby
při kontrole komorové odpovědi. Elektivní farmakologická
verze vyžaduje dosažení euthyreoidního stavu, k čemuž je
potřebný delší čas. V akutní situaci, při absolutní nebo relativní (použití nízkých dávek – relativní poddávkování) ne­
účinnosti β-blokátorů, se často používá amiodaron (Cordarone). Molekula amiodaronu obsahuje jód, jehož užívání je
často spojeno s poruchou činnosti štítné žlázy, nejčastěji
s hypothyreózou, ale i s hyperthyreózou, která je méně
častá, ale klinicky závažnější, zvláště hyperthyreóza II. typu,
spojená se vzestupem prozánětlivých cytokinů.4 Podávání
ultrakrátce působích β-blokátorů je proto vhodnou alternativou v akutní situaci, nemusíme se obávat jejich nežádoucích účinků. Dávku β-blokátoru můžeme zvyšovat až do
vyšších dávek, při nichž je pravděpodobnost farmakologického účinku větší, a po dosažení požadovaného účinku
nebo při vzniku nežádoucích účinků můžeme jeho podávání velmi rychle přerušit. Naše pacientka měla v anamnéze
synkopu s bradykardií po podání dlouhodobě působích
β-blokátorů. Použití krátce působícího esmololu (Esmocar-
2013;2(1):1–20
du) vede ke snížení rizika déletrvajících vedlejších účinků.
Hodnoty hormonů štítné žlázy byly u nemocné v normě,
hyperthyreóza tedy nebyla jediným faktorem vyvolávajícím
vznik fibrilace síní.
Problematika antikoagulační terapie u nemocných s hyperthyreózou a fibrilací síní se má řídit doporučeními antikoagulační léčby při fibrilaci síní. Riziko systémové nebo
mozkové embolizace musí být hodnoceno ve vztahu k riziku krvácivých komplikací při antikoagulační terapii.5
Závěr
Ultrakrátce působící β-blokátor esmolol (Esmocard) je
vhodným lékem v léčbě tachyfibrilace síní u nemocných
s hyperthyreózou.
Literatura
1 F rost L, Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism and risk of atrial fibrillation
or flutter: a population-based study. Arch Intern Med 2004;164:1675–8.
2 Sawin CT, Geller A, Wolf PA, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk
factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994;331:1249–52.
3 Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, et al. Prediction of all-cause and cardiovascular
mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort
study. Lancet 2001;358:861–5.
4 Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation 2007;116:1725–35.
5 Čihák R, Heinz P, Haman L, et al. Fibrilace síní. Cor Vasa 2011;53(Suppl):27–52.
v praxi 5
Vyšetřování citlivosti k telavancinu
u klinicky významných kmenů
Staphylococcus spp., Streptococcus spp.
a Enterococcus spp.
v 16 mikrobiologických laboratořích
České republiky
MUDr. Helena Žemličková, Ph.D.; RNDr. Pavla Urbášková, CSc.;
MUDr. Marta Fridrichová a spolupracovníci* ❙ Národní referenční laboratoř pro antibiotika,
Státní zdravotní ústav, Praha;
*MUDr. Václava Adámková, Antibiotické středisko VFN, Praha; MUDr. Markyta Bártová, FTN, Praha;
MUDr. Nataša Bartoníková, Antibiotické středisko Nemocnice Tomáše Bati, Zlín; MUDr. Eva Bendová, CSc.,
Antibiotické středisko FNKV, Praha; MUDr. Tamara Bergerová, Oddělení bakteriologie FN, Plzeň;
MUDr. Markéta Hanslianová, Oddělení klinické mikrobiologie FN, Brno; MUDr. Magdalena Horníková, Nemocnice České
Budějovice; MUDr. Blanka Horová, Antibiotické středisko FNB, Praha; RNDr. Eva Chmelařová, Antibiotické středisko,
Zdravotní ústav Ostrava; MUDr. Vlastimil Jindrák, Oddělení klinické mikrobiologie Nemocnice na Homolce, Praha;
prof. MUDr. Milan Kolář, Ph.D., Antibiotické středisko FN, Olomouc; MUDr. Otakar Nyč, Ph.D., Antibiotické středisko
FN Motol, Praha; MUDr. Vladimír Petkov, Oddělení klinické mikrobiologie IKEM, Praha; MUDr. Lenka Ryšková,
Antibiotické středisko FN, Hradec Králové; MUDr. Marta Štolbová, Oddělení klinické mikrobiologie,
Masarykova nemocnice, Ústí nad Labem; MUDr. Renata Tejkalová, Antibiotické středisko FN u sv. Anny, Brno.
Úvod
Telavancin je baktericidní lipoglykopeptidové antibiotikum odvozené od vancomycinu. Byl vyvinut k léčbě infekcí
způsobených grampozitivními bakteriemi, včetně infekcí
způsobených kmeny rezistentními k jiným antibiotikům.1
Ve srovnání s vancomycinem proniká lépe do biofilmu vytvářeného bakteriemi,2 má vyšší aktivitu in vitro na modelu
endokardiálních vegetací3 i při experimentální endokarditidě,4 je velmi dobře účinný při léčbě infekcí měkkých tkání5
i u nemocničních pneumonií6 a byla popsána také úspěšná
léčba infekční endokarditidy způsobené kmenem Staphylococcus aureus s intermediární rezistencí k vancomycinu
u pacienta s pacemakerem.7 Poměrně dlouhý postantibiotický účinek telavancinu u stafylokoků, streptokoků a enterokoků,8 spolu s dlouhým poločasem eliminace,9–11 umožňuje podávání tohoto antibiotika jednou denně. Americká
instituce Food and Drug Administration (FDA) zaregistrovala
telavancin v září roku 2009 pro nitrožilní podání dospělým
pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých
tkání způsobenými grampozitivními bakteriemi citlivými
k telavancinu. Jmenovitě se jedná o infekce způsobené
6
v praxi
druhy S. aureus včetně MRSA (kmeny rezistentní k meticilinu),
dále Streptococcus pyogenes (streptokoky sk. A), Streptococcus agalactiae (streptokoky sk. B), Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus
a kmeny Enterococcus faecalis citlivými k vancomycinu.10
European Medicines Agency (EMA) uvolnila v květnu roku
2011 telavancin k léčbě dospělých pacientů s nosokomiální
pneumonií, včetně ventilátorové pneumonie s předpokládanou nebo potvrzenou etiologií MRSA, v případech, kdy
není k dispozici jiná alternativa.12
V této práci jsou předloženy výsledky vyšetření účinnosti
telavancinu in vitro v souboru klinicky významných kmenů
čerstvě izolovaných bakterií rodů Streptococcus, Staphylococcus a Enterococcus, které byly získány v 16 laboratořích
České republiky.
Materiál a metody
Laboratoře. V průběhu jednoho a půl měsíce (od 14. 2.
do 31. 3. 2011) byly v 16 mikrobiologických laboratořích
velkých českých nemocnic zaznamenávány údaje o citlivosti
k telavancinu u požadovaných druhů bakterií.
www.farmakoterapie.cz
comycinu), 6 kmenů Streptococcus pneumoniae (z toho
jeden necitlivý k penicilinu, MIC > 0,063 mg/l) a po dvou
kmenech S. pyogenes, S. agalactiae a viridujících streptokoků. Opakované izoláty kmenů stejného druhu od jednoho
pacienta byly vyloučeny. Laboratoře použily k identifikaci
kmenů své rutinní metody. Všechny kmeny S. pneumoniae,
S. pyogenes, S. agalactiae a viridujících streptokoků izolované v laboratořích byly zaslány do Národní referenční laboratoře pro antibiotika (NRL-ATB) k reidentifikaci konvenčními testy a k dalšímu vyšetření.
Vyšetřování citlivosti. Minimální inhibiční koncentrace
(MIC) telavancinu u vyšetřovaného souboru kmenů byly stanoveny E-testem podle pokynů výrobce AB Biodisk Solna.13
Kontrola kvality vyšetření citlivosti. Kvalita vyšetření
MIC byla ověřována kontrolními kmeny se známou citlivostí
k telavancinu. Přípustné rozmezí MIC telavancinu u S. aureus
CNCTC 5480 (ATCC 25213) je 0,125–1 mg/l a u E. faecalis
CNCTC 5483 (ATCC 29212) je 0,125–0,5 mg/l.14
obrázek 1 D
istribuce minimálních inhibičních
koncentrací telavancinu u stafylokoků
Výsledky
Bakterie. Vyšetřovaný soubor zahrnoval bakterie izolované z klinicky validních vzorků od pacientů s infekcemi
krevního řečiště, dýchacích cest, kůže a měkkých tkání.
Každá laboratoř měla shromáždit celkem 60 grampozitivních bakterií, zahrnujících 20 kmenů S. aureus (z toho
5 rezistentních k oxacilinu – MRSA), 9 kmenů koaguláza-negativních stafylokoků (z toho 4 rezistentní k oxacilinu),
7 kmenů E. faecalis (z toho 2 rezistentní k vancomycinu),
7 kmenů Enterococcus faecium (z toho 2 rezistentní k van-
Zúčastněné laboratoře shromáždily celkem 941 kmenů, které splňovaly nároky na zařazení do souboru. Druhové zastoupení a původ kmenů jsou uvedeny v tabulce 1.
Přibližně stejně velkou část souboru tvořily kmeny z dýchacích cest (n = 200) a z krve (n = 182), dvě třetiny
kmenů (n = 559) byly izoláty z hnisavých procesů kůže
a měkkých tkání.
Účinnost telavancinu u vyšetřovaného souboru bakterií
je v tabulce 2 prezentována jako rozmezí MIC, MIC50
a MIC90 (koncentrace, které inhibují 50 %, respektive 90 %
kmenů). Nejcitlivější byly kmeny S. pneumoniae, u nichž
tabulka 1 V
yšetřované bakterie a jejich původ
Bakterie
Původ
Počet kmenů
Dolní cesty dýchací*
Krev
Kůže a měkké tkáně**
Streptococcus pneumoniae, PEN-C
57
13
0
Streptococcus pneumoniae, PEN-I
5
1
0
6
Streptococcus pyogenes
4
1
24
29
70
Streptococcus agalactiae
2
1
26
29
Viridující streptokoky
7
12
12
31
Staphylococcus aureus, MSSA
62
40
241
343
Staphylococcus aureus, MRSA
21
9
55
85
Koaguláza-negativní stafylokoky, MS
5
36
40
81
Koaguláza-negativní stafylokoky, MR
10
36
27
73
Enterococcus faecalis
13
13
78
104
Enterococcus faecium, VAN-C
13
16
54
83
Enterococcus faecium, VAN-R
1
4
2
7
200
182
559
941
Počet kmenů
Vysvětlivky
PEN-C – citlivý k penicilinu; PEN-I – intermediárně rezistentní k penicilinu (MIC 0,125–2,0 mg/l); MSSA – meticilin-citlivý Staphylococcus aureus;
MRSA – meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus; MS – meticilin-citlivý; MR – meticilin-rezistentní; VAN-C – citlivý k vancomycinu;
VAN-R – rezistentní k vancomycinu
*zahrnuje vzorky sputa, pleurálního punktátu a bronchoalveolární laváže
** zahrnuje vzorky hnisu a stěry z kůže a ran
2013;2(1):1–20
v praxi 7
obrázek 2 D
istribuce minimálních inhibičních
koncentrací telavancinu u kmenů enterokoků
citlivých k vancomycinu
Kmeny E. faecium citlivé k vancomycinu byly inhibovány nižšími koncentracemi telavancinu než kmeny E. faecalis
(obrázek 2), avšak kmeny E. faecium rezistentní k vancomycinu inhibovaly až koncentrace telavancinu > 1 mg/l
(tabulka 2).
Obrázky 3 a 4 ilustrují kvalitu vyšetření MIC telavancinu
laboratořemi. Hodnoty MIC telavancinu u kontrolního kmene S. aureus CNCTC 5480 i E. faecalis CNCTC 5483 získané
laboratořemi byly v přípustném rozmezí 0,125–1 mg/l, respektive 0,125–0,5 mg/l.
Diskuse
byla hodnota MIC90 telavancinu 0,032 mg/l, bez ohledu
na stav citlivosti k penicilinu. Všechny kmeny S. pyogenes
byly inhibovány koncentrací telavancinu ≤ 0,094 mg/l,
ostatní streptokoky byly inhibovány koncentrací ≤ 0,125 mg/l
telavancinu. Účinnost telavancinu na stafylokoky byla shodná bez ohledu na druh a stav citlivosti k meticilinu (oxacilinu). Kmeny S. aureus citlivé k meticilinu (n = 343), kmeny
MRSA (n = 85), koaguláza-negativní stafylokoky k meticilinu citlivé (n = 81) i rezistentní (n = 73) měly identické
hodnoty MIC50 i MIC90 rovnající se 0,25 mg/l, respektive
0,38 mg/l telavancinu.
Také distribuce hodnot MIC telavancinu byla u stafylokoků zcela identická bez ohledu na druh nebo citlivost k meticilinu (obrázek 1), na rozdíl od enterokoků, u nichž MIC
telavancinu závisela na druhu a na citlivosti k vancomycinu.
V této práci jsou uvedeny první výsledky vyšetření citlivosti k telavancinu u klinicky významných izolátů pneumokoků, streptokoků a stafylokoků v České republice (ČR).
Izoláty bakterií z dýchacích cest, krve, kůže a měkkých
tkání pacientů, hospitalizovaných v 16 velkých nemocnicích
v různých oblastech ČR, zahrnují reprezentativní soubor,
v němž se kmeny jednoho druhu liší geografickým původem a jsou izolovány od pacientů s různými typy onemocnění. Rozdílný původ kmenů umožňuje objektivně posoudit
aktivitu telavancinu v naší zemi.
Pro vyšetření MIC telavancinu byl v této studii použit
E-test. Na rozdíl od klasického vyšetření MIC diluční metodou, v němž jsou koncentrace antibiotika v hodnotách
dvojnásobně geometrické řady, obsahuje E-test mezi koncentracemi dvojnásobně geometrické řady ještě další koncentrace. V našich výsledcích jsou hodnoty MIC uvedeny
tak, jak byly odečteny, neboť poskytují více údajů pro sestavení distribuce MIC než klasická diluční metoda. Pokud by
však hodnoty MIC byly převáděny na hodnoty dvojnásobně
geometrické řady, je třeba koncentraci antibiotika, která je
mezi koncentracemi dvojnásobně geometrické řady, za­
okrouhlit na vyšší hodnotu.
tabulka 2 Ú
činnost telavancinu in vitro u 941 vyšetřovaných kmenů grampozitivních bakterií
Druh bakterie
Počet kmenů
Streptococcus pneumoniae, PEN-C
Minimální inhibiční koncentrace (MIC)
Rozmezí
50%
90%
70
0,012–0,064 mg/l
0,023 mg/l
0,032 mg/l
Streptococcus pneumoniae, PEN-I
6
0,012–0,032 mg/l
*
*
Streptococcus pyogenes
29
0,012–0,094 mg/l
0,023 mg/l
0,047 mg/l
Streptococcus agalactiae
29
0,047–0,125 mg/l
0,064 mg/l
0,125 mg/l
Viridující streptokoky
71
0,016–0,125 mg/l
0,047 mg/l
0,064 mg/l
Staphylococcus aureus, MSSA
343
0,047–0,5 mg/l
0,25 mg/l
0,38 mg/l
Staphylococcus aureus, MRSA
85
0,125–0,5 mg/l
0,25 mg/l
0,38 mg/l
Koaguláza-negativní stafylokoky, MS
81
0,032–0,5 mg/l
0,25 mg/l
0,38 mg/l
Koaguláza-negativní stafylokoky, MR
73
0,125–0,5 mg/l
0,25 mg/l
0,38 mg/l
Enterococcus faecalis
104
0,032–0,75 mg/l
0,38 mg/l
0,5 mg/l
Enterococcus faecium, VAN-C
83
0,012–0,38 mg/l
0,125 mg/l
0,19 mg/l
Enterococcus faecium VAN-R (typ A)
7
1,5–8 mg/l
*
*
Vysvětlivky
PEN-C – citlivý k penicilinu; PEN-I – intermediárně rezistentní k penicilinu (MIC 0,125–2,0 mg/l); MSSA – meticilin-citlivý Staphylococcus aureus;
MRSA – meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus; MS – meticilin-citlivý; MR – meticilin-rezistentní; VAN-C – citlivý k vancomycinu;
VAN-R – rezistentní k vancomycinu; 50% – koncentrace, která inhibuje 50 % kmenů; 90% – koncentrace, která inhibuje 90 % kmenů
*hodnoty neudány pro nízký počet kmenů
8
v praxi
www.farmakoterapie.cz
obrázek 3 M
inimální inhibiční koncentrace (MIC) telavancinu naměřená laboratořemi ve dvou časově
odlišných měřeních (1, 2) u kontrolního kmene Staphylococcus aureus CNCTC 5480
(kopie ATCC 29213)
obrázek 4 M
inimální inhibiční koncentrace telavancinu (MIC) naměřená laboratořemi ve dvou časově
odlišných měřeních (1, 2) u kontrolního kmene Enterococcus faecalis CNCTC 5483
(kopie ATCC 29212)
2013;2(1):1–20
v praxi 9
Věrohodnost výsledků vyšetření MIC telavancinu metodou E-test v zúčastněných laboratořích potvrzují hodnoty
MIC kontrolních kmenů, neboť všechny byly v rozmezí přípustných hodnot. Téměř ideální a identická distribuce MIC
telavancinu u čtyř skupin stafylokoků (S. aureus, MRSA,
koaguláza-negativní stafylokoky citlivé i rezistentní k meticilinu) potvrzuje – kromě pečlivého postupu při vyšetření MIC
– také dobrou kvalitu identifikace kmenů v laboratořích.
Účinnost telavancinu u kmenů S. pneumoniae byla téměř shodná bez ohledu na jejich citlivost k penicilinu. Zvlášť
pozoruhodná je identická účinnost telavancinu u různých
druhů stafylokoků, citlivých i rezistentních k meticilinu.
Kmeny S. aureus, MRSA a koaguláza-negativní stafylokoky
citlivé i rezistentní k meticilinu měly identické hodnoty
MIC50, respektive MIC90. Tyto výsledky jsou v souladu s výsledky četných studií týkajících se aktivity tohoto antibiotika
in vitro.1,15–19 Stafylokoky rezistentní k linezolidu nebo
k daptomycinu nebo intermediárně rezistentní k vancomycinu17,20 nebo multirezistentní k dalším antibiotikům15,17,19
byly inhibovány ve stejném rozmezí koncentrací telavancinu jako kmeny citlivé k těmto antibiotikům. Podobně je
tomu u dalších grampozitivních aerobních15,17,19 i anaerobních bakterií.21 Podle těchto literárních údajů nemá na aktivitu telavancinu vliv rezistence nebo multirezistence kmenů k jiným antibiotikům s výjimkou vancomycinu.
Koncentrace telavancinu potřebná k inhibici kmenů
S. aureus s intermediární rezistencí nebo zcela rezistentních
k vancomycinu závisí na MIC vancomycinu. Kmeny S. aureus
s intermediární rezistencí k vancomycinu (MIC 4–8 mg/l) byly
inhibovány koncentracemi 0,5 mg/l telavancinu, k inhibici
Literatura
1K
ing A, Phillips I, Kaniga K. Comparative in vitro activity of
telavancin (TD-6424), rapidly bactericidal, concentration-dependent antiinfective with multiple mechanisms of action
against gram-positive bacteria. J Antimicrob Chemother
2004;53:797–803.
2 LaPlante KL, Leonard A, Mermel LA. In vitro activities of
telavancin and vancomycin against biofilm-producing Staphylococcus aureus, S. epidermidis, and Enterococcus faecalis
strains. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:3166–9.
3 Leonard SN, Vidaillac C, Rybak MJ. Activity of telavancin
against Staphylococcus aureus strains with various vancomycin
susceptibilities in an in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic
model with simulated endocardial vegetations. Antimicrob
Agents Chemother 2009;53:2928–33.
4 Miró JM, García-de-la-Mària C, Armero Y, et al. Efficacy
of telavancin in the treatment of experimental endocarditis
due to glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus.
Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2373–7.
5 Stryjewski ME, Graham DR, Wilson SE. Telavancin versus
vancomycin for the treatment of complicated skin and
skin-structure infections caused by gram-positive organisms.
Clin Infect Dis 2008;46:1683–93.
6 Rubinstein E, Lalani T, Corey GR. Telavancin versus vancomycin
for hospital-acquired pneumonia due to gram-positive
pathogens. Clin Infect Dis 2011;52:31–40.
7 Marcos LA, Bernard C, Camins BC. Successful treatment of
vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus pacemaker
10
v praxi
kmenů rezistentních k vancomycinu (MIC > 16 mg/l) bylo
zapotřebí 2–4 mg/l telavancinu.17 Výskyt kmenů stafylokoků rezistentních k vancomycinu je však celosvětově zatím
vzácný a v ČR dosud nebyly zaznamenány.
Telavancin in vitro není účinný na kmeny enterokoků
rezistentních k vancomycinu s fenotypem rezistence VAN A
a VAN B. U některých kmenů typu B (i typu C), které jsou
inhibovány nižšími koncentracemi vancomycinu (8 mg/l), se
může telavancin jevit in vitro jako účinný, tudíž stejně jako
u stafylokoků závisí u enterokoků MIC telavancinu na MIC
vancomycinu. U kmenů E. faecalis a E. faecium s fenotypem rezistence VAN A (vysoce rezistentní) k vancomycinu
jsou hodnoty MIC90 telavancinu 16 mg/l, resp. 8 mg/l.17
Všechny kmeny E. faecium v našem souboru byly vysoce
rezistentní k vancomycinu (fenotyp VAN A) a byly inhibovány telavancinem v rozmezí MIC 1,5–8 mg/l.
Koncentraci (breakpoint) pro kategorizaci kmenů citlivých k telavancinu pro vyšetření in vitro doposud nestanovila americká instituce CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute)14 ani evropská instituce EUCAST (European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).22 Pro
označení kmene jako citlivého se zatím všeobecně používá
breakpoint ≤ 1 mg/l telavancinu pro kmeny stafylokoků
a enterokoků, resp. ≤ 0,125 mg/l pro streptokoky, uváděný
na stránkách FDA.10 Podle těchto kritérií jsou (s výjimkou
enterokoků vysoce rezistentních k vancomycinu) tudíž
všechny ostatní kmeny v našem souboru citlivé k telavancinu, neboť byly inhibovány koncentrací tohoto antibiotika
nižší než 1 mg/l, resp. 0,125 mg/l.
lead infective endocarditis with telavancin. Antimicrob Agents
Chemother 2010;54:2814–18.
8 Pankuch A, Appelbaum PC. Postantibiotic effects of telavancin
against 16 gram-positive organisms. Antimicrob Agents
Chemother 2009;53:1275–7.
9 Saravolatz LD, Stein GE, Johnson LB. Telavancin: A novel
lipoglycopeptide. Clin Infect Dis 2009;49:1908–14.
10 Vibativ. Dostupné na http://www.drugs.com/pro/vibativ.html.
11 MacGowan AP, Noel AR, Tomaselli S, et al. The pharmaco­
dynamics of telavancin studied in an in vitro pharmacokinetic
model of infection. Antimicrob Agents Chemother 2011;
55:867–73.
12 European Medicines Agency. New medicinal products.
Dostupné na http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Committee_meeting_report/2011/05/
WC500106874.pdf
13 E-test technical manual. Updated december 2010. Dostupné
na http://www.abbiodisk.com/pdf/etm_index.htm
14 Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance
standards for antimicrobial susceptibility testing; twenty-first
informational supplement. CLSI Document M100-S21.
Clinical and Laboratory Standards Institute, USA, Pa, 2011.
15 Jansen WTM, Verel AJ, Verhoef J, et al. In vitro activity of
telavancin against gram-positive clinical isolates recently
obtained in Europe. Antimicrob Agents Chemother 2007;
51:3420–4.
16 Krause KM, Renelli M, Difuntorum S, et al. In vitro activity of
telavancin against resistant gram-positive bacteria.
Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2647–52.
17 D
raghi DC, Benton BM, Krause KM, et al. Comparative
surveillance study of telavancin activity against recently
collected gram-positive clinical isolates from across the United
States. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2383–8.
18 Kosowska-Shick K, Clark C, Pankuch GA, et al. Activity of
telavancin against staphylococci and enterococci determined
by MIC and resistance selection studies. Antimicrob Agents
Chemother 2009;53:4217–24.
19 Mendes RE, Moet GJ, Janechek MJ, et al. In vitro activity
of telavancin against a contemporary worldwide collection
of Staphylococcus aureus isolates. Antimicrob Agents
Chemother 2010;54:2704–6.
20 Leuthner KD, Cheung CM, Rybak MJ. Comparative activity of
the new lipoglycopeptide telavancin in the presence and
absence of serum against 50 glycopeptide non-susceptible
staphylococci and three vancomycin-resistant Staphylococcus
aureus. J Antimicrob Chemother 2006;58:338–43.
21 Goldstein EJC, Citron DM, Merriam CV, et al. In vitro activities
of the new semisynthetic glycopeptide telavancin (TD-6424),
vancomycin, daptomycin, linezolid, and four comparator
agents against anaerobic gram-positive species and
Corynebacterium spp. Antimicrob Agents Chemother 2004;
48:2149–52.
22 European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing.
Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters.
Version 1,3 January 2011; dostupné na http://www.eucast.
org/clinical_breakpoints/
www.farmakoterapie.cz
Význam terapeutického
monitorovania koncentrácií
antibiotík u pacientky
s endokarditídou a zvýšeným
renálnym klírensom
PharmDr. Mária Göböová; prof. RNDr. Magdaléna Kuželová, CSc.* ❙ Interná klinika FN, Nitra; *Katedra farmakológie a toxikológie FF UK, Bratislava
Úvod
Infekčná endokarditída (IE) je mikrobiálne zápalové
ochorenie endokardu. Napriek zlepšovaniu lekárskej starostlivosti sa výskyt IE niekoľko desaťročí nemení. Tento
paradox sa vysvetľuje starnutím populácie, vyšším počtom
chlopňových náhrad, častejšími nozokomiálnymi infekciami
a nárastom závislosti od intravenóznych drog.1 IE je jednou
z najzávažnejších komplikácií u abúzerov, ktorí užívajú
drogy intravenózne, má však pomerne dobrú prognózu.2
Vysokú incidenciu má u týchto pacientov stafyloková endokarditída. V patogenéze IE zohráva úlohu porucha imunity,
ktorá je u uživateľov drog veľmi častá.3
Popis prípadu
Pacientka vo veku 29 rokov s anamnézou 15-ročného
užívania drog bola preložená na kardiologickú kliniku
z pneumologickej špecializovanej nemocnice s diagnózou
infekčnej endokarditídy. Do nemocnice bola prijatá pre
febrilný stav. Doma mala týždeň teploty do 40 ºC, ťažkosti
s dýchaním, bolesti v oblasti rebrových oblúkov. Naposledy
užila morfín ešte 14 dní pred hospitalizáciou. Pacientka
mala pozitívne testy na hepatitídu B a C. Jej hmotnosť bola
47 kg a výška 160 cm.
Na náleze CT hrudníka boli mnohopočetné lézie v rôznom štádiu kavitácie. Echokardiografický nález ukázal významnú trikuspidálnu regurgitáciu s objemovým preťažením pravej komory a inkompletnú ruptúru zadného cípu.
V tabuľke 1 sú uvedené laboratórne hodnoty pacientky.
Pacientka sa liečila kombináciou antibiotík – gentamicínom a vankomycínom. Na začiatku terapie dostávala
gentamicín v dávke 80 mg každých 8 hodín, vankomycín sa
podával v dávke 1 000 mg každých 12 hodín. Koncentrácie
gentamicínu a vankomycínu sme pacientke v našom farmakokinetickom laboratóriu pravidelne monitorovali analyzátorom AxSYM firmy ABBOTT metódou fluorescenčnej
2013;2(1):1–20
tabuľka 1 L aboratórne výsledky
Parameter
Hodnota
Kreatinín
47 (45,0–84,0) μmol/l
ClCr
138,89 ml/min/1,73 m2
Urea
1,6 (1,7–8,3) mmol/l
Kyselina močová
139 (155–357) μmol/l
AST
0,28 (0,05–0,52) μkat/l
ALT
0,18 (0,05–0,57) μkat/l
GMT
0,70 (0,12–0,53) μkat/l
Glukóza
4,00 (4,20–6,10) mmol/l
CRP
203,68 (0,00–5,00) mg/l
Leukocyty
11,7 (3,6–11,0) 109/l
Erytrocyty
3,27 (3,80–5,20) 1012/l
Vysvetlivky
ClCr – klírens kreatinínu; AST – aspartátaminotransferáza;
ALT – alaninaminotransferáza; GMT – gama-glutamyltransferáza;
CRP – C-reaktívny proteín
polarizačnej imunoanalýzy. Stanovené koncentrácie gentamicínu a vankomycínu pred úpravou a po úprave dávky
a hodnoty kreatinínu a klírensu kreatinínu (ClCr) sú uvedené v tabuľke 2.
Diskusia
Pacientka dostávala napriek nízkej hmotnosti konvenčné
dávky gentamicínu a vankomycínu. Stanovené hodnoty paradoxne nedosahovali požadované účinné koncentrácie.
Zvýšenie dávky bolo nevyhnutné pre obe antibiotiká. Po určitom čase sa vďaka zvýšenej hodnote klírensu kreatinínu až
na 204,3 ml/min/1,73 m2 koncentrácia vankomycínu opäť
znížila pod dolnú hranicu optima. Pacientka dostávala už
upravenú dávku 1,5 g každých 12 hodín. Na základe nízkej
stanovenej koncentrácie sme dávku museli opäť zvýšiť až
v praxi 11
tabuľka 2 D
ávky a stanovené koncentrácie gentamicínu a vankomycínu, hodnoty kreatinínu a ClCr
Koncentrácie gentamicínu
(pred podaním 2 mg/l,
po podaní 5–10 mg/l)
Koncentrácie vankomycínu
(pred podaním 5–10 mg/l)
Hodnota kreatinínu
ClCr
Pred úpravou dávky
Pred úpravou dávky
47 µmol/l
138,89 ml/min/1,73 m2
80 mg každých 8 h
1 g každých 12 h
Pred podaním
Pred podaním
0,56 mg/l
3,48 mg/l
Po podaní
Po úprave dávky
4,21 mg/l
1,5 g každých 12 h
Po úprave dávky
Pred podaním
160 mg každých 12 h
6,48 mg/l
Pred podaním
Hladina pri zvýšenom ClCr
32 µmol/l
204,3 ml/min/1,73 m2
0,77 mg/l
2,03 mg/l
Po podaní
Po úprave dávky
6,48 mg/l
2,0 g každých12 h
6,95 mg/l
na dvojnásobok konvenčnej dávky 2 g každých 12 hodín.
Hodnota klírensu kreatinínu prevyšovala normálne hodnoty.
Zvýšený renálny klírens (ARC – augmented renal clearance) sa popisuje ako zvýšená renálna eliminácia, ktorá sa
často vyskytuje u kriticky chorých pacientov. Príčinou tohto
procesu je pravdepodobne odpoveď na infekciu a zápal,
zaťaženie tekutinami a použitie vazoaktívnych látok, ktoré
vyúsťuje do zvýšenej srdcovej činnosti, zvýšeného renálneho
prietoku krvi a následne vyššej glomerulárnej filtrácie. Zvýšený renálny klírens vedie z farmakokinetického hľadiska
k zvýšenej renálnej eliminácii a k subterapeutickým plazmatickým koncentráciám liekov.4 Nie je konsenzus, ktorý by
určoval hornú hranicu normálnych hodnôt. V práci Baptistu
a spol.6 sa považuje za zvýšený klírens kreatinínu hodnota
ako nad 130 ml/min/1,73 m2. Udy a spol.5 v svojej práci definujú zvýšený klírens kreatinínu nad 150 ml/min/1,73 m2
u žien a 160 ml/min/1,73 m2 u mužov.
Záver
V oficiálnych informáciách o liekoch sa údaje o dávkových režimoch pre pacientov so zvýšeným renálnym klírensom nenachádzajú. Významnú úlohu v určení optimálnej
12
v praxi
dávky lieku má terapeutické monitorovanie koncentrácií
(TDM – therapeutic drug monitoring), hlavne u tých pacientov, kde sa mení farmakokinetika liekov.
Dávkový režim sa u týchto pacientov opiera o stanovené koncentrácie. Bez monitorovania koncentrácií antibiotík
v sére by nebolo možné podávať subtilnej pacientke dvojnásobok konvenčnej dávky vankomycínu pre obavu z rizika
nežiaducich účinkov. Na druhej strane by sme ani nezistili,
že pacientka s nízkou hmotnosťou pri konvenčnom dávkovom režime dostávala vankomycín v neúčinných dávkach,
čo by mohlo viesť k zlyhaniu terapie.
Literatúra
1 T roubil M, Němec P. Infekční endokarditída. Interv Akut Kardiol 2007;6:139–43.
2 Miró JM, Moreno A, Mestres CA. Infective endocarditis in intravenous drug abusers.
Curr Infect Dis Rep 2003;5:307–16.
3 Moss R, Munt B. Injection drug use and right sided endocarditis. Heart 2003;89:577–
81.
4 Udy AA, Roberts JA, Lipman J. Implications of augmented renal clearance in critically
ill patients. Nature Reviews. Nephrology 2011;7:539–43.
5 Udy AA et al. Augmented renal clearance: Implications for antibacterial dosing in the
critically ill. Clinical Pharmacokinetics 2010;49:1–16.
6 Baptista JP et al. A comparison of estimates of glomerular filtration in critically ill
patients with augmented renal clearance. Critical Care Forum 2011;15:R139.
www.farmakoterapie.cz
Kombinační léčba hypertenze
a ovlivnění kardiovaskulárního rizika
MUDr. Jaroslav Brotánek ❙ Interní oddělení Thomayerovy nemocnice, Praha
Úvod
Hypertenzní nemoc představuje v dnešním vyspělém
světě velmi závažný zdravotní problém. Patří mezi jeden
z nejvýznamnějších rizikových faktorů pro ischemickou
chorobu srdeční, cévní mozkovou příhodu a ischemickou
chorobu dolních končetin.1,2 Nechci v tomto článku rozebírat všeobecně známá fakta, ale rád bych chtěl přiblížit dva
klinické případy pacientů, které jsme v poslední době ošetřovali na našem pracovišti – příběhy dvou pacientů, do jejichž života zasáhla a sehrála v něm důležitou úlohu právě
hypertenze. První klinický případ poukazuje na muže s netypickými příznaky, které byly způsobeny těžkou hypertenzí, ve druhém je představen hypertonik s manifestní ICHS.
Článek dále poukazuje na skutečnost, že v dnešní době je
nutné nejen léčit krevní tlak, ale i vhodně zvolenou kombinací léků ovlivnit další rizikové faktory kardiovaskulárních
onemocnění.
Popis případů
Kazuistika č. 1
Jako první je uvedena kazuistika 49letého muže. V dosavadním životě nikdy vážněji nestonal. Má však pozitivní
rodinnou anamnézu ICHS, jeho otec prodělal infarkt myokardu v 55 letech. Matka má již několik let diabetes mellitus, vysoký krevní tlak a je obézní. I náš pacient má mírné
problémy s nadváhou, ke které jistě přispívá sedavé zaměstnání – pracuje jako projektant. Snaží se proto kompenzovat
nižší fyzickou aktivitu během týdne sportováním o víkendech, kdy se vydává na poměrně dlouhé cyklistické výlety.
Rovněž o dovolené se vášnivě věnuje cyklistice. Jako sportovec je zarytým odpůrcem kouření. Jak již vyplývá z výše
uvedené osobní anamnézy, nikdy nebyl nucen brát žádnou
chronickou medikaci.
Proto pacienta poměrně zaskočilo, když se u něj začala
objevovat námahová dušnost. Zpočátku se vyskytovala
pouze při velké zátěži, posléze se ale začínala stupňovat.
Jistě pochopíme, že pro sportovce je velmi traumatizující,
když při jízdě na kole do kopce nestačí své manželce. Možná že i tato okolnost, ale zřejmě zejména narůstající obtíže
přiměly pacienta vyhledat lékařskou pomoc. Při vstupním
vyšetření u praktického lékaře byl u nemocného shledán
zcela normální somatický nález, vyjma krevního tlaku, který
dosahoval hodnot 170/105 mm Hg, a BMI 27. Lékař jej
odeslal na laboratorní vyšetření, rentgen hrudníku a spirometrii. V provedeném základním biochemickém vyšetření
a krevním obrazu nebyly nalezeny žádné patologické hod-
2013;2(1):1–20
noty. Rovněž rentgenový snímek srdce a plic byl bez nálezu,
spirometrické hodnoty byly zcela normální. Pomocná a laboratorní vyšetření neodhalila možnou příčinu dušnosti.
Pacient byl lékařem poučen o potřebě dodržování diety při
hypertenzi a snížení hmotnosti. Při další kontrole mu však byl
i přes všechna tato opatření naměřen TK 190/110 mm Hg.
Proto mu byla nasazena medikamentózní léčba – enalapril
(Enap) 5 mg 2x denně.
I když pacient užíval léky poctivě, jeho stav se nelepšil
a dušnost stále přetrvávala. Hodnoty krevního tlaku poklesly jen mírně, proto ošetřující lékař přistoupil k nasazení
dalšího léku. A tady bych se o „kombinační“ léčbě vyjádřil
opravdu ve velkých uvozovkách. Po pravdě řečeno, o kombinační léčbu se vlastně ani jednat nemohlo. K inhibitoru
ACE enalaprilu byl totiž přidán další lék ze stejné skupiny,
konkrétně ramipril, v dávce 2,5 mg 2x denně. Nechci zde
nikomu sahat do svědomí, ale bohužel občas takové
„kombinace“ vídáme! Vzhledem k tomu, že nedošlo ani
ke zlepšení krevního tlaku, ani k úpravě klinických obtíží
(jak překvapivé, že?), byl pacient odeslán na vyšetření
do naší ambulance. Fyzikální vyšetření při příjmu bylo zcela
ve shodě s dřívějším nálezem, vstupní krevní tlak byl
180/105 mm Hg. Naše vyšetření během hospitalizace jsme
zaměřili jednak na etiologii dušnosti, jednak na vyloučení
možnosti sekundární hypertenze. K základnímu souboru
vyšetření, která již byla provedena dříve ambulantně (a výsledky byly normální), jsme ještě doplnili stanovení troponinu-T, D-dimerů, hormonů štítné žlázy a lipidogramu.
Všechna tato vyšetření byla v normě. Pro pacienta jsme
ještě naplánovali další speciální a přístrojová vyšetření. Byla
provedena echokardiografie, která popisuje zcela normální
funkci a kinetiku obou srdečních komor, bez nálezu srdeční
vady. Při sonografii břicha byla kladena cílená otázka, zda
není patrná patologie ledvin či nadledvin. Ledviny měly
normální velikost, bez morfologických abnormalit. Nadledviny se nejevily zvětšené. Duplexní ultrazvukové vyšetření
průtoku renálními tepnami nevykazovalo jejich stenózu.
Vzhledem k tomu, že nadledviny při sonografii nemusí být
vždy dobře přehledné, jsme provedli ještě CT vyšetření
ledvin i nadledvin. Vyšetření bylo ve shodě se sonografickým nálezem, tedy vyloučilo patologii v této oblasti. Stanovení plazmatických a močových katecholaminů bylo v mezích normy, rovněž tak i mikroalbuminurie. Na očním
pozadí nebyly nalezeny hypertonické změny. U pacienta
jsme provedli změnu v léčbě. Byly mu nasazeny přípravky
amlodipin (Agen) 10 mg 1x1 a perindopril (Prestarium Neo
Forte) 10 mg 1x1.
v praxi 13
Při dalších kontrolách po propuštění z nemocnice se
pacient cítil velmi dobře. Dodržoval dietní doporučení, podařilo se mu snížit tělesnou hmotnost. Krevní tlak měl
opakovaně zcela normální. Dechové obtíže úplně vymizely,
takže se mohl vrátit ke svým sportovním aktivitám, což na
něj mělo další velmi příznivý vliv, protože se optimisticky
naladil. Ambulantně jsme po normalizaci tlaku provedli
ještě ergometrii, abychom vzhledem k rodinné anamnéze
vyloučili případnou ischemickou chorobu srdeční. I toto
vyšetření bylo normální. Vzhledem k tomu, že krevní tlak
byl zcela stabilizován, převedli jsme pacienta na fixní kombinaci perindoprilu a amlodipinu – Prestance 10/10 mg
1x denně.
Kdybych měl tuto kazuistiku shrnout z hlediska diferenciálně diagnostického, je třeba u pacienta s popsanými
příznaky vždy uvažovat o možnosti atypicky probíhající anginy pectoris, která se projevuje tzv. anginózním ekvivalentem. Osoby s tímto postižením namísto stenokardie při
námaze reagují dušností. Dále nesmíme zapomínat, že
podobné symptomy může mít počínající srdeční insufi­
cience nebo sukcesivní plicní embolizace. A nakonec vidíme, že i nekorigovaná hypertenze se může projevovat námahovou dušností, která po normalizaci krevního tlaku
zcela ustoupí. V tomto směru jsme u pacienta zvažovali
i možnost diastolické dysfunkce levé srdeční komory. Při
echokardiografickém vyšetření však žádné známky tohoto
postižení nebyly patrné.
Kazuistika č. 2
Ve druhé kazuistice je představen klinický případ 56letého muže, v jehož osobní anamnéze figuruje hypertenzní
nemoc a diabetes mellitus 2. typu. Kdybychom nahlédli
do jeho zdravotní dokumentace, kterou má vedenu u svého praktického lékaře a diabetologa, zjistili bychom, že
na kontroly chodí nepravidelně a sporadicky, neboť je nepovažuje za důležité. Spíše si nechává jen psát léky, které
mu u lékařů vyzvedává syn. Na receptech se objevují dvě
položky – ramipril (Tritace) 5 mg 1x denně a metformin
(Glucophage) 1 000 mg 2x denně. Pokud jde o rodinnou
anamnézu, matka pacienta měla opakovaně infarkt myokardu. První prodělala v 62 letech. Recidivující koronární
příhody u ní zřejmě vedly k srdeční insuficienci, na kterou
následně zemřela. Otec pacienta se nikdy s ničím neléčil
a zemřel na cévní mozkovou příhodu v 85 letech. Pacient
pracuje jako nástrojař, deset let již nekouří, předtím ale
kouřil nejméně dvacet let třicet cigaret denně.
U muže se z plného zdraví náhle objevily trávicí obtíže.
Po jídle pociťoval břišní diskomfort, tlaky v epigastriu, říhání. Obtíže se v průběhu tří týdnů postupně zhoršovaly, ale
pacient jim nepřikládal valného významu a lékařské vyšetření nevyhledal. Zlom však nastal v noci, po bohaté večeři,
kdy se dostavila krutá bolest v epigastriu, provázená nau­
zeou, zvracením a nucením na stolici. Obtíže trvaly několik
hodin a byly tak intenzivní, že pacienta donutily zavolat
rychlou záchrannou pomoc. Lékař RZP se při vyšetření pozastavil nad minimálním bolestivým nálezem v oblasti břicha, který kontrastoval s výraznými klinickými obtížemi
14
v praxi
pacienta. Nechal ho proto urgentně transportovat na interní oddělení. Pro výraznou nauzeu a bolesti břicha byl již
v sanitce aplikován thiethylperazin (Torecan) 1 ampule i. v.
a infuze s fenpiveriniem/metamizolem (Algifen). Při příjezdu do interní ambulance byl na první pohled patrný velmi
schvácený pacient, se šedavou barvou v obličeji, zaujímající
antalgickou polohu vsedě v předklonu. I přes inhalaci kyslíku 5 l/min měl saturaci O2 v periferní krvi 87 %. Krevní tlak
činil 180/100 mm Hg, srdeční frekvence 45 tepů/min, pa­
cient byl obézní (BMI 36). Auskultační nález na srdci a plicích byl v normě. Břicho bylo nad niveau, mírně meteorické, poklep výrazně bubínkový, palpačně ale bylo měkké,
bez výraznější bolestivosti. Játra a slezina nebyly zvětšené.
Tapotement byl negativní. Dolní končetiny byly bez otoků
a známek zánětu.
Pro ambulantního lékaře byl somatický nález u pacienta
na první pohled zarážející, přiváděl ho do rozpaků, stejně
jako již předtím lékaře RZP. Na lékařských fakultách se vy­
učuje, že diagnóza je tvořena z více než 50 % anamnézou
a fyzikálním vyšetřením. Jak je však lékař v takovýchto případech vděčen za pomocná vyšetření, zvláště když mu
vnesou světlo do zatím zamlženého případu! Zde se takovým vyšetřením ukázalo běžné dvanáctisvodové EKG.
Na jeho křivce byl zaznamenán sinusový rytmus s tepovou
frekvencí 45/min, s normálními převodními intervaly.
Ve svodech II, III a aVF však byly patrné 2mm elevace ST.
Diagnóza byla rázem jasná – akutní infarkt myokardu spodní stěny. Další vyšetření přinesla již jen utvrzení tohoto nálezu. Laboratorní testy stanovily zvýšenou koncentraci troponinu-T 45 ng/l a aminotransferáz – AST 1,24 µkat/l,
ALT 0,78 µkat/l. Echokardiografie prokázala těžkou hypokinezi, spíše až akinezi spodní stěny s celkovou ejekční frakcí
asi 35 %. Při urgentní koronarografii byl patrný akutní
uzávěr pravé věnčité tepny, ad hoc byla provedena angioplastika s implantací potahovaného stentu. Z dalších laboratorních výsledků měl pacient patologický lipidogram –
celkový cholesterol 5,57 mmol/l, LDL-cholesterol 3,8 mmol/l,
HDL-cholesterol 1,02 mmol/l a triglyceridy 1,8 mmol/l.
Zvýšená byla i koncentrace kyseliny močové 557 μmol/l.
Glykemie se během hospitalizace pohybovaly v rozmezí
8,8–12,3 mmol/l. Při dalším pobytu v nemocnici pacient již
neměl žádné obtíže. Během monitorování EKG byl elektrostabilní a nejevil známky srdeční nedostatečnosti. Pro trvající hypertenzi mu byla upravena medikace, k inhibitoru
ACE a β-blokátoru byl do kombinace přidán ještě blokátor
kalciových kanálů. Při propuštění z nemocnice byly nemocnému ordinovány následující léky – duální antiagregační
terapie (kyselina acetylsalicylová [Anopyrin] 100 mg 1x1,
clopidogrel [Trombex] 1x1) po dobu jednoho roku, perindopril (Prestarium neo) 5 mg 1x1, amlodipin (Agen) 5 mg 1x1,
metoprolol (Betaloc ZOK) 25 mg 1x1, atorvastatin (Sortis)
20 mg 0–0–1, metformin (Glucophage) 1 000 mg 2x1. Při
následných ambulantních kontrolách neměl pacient žádné
obtíže, měřený krevní tlak byl normální. Kontrolní echokardiografické vyšetření prokázalo zlepšení kinetiky spodní
stěny a vzestup ejekční frakce levé komory, která činila
45 %. V lěčbě byla provedena jedna změna. Nemocnému
www.farmakoterapie.cz
byl podán místo Prestaria a Agenu kombinovaný preparát
perindopril/amlodipin (Prestance) 5/5 mg 1x1. Onemocnění
mělo vliv i na pacientovu spolupráci, takže se dostavoval
na plánované kontroly, pravidelně užíval léky, dodržoval
dietu a zhubl.
I ve druhém případě se na chvíli zastavím u diferenciální
diagnostiky. Obtíže při postižení povodí pravé věnčité tepny
mohou být velmi zrádné, protože se nemanifestují klasickou bolestí na hrudníku, ale často imitují naprosto jiné
onemocnění. Symptomatologie zejména napodobuje postižení orgánů v dutině břišní. Musíme vždy zvažovat možnost vředové choroby gastroduodena, biliárních obtíží či
akutní pankreatitidy. Problém nastává v okamžiku, kdy se
tito nemocní objevují na chirurgických pracovištích. Případná explorativní laparotomie by pro ně mohla mít fatální
následky (ale vzhledem k tomu, že dnes při předoperačním
vyšetření je EKG nutným standardem, by k takové situaci
rozhodně nemělo dojít). Mnohdy pacienti s infarktem myokardu spodní stěny mívají v důsledku převahy vagové aktivity bradykardii a hypotenzi, popřípadě i převodní poruchy.
Kazuistika nám představuje velmi rizikového nemocného, s kumulací rizikových faktorů aterosklerózy (hypertenze, diabetes mellitus 2. typu, kombinovaná dyslipidemie, obezita, rodinná zátěž). Kouření záměrně neuvádím
mezi rizikové faktory u tohoto nemocného, protože už
deset let nekouří, takže jeho riziko se rovná nekuřákům.
Dále se navíc jednalo o pacienta s non-compliance k léčbě
a k režimovým opatřením. Všechny tyto okolnosti následně vyústily v akutní koronární syndrom, který měl atypickou manifestaci.
Diskuse
Hypertenze je podle údajů Světové zdravotnické organizace jedním z hlavních rizikových faktorů mortality. Celosvětově způsobí vysoký krevní tlak přibližně 7,5 milionů
úmrtí ročně (13 % všech úmrtí).3 V České republice připadá
na kardiovaskulární onemocnění přibližně 50 % úmrtí.4
Vzhledem k těmto faktům se snažíme nejen upravovat
krevní tlak, ale hlavně snižovat celkové kardiovaskulární riziko. Proto bychom měli při volbě antihypertenziva přihlížet
k tomu, jak jsou tyto léky schopny ovlivňovat další rizikové
faktory pro aterosklerózu (např. diabetes mellitus, hyperlipoproteinemii, obezitu atd.). Rovněž musíme zvažovat
okolnosti, jak určitá antihypertenziva působí na orgány
nejvíce ohrožené hypertenzí. Při volbě medikace používáme
v první řadě přípravky, u kterých jsou prokázána data hodnotící morbiditu a mortalitu na kardiovaskulární příhody.1
Tyto léky nazýváme základními antihypertenzivy. Ale i mezi
těmito základními třídami antihypertenziv jsou některé látky preferované. Jsou to zejména blokátory systému renin–
angiotenzin–aldosteron (RAAS) a blokátory kalciových kanálů (BKK). Inhibice RAAS je dnes považována za základní
pilíř léčby hypertenze. Léky z této skupiny jsou vhodné jak
k léčbě nekomplikované hypertenze, tak při terapii v situacích, kdy jsou již poškozeny cílové orgány (mikroalbumin­
urie, hypertrofie levé srdeční komory). Rovněž jsou indikované v terapii srdečního selhání a při stavech po infarktu
2013;2(1):1–20
myokardu. V neposlední řadě se užívají i v léčbě nemocných s chronickou stabilizovanou formou ICHS. Nesmíme
opomenout ani jejich významný příznivý vliv u pacientů
s diabetes mellitus. U hypertoniků, kteří diabetes mellitus
nemají, podání inhibitorů RAAS snižuje výskyt diabetu
o 30 %. Je to způsobeno příznivým vlivem na inzulinovou
senzitivitu. Avšak i mezi jednotlivými blokátory RAAS existují rozdíly. Vyplynulo to z metaanalýzy nizozemských autorů,3 která zahrnovala dvacet morbiditně-mortalitních studií
s inhibitory RAAS. Z výsledku je možné vyvodit, že pouze
inhibitory ACE prokázaly signifikantní snížení celkové mortality o 10 % u hypertoniků, kdežto sartany ovlivnění celkové mortality neprokázaly.
Blokátory kalciových kanálů představují druhou významnou skupinu léčiv v terapii hypertenze. Způsobují vazodilataci a tímto mechanismem vedou ke snížení krevního
tlaku. Jsou metabolicky neutrální a jejich léčba nevyžaduje
prakticky žádné laboratorní kontroly.
Vzhledem k tomu, že cílových hodnot krevního tlaku při
monoterapii dosahujeme pouze u 30 % hypertoniků, jsme
nuceni často přistupovat ke kombinační léčbě. V současnosti je nejvíce preferovaná kombinace blokátoru RAAS
a kalciového blokátoru. Podklad pro úspěšnost této kombinace přinesly zejména dvě studie.
První z nich byla studie ACCOMPLISH.5 Do této studie
byli zařazeni pacienti, kteří užívali inhibitor ACE benazepril,
ke kterému byl přidán buď BKK amlodipin, nebo diuretikum hydrochlorothiazid. Ve větvi s kombinací inhibitoru
ACE a BKK došlo ke snížení výskytu kardiovaskulárních
příhod o 20 %.
Druhou rozhodující studií byla studie ASCOT.6 Zde byli
pacienti randomizováni do dvou ramen. V jednom byl podáván BKK amlodipin, ve druhém β-blokátor atenolol.
Ve snaze normalizovat krevní tlak byl k BKK přidáván inhibitor ACE perindopril, k β-blokátoru diuretikum bendroflumethiazid. Studie byla předčasně ukončena vzhledem
k významnému příznivému účinku kombinace amlodipinu
a perindoprilu. Tato léčba vedla ke snížení výskytu všech
kardiovaskulárních příhod o 26 %, cévních mozkových
příhod o 23 % a celkové mortality o 11 %.7
Podíváme-li se podrobněji na výsledky studie ASCOT,
musí nás napadnout zásadní otázka: čím bychom si měli
vysvětlit tento výrazný rozdíl ve prospěch výše uvedené
kombinace? Vždyť krevní tlak, měřený na periferii, poklesl
v obou léčených větvích přibližně stejně. Jednu část odpovědi na tuto otázku nám přinesla studie CAFÉ.8 Ta byla
součástí studie ASCOT. V této podstudii byl měřen centrální aortální krevní tlak metodou aplanační tonometrie.
A zde byl zaznamenán výrazný rozdíl – kombinace inhibitor
ACE + BKK jej snížila v průměru o 4 % v porovnání s kombinací β-blokátor + diuretikum. Pokles centrálního krevního
tlaku tedy jednoznačně souvisí s ovlivněním kardiovaskulárních příhod. Další odpověď na výše položenou otázku nám
přináší varia­bilita krevního tlaku (TK). Ta se dnes považuje
za samostatný rizikový faktor pro vznik kardiovaskulárních
komplikací a největší význam má při vzniku cévních mozkových příhod. Variabilita TK se zhoršuje s věkem, u kuřáků,
v praxi 15
pacientů s diabetes mellitus a při již známém prodělaném
kardiovaskulárním onemocnění. Lze tedy zjednodušit, že
variabilita TK vlastně vypovídá o pružnosti cév. Ve studii
ASCOT byla variabilita TK měřena několika způsoby. Byla
sledována mezi jednotlivými návštěvami, dále byla měřena
v průběhu studijní vizity. Zde byla vyjádřena jako standardní
odchylka tří měření krevního tlaku provedených při každé
návštěvě a průměrovaných na všechny návštěvy během
sledování. U části pacientů byla navíc zjišťována pomocí
24hodinového monitorování krevního tlaku (ABPM). Variabilita systolického i diastolického tlaku byla statisticky významně nižší ve větvi léčené amlodipinem ve srovnání
s ramenem, ve kterém byl podáván β-blokátor atenolol
(který navíc variabilitu zvyšoval!). Výsledky vyšly shodně při
všech výše uvedených způsobech měření variability TK, ale
zároveň ukázaly, že nejsilnějším prediktorem pro vznik kardiovaskulárního onemocnění je stanovování dlouhodobé
variability TK. Ze studie ASCOT vyplývá, že pacienti, kteří
sice mají dobře kontrolovaný průměrný krevní tlak, ale vysokou variabilitu systolického TK, mají až pětkrát vyšší riziko
CMP ve srovnání s nemocnými, kteří mají variabilitu nízkou.
I další práce prokázaly, že BKK mají nejsilnější vliv na snižování variability TK, zatímco β-blokátory ji zvyšují.9
Nesmíme opomenout i další faktory, které přinesla studie ASCOT. Ve skupině pacientů léčených amlodipinem
a perindoprilem došlo ke snížení tělesné hmotnosti v průměru o 1 kg, zvýšení HDL-cholesterolu a mírnému poklesu
glykemie a koncentrací triglyceridů.10 Tato skutečnost po­
ukazuje na příznivé metabolické působení léčby.
Nelze se na tomto místě nezmínit i o druhé větvi studie
ASCOT (LLA).11 Ta zkoumala význam podávání hypolipidemika v primární prevenci u nemocných s hypertenzí a normální či lehce zvýšenou koncentrací cholesterolu. Pacientům, kteří vstoupili do studie ASCOT a splnili podmínky pro
vstup do lipidologické větve, byl podáván atorvastatin
v dávce 10 mg nebo placebo k již zavedeným antihypertenzním režimům. I tato část studie byla předčasně ukončena, protože podávání atorvastatinu u pacientů s hypertenzí snížilo výskyt fatálních a nefatálních koronárních
příhod o 36 %, všech kardiovaskulárních příhod o 21 %
Literatura
1 F ilipovský J, Widimský J Jr, Ceral J, et al. Diagnostické
a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012.
Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék
2012;58:785–801.
2 Češka R, Tesař V, Dítě P, et al. Interna. Praha: Triton, 2010.
3 van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al. Inhibitory
angiotensin konvertujícího enzymu snižují mortalitu
u hypertenze: metaanalýza randomizovaných klinických studií
inhibitorů systému renin – angiotensin – aldosteron zahrnující
158 998 pacientů. Eur Heart J (české vydání) 2012;2:83–91.
4 Řiháček I. Na volbě prvního antihypertenziva záleží! Vliv
blokátorů RAAS na celkovou mortalitu hypertoniků.
Farmakoterapie (reprint) 2012;2:3–4
5 Jamerson K, Weber MA, Bakris GLet al. ACCOMPLISH Trial
Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochloro­
thiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med
2008;359:2417–28.
16
v praxi
a cévních mozkových příhod o 27 %. V případě, že byl
atorvastatin přidán ke kombinaci amlodipin a perindopril,
pokleslo relativní riziko vzniku ICHS o 53 %.12 Naproti
tomu při podávání statinu spolu s atenololem a diuretikem došlo k poklesu pouze o 16 % a rozdíl proti placebu
nebyl signifikantní.
V současné době upřednostňujeme kombinační terapii
hypertenze už při zahajování léčby (jsou-li splněny indikace). Jak ukazují práce italských autorů a Grandmana
a spol.,13,14 iniciální kombinační léčba vede k výraznému
snížení kardiovaskulárního rizika oproti zahájení léčby monoterapií.
Výše uvedené kazuistiky dokazují, že oba nemocní mají
prospěch z podávání kombinace inhibitoru ACE perindoprilu a BKK amlodipinu, obsažených v přípravku Prestance –
jednak bezprostředně, viditelně, jak je to patrné na poklesu
krevního tlaku, ale velmi důležité jsou pro oba pacienty
také příznivé vlivy, které nejsou na první pohled patrné, ale
projevují se až po dlouhodobější léčbě. Tyto faktory vedou
k ochraně pacientů před vznikem kardiovaskulárního onemocnění, popřípadě u druhého prezentovaného pacienta
k prevenci recidivy další příhody. Výše uvedená kombinace
je velmi příznivá svým synergickým působením na kardiovaskulární systém. Kombinace umožňuje i eliminovat některé nežádoucí účinky jednoho léku díky působení léku
druhého (např. otoky po BKK). Obě účinné látky mají dlouhodobé působení, které umožňuje podávání jednou denně.
Tato vlastnost a současně možnost podávání dvou léků
v jedné tabletě vede ke zvýšení compliance nemocných
k léčbě. Výhodou je i možnost výběru kombinace různé síly
účinných látek v tabletě, což lékaři dovoluje titrovat optimální individuální dávku pro každého pacienta. Současná
kombinace se statinem v indikovaných situacích má další
příznivý vliv na snížení kardiovaskulárního rizika.
Závěr
Fixní kombinace perindopril/amlodipin (přípravek
Prestance) představuje v dnešní době velmi moderní léčbu
pro naše pacienty, jež vede nejen k účinné kontrole krevního
tlaku, ale i k významnému snížení kardiovaskulárního rizika.
6D
ahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al, for the ASCOT
Investigators. Prevention of cardiovascular events with an
antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as
required versus atenolol adding bedroflumethiazide as
required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre
randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.
7 Sever PS, Messerli FH. Strategie léčby hypertenze v roce 2011:
optimální kombinační léčba. Eur Heart J (české vydání)
2012;1:4–13
8 Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering
Committee and Writing Committee. Diferential impact of blood
pressure – lowering drugs on central aortic pressure and clinical
outcomes: principal results of the Conduit Artery Function
Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113:1213–25.
9 Webb AJS, Fischer U, Mehta Z, et al. Effect of antihypertensive
– drug class on interindividual variation in blood pressure and
risk of stroke: a systematic review and meta – analysis. Lancet
2010;375:906–15.
10 V
ráblík M. Volba kombinační léčby hypertenze a riziko
metabolických komplikací. Farmakoterapie (reprint) 2012;
2:7–8.
11 Sever P, Dahlöf B, Poulter N, et al. Potential synergy between
lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J
2006;27:2982–8.
12 Linhart A. Fixní kombinace inhibitorů ACE s blokátory
kalciových kanálů. Farmakoterapie (reprint) 2013;1:12–4.
13 Corrao G, Nicotra F, Parodi A, et al. Cardiovascular protection
by initial and subsequent combination of antihypertensive
drugs in daily life practise. Hypertension 2011;58:566–72.
14 Grandman AH, Parise H, Lefebvre P, et al. Initial combination
therapy reduces the risk of cardivascular events in hypertensive
patients: a matched cohort study. Hypertension 2013;61:
309–18.
www.farmakoterapie.cz
Ovlivňuje modulace tepové
frekvence prognózu pacienta s ICHS?
MUDr. Eva Motyková; doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D. ❙ III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Úvod
tabulka 2 P
atofyziologické vysvětlení vztahu mezi
Jako ischemickou chorobu srdeční (ICHS) označujeme
skupinu chorob, u kterých dochází k ischemizaci myokardu
při kritickém snížení průtoku krve věnčitými tepnami, ať už
na podkladě organickém (aterosklerotický plát, jeho ruptura,
nasedající trombus, disekce, vaskulitidy), či funkčním (koronární spasmus). V klinické praxi se nejčastěji setkáváme
s různými kombinacemi patofyziologických mechanismů.
V rozvinutých zemích je ICHS v dospělé populaci nejčastější příčinou úmrtí, je proto zcela nezbytná důsledná primární i sekundární prevence. Pacientovi s již klinicky manifesto-
tabulka 1 V
ztah mezi srdeční frekvencí a rizikem
výskytu kardiovaskulárních příhod
v placebové větvi studie BEAUTIFUL
(Podle 4)
Analýza SF jako kontinuální proměnné ukázala, že každé
zvýšení klidové SF o 5 tepů/min vedlo ke vzestupu rizika:
Kardiovaskulární úmrtí
o 8 % (p = 0,0005)
Hospitalizace pro srdeční selhání
o 16 % (p < 0,0001)
Hospitalizace pro IM
o 7 % (p = 0,052)
Koronární revaskularizace
o 8 % (p = 0,03)
srdeční frekvencí a kardiovaskulární
prognózou (Podle 5)
Zvyšující se klidová srdeční frekvence:
– zvyšuje pracovní zatížení myokardu
– zvyšuje spotřebu kyslíku v myokardu
– zkracuje trvání diastoly
– zhoršuje koronární perfuzi
– snižuje dodávku kyslíku do myokardu
– podporuje aterogenezi a vede k akceleraci aterosklerózy
– usnadňuje rupturu aterosklerotického plátu
– zhoršuje angiogenezi
– snižuje perfuzní tlak za stenózou
– zvyšuje riziko arytmií
vanou ICHS můžeme nabídnout jak nefarmakologickou,
tak farmakologickou léčbu, kterou zahajujeme s cílem
ovlivnění symptomů onemocnění a jeho prognózy. V případě přetrvávajícího symptomatického onemocnění či výskytu
akutního koronárního syndromu je další terapeutickou
možností revaskularizace.
obrázek 1 V
ztah klidové srdeční frekvence a prognózy u nemocných s chronickou ICHS
2013;2(1):1–20
(Podle 3)
v praxi 17
obrázek 2 V
liv zvýšené srdeční frekvence na poškození myokardu
Moderní kombinovaná léčba antihypertenzivy a hypolipidemiky účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod.1
Dvě třetiny pacientů s ICHS mají uspokojivě kontrolovaný
krevní tlak, ale cílové hodnoty LDL-cholesterolu dosahuje
stěží polovina z nich.2 Navíc přibližně 20 % nemocných
přes veškerou intervenci nadále kouří. Valná většina nemocných s ICHS v České republice je léčena kombinací
antihypertenziv, antitrombotik a hypolipidemik,1 u menší
části je potřebná antianginózní léčba. Pokud se zaměříme
na samotnou antianginózní terapii, převažují v této indikaci
β-blokátory, následované blokátory kalciových kanálů, nitráty a trimetazidinem.
(Podle 5)
Při snaze ovlivnit nejen symptomy onemocnění, ale především prognózu pacienta je nezbytné udržovat v cílovém
rozmezí hodnoty krevního tlaku, koncentrace krevních lipidů, hodnoty glykemie a přiměřený body mass index. Současně bychom neměli opomíjet pravidelně hodnotit srdeč­ní
frekvenci (SF) nemocného, která by se v ideálním případě
měla pohybovat okolo 60 tepů za minutu v klidu. Provedené
studie prokázaly nižší nejen kardiovaskulární (KV), ale i celkovou mortalitu u nemocných s ICHS při srovnání nejvyššího
a nejnižšího kvintilu klidové SF (obrázek 1).3
Analýza tepové frekvence u placebové větve prospektivní studie BEAUTIFUL ukázala, že pro každý vzestup klido-
obrázek 3 M
echanismus účinku ivabradinu. Srovnání prodloužení diastolického času při podávání
b-blokátoru a ivabradinu
18
v praxi
(Podle 6)
www.farmakoterapie.cz
vé SF o 5 tepů/min stoupá riziko smrti z kardiovaskulárních
příčin o 8 % a riziko hospitalizace pro srdeční selhání
o 16 % (tabulka 1).4
Podle studie EURO HEART Survey je průměrná hodnota klidové SF při vstupním vyšetření u nadpoloviční většiny
pacientů s ICHS více než 70 tepů/min – terapií β-blokátory se tedy daří dosáhnout cílové tepové frekvence pouze
u 30 % nemocných. Na základě výsledků mnoha klinických studií se zdá být hodnota SF 70 tepů/min hraniční –
hodnoty SF ≥ 70/min jsou spojeny s vyšším KV rizikem,
naopak hodnoty SF < 70 tepů/min působí kardioprotektivně (obrázek 2).5
Vysvětlením pro vyšší riziko výskytu KV příhod při vyšší
hodnotě SF může být větší hemodynamická zátěž, smykové
tření a vyšší napětí stěny cévní, které mohou vést ke vzniku
endoteliální dysfunkce a rozvoji aterosklerotických lézí, k akceleraci aterosklerózy, či dokonce k ruptuře nestabilních
plátů (tabulka 2).5
Jak potvrdily mnohé studie, zvýšená SF je tak skutečným nezávislým rizikovým faktorem rozvoje KV příhod
u pacientů s KV onemocněním. Pro ovlivnění prognózy
i symptomatologie pacientů je tedy žádoucí dosáhnout cílové hodnoty SF, která by dle současných doporučení měla
být 60 tepů/min.
Farmakologických postupů snižujících SF je celá řada,
vedle dlouhodobě používaných β-blokátorů jsou k dispozici
specifické inhibitory f-kanálů, tzv. bradiny, konkrétně první
z jejich zástupců ivabradin.
nicméně z hlediska přetrvávajících symptomů charakteru
atypických retrosternálních opresí (i přes příznivý koronarografický nález) můžeme určité rezervy spatřovat v nedostatečně kontrolované tepové frekvenci a ne zcela vyčerpaných terapeutických možnostech v tomto směru. Vzhledem
k přetrvávajícímu hrudnímu diskomfortu i přes adekvátní
léčbu s maximální dávkou β-blokátoru jsme se rozhodli
do pacientovy medikace zařadit ivabradin v počáteční dávce 5 mg 2x denně, po měsíci byla dávka zvýšena na cílovou
7,5 mg 2x denně.
Diskuse
Ivabradin je lék přímo ovlivňující sinoatriální uzel (pro
projevení jeho účinku je tedy nutný zachovaný sinusový
rytmus), první selektivní a specifický inhibitor If-proudu.
Na membráně buněk sinoatriálního uzlu se ivabradin specificky naváže na f-kanály, kde následně dochází k selektivnímu útlumu proudu If. Výsledným účinkem je snížení SF při
plně zachované funkci myokardu. Na rozdíl od β-blokátorů
zůstává zachována relaxace komor a zlepšuje se diastolické
plnění komor, což umožňuje maximální koronární průtok
(obrázek 3).6,7
Ani hemodynamická adaptace na zátěž není nijak negativně ovlivněna – ivabradin na rozdíl od β-blokády nevyvolá-
obrázek 4 Z
lepšení výkonnosti po přidání
ivabradinu k b-blokátoru. Účinek terapie
roste s časem jejího trvání (Podle 9)
Popis případu
Tato kazuistika popisuje případ padesátiletého pacienta
s ICHS, který byl na našem pracovišti vyšetřen pro atypické
bolesti a tlak na hrudi. Od roku 2004 se léčí pro arteriální
hypertenzi a dyslipidemii, v roce 2005 prodělal pro bolesti
na hrudi selektivní koronarografii s plastikou pravé věnčité
tepny, od roku 2009 užívá perorální antidiabetika pro nově
zjištěný diabetes mellitus 2. typu. V roce 2011 si pacient
stěžoval na zhoršení obtíží (nestabilní angina pectoris).
Proto byla indikována rekoronarografie, jež dokumentovala
příznivý nález bez významných stenóz vhodných k intervenci (echo bez progrese, syndrom anginy pectoris,
CCS III). Do první koronární intervence pacient kouřil 15 cigaret denně. Jeho otec zemřel na akutní infarkt myokardu
v padesáti letech, stejně jako jeho bratr, ten ale již ve svých
osmatřiceti letech. Jedná se tedy o vysoce rizikového pacienta z hlediska rizika vzniku kardio- a cerebrovaskulárních
komplikací aterosklerózy, který je plně indikován ke komplexní terapii.
Při vstupním vyšetření pacient užíval následující kombinaci léků: inhibitor ACE, blokátor kalciových kanálů, β-blokátor
(metoprolol 200 mg), kyselinu acetylsalicylovou, atorvastatin a metformin. Při své výšce 172 cm vážil 85 kg (BMI 28,7
– v pásmu nadváhy), obvod pasu měl 100 cm. Krevní tlak
byl dobře kompenzovaný (120/70 mm Hg), tepová frekvence byla pravidelná (72 tepů/min), hodnoty lipidogramu
i glykemie byly uspokojivé. Z provedeného vyšetření je patrné, že nemocný má dobrou kontrolu rizikových faktorů,
2013;2(1):1–20
obrázek 5 S rovnání účinku zdvojnásobení dávky
b-blokátoru a přidání ivabradinu
s ohledem na zlepšení tolerance fyzické
zátěže (Podle 10)
v praxi 19
vá odmaskování α-adrenergní vazokonstrikce, zachovává
kontraktilitu myokardu, a navíc zvyšuje funkci levé komory
při zátěži.7,8 Výhodou léku je velmi dobrá snášenlivost ze
strany pacientů a absence případných proarytmogenních
nežádoucích účinků. Ivabradin prokazatelně prodlužuje celkovou dobu tolerované zátěže (obrázek 4),9 a při kombinaci ivabradinu s β-blokátory je účinek dokonce lepší než při
maximální dávce β-blokátorů samotných (obrázek 5).10
Klinická zkušenost s ivabradinem ukazuje, že přidání
ivabradinu ke stávající léčbě pacientů s chronickou ICHS,
včetně β-blokátorů a inhibitorů ACE, významně snižuje
počet anginózních záchvatů (až o 81 % po čtyřech měsících léčby), či spotřebu nitroglycerinu (–82 % po čtyřech
měsících léčby).11
V experimentu na myších modelech byly popsány
ochranný účinek ivabradinu na endotel,12 zpomalení progrese aterosklerózy a stabilizace aterosklerotických plátů vlivem
snížení tepové frekvence13,14 a snížení rozsahu infarktového
ložiska při terapii ivabradinem.15 Studie ASSOCIATE prokázala vynikající snášenlivost ivabradinu v kombinaci s β-blokátorem, s minimálním výskytem sinusové bradykardie.16
Nemocným s ICHS a zvýšenou SF (≥ 70 tepů/min) podáváním ivabradinu jednoznačně zlepšíme prognózu z hlediska počtu hospitalizací pro akutní infarkt myokardu a nutnosti koronární revaskularizace (obrázek 6).17
Ivabradin je doporučován jak pro pacienty s kontraindikací či nesnášenlivostí β-blokátoru, tak pro pacienty β-blokátorem již léčené, u kterých nebylo dosaženo požadované
tepové frekvence. Mezi pacienty, kteří budou mít z této
terapie obzvláště prospěch, patří především nemocní s ICHS
a nově také pacienti se srdečním selháním (novou indikací,
platnou od února 2012, je léčba chronického srdečního
selhání). Pacientům s ICHS touto léčbou zmírníme symptomy onemocnění, tedy zlepšíme kvalitu života, a současně
můžeme zlepšit jejich prognózu.18
Literatura
1M
ayer O jr, Šimon J, Galovcová M, et al. Úroveň sekundární
prevence ischemické choroby srdeční u českých pacientů
ve studii EUROASPIRE III. Cor Vasa 2008;50(4):156–62.
2 Vrablík M, Freiberger T, Lánská V, et al. The Atractiv project:
improvement of cardiovascular preventive in primary care in
the Czech Republic. Vnitr Lek 2008;54:1131–9.
3 Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, et al. Long-term
prognostic value of resting heart rate in patiens with
suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J
2005;26:967–74.
4 Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Heart rate as a prognostic risk
factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup
analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008;
372:817–21.
5 Hradec J. Úloha srdeční frekvence u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční. Farmakoterapie – Srdeční frekvence
ve strategii léčby ICHS (Review). 2009;červen:5–7.
6 DiFrancesco D, Camm JA. Heart rate lowering by specific and
selective If current inhibition with ivabradine. Drugs
2004;64:1757–65.
20
v praxi
obrázek 6 V
liv ivabradinu na zlepšení prognózy
pacientů s ICHS a SF ≥ 70 tepů/min
(Podle 17)
Závěr
Zkušenost našeho nemocného potvrzuje výše uvedené
předpoklady – přidání ivabradinu ke stávající farmakoterapii u něho vedlo nejen k poklesu klidové SF (která se nyní
pohybuje mezi 55 a 65 tepy/min), ale především prakticky
k eliminaci obtěžujících symptomů (CCS I, pacient je na
léčbě ivabradinem 1,5 roku).
7C
olin P, Ghaleh B, Monnet X, et al. Effect of graded heart rate
reduction with ivabradine on myocardial oxygen consumption
and diastolic time in exercising dogs. J Parmacol Exp Ther
2004;308:236–40.
8 Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al. Contributions of heart rate
and contractility to myocardioal oxygen balance during
exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;284:H676–82.
9 Tardif JC, Ford J, Tendera M, et al. Efficacy of ivabradine,
a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients
with chronic stable angina. Eur Heart J 2005;26:2529–36.
10 Amosova E, Andrejev E, Zaderey I, et al. Efficacy of ivabradine
in combination with beta-blocker versus uptitration of beta-blockade in patients with stable angina. Cardiovasc Drugs
Ther 2011;25:531–7.
11 Koester R, Kaehler J, Ebelt H, et al. Ivabradine in combination
with beta-blocker therapy for the treatment of stable angina
pectoris in every day clinical practice. Clin Res Cardiol 2010;
99:665–72.
12 Drouin A, Gendron ME, Thorin E, et al. Chronic heart rate
reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in
dyslipidaemic mice. Br J Pharmacol 2008;154:749–57.
13 Custodis F, Baumhäkel M, Schlimmer N, et al. Heart rate
reduction by ivabradine reduces oxidative stress, improves
14
15
16
17
18
endothelial function, and prevents atherosclerosis in
apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2008:117:2377–87.
Heidland UE, Strauer BE. Left ventricular muscle mass and
elevated heart rate are associated with coronary plaque
disruption. Circulation 2001;104:1477–82.
Heusch G, Skyschally A, Gres P, et al. Improvement of regional
myocardial blood flow and function and reduction of infarct
size with ivabradine: protection beyond heart rate reduction.
Eur Heart J 2008;29:2265–75.
Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T for the ASSOCIATE Study
Investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in
patients with chronic stable angina receiving beta-blocker
therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur
Heart J 2009;30:540–8.
Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine for patients with stable
coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction
(BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo controlled
trial. Lancet 2008;372:807–16.
Fox K, Alonso Garcia MA, Ardissino D, et al. Guidelines on the
management of stable angina pectoris: executive summary:
The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris
of the European Society of Cardiology. Eur Heart J
2006;27:1341–81.
www.farmakoterapie.cz
Navštivte nové stránky
.cz
www.
2013
2013
❖ snadná orientace
❖ podrobné vyhledávání
❖ kompletní obsah aktuálního čísla
❖ videozáznamy z konferencí
❖ archiv všech vydání
❖ on-line předplatné
Kontakt na redakci časopisu: [email protected]
Farmakon Press, spol. s r.o., vydavatel časopisu Farmakoterapie, Mánesova 27, 120 00 Praha 2, tel.: 223 019 463, fax: 227 077 295, www.farmakoterapie.cz