Primární makroglobulinémie

Primární makroglobulinémie
(Morbus Waldenström)
Jaroslav Bačovský
19. 9. 2014
MW – PRIMÁRNÍ MAKROGLOBULINÉMIE
 MW – ZHOUBNÁ, KLONÁLNÍ, RELATIVNĚ INDOLENTNÍ B-bb.
PROLIFERACE S INTERTRABEKULÁRNÍ INFILTRACÍ KD
MONOKLONÁLNÍMI ELEMENTY LP - CHARAKTERU (dle WHO „low
grade“ LP-NHL) S VARIABILNÍ PLAZMOCYTOIDNÍ DIFERENCIACÍ A
S PRODUKCÍ MIG TYPU IgM.
• M – 65 let, > M:Ž, familiární výskyt
 KLINICKÉ PROJEVY
 ASYMPTOMATICKÁ / DOUTNAJÍCÍ FÁZE (~ 7 let bez léčby)
 ROZVINUTÁ / AKTIVNÍ FORMA
• B-symptomy
• Projevy tkáňové infiltrace LP – elementy  zvětšení uzlin, sleziny a jater
• Projevy indukované M-proteinem
- HVS – anémie,  vizu/skotomy
- epistaxe, oronazální a GIT krvácení
- hypoperfuze CNS, kefalea, „paraproteinemické koma“ …
- KG I. typu – akr. livedo event. nekróza
 LABORATORNÍ PROJEVY
•  SE, event. pancytopenie
• MIg-IgM typ, patol. / index S-VLŘ
• Infiltrace KD LP elementy (IgM + B-Ly)
• VSK séra > 4 cp, event. KG (IgM, I. typ)
• CT/MRI/PET-CT - > abdom. a pánev. uzlin
• Negativita postižení skeletu
MW – WALDENSTRÖMOVA MAKROGLOBULINÉMIE
 OBJEKTIVNÍ NÁLEZ
• bledost kůže a sliznic
• hepatomegálie (25%), splenomegálie, méně často
lymfadenomegálie
• krvácení na očním pozadí, venózní kongesce s vaskulární
segmentací („f. paraproteinemicus“)
• paraproteinemická purpura
• klinická manifestace velmi různorodá, někdy náhodný nález
 LABORATORNÍ NÁLEZ
• anémie normochromní, normocytární, často výrazná (podíl
hemodiluce při expanzi plazmatického objemu)
• vysoký, úzký „peak“ v oblasti -MIG typu IgM
• lehké řetězce v moči (80%)
• KD – pseudohypoplázie, v histologii ale hypercelulární KD s
extenzivní infiltrací Ly, Pb, LP elementy a přítomnosti ojedinělých
mastocytů
• osteolytické léze jen u 5% pacientů, případně osteoporóza
•  viskozita séra,  objem cirk. krve a plazmy
MW – PRIMÁRNÍ MAKROGLOBULINÉMIE
 LABORATORNÍ PROJEVY
• SE, N/N anémie ev. pancytopenie, „rouleaux“
• ELFO: MIg typu IgM (> 30 (15-45) g/l) ev. BJ-urie,  VLŘ κ/,  S-PIg
• KD – difuzní/intersticiální nebo nodulární intertrabekul. infiltrace –
LP- elementy, (> 10-30%) s Pb-diferenciací
- přítomnost Pb s Russelovými a Dutcherovými tělísky
- ojediněle mastocyty -  proliferace LP bb. (CD40 liganda)
• IMUNOFENOTYP profil LP elementů
– klon IgM+ B-Ly (paměťových bb. postgerminálního centra)
– sIgM+, CD5,10 a 23- , CD19,20,22,25,27 a 79+ , FMC7+, CD103 a 138• Chromozomální aberace: del 6q (u 40-90%)
– tumor. supresní gen BLIMP-1, abn. exprese HASs (hyaluronan syntetáza)
• VSK séra (> 4cp) – plazmaferéza; KG (monokl. IgM, I. typ)
•  B2M, SE, LDH, RF, CRP, koag. odchylky
• CT / MRI a FDG-PET/CT, zvětšení abdomin. a pánev. uzlin
• Negativita osteolytického postižení skeletu (> 95%)
MW – PRIMÁRNÍ MAKROGLOBULINÉMIE
HYPERVISKÓZNÍ SYNDROM
•
•
•
•
•
MM, MW
 perfuze tkání  hypoxie
CNS
ledvin
srdce
Klinické projevy při viskozitě > 4 (1.5 – 1.8)
Příznaky:
- krvácení (sliznice, retina)
- selhání srdeční
- ledvinné selhání
- poruchy zraku
- neurologické projevy
kephalea
vertigo
epileptiformní křeče
letargie – koma
Léčba - plazmaferéza
- léčba základní choroby (cytostatika, biologická léčba)
MW – LÉČBA PRIMÁRNÍ MAKROGLOBULINÉMIE
 ASYMPTOMATICKÁ („doutnající“) forma – „wait and see“ – i několik let
 AKTIVNÍ / SYMPTOMATICKÁ FORMA
Indikace léčby: uzlinový sy/splenomegálie,  cytopenie, B-symptomy, HVS, neuropatie,
KG – projevy - nikoliv dle samotné výše MIg!
 LÉČBA 1. LINIE (INDUKČNÍ) – KONVENČNÍ TERAPIE
• ALKYLAČNÍ LÁTKY:
Chlorambucil, CFA, Melfalan, event. + Pred/Dex
- OR ~ 50%, ne KR, OS ~ 5 let
• PURINOVÁ ANALOGA:
Fludarabin a 2CdA, kombin. režimy
- OR ~ 40-80%, OS – 60% 5 let, sek. MDS
• MoAb-anti CD20:
Rituximab
- OR – 30-60%, IgM „flare“!
• KOMB. REŽIMY:
2CdA+CFA+R (PR – 94%, KR – 20%)
- RCF, event. RF a RCdA – OR ~ 80-90%
•
 REZISTENCE / RELAPS (2. LINIE)
• RCF (OR ~ 80%, R-CHOP (OR 80-95%)
• THALIDOMID (?), BORTEZOMIB, LENALIDOMID
- V-Rituximab – rychlá OR (~80-90%), režimy: BDR, RR, TR …
• Perspektivně: inhibitory bcl-2 (oblimersen), sildenofil, inhibitory IGF-1R
 LÉČBA 2. LINIE (REZISTENCE) - VDT / ATKB
- OR ~ 90%, KR – 10-20%
• VDT (mini-alogenní TKB – mladí /rezistentní), OS ~ 5 let 50%
 PROGNÓZA – 5-10 let (M-78 měs.)
•
IPSS – věk, Hb, Thr, 2M, IgM, organomegálie
AL – amyloidóza
Jaroslav Bačovský
19. 9. 2014
Amyloidóza - definice
 amyloid – insolubilní bílkovinný materiální
fibrilárního charakteru
 amyloidové fibrily – lineární nerozpustné struktury
(β – sheet konformace), odolné vůči proteolýze
 extracelulární depozice v tkáních vedoucí k jejich
desorganizaci a úbytku normálních elementů s
narušením funkce orgánů
 dynamický, progredující proces
 systémová x lokalizovaná
 získaná x hereditární
Systémová amyloidóza – klasifikace
Získané:
• AL (70%) – amyloidóza z lehkých řetězců
imunoglobulinu, (primární)
• AA (3%) – sérový amyloid A, (sekundární)
• ATTR (4%) – nativní transthyretin – senilní
• Aβ2M – β2mikroglobulin (dialyzační)
Hereditární (4%):
• ATTR – mutovaný transthyretin
• ACys – cystatin C
• AApoAI, II – apolipoprotein A I, II
• AGel, ALys, AFib
AL amyloidóza
• lehké řetězce imunoglobulinu kappa, lambda (1:3)
• produkovány klonální plazmocelulární populací –
plazmocelulární dyskrázie – monoklonální gamapatie
• hematologické onemocnění
• nejčastěji postiženy ledviny, srdce, játra a periferního
nervového systému
• ~ 10-20% asociována s myelomem nebo
Waldenströmovou makroglobulinémií
AMYLOIDÓZA – PRŮKAZ
 HISTOLOGIE
• Lokalizace perivaskulární/intersticiální
• H-E: bleděrůžové, Giemsa: namodralé zbarvení
• Polarizační mikroskopie:
• dvojlomnost – metachromázie
- Kongo-červeň (nejcitlivější): „zelenavé zbarvení“
- event. Thioflavin T, methylenová nebo krystalová violeť
 ELMI
• lineární, nevětvící se agregované fibrily v B-uspořádání
 Imunohistologie:
• amyloid. P-komponenta (všechny typy)
• AL – l.ř. kappa/lambda
• AA – SAA
• AF a SSA – TTR
• AD – B2M
• ……
AA – amyloidóza, diagnostika a terapie
 AA – REAKTIVNÍ (SEKUNDÁRNÍ) AMYLOIDÓZA
• AA se projevuje – renální insuficiencí a/nebo nefrotickým syndromem
(90%)
• 80% není běžně rozpoznána
• na rozdíl od AL-amyloidózy je postižení srdce a periferních nervů vzácné
•  SE,  CRP,  SAA,  S-albuminu, polyklon. hypergamaglobulinémie, 
renálních funkcí
− pozitivita bioptického vyšetření – histolog. barvení Kongo červeň
− imunohistochemické vyšetření s pomocí MoAb proti AA proteinu
 Nejčastější příčinou AA amyloidózy jsou
• revmatoidní artritida (50%), M. Bechtěrev, Crohnova choroba,
bronchiektázie
• familiární Středomořská horečka (Mediterranean fever) se vyznačuje
rekurentními epizodami abdominálních bolestí, vývinem proteinurie a
renálního selhání
 Chronický zánětlivý stav -  S-AA proteinu (SAP), cirkulujících prekurzorů
AA amyloidových fibril
• AA – amyloidové fibrily jsou deponovány hlavně v životně důležitých
orgánech  orgánová dysfunkce  †
• medián přežití od diagnózy je 4-8 let
AA – amyloidóza, diagnostika a terapie
 LÉČBA AA-AMYLOIDÓZY
• neexistuje specifická léčba
• léčba základního „zánětlivého“ onemocnění – podpora
selhávající funkce
• cytostatika (chlorambucil nebo cyklofosfamid) a kolchicin –
prospěšné u řady nemocných
• depozita amyloidu mohou regredovat  stabilizace/zlepšení
funkce orgánů, je-li hladina SAA udržována na < 10 μg/L
• anti-TNF mohou rovněž ovlivnit SAA produkci
• 10-30% nemocných je k léčbě refrakterní
AA amyloidóza
AA – sekundární, reaktivní:
• sérový amyloid A (SAA – játra)
• nejčastěji renální nedostatečnost či
nefrotický syndrom
• RA, m. Bechtěrev, m. Crohn, familiární
středomořská horečka, kolagenózy,
nádorová onemocnění
AA–amyloidóza – projevy a příčiny stavu
Hereditární periodická horečka (5%)
Chronická infekční
onemocnění (10%)
Revmatoidní artritida (48%)
Různá zánětlivá
onemocnění (8%)
Nízká/střední proteinurie (8%)
Vaskulitidy (7%)
Záněty střev (7%)
Spondylartropatie (12%)
Chronická juvenilní RA (3%)
Nefrotický
syndrom
(28%)
Renální dysfunkce (11%)
Renální insuficience (53%)
AMYLOIDÓZA – klinická manifestace různých typů amyloidových depozit
 SENILNÍ systémová amyloidóza
• nejčastěji městnavá srdeční slabost a/nebo fibrilace síní
• ECHO – známky odpovídající amyloidóze
• bioptický průkaz amyloidu sestávajícího z normálního transthyretinu
 DIALYZAČNÍ amyloidóza
• bolesti postihující pletence HKK a DKK včetně zápěstí, kyčelních a
kolenních kloubů, sy. karpálního tunelu
• projasnění (depozita amyloidu) v oblasti skeletu
• k vývinu amyloidózy dochází při dlouhodobé hemodialýze (2mikroglobulin)
 FAMILIÁRNÍ AMYLOIDÓZA
• nejčastěji se manifestuje jako
− senzomotorická periferní neuropatie v oblasti DKK, ale i autonomní
dysfunkce
− dysfunkce v oblasti GIT a močového měchýře
− sy. karpálního tunelu
• ke klinické manifestaci dochází v 6.-7. dekádě
• v některých rodinách – hlavním postiženým orgánem je srdce
• v jiných rodinách – renální insuficience nebo nefrotický syndrom
Senilní amyloidóza
Senilní typ amyloidózy:
• nativní transthyretin (wild-type, játra)
• ~ u 25% populace mužů ˃ 80 let,
mužská predominance nejasná
• srdeční selhání, arytmie
„Primární systémová“ AL - AMYLOIDÓZA
 Klonální plazmocelulární proliferace s tkáňovou depozicí
bílkovinného insolubilního fibrilárního materiálu, jehož
prekurzorem
jsou LŘ-MIg /κ (3:1) a jejich fragmenty, vedoucí k orgánové dysfunkci.
 Extracelulární depozice/akumulace AL-amyloidu v cévní a parenchymatózní složce životně
důležitých orgánů vede k tkáňové desorganizaci, k úbytku normálních
elementů a k progresivní
poruše funkce orgánů, zejména srdce, ledvin, jater, GIT, periferního i autonomního nervového
systému
•
•
~ 60 let, M/Ž – 2:1, 0.8/100 000 obyv./rok
ledviny, srdce, perif. nervy, játra, GIT aj.
 PRŮKAZ:
•
•
•
•
– H-E: bleděrůžová depozita
– polarizační mikroskopie: metachromázie (Kongo červeň)
– biopsie: postižený orgán, rektum, gingiva, podkožní tuk (?)
Elmi, imunohistologie (MoAb), ELISA (MoAb) – průkaz a typ
MRI – tkáňová depozita amyloidu
WB – scintigrafie 123I-SAP
HISTOLOGIE
AL-amyloidogeneza
MONOKLONÁLNÍ PLAZMOCELULÁRNÍ PROLIFERACE  AMYLOIDOGENNÍ
L.Ř. MIg (exprese  nebo κ, CD138 a CD32B)
DEPOZITA MAKROMOLEKUL.
AGREGÁTŮ BÍLKOVINÉHO
FIBRILÁRNÍHO MATERIÁLU
• Nerozpustné polymery s nízkou
molek.hmotností (5-25 kD)
• Antiparalelní β-dimenz. struktura
• N-termin. části L.ř MIg  (75%)/κ
• Amyloidogenní potenciál ve VL části L.ř. 
destabilizace L.ř. změnou sekvence
aminokyselin
• Konverze solubilních L.ř. na insolubilní
• Interakce s RAGE („receptor for advanced
glycation end product“) – tkáňový terč
• Redukce termodynamické stability,
hydrofobické a elektrostatické změny
•Orgánový tropismus
–Ig V VIa
– a. nefropatie
–Ig V II nebo III – a. kardiomyopatie
depozita měkkých tkání
GEP – genový expresní profil
• „Amyloid associated V germline“
geny
KODEPOZICE KOFAKTORŮ
NEFIBRILÁRNÍHO CHARAKTERU
• Glykosaminoglykany (heparan sulfát)
• SAP – komponenta
• spec. Apolipoproteiny (E a J)
MODULACE FIBRILOGENEZY
• metabolismus prekurs. proteinů
• stabilizace fibril, ↑ depozice
•  RESORPCE/degradace AMYLOIDU v
MoMa lokálně
VLIV TKÁŇOVÉHO MIKROPROSTŘEDÍ
• biochemické charakteristiky LŘ 
• cytotoxický potenciál solubilních
oligomerů např. transformace mesang. bb.
ORGÁNOVÁ DYSFUNKCE
AL-AMYLOIDÓZA – KLINICKÁ MANIFESTACE
(počet, dominance a tíže postižených orgánů)
P. SUBJEKTIVNÍ
•
•
•
•
•
•
Synkop. stavy
Ort. hypotenze
Dysfonie
Dysgeusie
Parestézie DKK
Dysmotilita GIT
•
•
•
•
(obstipace)
„Sicca like“ sy.
Moč. inkontinence
Impotence
Zhoršení zraku a sluchu
únavový sy.,  hmotnosti
P. OBJEKTIVNÍ
•
•
•
•
•
•
Periorb. purpura
Depozita víček
Alopécie
Makroglosie
HS – megálie
Periartikulární depozita
„epolety“
• Sval. pseudohypertrofie
•
•
•
•
•
•
Exoftalmus
 submand. žláz
Onycholýza
Kožní depozita a ekchymózy
Otoky
Pleur. výpotek
Přítomnost MIg + klin.
projevy – podnět k dg. AL !
KLINICKÉ Sy.
• Nefrotický (CHRI)
• Karpál. tunelu
• Periferní smíšená
senzomotorická/axonální
neuropatie DKK
• Autonomní neuropatie
• Městnavá srdeční slabost
• Dysrytmie, srdeční
blokády
• Malabsorpční
• Pseudoobstrukce,
gastroparéza
• Séroneg. artropatie
• Tracheobronch. infiltráty
(obstrukce), amyloidomy
 Projevy postižení
CNS vzácně
AL amyloidóza – orgánová manifestace (n-868)
(G. Merlini, EHS, Copenhagen 2008)
%
%
1
2 3 orgány
AL amyloidóza – příznaky
• synkopy, ortostatická
hypotenze, dysfonie,
parestázie končetin, ↓ váhy,
otoky DKK
• makroglosie, periorbit.
purpura (racoon eyes),
hepatosplenomegalie,
periartik. depozita, svalová
pseudohypertrofie
• nefrotický syndrom, renální
insuff.
• periferní/viscerální
neuropatie, sy karp. tunelu
• srdeční selhání, arytmie
• malabsorpční syndrom
Molecular Mechanisms of Amyloidosis:Giampaolo Merlini, M.D., and Vittorio Bellotti, M.D., Ph.D.
NEJM:Volume 349:583-596.Aug 7,2003.No 6
Primární AL - amyloidoza
Primární AL – amyloidoza (amyloid light chain). Periorbitální purpura, je
způsobena ukládáním amyloidu do stěny cév, které jsou zvýšeně fragilní.
Pohyby víček vedou k tvorbě periorbitální purpury. Tento charakteristický nález
vede k diagnoze AL amyloidozy. Dalším znakem je dále zmíněná makroglosie.
Primární AL – amyloidoza, makroglosie
AL amyloidoza je monoklonální plasmocelulární dyskrazie
s nadprodukci
monoklonálních lehkých řetězců . Příčinou je tendence lehkých řetězců vytvářet v plazmě
polymery, jejichž proteolytická degradace je nedokonalá, takže vzniká nerozpustný
fibrilární amyloid, který se deponuje v extracelulárním prostoru. Jedním z klinických
projevů amyloidozy je makroglosie. Diagnozu amyloidozy potvrdíme biosií jazyka nebo
bukální sliznice. Makroglosie působí potíže při žvýkání a polykání stravy. Léčebnou
metodou AL amyloidozy je chemoterapie (melphalan, dexametazon a nově v klinických
studiích kombinace s bortezomibem). Ve vzácných případech je nutno přistoupit k
částečné resekci jazyka.
Primární AL – amyloidoza, makroglosie
Ukládání amyloidu do kloubů a svalů způsobuje jejich zmohutnění a vede k omezení
hybnosti končetiny. Je jedním z fyzikálních nálezů u AL amyloidozy.
AL amyloidóza – diagnostický postup
 KLINICKÉ PROJEVY + MIg v S/U  PÁTRAT PO AMYLOIDÓZE !
 Dg. CÍL – HISTOLOGICKÝ PRŮKAZ, přesný typ a rozsah org. postihu
 NECÍLENÁ BIOPSIE
• KD, rektum, gingiva, slinná žláza, abdom. podk. tuk (multisyst. postih)
 PŘI NEGATIVITĚ → CÍLENÁ BIOPSIE (dominantní orgán, např. ledviny …)
• H&E, polar. mikroskopie - metachromázie, ELMI
 AL-typ – PRŮKAZ PLAZMOCELULÁRNÍHO KLONU
• MIg-S/U-ELFO (~ 50%), ~ 10g/l
• vždy IMF (~ 90-95%), exitence NS-typu
• Patol. index monoklonality κ/ (S-VLŘ, Freelite test)
• Index monoklonality Pb v KD κ/ (imunohistochemie, průt. cytometrie)
o Monosomie ch. 8 (~ 70%), různé trisomie, t(11;14), zisk 1q21
 IMUNOHISTOLOGIE depozit amyloidu
• identifikace a. prekurzoru, tj. L.ř. – MoAb anti- κ/
- u AL ~ 50%  ztráta antig. epitopů při a. fibrilogenezi
AL amyloidóza - doporučená vyšetření
• Stanovení MIG – ELFO+IFIX, UPE, FreeLite
• Průkaz klonálních plazmocytů imunohistochemie/průtoková cytometrie KD
Posouzení orgánového postižení:
• ekg, echokardiografie, TnT, NT-proBNP, ev. MRI srdce
• proteinurie, renální parametry
• UZ jater, ALP, GMT, bilirubin
Klinické vyšetření, včetně TK/P a neurologického
vyšetření
Hereditární TTR amyloidóza
Hereditární TTR typ amyloidózy:
• mutovaný transthyretin, játra
• známo ˃ 100 různých mutací TTR
genu
• variace klinických syndromů a
dominantního orgánového
postižení – periferní polyneuropatie
(FAP) x autonomní neuropatie x
srdeční postižení
• nejčastější forma hereditární
systémové amyloidózy
• nejč. varianta Val-30-Met (V30M),
AD – Familiární amyloidová
polyneuropatie I. typu
Diagnostika – histologie
Potvrzení přítomnosti amyloidu:
•
H-E – růžová depozita
•
Kongo – metachromazie/polarizace
(po KMnO4 ztráta afinity u AA)
•
Thioflavin T
•
ELMI – lineární fibrily v β-sheet
konformaci
AL amyloidóza – histologické vyšetření
Amyloidová kardiomyopatie
ELMI
Amyloidová nefropatie
Podk.tuk
J.Dušek, 1992
UPToDAte Online 11.2;Accessed 9/30/03
Diagnostika – imunohistochemie
AL – lehké řetězce
kappa/lambda
AA
Senilní/hereditární TTR
Diagnostika – moderní metody
Seldin D. C. et Sanchorawala V., Blood 2012
AL amyloidóza – průkaz monoklonální plazmocytární populace
/imunoglobulinu
Stanovení monoklonálního imunoglobulinu:
•
•
•
•
pozitivita ELFO/IFE – 74%
pozitivita UPE – 60%
volné lehké řetězce Ig (FLC) ~ 91%
kombinace ELFO/IFE/UPE/FLC – 98%
Průkaz klonální plazmocelulární populace:
• imunohistochemie/průtoková cytometrie KD
• dg. MM, MW ev. NHL
AL – PREVALENCE BIOPTICKÉ POZITIVITY
%
B.necílená
M.A.Gertz, 1998
AL amyloidóza – laboratorní nálezy




HEMATOL. – anémie,  Thr,  f.X,  cévní fragilita
CHRI
KD – 60% Pb  10%, klonalita κ/
EKG -  voltáž I-III a VL a aVF, QS ve V1-V3, dysrytmie, SSS
• Euwingův test -  variabilita srdeč. frekvence
 ECHOKARDIOGRAFIE ± !
• koncentrické ztluštění stěn ( 15 mm)
• granulární zasněžený obraz
•  EF, systol./diastol. dysfunkce ( OS)
 S-NT- pro BNP a Troponin – T/I
 RTG HRUDNÍKU
• pleur. výpotek, „coin lesion“ event. amyloidom,
retikulonodul. Kresba
 EMG – senzomotor. dist. neuropatie,
 rychlost vedení
 MRI/CT – amyl. myopatie a kardiomyopatie
 ENDOSKOPIE GIT + biopsie
• malabsorpce vit. B12,  S-karotenu
 BIOCHEMIE – posit. JT (LAP!)
AL – amyloidóza: amyloidová kardiomyopatie
Echocardiogram revealing thickened walls with
small chambers
AL – amyloidóza: OS dle hladin srdečních biomarkerů
S - troponin T
S – NT–proBNP
• Monitorování srdeční dysfunkce u amyloidové kardiomyopatie
• Normální S-BNP vylučuje amyloidovou kardiomyopatii
• ↑ kardiálních biomarkerů – detekce „preklinické / asymptomatické“
depozice amyloidu
• perzistence ↑ S – troponinu – pokračující ztráta kardiomyocytů
Dispenzieri A, Blood 2004; 104, 1881-1887
AL amyloidóza: volné l.ř. MIg (Freelite)
 S-VLŘ ↑ u 86-98% AL → obvykle nízká koncentrace, ↑ u CHRI
• reversibilní kardio/nefrotoxicita (negat.inotropní efekt)
•„light chain“ toxicita – spíše VLŘ než a. infiltrace orgánů (ECHO)
• korelace hladiny S-VLŘ s náloží amyloidu a OS
• doplněk IMF (99%)
Metoda volby při podezření na AL-amyloidózu!
NEJEFEKTIVNĚJŠÍ MONITOROVÁNÍ LÉČEBNÉ ODEZVY –
NENAHRADITELNÝ PŘÍSTUP
• detekce časné odezvy, progrese/relapsu
%FLCs remaining post
chemotherapy
• cílem redukce na < 50-70%, optimálně < 90% → ↑ OS!
• normalizace VLŘ po ASCT  predikce KR – hematol. a orgánové
• ↓ S-VLŘ  zlepšení funkce a ↓ a.depozice
• chybění poklesu po 3 cyklech – změna léčby
500
400
300
200
150
125%
125
100
75
50
44%
25
23%
0
Regression
Stable
Progression
• S-VLŘ – hladiny dle léčebné odezvy v souboru 127
pac. s AL-amyloidózou (P.N.Hawkins, 2006)
• S-VLŘ – vztah léčebné odezvy k OS v souboru 137
pac. s AL-amyloidózou (P.N.Hawkins, 2006)
AL amyloidóza – prognostické faktory
 VÝRAZNÉ ZLEPŠENÍ PROGNÓZY v poslední dekádě
 OS – z 8-12 měs. na ~ 4 roky
• KR-hematol. – OS 108 vs 21 měs.
• † - nejčastěji – MSS (~ 50%), náhlá smrt (~ 25%), inf. komplikace …
 PF
•
•
•
•
•
•
•
•
Závažná a. kardiomyopatie – OS ¼ mediánu ost. nemocných
Pokročilé onemocnění s multiorgánovým postihem
- rozsáhlá a. depozita (SAP – radioscintigrafie)
Autonomní neuropatie
 Bi při postižení jater
Chybění regrese amyloidu po chemoterapii
Chybějící suprese klonální populace
po chemoterapii
Exprese  VI IGL V6 S1  po ASCT -  OS
Sdružení s MM
Kyle RA, 1983
AL Amyloidóza – diagnostický algoritmus
Gertz M. A., Am J Hematol. 2013
AL - AMYLOIDÓZA – diferenciální diagnostika
A. LOŽISKOVÁ
(AL – L.ř.MIg)
• HDC, GIT, kůže
• MIg neg.
• Bez syst.klon.Pb
• Lokální léčba
AL
A.prim.
systémová
(Vl – L.ř.MIg)
• klonální Pb (/)
• Imunohistologie
amyloidu: <50% AL
• SAP-scinti-posit. KD
A. hereditární
(gen.mutace TTR, αfibrinogen a oj.)
A.sek./reaktivní
(S-AA)
• RA,, m. Crohn,
Osteomyelitida, bronchiektázie
• ↑RAF, ↑SAP
• Imunohistologie
• po permanganátu ztráta
afinity ke Kongo červeni
a.senilní/autopsie
• IMWG dg.kriteria
• Léčba MM …
ATTR
AA
SA
MM, MW, LPNHL
• DNA analýza
• Hmot. spektrometrie
• Imuno-ELMI
• Proteomika
• Koincidence MGNV s ATTR!
TYP AMYLOIDU DŮLEŽITÝ
• zcela odlišná léčba,
průběh a prognóza.
Aß2M
A.syst.
hemodialyzační
AL – amyloidóza - léčba
 „NETRANSPLANTABILNÍ NEMOCNÍ“ – KONVENČNÍ LÉČBA
 MP (event. CP)
• > 70 let, OR ~ 30%, OS – 18-25 měs.
 M-Dex
• Melfalan 25 mg/m2/den i.v./p.o., HD-Dex 40 mg 1.-4. den (2-3x/měs.)
- OR – 60-80%, OS – 3-5 let, TRM ~ 4%
 VDT / ATKB – nejúčinnější
 < 60 let, „low risk“
•  2 orgány, PS  2, GF > 50 ml/min.,
NYHA < 2, EF > 50%
• OR ~ 70%, KR – 30-50%,
OS – 41-81 měs.
• TRM – z 30 na 12%
 „RISK ADAPTED“ ATKB
• Indiv. léčba „dle rizika“
• ID-M-  z 200-140-100 mg/m2
• OR ~ 70%, TRM ~ 4%
 REZISTENCE / PROGRESE
•
•
THALIDOMID – CTD
BORTEZOMIB, LENALIDOMID+Dex
 TRANSPLANTACE ORGÁNŮ
•
ledviny, srdce, játra
Terapie AL amyloidózy
• Stanovení dg. AL amyloidózy
• Posouzení orgánového postižení
• Stratifikace nemocných
→ individuální výběr léčby:
konvenční x vysokodávkovaná
→ snaha o dosažení maximální léčebné –
hematologické odpovědi
→ předpoklad k dosažení orgánové léčebné odpovědi
Amyloidóza – stratifikační systém Mayo
Kritéria:
dFLC-diff ≥180 g/L
cTnT ≥ 0.025 µg/L
NT-ProBNP ≥ 1,800 ng/L
dle kritérií – stádium 1- 4
• Stratifikace nemocných
• Využití kardiálních
markerů a ukazatelů
nádorové masy
Kumar S. et al., JCO 2012
Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell
transplantation: long-term results in a series of 421 patients 1
TRM: 11,4% celkově, pokles na
5,6% v posledních 5 letech
100%
ITT analýza (N=421)
80%
Medián EFS: 2,6 roků
Medián OS: 6,3 roků
Survival, %
CR pacienti: medián EFS 8,3 roků
a OS 13,2 roků
60%
40%
OS
20%
EFS
0%
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Time from SCT (years)
1 Cibeira M. T. et al., Blood 2011
AL amyloidóza: další léčebné možnosti (IV)

LÉČBA IMUNOMODULAČNÍ
 PULZNÍ HD-DEXAMETAZON 40 mg/1.-4. den, 1-3x měs.)
• OR ~ 30-53%, KR – 24%, TRM - 7%
• při nevhodnosti jiné léčby
• edémy s MSS, fatální arytmie
 INF-/Dex- tolerance, opuštěna
 THALIDOMID – 2. linie (rezistence/relaps)
 T-Dex
• OR – 50-60%, KR ~ 20% i v 2. linii, odezva ~ do 4 měs.
• toxicita 60%, bradykardie (30%)
 CTD (CTDa) p.o./i.v. U REZISTENCE 2. EVENT. 1 (?) LINIE
• rychlá odezva dle S-VLŘ (50%/1 měs.)
• OR hematol. 74%, TRM – 4%
• tolerance (?), tromboprofylaxe (?)/NS+
• VYSOCE ÚČINNÁ LÉČBA – regrese a. depozit
 BORTEZOMIB – 2. linie
• V-Dex – OR hematol. 94%, KR – 44%
 LENALIDOMID: L-Dex – 2. linie
• OR 50%, KR 22% (i předléčení)
• myelosuprese TEN!

ANTIFIBRILÁRNÍ TERAPIE
 reverze toxicity oligomer. amyloid. agregátů/fibril
• Eprodisate /Fibrillex) -  vazby glykosaminoglykanů na a. fibrily (AA?)
• CPH PC (R-1) 6 R-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl - 6-oxo-hexanoy pyrolidine-2, carboxylic
acid  vazba na SAP  S-SAP
• 4´- iodo-4´- deoxydoxorubicin - disagregace a. fibril
- nízká/nemyelosupres. dávka, org. odezva ~ 15%
AL amyloidóza – hematologická (imunochemická) kritéria léčebné odezvy
(10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours 2004)
KOMPLETNÍ
ODEZVA
• MIG (S/U): IMF-negativita
• S-VLŘ: normální index κ/
• KD:  5% plazmocytů
PARCIÁLNÍ
ODEZVA
• Pokud byl S-MIG  5 g/l,  50% pokles
• Pokud byla BJ-urie  100 mg/den,  50% pokles
• Pokud byl S-VLŘ  100 mg/l a  50% pokles
PROGRESE
Z KR:
• Přítomnost MIG, nebo
• abnormální index S-VLŘ κ/
Z PR nebo stabilní fáze:
•  50% vzestup S-MIG na  5 g/l, nebo
•  50% vzestup S-VLŘ na  200 mg/l
STABILITA
• Nepřítomnost KR, PR nebo progrese
M.A.Gertz: Am J Hematol 2005;79:319-328
AL amyloidóza – podpůrná terapie (V)
 CÍL:  PROJEVŮ NEMOCI,  FUNKCE ORGÁNŮ A  KVALITY ŽIVOTA
• Komplexní péče  interdisciplinární součinnost
 LÉČBA
 A. KARDIOMYOPATIE
• ACEi, diuretika, spironolakton, amiodaron, PM
• Kontraindikace: Digoxin, Ca- a β-blokátory
 A. NEFROPATIE
• Terapie NS a CHRI (hemodialýza)
• Kontraindikace: kontr. jodové látky, aminoglykosidy
 AUTONOMNÍ NEUROPATIE
• Ortost. hypotenze:  volémie, elast. punčochy, midodrin,
Fludrocortison
•  dávky ACEi
 GIT
• Diarea – octreotid
• Nauzea – cisaprid, metoclopramid
 HEMORAGICKÁ DIATÉZA
• Substituce Thr a koagulač. faktorů
 Transjugulární biopsie
 TRANSPLANTACE-VÝBĚROVĚ: LEDVINA, JÁTRA ev. SRDCE
• Remise po úspěšné antiklonální terapii (ASCT)
• Prevence AL-rekurence v graftu  chemoterapie
•  TRM
AL amyloidóza - ZÁVĚR
 KLÍČEM K EFEKTIVNÍ LÉČBĚ – ČASNÁ DIAGNÓZA AL!
• Znalost AL – klinických projevů PL  časná dg. a léčba
hematologem event. na specializovaném pracovišti
 VYUŽITÍ NOVÝCH POZNATKŮ
• v patogenezi AL - amyloidózy
• v diagnostice a monitorování nemoci
• využití kritérií „SAA-Tours, 2004“ v klinické praxi
• v léčbě
– nové imunomodulační léky,  intenzita,  podpůrná léčba
– individuálně specifická/stratifikovaná terapie optimalizující
poměr „účinku/rizika/toxicity“ léčby
 NEPOCHYBNÝ POKROK
• V blízké budoucnosti další zpřesnění/urychlení diagnostiky a
stratifikace
Sekvenční kombinace alkylačních látek s dexametazonem,
lenalidomidem/bortezomibem a antifibrilárními působky 
další zlepšení kvality a délky života nemocných s tímto
dříve opomíjeným, špatně léčitelným a stále často devastujícím
onemocněním.
Děkuji za pozornost