12. Predikce polymorfů

12. Predikce polymorfů
Příprava předmětu byla podpořena
projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
1
Predikce polymorfů
Výpočetní chemie
• rychle se vyvíjející se oblast
• růst výkonu počítačů
• možnost vypočítat krystalovou strukturu
Predikce krystalové struktury
• krystalizace je termodynamicky kontrolovaná
• energie krystalu může být aproximována energií mřížky
- součet energií mezimolekulárních interakcí mezi všemi
molekulami v krystalu
• výpočet minimální energie mřížky
• ověření správnosti této metody při mezinárodních testech
• problém nastává s kineticky preferovanými strukturami
2
Mapy energií krystalu
Interpretace
• existují 3 různé typy map energií krystalu
• každý symbol odpovídá krystalové struktuře nebo specifickému
chemickému složení pro soli, solváty, …
• předpokládá se, že se polymorfy neliší v energiích o více než
10 kJ/mol
• v praxi ale tento rozdíl závisí na kinetické bariéře, která může být
tak velká, že nedojde k přeměně na stabilnější formu
(polymorf)
3
Mapy energií krystalu
Interpretace
• plné značky odpovídají vypočteným strukturám, prázdné známým
• úsečka odpovídá energetickému rozdílu mezi polymorfy
• nejjednodušší povrchová energie krystalu
• známá krystalová struktura odpovídá nejstabilnější struktuře
získané výpočtem
• tato látka je monotropní
4
Mapy energií krystalu
Interpretace
• vypočtená krystalová struktura je stabilnější než známá
• je velká pravděpodobnost, že existuje stabilnější polymorf
• v tomto případě by měla být provedena rozsáhlá studie pro
nalezení tohoto polymorfu
• stabilnější polymorf však
nemusí být připravitelný
5
Mapy energií krystalu
Interpretace
• v tomto případě je vypočtena řada termodynamicky stabilních
krystalových struktur
• je třeba analýza těchto vypočtených struktur
• systém je enantiotropní
• většinou se jedná o krystaly
obsahující vodíkové vazby
• známé jsou dva polymorfy
s odlišným typem interakcí
6
Výpočty energetických map
Predikce krystalových struktur
• většina metod začíná predikcí krystalové struktury hledáním
globálního minima celkové mřížkové energie
• mřížková energie je součtem intermolekulárních interakcí mezi
všemi molekulami v nekonečném ideálním krystalu
• jsou zanedbány tepelné efekty => výpočet při 0 K
• při výpočtu je třeba zadat model molekuly a předpokládané síly
interakcí
7
Výpočty energetických map
Molekulární konformační flexibilita
• při výpočtu struktury molekuly se většinou zanedbávají
intermolekulární síly
• struktura molekuly tak lze spočítat ab initio výpočtem pro jednu
molekulu ve vakuu a předpokládá se, že se tato struktura nachází
i v krystalu
• často je to ale příliš velké zanedbání
• mnoho programů pro výpočet krystalové struktury je omezeno na
použití rigidních molekul
• informace o konformaci molekul jsou získávány z X-ray krystalové
struktury, tato konformace však nemůže být využita v predikci
krystalu
8
Výpočty energetických map
Molekulární konformační flexibilita
• pro konformačně flexibilní molekuly s velmi rozdílnými
molekulárními motivy musí být výpočet proveden pro každou
konformaci
• celková mřížková energie je pak součtem intermolekulární
mřížkové energie a intramolekulární konformační energie
• rozdíl mezi výpočtem a praxí bývá ale značný
• vypočtené krystalové struktury s minimální energií se totiž značně
liší od experimentálně pozorovaných
• intramolekulární energie tak musí být vypočítávány pro každý krok
optimalizace mřížkové energie
• tento způsob je však velmi výpočetně náročný, proto se přistupuje
ke kompromisu
9
Výpočty energetických map
a) karbamazepin
b) aspirin
c) progesteron
d) piracetam
e) chlorthiazid
f) olanzapin
Šipky označují torzní úhly,
které byly při výpočtech
optimalizovány.
10
Výpočty energetických map
Intermolekulární síly
• přesnost výpočtu závisí na schopnosti výpočetní metody zahrnout
všechny síly, které působí mezi molekulami, které jsou vypočteny
z modelových intermolekulárních potenciálů
• v současnosti je ale výpočet energetických map převážně omezen
na rigidní molekuly
• výpočet je založen na výpočtu interakcí mezi jednotlivými atomy:
kde atom i prvku  molekuly M a atom k prvku  molekuly N jsou ve
vzdálenosti Rik. Vztah obsahuje postupně repulzivní síly, disperzní
a elektrostatické interakce
11
Výpočty energetických map
Intermolekulární síly
• i stejné prvky však mají různé velikosti interakcí v závislosti na
jejich hybridizaci
• největším problémem jsou vodíkové vazby, které mohou změnit
výslednou polohu atomů vodíku
• pro přesnější výpočty je však počítat i s distribucí náboje, nikoli jen
aproximovat atom koulí s určitým povrchovým nábojem
• je tak potřeba uvažovat existenci nábojů, dipólů, kvadrupólů,
- interakcí atd.
• výběr vhodné metody pro výpočet se tak stává velmi důležitým
a závisí na něm přesnost a doba trvání výpočtu
12
Výpočty energetických map
Vyhledávací metoda
• i nejpřesnější modely intermolekulárních sil nejsou zárukou
úspěšného nalezení minima mřížkové energie
• důležitou roli hraje vyhledávací metoda, kterých existuje několik
desítek
• jednotlivé metody se liší použitými aproximacemi, náročností
a vlastním postupem výpočtu
• metody jsou často omezeny předdefinovanými parametry jako
krystalové mříže a pouze jedna molekula na krystalovou mříž
• v praxi je ale známo mnoho molekul léčiv, které tyto vlastnosti
nesplňují
• v používaných metodách probíhá optimalizace mřížkových
parametrů (až šesti) a relativní orientace a pozice rigidní
molekuly v mřížkové buňce
13
Výpočty energetických map
Vliv izomerie na energetické mapy
• změna polohu substituentu může hrát velmi významnou roli ve
výsledné struktuře krystalu
• byly provedeny studie s 5- a 7- fluoristanem
• experimentálně zjištěné struktury odpovídají globálním minimům
vypočtených struktur
• pro 5-fluoristan nebyl nalezen polymorf, ačkoli byl výpočty
předpovězen
• pro 7-fluoristan byly nalezeny další dva polymorfy (II a III)
• struktura polymorfu II ale nebyla mezi vypočtenými
14
Výpočty energetických map
15
Výpočty energetických map
Studie z roku 2005
• shrnuty výsledky výpočtů energetických map v roce 2005
• molekuly byly rozděleny podle typů
• do grafu byly vyneseny počty vypočtených struktur podle toho, zda
experimentálně nalezené struktury byly v globálním nebo lokálním
minimu, neurčeném minimu nebo nebyly vypočteny
• dále byly vyneseny počty struktur, jejichž struktury krystalů byly
vypočteny dříve, než byly experimentálně připraveny
• z výsledků je zřejmé, že snadnost predikce struktury krystalů
nezávisí na typu molekul
16
Výpočty energetických map
17
Výpočty energetických map
3-oxauracil
• léčivo pro léčbu leukémie
• energie krystalové struktury v globálním minimu se od dalších
struktur liší o 4 kJ/mol
• to nasvědčuje existenci dalších polymorfních forem
• rozsáhlé studie však nenalezly další polymorfní formy
• důvod je zřejmě ve strukturách vypočtených krystalů, které
obsahují stejný dimer spojený vodíkovými vazbami jako ve
struktuře s globálním minimem
• tyto metastabilní polymorfy je tedy téměř nemožné připravit, ačkoli
by podle výpočtů měly existovat
18
Výpočty energetických map
3-oxauracil
19
Výpočty energetických map
5-fluoruracil
• protinádorové léčivo
• známá je krystalová forma I s Z´ = 4 s fluory umístěnými blízko sebe
• byly vypočteny struktury s menšími energiemi než známá struktura
• motivem v těchto strukturách byl řetězec molekul spojených
vodíkovými vazbami, motiv je častý u uracilů
• screeningem byl nalezen polymorf II, který energií odpovídá
globálnímu minimu, byl připraven z rozp. nitromethanu
• DSC experiment s formou I a II ale ukázal, že forma I je stabilnější
• důvodem byly zřejmě poruchy v krystalové mřížce formy II
• forma I krystalizuje z vody, proto jsou ve výsledné struktuře fluory
u sebe, zatímco forma II z nitromethanu, která molekulu tolik
nesolvatuje, a proto po vytvoří H-vazby je dimer mnohem stabilnější
20
Výpočty energetických map
5-fluoruracil
21
Výpočty energetických map
piracetam
• psychoanaleptikum
• flexibilní struktura, 3 známé polymorfy
• nejstabilnější polymorfní forma má
intramolekulární vodíkovou vazbu
• tato struktura má sice energeticky nevýhodnou
konformaci, ale energie vodíkové vazby je větší
• při rekrystalizaci za vysokého tlaku byla
připravena polymorfní forma IV
• podle výpočtů by měly existovat i další
polymorfní struktury, zatím ale nebyly
připraveny
O
H2N
O
N
22
Výpočty energetických map
progesteron
• ženský pohlavní hormon
• polymorfní formy jsou známy přes 70 let
• enantiomerně čistý progesteron krystalizuje snadněji
do metastabilních stavů (jiných polymorfních forem)
• racemická směs progesteronu tvoří stabilnější krystalovou
strukturu díky vhodnější orientaci karbonylových skupin,
které mezi sebou v krystalové mřížce interagují
23
Výpočty energetických map
5-fluorcytosin
• léčivo pro léčbu houbových onemocnění
• proléčivo pro 5-fluoruracil
• do roku 2006 byla známa jediná krystalová struktura,
a to monohydrát
• v roce 2006 byla provedena výpočetní studie a bylo zjištěno,
že v energetickém pásu 10 kJ/mol od globálního minima se
nalézá dalších 33 vypočtených struktur, ale 30 jich mělo stejný
řetězcovitý motiv, tj. vazbu přes vodíkové vazby
• 5-fluorcytosin tedy preferuje 1-D strukturu
• detailním studiem krystalizace byly nalezeny dvě bezvodé
polymorfní formy opět s řetězcovitým motivem
• forma I má nižší energii než je globální minimální energie
• forma II má třetí nejnižší energii
24
Výpočty energetických map
5-fluorcytosin
25
Výpočty energetických map
eniluracil
• protinádorové léčivo
• energetická mapa obsahuje řadu nízkoenergetických struktur
založených na skládání „listů“ tvořených z řetězcovitého motivu
vodíkových vazeb způsobených interakcí ethynylových skupin
• jednotlivé struktury se liší jen uspořádáním vodíkových vazeb
• to napovídá velmi pravděpodobnému vzniku poruch v krystalu
v průběhu jeho růstu
• tento fakt byl potvrzen difrakcí rentgenovým zářením čtyř různě
připravených krystalů, přičemž velikost poruch se lišila v závislosti
na způsobu krystalizace
• v tomto případě se tedy jednalo pouze o poruchy v krystalové
mřížce, nikoli o polymorfismus
26
Výpočty energetických map
aspirin
• analgetické účinky
• konformer získaný z krystalografické analýzy neodpovídal
nejstabilnější formě vypočtené ab initio pro molekulu v plynné formě
• výpočty naznačovaly existenci stabilnějšího polymorfu, ve které je
aspirin v planární formě (1999)
• detailnější výpočty ale ukázaly, že planární forma netvoří tak
energeticky výhodnou krystalovou strukturu a předpověděly
existenci tří polymorfů (2004)
• energeticky nejstabilnější konformer ale nemohl vznikat díky
kinetickému upřednostnění vzniku dimeru karboxylových kyselin
• druhá struktura byla známá a třetí byla experimentálně potvrzena
jako metastabilní polymorf (2005)
• detailní analýza však odhalila přítomnost obou polymorfů (2007) 27
Výpočty energetických map
olanzapin
• léčba schizofrenie
• patří mezi 30 nejprodávanějších léčiv
• má 3 známé bezvodé polymorfní formy, formy II a III jsou získávány
krystalizací z methanolu, respektive dichlormethanu
• existuje 25 krystalických forem
• v připravených krystalech je přítomen dimer (forma I a 9 solvátů)
• to nasvědčuje kinetickému faktoru růstu krystalu
• výpočetní analýza zjistila přítomnost dimerů i ve formě II a III, ve
kterých se však na sebe dimery „skládají“ jiným způsobem
28
Předpověď vlastností
Výpočty krystalových struktur
• rychlý vývoj výpočetních technik
• lze vypočítat vlastnosti krystalů (mechanické, rozpouštěcí
parametry, …)
• lze řešit problém polymorfie, případně naopak navrhovat derivatizaci
molekuly pro vytvoření polymorfů
• lze vypočítat podmínky pro vznik a skladování metastabilních
polymorfů majících lepší vlastnosti než stabilní polymorfy
• lze vypočítat vlastnosti solvátů, kokrystalů a porovnat výsledné
vlastnosti s bezvodými krystaly
• lze vypočítat spektrum rentgenové práškové difrakce a porovnat ho
s reálným spektrem
• ačkoli jsou mechanické vlastnosti počítány pro ideální krystal
při 0 K, poskytují velmi užitečné výsledky
29