Parathyreoidea

DISORDERS OF THE
PARATHYROID
GLANDS
Zdeněk Fryšák
3rd Clinic of Internal Medicine
Nephrology-Rheumatology-Endocrinology
Faculty Hospital Olomouc
Choroby příštitných tělísek
O homeostázu Ca, P a Mg se starají svorně
různým podílem na několika úrovních dva
polypeptidické hormony, parathormon
(PTH), kalcitonin (CT) a sterolový
derivát, vitamin D3,
dihydroxycholecalciferol 1,25 (OH)2D3
Kost - zažívací trakt - ledviny
Vztah PTH a kalcemie
PTH má přímý vliv na metabolismus Ca v
kostech a ledvinách, skrze stimulování tvorby
1,25 (OH)2D3 z D2 má nepřímo vliv na
rezorbci Ca ze střeva. Vylučování PTH je
závislé na hladině Ca2+.
Pokles hladiny kalcemie je stimulus pro
sekreci PTH.
PTH/Calcium Homeostasis
Low circulating serum
calcium concentrations
stimulate the parathyroid
glands to secrete PTH,
which mobilizes calcium
from bones by osteoclastic
stimulation. PTH also
stimulates the kidneys to
reabsorb calcium and to
convert 25-hydroxyvitamin
D3 (produced in the liver)
to the active form,
1,25-dihydroxyvitamin D3,
which stimulates GI
calcium absorption. High
serum calcium
concentrations have a
negative feedback effect
on PTH secretion.
Homeostáza kalcia/fosforu
Název
Kost
PTH
Vzestup res.
Ca2+/P3+
Vzestup reabs.Ca2+,
Bez přímého
snižuje reabsorbci P,
vlivu
zvyšuje konverzi D2 na D3
snižuje reabsorbci
bikarbonátů
CT
Pokles resorbce
Ca2+/P 3+
Snižuje reabsorbci Ca2+/P, Bez přímého
asi bez vlivu na vit. D
vlivu
Vitamin D
Podpora
vstřebávání Ca2+
střevem
Ledviny
Pokles reabsorbce.Ca2+
Střevo
Stimulace
absorbce
Ca2+/P 3+,
Parathyroid hormone structure
9
Adapted from: Khairallah, W Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3:397
9
Primary hyperthyroidism
Diagnosis
The presence of established hypercalcaemia
in more than one serum measurement
accompanied by elevated immunoreactive
PTH is characteristic (iPTH)
Etiologie a patogeneza primární
hyperparatyreózy
Incidence různá, 16/100tis. (1974), 112/100tis., 4/100tis.(2001)
Wermer RA at al., J Bone Miner Res 2006;21:171
Po poklesu hladiny Ca++ ihned stoupá sekrece PTH a stimuluje
• rezorbci Ca++ z kosti-minutová odpověď
• vstřebání kalcia ze střeva (prostřednictvím vitaminu D3) – dny
• zvýšení reabsorbce Ca++ z dist. tubulu ledviny-minutová odpověď
Gesek FA et al. J Clin Invest 1992; 90:749
13
13
Etiologie primární hyperparatyreózy (PHPT)
O vzniku PHPT asi spolurozhoduje
•
Vliv ozáření v minulosti (-30, -40let), více vit. D v potravě
Wermer RA at al., J Bone Miner Res 2006;21:171
•
Důsledek abnormálního působení Ca++ na regulaci sekrece PTH
•
Byl naklonován receptor odpovědný za vápníková „sensing“
Brown EM et al. Nature 1993;366:575 N Engl J M 1995;333:234
•
Tvoří jej 7 transmembránových domén a GTP-vazebný protein
•
V genomu byly odhaleny odchylky označované jako cyclin D1/PRAD1,
MEN1, HRPT2, RET, Wnt-b-catenin signaling pathway, ectopic PTH
expression a změny receptoru pro vitamin D1
14
Různé podoby klinické manifestace PHPT v rozdílných časových
obdobích
Upraveno podle: Cope O. N Engl J Med 1966; 274:1174; Heath, H III, et al, N Engl J
Med 1980; 302:189; and Silverberg, SJ, et al, Am J Med 1990; 89:327.
15
15
Klinické obrazy s manifestující se PHPT
• Adenom PT (89%), v 5-15% vícečetný
• Glandulární hyperplázie PT (5-15%)
• Karcinom (1-2%)
Ostatní stavy, spojené s hyperparatyreózou
• Familiární hyperparatyreóza
• Může ji demaskovat léčba hydrochlorotiazidem, litiem
16
16
Clinical manifestations of hypercalcemia
Gastrointestinal tract
• Nausea
• Vomiting
• Bowel hypomotility and constipation
• Pancreatitis
• Peptic ulcer disease
19
19
Primary Hyperparathyroidism
• Estimated incidence is 1 case per 1000 men and 2-3
cases per 1000 women
– Incidence increases above age 40
– Most patients with sporadic primary
hyperparathyroidism are postmenopausal women with
an average age of 55 years
• >80% of cases are caused by a solitary parathyroid
adenoma
• Approximately 10% are caused by “double adenoma”
Sérové hladiny PTH za různých situací
po infuzi kalcia
22
Podle: Haden, ST. Clin Endocrinol 2000;52:329.
22
Základní klinické podoby PHPT
• Náhodný nález asymptomatické hyperkalcémie
• Symptomatická hyperkalcémie
• Souběžný nález PHPT při pátrání po příčině osteopenie,
osteoporózy nebo nefrolitiázy
• Primární nález osteitis fibrosa cystica (kostní tumor) nebo
paratyreoidální krize
23
23
Atypická lokalizace příštítných tělísek
• Krk 30 to 54%
• Mediastinum 16 to 34%
• Retroesophagealní 14 to 39%
• Oblouk aorty 5%
• Kraniální partie krku 8%
• Výjimečně obaly krkavic
24
Differential Diagnosis
Causes of Hypercalcemia
Parathyroid - related
1. Primary
hyperparathyroidism
A. Solitary adenomas
B. Multiple endocrine
neoplasia
2. Lithium therapy
3. Familial
hypocalciuric
hypercalcemia
Vitamin D – related
1. Vitamin D
intoxication
2. 1,25(OH)2D;
sarcoidosis and other
granulomatous
diseases
3. Idiopathic
hypercalcemia or
infancy
Work-Up
• Intact PTH and chemistry panel
CA/CRT ratio: (24 hr
urine calciumXserum
crt)/(24 hr urine
crtXserum calcium)
– PTH elevated despite elevated serum calcium
– Serum phosphate in the low-normal to mildly decreased range
– Look at the serum creatinine to evaluate for CRI/CRF
• Rule out lithium or thiazide use
• 24-hour urine calcium excretion
– Used to rule out familial hypocalciuric hypercalcemia
– Values below 100mg/24 hours or a calcium creatinine clearance ratio of
<0.01 are suggestive of FHH
• Wrist, spine and hip DEXA
• Consider KUB, IVP or CT to evaluate for kidney stones
• Ionized calcium versus serum calcium—the debate rages on….
– CORRECTED SERUM CALCIUM
• Serum calcium (mg/dL)+(0.8X[4-albumin (g/dL)])
Primary HPT: Clinical Features
• Symptomatic:
– Osteitis fibrosa cystica
– Nephrolithiasis
– Pathologic fractures
– Neuromuscular disease
– Life-threatening
hypercalcemia
– ?Peptic Ulcer Disease
• ?Asymptomatic:
– Fatigue
– Subjective muscle
weakness
– Depression
– Increased thirst
– Polyuria
– Constipation
– Musculoskeletal aches and
pains
Scintigraphy Images
Traditional Sestamibi
Sestamibi-SPECT
Disorders of the Parathyroid Function
Clinical Features:
In skeleton a condition called osteitis fibrosa
cystica could occur with subperiosteal resorption
of the distal phalanges, distal tappering of the
clavicles, a “salt and pepper” appearance of the
skull as well as bone cysts and brown tumors of
the long bones. Such overt bone disease even
though typical of primary hyperparathyroidism is
very rarely encountered.
Surgical Candidacy
• Symptomatic primary HPT
• NIH Consensus Development Panel 2002 Revised
Guidelines [if any of the following are met]
– Serum calcium greater than 1mg/dL above the upper limit of the
reference range
– 24 hour urine calcium greater than 400 mg
– Creatinine clearance reduced by more than 30% compared with
age-matched subjects
– Bone density at the lumbar spine, hip, or distal radius more than
2.5 SD below peak bone mass
– Age under 50
– Patients for whom medical surveillance is not desirable or
possible
creatinine clearance (mL/min) = ((urine
creatinine in mg/dL) * (urine volume in mL))
/ ((plasma creatinine in mg/dL) * (time
period in minutes))
Other Considerations in Surgical
Referral
•
•
•
Neuropsychological abnormalities
– Several studies document improvement in HRQL after parathroidectomy
– Studies on neurobehavioral abnormalities have reported less consistent
results with parathyroidectomy
Cardiovascular abnormalities
– Symptomatic patients suffer from increased cardiovascular mortality
before and after treatment
– Asymptomatic primary HPT is associated with LVH; some studies
suggest this is reversible with parathyroidectomy
– Primary HPT patients have increased calcifications of mitral and aortic
valve
Perimenopausal women
– Asymptomatic primary HPT associated with increased bone turnover,
reduced bone mineral density and higher risk for fractures
Pre-Operative Imaging
• High-resolution ultrasound
– Sensitivity 65-85% for adenoma; 30-90% for enlarged gland
– Results suboptimal in pts with multinodular thyroid disease, pts
with short thick neck, ectopic glands (15-20%)
– May be useful in detecting sestamibi scan negative adenomas
• CT with contrast/thin section
– Sensitivity of 46-87%
– Good for ectopic glands in the chest
• MRI
– Sensitivity of 65-80%
– Good for ectopic glands
• Sestamibi
– 85-95% accurate in localizing adenoma in primary HPT
• Sestamibi-SPECT
– Sensitivity 60% for enlarged gland and 98% for solitary
adenomas
Symptoms and signs of excess parathyroid hormone
secretion
•
•
•
•
•
•
Bone disease
Nephrolithiasis
Increased production
of calcitriol
Hypophosphatemia
Hypomagnesemia
38
•
•
•
•
•
•
•
•
Polyuria
Polydipsia
Nephrocalcinosis
Distal renal tubular acidosis
Nephrogenic diabetes insipidus
Acute and chronic renal insufficiency
Anemia
Hyperuricemia and gout
38
Clinical manifestations of hypercalcemia
Musculoskeletal/neurologic/cardiovascular
• Muscle weakness
• Bone pain
• Osteopenia/osteoporosis
•
•
•
•
Decreased concentration
Confusion
Fatigue
Stupor, coma
• Shortening of the QT interval
• Bradycardia
• Hypertension
39
39
Causes of hypercalcemia
PTH independent
• Vitamin D intoxication
• Chronic granulomatous disease
- activation of extrarenal 1 hydroxylase (increased calcitriol)
Medications
•
•
•
•
•
40
Thiazide diuretics
Lithium
Teriparatide
Excessive Vitamin A
Theophylline toxicity
Miscellaneous
•
•
•
•
•
•
•
Hyperthyroidism
Acromegaly
Pheochromocytoma
Adrenal insufficiency
Immobilization
Parenteral nutrition
Milk alkali syndrome
40
Causes of hypercalcemia
PTH mediated
• Primary hyperparathyroidism
(sporadic), familial MEN-I and-IIa
• Familial hypocalciuric hypercalc.
• Tertiary hyperparathyroidism
PTH independent
• Hypercalcemia of malignancy
• PTH-relatide peptide
• Activation of extrarenal 1 hydroxylase (increased calcitriol)
• Osteolytic bone metastases and
local cytokines
Adapted from: Khairallah, W. Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3:397
41
41
Medical Management
• Asymptomatic patients may elect to be closely
followed and managed medically
– A recent study of pts with asymptomatic primary HPT
showed that the majority of pts followed for ten years
did not demonstrate an increase in serum calcium or
PTH levels—25% of patients had progressive disease
including worsening hypercalcemia, hypercalciuria
and reduction in bone mass—younger patients more
likely to have progression of disease
• Patients opting not to have surgery should have
a serum calcium level drawn every 6 months
and should have annual bone densiometry at all
three sites
Familial Syndromes
 MEN
I
 MEN IIA
 Familial Hypocalciuric Hypercalcemia
 Hyperparathyroidism-jaw tumor
syndrome
– Fibro-osseous jaw tumors
– Renal cysts
– Solid renal tumors
 Familial
isolated hyperparathyroidism
MEN I

MEN I
– 1 in 30,000 persons
– Features:

Hyperparathyroidism (95%)
– Most common and earliest endocrine manifestation





Gastrinoma (45%)
Pituitary tumor (25%)
Facial angiofibroma (85%)
Collagenoma (70%)
HPT in MEN I
– Early onset
– Multiple glands affected
– Post-op hypoparathyroidism more common (more extensive
surgery)
– Successful subtotal parathyroidectomy followed by recurrent
HPT in 10 years in 50% of cases
STIGMATA OF MEN I
Lipomas
Collagenomas
Angiofibromas
MEN IIA (Sipple’s Syndrome)
 Features:
– MTC(95%)
– Pheochromocytoma(50%)
– HPT(20%)
 RET
mutation (98%)
 1 in 30,000-50,000 people
 Usually single adenoma but may have
multi-gland hyperplasia
Familial Hypocalciuric
Hypercalcemia
This benign condition can be easily mistaken for mild
hyperparathyroidism. It is an autosomal dominant
inherited disorder characterized by hypocalciuria (usually
< 50 mg/24 h), variable hypermagnesemia, and normal
or minimally elevated levels of PTH. These patients do
not normalize their hypercalcemia after subtotal
parathyroid removal and should not be subjected to
surgery. The condition has an excellent prognosis and is
easily diagnosed with family history and urinary calcium
clearance determination.
Secondary Hyperparathyroidism
• Decreased GFR leads to reduced inorganic phosphate
excretion and consequent phosphate retention
• Retained phosphate has a direct stimulatory effect on PTH
synthesis and on cellular mass of the parathyroid glands
• Retained phosphate also causes excessive production and
secretion of PTH through lowering of ionized Ca2+ and by
suppression of calcitriol production
• Reduced calcitriol production results both from decreased
synthesis due to reduced kidney mass and from
hyperphosphatemia.
– Low calcitriol levels, in turn, lead to
hyperparathyroidism via both direct and indirect
mechanisms. Calcitriol is known to have a direct
suppressive effect on PTH transcription and therefore
reduced calcitriol in CRD causes elevated levels of PTH
– Reduced calcitriol leads to impaired Ca2+ absorption
from the GI tract, thereby leading to hypocalcemia,
which then increases PTH secretion and production.
Secondary HPT




Clinical presentation
– Usually asymptomatic
Diagnosis
– Elevated PTH in the setting of low or normal serum calcium is
diagnostic
– If phosphorous is elevated, cause is renal
– If phosphorous is low, other causes of vit D deficiency should be
sought
Prevention
– Vit D replacement
– Phosphorus binders [Sevelamer]
Treatment
– Medical
 Calcimimetic agents
– Surgical
 Considered in cases of refractory
severe hypercalcemia, severe
bone disease, severe pruritis,
calciphylaxis, severe myopathy
Tertiary Hyperparathyroidism
Tertiary hyperparathyroidism develops in patients with
long-standing secondary hyperparathyroidism, which
stimulates the growth of an autonomous adenoma. A
clue to the diagnosis of tertiary hyperparathyroidism is
intractable hypercalcemia and/or an inability to control
osteomalacia despite vitamin D therapy.
Surgical Referral
- calcium- phosphate product > 70
- severe bone disease and pain
-intractable pruritus
- extensive soft tissue calcification with tumoral
calcinosis
-calciphylaxis
Lab Abnormalities
• Primary HPT
– Increased serum calcium
– Phosphorus in low normal range
– Urinary calcium elevated
• Secondary HPT (renal etiology)
– Low or normal serum calcium
– High phosphorus
• Tertiary HPT (renal etiology)
– High calcium and phosphorus
Léčba hyperkalcemie
• Fyziolog. roztok (obnovuje intravask. objem, účinkuje hodiny
po dobu infuze )
• Kličková diuretika (Navozují hyperkalciurii, inhibují kostní
resorpci zpomalením maturace osteoklastů, jsou efektní jen po
dobu léčby, hodiny)
• Kalcitonin (Zvyšuje kalciurii, zastavuje kostní resorpci
zpomalováním aktivace a funkce osteoklastů, účinkuje do 46hod, efekt trvá 48hod)
Data from: Shane, E, Dinaz, I. American Society of Bone and Mineral Research
55
2006; 179.
Léčba hyperkalcemie
• Bisfosfonáty (snižují po 2-3 dnech vstřebávání Ca++ střevem,
interferují s diferenciací osteoklastů a jejich funkcí, účinek
přetrvává 2-4 týdny)
• Kortikosteoidy (po 2-3 dnech u nemocných s granulom.
chorobami či lymfomy skrze supresi aktivace mononukleárů
dochází k poklesu tvorby 1,25OH-D, efekt přetrvává 2 týdny)
Data from: Shane, E, Dinaz, I. American Society of Bone and Mineral Research 2006;
179.
57
Guidelines for surgery in patients with asymptomatic PHPT
• Serum calcium concentration >0,25 mmol/L above upper limit of
normal
• 24-hour urinary calcium >10 mmol/24
• Creatinine clearance reduced <30%
• Bone mineral density T-score than <-2.5 at any site
• Age <50 years
Data from: Summary Statement from a Workshop on Asymptomatic Primary
Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:5353.
59
59
Evaluation paradigm for patient undergoing
reoperation for primary hyperparathyroidism
when no abnormal parathyroid tissue had been
previously excised
Biochemical evaluation of PTH
Established indication for reoperation
Review prior surgeries
USG and SESTAMIBI positive (in chest + CT)
operate
(intraoperative PTH level)
According to: Alexander, HR Jr. et al. J Bone Miner Res 2002; 17 Suppl 2:N133.
60
Management of asymptomatic PHPT
• Should an asymptomatic patient be managed
medically
surgically?
• If surgery is considered, what is the value of preoperative
localization and what is the optimal preoperative
localization procedure?
• What is the optimal surgical approach?
• What is the role of intraoperative PTH monitoring?
61
Management of asymptomatic PHPT
Recognised as a result of biochemical screening or as a part of
evaluation for decreased bone mass.
Most of the patients do not have disease progression
and stable bone mass density (BMD)
Active attitude in case of: worsening of calcaemie,
hypercalciuria, new nephrolithiasis, decrease of BMD
Operation should be performed by highly skilled surgeon
62
62
Management of asymptomatic PHPT
 who do not meet surgical criteria or
 who prefer to avoid surgery
• Calcium every 6 months
• Serum creatinin, bone density evere 12 months
If disease progression occurs surgery is inevitable
Concomitant PHPT and vitamin D (<50nmol/l) defficiency vitamin D
repletion is highly reccomanded while monitoring S-Ca and U-Ca/24
63
Alternative attitude to asymptomatic PHPT
If long-term studies of cinacalcet demonstrate persistent
correction of biochemical abnormalities, improvement in
neurocognitive function and stabilisation of BMD it might
be the way for those who are not good candidates or prefer
to avoid surgery
64
Závěr
• Dostupnost laboratorních metod dokazuje, že PHPT
není vzácné onemocnění
• Včasný záchyt musí nemocné uchránit komplikací
• což platí dvojnásob u asymptomatických forem PHPT
65
65
Závěr
• Racionálně užívaná lokalizační diagnostika je prevencí
opakovaných výkonů
• Operativní řešení patří svěřit do rukou specialisty, což
uchrání pacienta opakovaných výkonů
• I zde lze použít mikrochirurgické metody
• Nemocný musí být sledován jak pooperačně (hladová
kost), tak doživotně (recidivy, dědičnost)
66
Other Diagnostic tests
Pre-operative localization of the abnormal
parathyroid gland(s):
•
•
•
•
Ultrasonography
MRI
CT
Thallium 201 – Technecium99m scan
(subtraction study)
Hypoparatyreóza
Hypoparathyroidism
Clinical Features:
A. Neuromuscular
–
–
–
–
–
–
Parathesia
Tetany
Hyperventilation
Adrenergic symptoms
Convulsion (More common in young people and it can
take the form of either generalized tetany followed by
prolonged tonic spasms or the typical epileptiform
seizures.
Signs of latent tetany
•
•
•
Chvostek sign
Trousseau sign
Extrapyramidal signs (due to basal ganglia calcification)
Hypoparathyroidism
Clinical Features:
B. Other clinical manifestation
1. Posterio lenticular cataract
2. Cardiac manifestation:
Prolonged QT interval in the ECG
Resistance to digitalis
Hypotension
Refractory heart failure with cardiomegally
can occur.
Hypoparathyroidism
Clinical Features:
B. Other clinical manifestation
3. Dental Manifestation
Abnormal enamel formation with delayed or
absent dental eruption and defective dental
root formation.
4. Malabsorption syndrome
Presumably secondary to decreased calcium
level and may lead to steatorrhoea with long
standing untreated disease.
Operační rizika
Poškození vratného, laryngeálního nervu
jednostranné
dysfonie
oboustranné
afonie
hypoparatyreóza
Metabolické problémy
hypotyreóza
Operační rizika
• U 23-30% operovaných zakolísá hladina S-Ca
pooperačně (ischemizace, výjimečně vynětí)
• Trvalá komplikace až u 3,6-4,7% operovaných
• Parestézie S-Ca < 2,0, resp. < 1,9 mmol/l
• Pozitivní Chvostkův a Trousseaův příznak
• Tetanické křeče, laryngospasmus
Peak 2013, Gonzáles-Botas 2012
Faktory predikující trvalou poruchu
• Pooperační hypokalcémie < 1,49 mmol/l
Pradeep PV, 2013
• PTH < 3,5 pmol/l (33 ng/l; senz. 0,91, spec 0,58)
Cayo AK, 2012, Pradeep PV, 2013
• Aktuální hladina hořčíku nemá sice dostatečnou
předpovědní hodnotu, ale normální magnezémie je
významný permisivní faktor pro funkci kalciostatu
(receptorů pro PTH)
Hafsah Al-Azem, 2012
Urgentní terapie
• U nemocných s PTH > 1,06 pmol/l (10ng/l) by
porucha neměla zůstat trvalá.
• Některá pracoviště preferují perioperační
podání calcitriolu a calcia gluconica resp.
carbonica a v léčbě pokračují, prokáže-li se
přetrvávající pooperační hypoparatyreóza
(klesající kalcémie po vysazení substituce).
Časná pooperační terapie
Symptomatický pacient
• Calcium gluconicum 10-20ml 10% v 50ml
5% glukózy/10-20minut i.v. (94 resp. 188mg element. vápníku),
Pozor na rizika kombinace s digitálisem!!!!
• Jedno podání pokryje 2-3 hod.
• Calcium chloratum je výhodnější, 10ml = 183
mg element. vápníku, ale větší riziko žilní
trombózy.
• Vymizení příznaků-základní klinický ukazatel
Léčebné možnosti chronické
hypoparatyreózy
• Vápník 1.0-3,0 g Ca carbonicum event. Ca citras ve
3 dávkách
• Mg laktát 0,5-1,5g denně, nepodávat kalciem!
• Kalcitriol 0.5-1.0 µg denně celkem
• Alfa-kalcidol 0.5-2.0 µg denně celkem
• Cholekalciferol (D3)
• Ergokalciferol (D2) 25,000-100,000 IU/denně
• Hydrochlorotiazid snižuje v dávce 25-100 mg denně
kalciurii
Goltzman, D, Cole, DEC. Hypoparathyroidism. In Primer on the Metabolic Bone Diseases
and Disorders of Mineral Metabolism, American Society of Bone and Mineral Research
2006; 6:216.
Monitorování nemocných
• Standardně se sledují S-Ca 2+, S-P, S-Mg+
U-Ca/24, jednou ročně hladina iPTH.
Schéma se liší v době nastavování terapie
a u chronicky léčených.
V úvodu jsou intervaly zprvu co 2 týdny, po
nastavení co 3 měsíce. Ani u dobře
korigovaných a spolupracujících by interval
neměl převýšit 6 měsíců.
Monitorování nemocných
• Kalcemii je optimální udržovat kolem a
lehce nad 2,2 mmol/l.
• Pozor na riziko hyperfosfatémie!
Kalciofosfátový součin nesmí překročit 4,4.
• U-Ca/24 udržujeme do 7,5 mmol/24, pokud
je kalciurie neovlivnitelná kombinací
Ca+vit D, přidáváme hydrochlorothiazid
do 100 mg/den.
Substituce hypoparatyreózy v
graviditě a po porodu
Nejsou jednotné názory na potřebu vit. D3 v
průběhu gravidity, ale stoupá rezorbce z GIT i
kostí a hrozí těhotné hyperkalcemií.
• Častěji kontrolujeme kalcémii
• Často nutno lehce redukovat substituci Ca2+
• Ukončení gravidity znamená návrat k
původnímu schématu
Caplan RH, Beguin EA. Obstet Gynecol. 1990
Rekombinantní PTH
Teriparatid
•
•
•
•
Nutno podávat 2x denně
Způsobuje řídnutí kortikální kosti
Vyvolává hutnění spongiózní kosti
Fyziologické účinky má jen při
kontinuální infúzi pumpou
• Cena je hlavní limitují faktor rozšíření do
praxe
Sikjaer T, et al. J Bone Miner Res. 2013
Rejnmark L, et al . Osteoporos Int. 2013
Hladinu vápníku se nedaří udržet….
» Nemocný trpí nepoznanou resorbční
poruchou (céliakie, pankreatická
nedostatečnost, resekované střevo atd.).
» Pacient má histaminoresistentní
achlorhydrii (atrofická gastritis).
» Současně užívá kalcium i hořčík.
» Pacient ignoruje léčebné schéma.
Literární zkušenosti
120 nemocných operovaných 1988-2009, věk 287let (52), 73% žen. Časově vážený průměr pro
kalcemii se u 88% pohyboval v rozmezí 1,95 – 2,47
mmol/l. 38% ze sledovaných mělo alespoň 1x
kalciurii vyšší než 300 mg/24, 31% z nich mělo
prokazatelné kalcifikace v ledvinách, a 52%
kalcifikace bazálních ganglií. V porovnání s
normální populací zachytili 2 až 17x častěji
chronickou renální chorobu ve stádiu 3 nebo
vyšším.
Mitchell DM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Dec;97(12):4507-14.
Literární data
Riziko trvalé hypoparathyreózy
• Délka, rozsah (re-)operace
Sousa A, 2012
• Zkušenost chirurga
Paek SH a kol, 2013
• Identifikace příštítného tělíska v resekátu
Paek SH a kol, 2013, Pradeep RV, 2013
Závěr
• Operační komplikace postihnou 1-3% pacientů.
• Požadavek „100 tyreoidektomií ročně“ snižuje riziko
pokud znáte erudici konkrétního operatéra
• Operační čas je významný faktor – spěch = větší
riziko.
• Anatomickými riziky jsou špatně ohraničitelná, velká
(retrosternální) struma, jemné nervy a rozsah výkonu
(cervikální bloková resekce, reoperace).
Pseudohypoparathysoidism and
Pseudopseudohypoparathyroidism
A rare familial disorders with target tissue
resistance to PTH. There is
hypocalcaemia, hyperphosphataemia, with
increased parathyroid gland function.
There is also a variety of congenital
defects in the growth and development of
skeleton including:
•
•
Short statue
Short metacarpal and metatarsal bones
Pseudohypoparathysoidism and
Pseudopseudohypoparathyroidism
In pseudopseudohypoparathyroidism they
have the developmental defects without
the biochemical abnormalities
The diagnosis is established when low
serum calcium level with
hyperphosphataemia is associated with
increased serum iPTH as well as
diminished nephrogenous CAMP and
phosphature response to PTH
administration
Operační rizika
• U 23-30% operovaných zakolísá hladina S-Ca
pooperačně (ischemizace, výjimečně vynětí)
• Trvalá komplikace až u 3,6-4,7% operovaných
• Parestézie S-Ca < 2,0, resp. < 1,9 mol/l
• Pozitivní Chvostkův a Trouseaův příznak
• Tetanické křeče, laryngospasmus
Peak 2013, Gonzáles-Botas 2012
Faktory predikující trvalou poruchu
• Pooperační hypokalcémie < 1,49 mmol/l
Pradeep PV, 2013
• PTH < 3,5 pmol/l (33 ng/l; senz. 0,91, spec 0,58)
Cayo AK, 2012, Pradeep PV, 2013
• Aktuální hladina hořčíku nemá sice dostatečnou
předpovědní hodnotu, ale normální magnezémie je
významný permisivní faktor pro funkci kalciostatu
(receptorů pro PTH)
Hafsah Al-Azem, 2012
Urgentní terapie
• U nemocných s PTH > 1,06 pmol/l (10ng/l) by
porucha neměla zůstat trvalá.
• Některá pracoviště preferují perioperační
podání calcitriolu a calcia gluconica resp.
carbonica a v léčbě pokračují, prokáže-li se
přetrvávající pooperační hypoparatyreóza
(klesající kalcémiepo vysazení substituce).
Časná pooperační terapie
Symptomatický pacient
• Calcium gluconicum 10-20ml 10% v 50ml %
glukózy/10-20minut i.v. (94 resp. 188mg element. vápníku),
Pozor na rizika kombinace s digitálisem!!!!
• Jedno podání pokryje 2-3 hod.
• Calcium chloratum je výhodnější, 10ml = 183
mg element. vápníku, ale větší riziko žilní
trombózy.
• Vymizení příznaků-základní klinický ukazatel
Léčebné možnosti chronické
hypoparatyreózy
• Vápník 1.0-3,0 g Ca carbonicum event. Ca citras ve 3
dávkách
• Mg laktát 0,5-1,5g denně, nepodávat kalciem!
• Kalcitriol 0.5-1.0 µg denně celkem
• Alfa-kalcidol 0.5-2.0 µg denně celkem
• Cholekalciferol (D3)
• Ergokalciferol (D2) 25,000-100,000 IU/denně
• Hydrochlorotiazid snižuje v dávce 25-100 mg denně
kalciurii
Goltzman, D, Cole, DEC. Hypoparathyroidism. In Primer on the Metabolic Bone Diseases
and Disorders of Mineral Metabolism, American Society of Bone and Mineral Research
2006; 6:216.
Monitorování nemocných
• Standardně se sledují S-Ca, S-P, S-Mg +
U-Ca/24, jednou ročně hladina iPTH.
Schéma se liší v době nastavování terapie
a u chronicky léčených.
V úvodu jsou intervaly zprvu co 2 týdny, po
nastavení co 3 měsíce. Ani u dobře
korigovaných a spolupracujících by interval
neměl převýšit 6 měsíců.
Monitorování nemocných
• Kalcemii je optimální udržovat kolem a
lehce nad 2,2 mmol/l.
• Pozor na riziko hyperfosfatémie!
Kalciofosfátový součin nesmí překročit 4,4.
• U-Ca/24 udržujeme do 7,5 mmol/24, pokud
je kalciurie neovlivnitelná kombinací
Ca+vit D, přidáváme hydrochlorothiazid
do 100 mg/den.
Substituce hypoparatyreózy v
graviditě a po porodu
Nejsou jednotné názory na potřebu vit. D3 v
průběhu gravidity, ale stoupá rezorbce z GIT i
kostí a hrozí těhotné hyperkalcemií.
• Častěji kontrolujeme kalcémii
• Často nutno lehce redukovat substituci Ca2+
• Ukončení gravidity znamená návrat k
původnímu schématu
Caplan RH, Beguin EA. Obstet Gynecol. 1990
Rekombinantní PTH
Teriparatid
•
•
•
•
Nutno podávat 2x denně
Způsobuje řídnutí kortikální kosti
Vyvolává hutnění spongiózní kosti
Fyziologické účinky má jen při
kontinuální infúzi pumpou
• Cena je hlavní limitují faktor rozšíření do
praxe
Sikjaer T, et al. J Bone Miner Res. 2013
Rejnmark L, et al . Osteoporos Int. 2013
Hladinu vápníku se nedaří udržet….
» Nemocný trpí nepoznanou resorbční
poruchou (céliakie, pankreatická
nedostatečnost, resekované střevo atd.).
» Pacient má histaminoresistentní
achlorhydrii (atrofická gastritis).
» Současně užívá kalcium i hořčík.
» Pacient ignoruje léčebné schéma.
Literární zkušenosti
120 nemocných operovaných 1988-2009, věk 287let (52), 73% žen. Časově vážený průměr pro
kalcemii se u 88% pohyboval v rozmezí 1,95 – 2,47
mmol/l. 38% ze sledovaných mělo alespoň 1x
kalciurii vyšší než 300 mg/24, 31% z nich mělo
prokazatelné kalcifikace v ledvinách, a 52%
kalcifikace bazálních ganglií. V porovnání s
normální populací zachytili 2 až 17x častěji
chronickou renální chorobu ve stádiu 3 nebo
vyšším.
Mitchell DM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Dec;97(12):4507-14.
Literární data
Riziko trvalé hypoparathyreózy
• Délka, rozsah (re-)operace
Sousa A, 2012
• Zkušenost chirurga
Paek SH a kol, 2013
• Identifikace příštítného tělíska v resekátu
Paek SH a kol, 2013, Pradeep RV, 2013
Srovnání s literaturou
Riziko rozvoje symptomatické hypokalcémie pooperačně
• Graves-Basedow
Herranz González-Botas J, 2013
• Hypertyreóza
Sousa A, 2012
• Mladší věk nerozhoduje
Cayo AK, 2012, Pradeep PV, 2013
• Věk nad 50 let
Sousa A, 2012
Závěr
• Operační komplikace postihnou 1-3% pacientů.
• Požadavek „100 tyreoidektomií ročně“ snižuje riziko
pokud znáte erudici konkrétního operatéra
• Operační čas je významný faktor – spěch = větší
riziko.
• Anatomickými riziky jsou špatně ohraničitelná, velká
(retrosternální) struma, jemné nervy a rozsah výkonu
(cervikální bloková resekce, reoperace).
Popis případu
136
Léčba hyperkalcemie
• Gallium nitrát (po 3-5 dnech inhibuje rezorbci působenou
osteoklasty, efekt přetrvá 2 týdny)
• Kalcimimetika (cinacalcet): Zvyšují citlivost receptorů pro Ca++ v
příštitných buňkách. Efekt za 2-3 dny, trvání po dobu léčby vč.
poklesu hladiny PTH. Efektní i u karcinomu PT nebo sekundární
HPT
• Dialýza: U život ohrožujících stavů, efekt nastupuje v hodinách,
trvá po dobu výkonu. Předpokladem je nízké či nepřítomné Ca++
v dialyzačním roztoku
Data from: Shane, E, Dinaz, I. American Society of Bone and Mineral Research 2006;
179.
137
Anamnestická data 1996
Muž (48), 85kg, 176cm, dříve aktivní sportovec
• Drobná nefrolitiáza, bolesti kyčlí, zad,
hyperkalcemie, hyperkalciurie, PTH
• MIBI, CT nalezen a torakoskopicky odstraněn
retroezofageální adenom paratyreoidey
• Pooperačně hyperkalcemie, PTH
138
Anamnestická data 2001
• trvá hyperkalcemie, hyperkalciurie, PTH
• MIBI, CT a MR nalezen a torakotomicky
odstraněn adenom paratyreoidey předního
mediastina
• Přetrvává hyperkalcemie a PTH
139
Anamnestická data 2006
• Trvá hyperkalcemie, hyperkalciurie, PTH
• Zdroj sekrece se nepodařilo lokalizovat. Pro
podezření na nitroparenchymové tělísko v uzlové
strumě provedena tyreoidektomie s nálezem
multifok. sklerozující papil. karcinomu pravého
laloku, ale zdroj nadprodukce PTH nenalezen
• Přetrvává hyperkalcemie a PTH
140
Anamnestická data 2007
Stále chybí jednoznačný zdroj nadprodukce PTH
Etážové odběry–katetrizace-HDŽ (12 úrovní)
PTH 290-408ng/l
V. brachiocephalica sinistra 750ng/l
Provedena rozsáhlá revize levého nadklíčku až k
páteři bez nálezu paratyreoidální tkáně
141
Anamnestická data 2008
Tc MIBI
Korelace s PET CT
Přítomnost poměrně rozsáhlého ložiska paratyreoidální
tkáně retrokardiálně, dorzálně na bázi levé plíce (ložisko
nasedající na bránici)
Operační výkon
Torakoskopická resekce ektopického tělíska vč. klínovité
resekce plic a nasedající části bránice.
Histologie: Hyperplastické ektopické tělísko utlačující plíci,
pod poplicnicí, ohraničené proti okolí, vyjmuto in toto
Přetrvává hyperkalcemie a PTH
142
Anamnestická data 2009
V odstupu 6 měsíců postupně bolest v epigastriu
a za hrudní kostí, posléze prokázána herniace
žaludku do mediastina s nutností
laparotomické repozice žaludku.
Pooperačně další
přechodný vzestup PTH z 227 až na 707ng/l
143
Laboratorní nálezy
1996-2009
S-Ca
2,65 - 3,55
(n. do 2,9mmol/l )
U-Ca/24
12 – 17
(n. do 6,5mmol/d)
S-P
0,47 - 0,95
(n. 0,8-1,6mmol/l)
PTH
99-772
(n. do 69ng/l)
144
Perspektiva
• V odstupu nejméně 1 roku znovu MIBI (radiační
hygiena)
• Nemocný je předběžně svolný s resekcí oblasti
dolního laloku plic vlevo (radionavigace?)
• S ohledem na mediastinální žilní spojky
nepředpokládáme, že by opakování selektivní
katetrizace přispělo k lokalizaci reziduální (další
ektopické?) PT tkáně
145
Pacient je pozoruhodný
• vícečetnými (3+x?) PT v atyp. lokalizaci včetně
dist. plochy levého laloku plic, pod viscerálním
listem pohrudnice
• vysokou hladinou PTH zjištěnou z levostranné
brachiocefalické vény a nepřítomností zdroje
sekrece PTH v levém nadklíčku-doklad drenáže
oblasti levé bránice (!)
• efektní léčbou kalcimimetikem, což dává
nemocnému dlouhodobou perspektivu
146
Schématický přístup k plánování reoperace
nemocného s PHPT u něhož se zatím nepodařilo
odstranit zdroj sekrece parathormonu
Jednoznačná formulace léčebného plánu
1.
2.
3.
4.
Biochemické ověření primární hyperparatyrteózy
Definování operačního postupu
Vyhodnocení předchozích operačních postupů
Aktualizace odečtu sonografického a MIBI vyšetření
(při nitrohrudní lokalizaci se neobejdeme bez CT)
Operace (výhodu poskytuje intraoperativní stanovení
hladiny PTH v plazmě)
According to: Alexander, HR Jr. et al. J Bone Miner Res 2002; 17 Suppl 2:N133.
147
Děkujeme za
pozornost
148