Luivac - Monografie

MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 1
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 2
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 3
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 1
Základní informace o přípravku Luivac®
Složení
Indikace
stránka 2
Dávkování a způsob
podávání
Kontraindikace
Nežádoucí reakce
Období laktace
Interakce
Dlouhodobé účinky
Pacienti ohrožení opakujícími se infekcemi dýchacího ústrojí
stránka 3
Imunologie sliznic
stránka 4
Preklinická farmakologie
přípravku Luivac®
stránka 6
Imunofarmakologické
údaje z humánní medicíny
stránka 13
Studie o navozující
(indukční) fázi slizniční
imunitní reakce
stránka 6
Klinická účinnost
Placebem kontrolované
dvakrát slepé studie
stránka 17
Studie o efektorové fázi
slizniční imunitní reakce
stránka 7
Otevřené studie
stránka 21
Studie ochranného účinku
na modelových testech
imunity
stránka 9
Studie provedené po
schválení
stránka 24
Bezpečnost při klinickém
použití
Údaje o imunofarmakologické bezpečnosti
Nežádoucí účinky léčiva
Klinické studie
Pacienti ohrožení recidivujícími infekcemi respiračního traktu (IRT)
Studie provedené po
schválení a spontánní
zprávy
stránka 25
Literatura
stránka 26
Toxikologie
stránka 12
1
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Základní
Page 2
informace
o přípravku Luivac
Perorální imunoterapeutikum Luivac k léčení opakujících se infekcí dýchacího
ústrojí bylo poprvé schváleno 9. července 1992 na
ústavu sér a očkovacích
látek
Paula
Ehrlicha
v Německu. Nyní se používá
ve více než pětadvaceti
zemích na celém světě.
Léčebný účinek přípravku
Luivac se zakládá na aktivaci
slizničního imunitního systému, který má navozující
(indukční) fázi odehrávající
se ve sliznici zažívacího traktu a efektorovou fázi ve sliznici dýchacího ústrojí. Výrobek takto poskytuje ochranu
před infekcemi dýchacího
ústrojí.
Složení
Účinnou složkou každé tablety přípravku Luivac jsou
3 mg směsi lyzátů ze čtyř
gram-pozitivních a 3 gramnegativních bakteriálních
druhů, které jsou častými
původci infekcí dýchacího
ústrojí. Každá tableta obsahuje nejméně 1 x 109 mikroorganismů těchto kmenů:
• Staphylococcus aureus
• Streptococcus mitis
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus pneumoniae
• Klebsiella pneumoniae
• Moraxella (Branhamella)
catarrhalis
• Haemophilus influenzae
Tablety obsahují tato vehikula:
• manitol
• mikrokrystalickou celulózu
• sodný glykolát škrobu
• stearát hořečnatý
• koloidní bezvodý oxid křemičitý
2
®
Indikace
Tablety neobsahují konzervační ani aromatické látky.
Výrobní proces se zakládá
na mechanickém zničení
bakterií a v bohaté míře
zachovává antigenní struktury nutné k docílení imunofarmakologického účinku.
Luivac je perorální imunoterapeutikum
pro
děti
a dospělé s opakovanými
infekcemi dýchacího ústrojí
jako jsou:
• bronchitis
• rhinitis
• sinusitis
• otitis
• pharyngitis
• laryngitis
• jejich kombinace.
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 3
Dávkování a způsob
podávání
Kontraindikace
Pacienti berou ráno nalačno
jednu tabletu s trochou
vody.
Léčba se obvykle opakuje ve
dvou cyklech po osmadvaceti dnech (imunizační fáze
a fáze „booster“ – posilující
imunizační účinek) přerušených obdobím dvaceti osmi
dnů bez léčby.
• Přecitlivělost:
Luivac je kontraindikován
u pacientů s přecitlivělostí
na kteroukoliv složku
výrobku.
• Autoimunitní choroby:
Vzhledem k nedostatečným
zkušenostem a k možnosti
komplexních
interakcí
nesmějí Luivac používat
pacienti trpící autoimunitními chorobami.
• Těhotenství:
Ačkoli reprodukční studie
prováděné na zvířatech
nesvědčily pro možné
poškození plodu, nemá se
Luivac používat v těhotenství, dokud v tom směru
nebude více zkušeností.
Nežádoucí reakce
Obtíže trávicího traktu
a kožní reakce jsou vzácné
a většinou jsou lehkého rázu.
imunizace
interval
booster
28 dnů
28 dnů
28 dnů
Laktace
1 tableta denně
ráno nalačno
žádné léčení
1 tableta denně
ráno nalačno
Proti používání přípravku Luivac v době laktace není
námitek.
Léčení lze zahájit v době, kdy
není infekce, anebo během
akutní infekce. V případě
akutní infekce nemůže přípravek Luivac nahradit nutné
léčení, např. antibiotiky, lze
jej však používat současně.
• Akutní gastroenteritis:
Jelikož zrychlená střevní
pasáž může ovlivnit účinnost výrobku, nemá být
přípravek Luivac užíván
v případě akutní gastroenteritidy.
Interakce
Interakce přípravku Luivac
s jinými léky nebyly pozorovány.
Při současném používání
imunosupresivních látek je
snížení účinku přípravku Luivac teoreticky možné.
Dlouhodobé účinky
Luivac je na trhu od roku
1992 a byl používán v klinických zkouškách již od roku
1988. Ukázalo se, že je bezpečný jak u dětí, tak
u dospělých. Studie prováděná u dětí s dlouhodobým
podáváním (čtyři cykly podávání) a dlouhodobým dalším
sledováním (po dobu až
devíti měsíců po poslední
léčbě) potvrdila bezpečnost
výrobku.
Pacienti ohrožení opakujícími se infekcemi
dýchacího ústrojí
Do klinických studií byli
začleněni četní (až 80 procent) pacienti s alergiemi,
zvýšenou dráždivostí průdušek nebo jinými rizikovými
faktory pro vznik opakovaných infekcí dýchacího
ústrojí. Podíl nežádoucích
lékových reakcí vyvolaných
přípravkem Luivac se u těchto nemocných nezvýšil.
Trvanlivost
Čtyřiadvacet měsíců.
3
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 4
Imunologie
sliznice
Slizniční povrchy, které
pokrývají pneumodigestivní
a urogenitální soustavu
mnohonásobně převyšují
rozlohou
povrch
kůže
(samotná gastrointestinální
sliznice člověka má plochu
převyšující 200 m2). Sliznice
jsou neustále vystavené
účinku cizích antigenů a mají
mohutné mechanické a fyzikálně chemické očistné
mechanismy
odpuzující
a rozkládající většinu cizích
látek a těles. Kromě toho
chrání tyto povrchy, a tím
i vnitřek těla, před možnými
škodlivinami zevního prostředí rozsáhlý a vysoce specializovaný imunitní systém.
Ucelená síť lymfoidních
buněk působí v souladu
s vrozenými hostitelskými
faktory a chrání hostitele.
U zdravého dospělého člověka poskytuje tento místní
imunitní systém skoro osmdesát procent všech imunitních buněk.
Obecný slizniční imunitní
systém se skládá z navozujících a efektorových míst,
kde se antigeny absorbují,
zpracují a potom podrobí
účinku slizničních imunokompetentních buněk a kde
4
Slizniční imunitní systém
Část imunitního systému, která je účinná na povrchu sliznic
SLLT
Slizniční lymfatická tkáň včetně plátů a difusních populací imunitních
buněk roztroušených ve sliznici
STLT
Střevní lymfatická tkáň včetně plátů a difusních populací imunitních
buněk roztroušených ve sliznici
BRLT
Bronchiální lymfatická tkáň včetně shluků lymfatické tkáně a difusních populací imunitních buněk roztroušených kolem dýchacích cest
prostřednictvím mezibuněčných a nitrobuněčných sítí
vznikají sekreční protilátky
IgA (s-IgA). Navozující místa
se ve slizničních tkáních
nalézají v nahromaděné lymfoidní tkáni, například v Peyerových plátech střeva. Ty
jsou kryté specializovaným
epitelem, který usnadňuje
výběr antigenů ze střevního
lumina. Podobná specializovaná navozující místa byla
nalezena také v dýchacích
cestách. Jakmile je antigen
v navozujícím místě, místní
buňky obsahující antigen
mohou vstoupit do interakce
s buňkami T a stimulovat
odpovídající imunitní reakci.
Buňky T jsou aktivovanými
činiteli slizniční imunity, zabíjejí zde infikované buňky
a dodávají cytokin, který
usnadňují činnost buněk B
i další činnosti buněk T.
Když se v navozujícím místě,
jakým jsou Peyerovy pláty,
objeví antigen, dojde k rozmnožení imunitních buněk T
a B. Stimulované prekursory
buněk T a B se stěhují z míst
náporu antigenu do regionálních mízních uzlin (například
do mezenteriálních mízních
uzlin), kde pokračuje jejich
rozmnožení a diferenciace.
Imunoblasty T a B přecházejí většími lymfatickými cévami do krevního oběhu
a potom se usazují v cílovém
místě, v místě určení. Imunoblasty putují nejen zpět do
střeva, nýbrž též do všech
ostatních slizničních tkání.
Lymfoblasty B se během
stěhování diferencují a když
dospějí do různých slizničních tkání, vyvinou se z nich
plazmatické buňky. Ty produkují protilátky (hlavně imunoglobulin A, IgA), které se
specificky vážou na antigeny, jež byly na začátku
popsaného procesu rozpoznány. K vrozeným mechanismům činným v imunitním
systému patří makrofágy,
neutrofily a buňky, které jsou
přirozenými zabijáky (natural
killer cells), jakož i celá řada
různých rozpustných mediátorů.
Podstatná část infekcí vstupuje do hostitele slizniční
tkání. Záměrem léčby přípravkem Luivac je stimulace
slizničního imunitního systému a prevence infikování
dýchacího ústrojí. Jelikož
obecný slizniční imunitní
systém vytváří spojení mezi
gastrointestinálním traktem
a dýchací soustavou, vede
perorální léčení imunomodulátorem k zesílení obranných
mechanismů v dýchacích
cestách.
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 5
Navozující
větev
Krční mandle
Průduška
Peyerův plát
Aktivované lymfocyty
přecházejí z jednoho
druhu slizniční tkáně
do jiného
Efektorová větev
Aktivované lymfocyty přestupují pomocí naváděcích
receptorů do četných slizničních tkání. Obíhají mezi
nosní sliznicí a nosní mandlí,
jakož i krčními mandlemi
a hrtanovou sliznicí.
V dolních cestách dýchacích najdeme lymfocyty
a plazmatické buňky hlavně
podél průdušek, ale též
v plicním parenchymu
a alveolech.
Migrující lymfocyty a jejich
prekursory (vývojová stadia)
cestují též k lamina propria
v zažívacím traktu.
5
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Preklinická
Page 6
farmakologie
přípravku Luivac®
Mechanismus účinku přípravku Luivac se zakládá na
stimulaci obecného slizničního imunitního systému.
Farmakologické údaje podporují aktivaci jak specifických, tak nespecifických složek slizničního imunitního
systému, které jsou nositeli
ochranného účinku na
dýchací ústrojí.
Studie se dělí na tří kategorie: studie týkající se navozující (induktivní) fáze slizniční
imunitní reakce, studie efektorové fáze slizniční imunitní
reakce a studie ochranného
účinku u modelového testu
imunity.
V celém následujícím textu
používáme termín Luivac,
ačkoli se v těchto pokusech
obvykle použily účinné součásti přípravku Luivac a nikoli hotový lék. Po spolknutí
tablet se antigenní struktury
obsažené v přípravku Luivac
aktivně transportují skrz
střevní epitel a přicházejí do
styku s buňkami střevní lymfatické tkáně. Po zpracování
a prezentaci antigenů se
místně vytvářejí specifické
obranné mechanismy a jsou
navozeny v celé slizniční
imunitním soustavě včetně
imunitní soustavy dýchacího
ústrojí.
Studie o navozující fázi slizniční imunitní reakce
Studie dokládají navození
a rozmnožení lymfoidních
buněk ve střevě po léčbě
přípravkem Luivac.
V Peyerových plátech myší
léčených přípravkem Luivac
se nalezl zvýšený počet
buněk obsahujících IgA
(Frühwirth et al.). Tyto údaje
svědčí o přímé aktivaci a přetrvávající produkci IgA v lymfoidní tkáni střeva. Přenos
buněk z lamina propria a Peyerových plátů myší léčených
přípravkem Luivac do neléčených myší měl za následek
zvýšené navádění lymfocytů
z lamina propria a Peyerových
plátů do dýchacího ústrojí
(Ruedl et al.).
6
Zmnožení lymfoidní populace se demonstrovalo na
buňkách mezenterických
lymfatických uzlin, které
v reakci na Luivac jevily zvýšenou proliferaci provázenou zvýšenou tvorbou cytokinu (interleukinu-2 a interferonu γ) (Misfeldt).
• Zvýšení počtu buněk produkujících IgA v Peyerových
plátech střeva (Frühwirth et al.).
• Zesílená migrace lymfocytů z lamina propria a Peyerových plátů do plic spojená s indukcí a rozmnožením
střevních lymfatických buněk (Ruedl et al.).
• Zvýšená proliferace mezenterických lymfatických uzlin
(Misfeldt).
• Zvýšená produkce cytokinů (IL-2 a IFN-γ) v mezenterických lymfatických uzlinách.
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 7
Studie efektorové fáze slizniční imunitní reakce
Preklinické studie poskytují
též důkazy o účincích přípravku Luivac na efektorovou větev slizniční imunitní
reakce.
Lymfocyty izolované z plic
myší perorálně imunizovaných přípravkem Luivac ukázaly při srovnání s kontrolami
významné zvýšení syntézy
jak celkového, tak antigenně
specifického IgA (Ruedl et
al.). Kromě toho séra ošetřených
myší
vykazovala
významně vyšší antigenně
specifické titry IgA. Uvedené výsledky svědčí o specifické reakci buněk B po
navedení
připraveného
potomstva buněk B ze střeva do dýchacího ústrojí.
Podobné výsledky se po
ošetření přípravkem Luivac
zjistily u myší v homogenátech plic, pokud jde
o sekreční IgA, a v sérech,
pokud jde o antigenně specifické IgA (Frühwirth et al.).
Intenzita fluorescence (cps, 103)
80
800
750
60
600
500
40
250
20
1 000
* p < 0,05
*
Indukce celkového množství IgA v plicích a antigenně specifického IgA
v sérech kontrolních
myší a myší perorálně
imunizovaných 15 mg přípravku Luivac na kg
tělesné hmotnosti.
*
400
*
200
0
celk. množství IgA v plicích
antigenně specifický IgA v plicích
antigenně specifický IgA v sérech
(podle: Ruedl et al.)
7
MONOGRAP.QXD
27.9.05
Preklinická
17:28
Page 8
farmakologie
přípravku Luivac
U zvířat, jimž byl podán Luivac, se našlo zvýšení vrozené imunity se zesílenou
fagocytární činností a oxidačním vzplanutím v krvinkách periferní krve (Ellenrieder, Helmberg et al.). U myší
imunizovaných přípravkem
Luivac byla po infekci typem
viru chřipky A zesílená činnost makrofágů v alveolech
(van Daal et al.). Kromě toho
bylo v tekutině z bronchoalveolární laváže těchto zvířat
zvýšené množství interferonu-γ (IFN-γ) (van Daal et al.).
U myší, jimž byl perorálně
podáván Luivac, se dále
pozorovalo zvýšení syntézy
interleukinů IL-5 a IL-6
(Ruedl et al.).
Elastáza PMN (mg/ml)
* p ≤ 0,05
• = nezjistitelné
20
15
10
5
*
*
12.
14.
0
12.
Luivac (12,5 mg)
14.
den
kontrola
Elastáza polymorfonukleárních (PMN) leukocytů
z tekutiny bronchoalveolární
laváže u perorálně imunizovaných myší po infekci S.
pneumoniae
(z van Daal et al.)
Koncentrace IFN-γ (U/ml)
10
*
* p ≤ 0,05
• = nezjistitelné
*
7,5
5
2,5
0
5.
12.
14.
Luivac (12,5 mg)
8
5.
12.
kontrola
14.
den
Koncentrace IFN-γ z tekutiny bronchoalveolární laváže
u perorálně imunizovaných
myší po infekci S. pneumoniae
(z van Daal et al.)
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 9
Studie ochranných účinků v modelových testech imunity
Adaptační imunitní
systém
• Zvýšení sekrečního IgA
v homogenátech plic
a lymfocytech (Frühwirth et al., Ruedl et al.)
• Zvýšení hladiny antigenně specifického IgA
v séru (Frühwirth et al.,
Ruedl et al.)
• Zvýšení hladiny antigenně specifického IgA
v plicních lymfocytech
(Ruedl et al.)
Při modelovém testu imunity
na zvířatech vyvolala imunizace přípravkem Luivac specifickou ochranu proti infekci mikroby S. pneumoniae
a K. pneumoniae. Zdá se, že
došlo i k jistému nespecifickému ochrannému účinku
proti viru chřipky A.
Vrozený imunitní
systém
• Zvýšení fagocytární činnosti krvinek v periferní
krvi (Ellenrieder)
• Zesílení oxidačního
vzplanutí polymorfonukleárních leukocytů
(Helmberg et al.)
• Zesílení aktivity alveolárních makrofágů (van
Daal et al.)
• Snížení množství
elastázy polymorfonukleárních leukocytů
v tekutině z bronchoalveolární laváže (van
Daal et al.)
• Zvýšení obsahu IFN-γ
v tekutině z bronchoalveolární laváže (van
Daal et al.)
• Zvýšení titru IL-5 a IL-6
v dýchacím ústrojí
(Ruedl et al., Misfeldt)
Luivac podávaný myším ve
dvou třídenních cyklech
(6,25 nebo 12,5 mg) chránil
proti následné intranazální
infekci S. pneumoniae (van
Daal et al.). Procento přežívání se zlepšilo v závislosti
na dávce. U očkovaných zvířat bylo o 18 procent
(6,25 mg), resp. 30 procent
(12,5 mg) vyšší oproti neimunizovaným myším. Rozdíly byly statisticky významné
(p<0,05).
Míra přežívání myší imunizovaných přípravkem Luivac
čtrnáct dnů po podání letální dávky
(van Daal et al.)
Přežívání v %
100
* p < 0,05
*
87
*
75
75
57
50
25
0
Luivac 12,5 mg
Luivac 6,5 mg
kontrola
9
MONOGRAP.QXD
27.9.05
Preklinická
17:28
Page 10
farmakologie
přípravku Luivac
V testu imunity se ukázala
ochrana proti intraperitoneální infekci kmenem Klebsiella pneumoniae též po
použití lyzátu Luivac bez
gramnegativních bakterií
a klebsielového monolyzátu
(van Dijke et al.). Po intraperitoneální infekci třemi sty
živými bakteriemi Klebsiella
pneumoniae vedlo léčení
12,5 mg a 25 mg klebsielového monolyzátu k přežívání
v šedesáti procentech, přičemž zvířata, která dostáva-
la jenom lyzát grampozitivních bakterií, přežívala jen
v deseti procentech. Rozdíly
byly statisticky významné
(p < 0,005). Kromě toho se
doba přežívání uhynulých
zvířat významně prodloužila.
Toto pozorování svědčí
o tom, že přípravkem Luivac
navozená zvýšená odolnost
vůči Klebsiele, zjištěná v dřívějších studiích, závisí na
přítomnosti specifické bakterie v preparátu a musí být
alespoň zčásti specifická.
Přežívání v %
* p < 0,005
100
75
60
50
25
*
10
0
Klebsiella monolyzát
(12,5 mg a 25 mg)
Lyzát Luivac bez gramnegativních
bakterií (12,5 mg, 25 mg)
Míra přežívání myší imunizovaných různými lyzáty po
letální dávce Klebsiella
pneumoniae
(van Dijke et al.).
10
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 11
Luivac nenavozuje ochranu
jen proti patogenům obsaženým v bakteriálním lyzátu,
nýbrž též proti patogenům,
které se složením preparátu
nesouvisejí, například proti
chřipkovému viru A (van Daal
et al.). Po imunizaci přípravkem Luivac se pozorovalo
významně vyšší, na dávce
závislé procento přežívání
(15–70 procent) zvířat vysta-
vených aerosolu suspenze
živých chřipkových virů, přičemž všechna zvířata kontrolní skupiny zahynula. Šlo
to ruku v ruce se zlepšenou
plicní funkcí zjišťovanou
vyšetřením compliance plíce
a hrudníku, minimálního
povrchového napětí a permeability alveolárních kapilár.
• Ochrana proti intranazálně podané S. pneumoniae
(van Daal et al.)
• Ochrana v testu imunity intraperitoneální inokulací
K. pneumoniae (van Dijke et al.)
• Ochrana proti infekci aerosolem suspenze chřipkového viru A (van Daal et al.)
Přežívání v %
* p ≤ 0,05
100
75
*
50
Míra přežívání myší imunizovaných přípravkem Luivac
po podání letální dávky viru
chřipky A
Luivac 25 mg
Luivac 12,5 mg
Luivac 6,25 mg
kontrola
*
25
*
0
5
7
9
11
13
15
dny po infekci
(van Daal et al.)
11
MONOGRAP.QXD
27.9.05
Preklinická
17:28
Page 12
farmakologie
přípravku Luivac
Toxikologie
Rozsáhlé toxikologické studie na zvířatech neukázaly
žádné známky toxických
účinků. Předávkování je tudíž
nepravděpodobné.
Toxikologie
Výsledky
Akutní toxicita
žádné známky toxických účinků
(myši, krysy; perorální dávkování až do 1500 mg bakteriálního lyzátu/kg tělesné hmotnosti)
Subakutní toxicita
žádný účinek na klinické, biochemické, hematologické, morfologické nebo histopatologické proměnné (krysy, opice; 28 dnů používání perorálních dávek překračující až 972krát
terapeutickou dávku)
Chronická toxicita
ádné známky toxických účinků (krysy, opice; 26 týdnů při dávce až 900krát vyšší než doporučená humánní dávka)
Reprodukční toxicita
(krysy, králíci)
– Embryotoxicita
žádné abnormální nálezy
– Teratogenicita
žádné abnormální nálezy
– Plodnost
žádné abnormální nálezy
– Perinatální a postnatální
toxicita
lehké snížení indexu živě narozených anebo rozměrů potomstva při dávce 600krát vyšší
než je lidská léčebná dávka
– Mutagenicita
žádný genotoxický účinek (jedna studie in vivo, tři studie in vitro)
Korte et al.
12
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 13
Imunofarmakologické
údaje z
humánní medicíny
Imunofarmakologické studie
z oboru humánní medicíny
rovněž dokládají, že je Luivac
mocný aktivátor slizničního
imunitního systému.
V placebem kontrolované studii
(van Aubel et al.) se upacientů
léčených přípravkem Luivac zjistily vysoké titry celkového i antigenně specifického IgA ve slinách. V této studii dostávalo Luivac čtyřiatřicet dětí náchylných
k infekcím a jedenatřicet dětí
dostávalo tablety placeba. Klinické podmínky jako nedostatek
podtřídy IgG – výraznější ve skupině dětí, které dostávaly účinnou
látku – diagnostikované alergie
a pasivní kouření měly velký vliv
na hladiny sIgA.
OD* (450 nm)
Luivac
placebo
0,8
0,6
0,4
0,2
0
–1
0
2
4
6
8
10
týden
12
* Optická hustota
Ve skupině, která dostávala
Luivac, se zjistily pozitivní
výsledky vývoje celkového
i specifického sIgA, jakož
i klinických parametrů.
V otevřené studii u dětí
s rekurentními infekcemi
dýchacího ústrojí se po léčení přípravkem Luivac naměřilo statisticky významné zvýšení celkového IgA ve slinách (Montes y Montes et
al.) Kromě toho se po každém cyklu užívání tohoto
léku nalezly zvýšené hladiny
IgA a IgG v séru.
Specifické sIgA protilátky proti
S. pneumoniae ve slinách
(Aubel et al.)
mg/dl
160
470
1 800
430
1 700
390
1 600
350
1 500
140
120
100
80
0
sIgA ve slinách
(p < 0,056)
12
0
IgA v séru
(p < 0,0001)
12
0
IgG v séru
(p < 0,0007)
12
týden
Zvýšení hladin sIgA ve slinách, IgA v séru a IgG v séru
u pacientů léčených přípravkem Luivac
(Montes y Montes et al.).
13
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 14
Imunofarmakologické
údaje
u lidí
V pokuse in vitro se zjistilo,
že sliny pacientů léčených
přípravkem Luivac brání
adhezi Haemophilus influenzae k epiteliálním buňkám
nosní sliznice. Tento účinek
byl pozorován u čtrnácti
z osmnácti
vyšetřených
osob, u nichž se tím snížila
adheze o třicet až téměř
o sto procent ve srovnání
s výchozími hodnotami před
léčením (Wichels et al.; Guggenbichler et al.).
Snížení adheze v %
100
75
50
Procenta snížení adheze
H. influenzae k epiteliálním
buňkám nosní sliznice u dětí
náchylných k infekci po léčení přípravkem Luivac.
25
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11 12 13 14
pacient
(Wichels et al.)
Přilnavost H. influenzae k lidským epiteliálním buňkám
(vlevo) a její inhibice způsobená přípravkem Luivac
(vpravo).
(Guggenbichler et al.)
14
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 15
Uskutečnila se studie s tkání
mandlí získané od šestnácti
dětí, u nichž došlo k plánované tonzilektomii (Stead et
al.). Pět z nich dostávalo
dvacet osm dnů před výkonem Luivac a ostatní děti
byly neléčenými kontrolami.
Průměrná hustota a procen-
to folikulů obsahujících
obranné buňky proti H. influenzae byly při srovnání
s neléčenými kontrolami
významně vyšší u pacientů
léčených přípravkem Luivac
(p < 0,05). Hodnoty byly třikrát až čtyřikrát vyšší.
Podobná zvýšení se pozorovala u pacientů léčených přípravkem Luivac ve vztahu ke
Klebsiella
pneumoniae
a S. pneumoniae, ačkoliv
tyto hodnoty nedosahovaly
statistické významnosti na
úrovni pěti procent.
• Zvýšení specifického
a celkového IgA ve slinách (Montes y Montes
et al., van Aubel et al.)
• Zvýšení sérového IgA
a IgG (Montes y Montes et al.)
• Snížení adheze k lidským nosním epiteliálním buňkám po aplikaci slin od pacientů
léčených přípravkem
Luivac (Wichels et al.,
Guggenbichler et al.)
• Zvýšení hustoty a procent tonzilárních druhotných lymfoidních
folikulů obsahujících
buňky vytvářející specifické protilátky
(Stead et al.)
Plazmatická buňka obsahující imunoglobulin proti přípravku Luivac obklopená
dalšími plazmatickými buňkami v epiteliální krajině
mandle po léčení přípravkem Luivac
(Stead et al.)
15
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 16
Klinická
účinnost
Klinická účinnost přípravku
Luivac se prokázala v randomizovaných, prospektivních,
placebem kontrolovaných,
dvakrát slepých studiích,
jakož i v otevřených studiích
vedených v souladu s doporučeními správné lékařské
praxe a požadavky helsinské
deklarace. Těchto studií se
zúčastnilo na sedm tisíc dětí
a dospělých trpících opakovanými infekcemi dýchacího
ústrojí. Věk pacientů byl od
dvou do 89 let. Kritéria pro
zařazení do studie týkající se
počtu opakujících se infekcí
respiračního traktu (IRT)
v roce před léčením byla
tato:
8–10 IRT (≤6 roků)
6–8 IRT (7–12 roků)
4–6 IRT (>12 roků)
nebo 3–4 těžké infekce
trvající ≥dva týdny.
Randomizované, prospektivní, multicentrické, placebem kontrolované, dvakrát slepé studie
PIROL
SIGA
PAIS
LUISUISSE
PASPORT
Počet
pacientů
342
dospělých
65
dětí
233
dětí
432
(200 dětí/
232 dospělých)
188
dětí
Věk pacientů
(roky)
18–50
3–9
4–9
4–11;
12–65
4–12
Počet léčebných
cyklů
3
(Luivac v kapslích)
2
2
2
Skupina A: 4
Skupina B: 2+
2 placebo
Trvání studie
6 měsíců
3 měsíce
3 měsíce
4 měsíce
3 měsíců (56 týdnů)
Prospektivní studie s otevřenou strukturou
16
PIROL II
PIROL M
SALUD
Počet pacientů
620
103
4 965
Věk pacientů (roky)
12–89
≥6
2–89
Počet léčebných cyklů
2
2
2
Trvání studie
3 měsíce
3 měsíce
4 měsíce
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 17
Do studií byli zařazováni
pacienti ohrožení infekcemi
dýchacího ústrojí, jako kuřáci nebo pasivní kuřáci, pacienti s alergickými chorobami, pacienti s nadměrně
dráždivým
bronchiálním
systémem nebo astmatem
a starší osoby s průvodními
chorobami.
Proměnnými účinnosti byly:
1) počet (frekvence), trvání
a závažnost infekcí, 2) soustava bodování závažnosti
(hodnocená podle častosti
infekcí a tíže příznaků),
3) nutnost souběžné léčby,
například antibiotiky nebo
léčby symptomatické, jakož
i 4) počet dnů nepřítomnosti ve škole nebo v práci.
Kladný účinek léčení přípravkem Luivac se pozoroval již v době, kdy probíhala
imunizace. V placebem kontrolovaných studiích byly
výsledky srovnané se skupinou placeba statisticky lepší
ve fázi posilující léčby
(booster). Studie zahrnující
dlouhodobé sledování (trvání studie: 56 týdnů) potvrdi-
la účinnost tříměsíční léčby
přípravkem Luivac (standardní léčebné schéma) po
dobu až třinácti měsíců od
zahájení léčby.
Luivac byl obvykle velmi
dobře snášen. Nepozorovaly se interakce s jinými léky
ani lékem vyvolané laboratorní abnormality.
Placebem kontrolované dvakrát slepé studie
PIROL (Prävention von
Infektrezidiven der oberen
und unteren Luftwege; prevence recidivujících infekcí
horních a dolních dýchacích
cest) (Fischer et al. 1992)
V této studii se přípravkem
Luivac (n = 168) nebo placebem (n = 174) léčilo 342
dospělých pacientů ve věku
od 18 do 50 let, a to třemi
cykly v trvání po osmadvaceti dnech, oddělených obdobími bez léčení rovněž v trvání po osmadvaceti dnech.
Počínaje druhým obdobím
léčby bylo skóre závažnosti
klinických příznaků ve skupině, která dostávala Luivac,
významně nižší než ve skupině placeba, což ke konci
šestiměsíční studie vedlo ke
snížení proti placebu o 26
procent (p = 0,011). Po jednom imunizačním a jednom
imunitu posilujícím cyklu
došlo též ke klinicky zřetelnému účinku přípravku Luivac, pokud jde o počet
infekcí, což vedlo ke snížení
míry infekcí o osmnáct procent ve srovnání se skupinou, která dostávala placebo. Počet infekcí při srovnání s předchozím rokem byl
významně nižší ve skupině
„Luivac“ než ve skupině
„placebo“ (snížení o 39 procent oproti 25 procentům,
p = 0,043). Doplnění léčby
infekcí dýchacího ústrojí se
též považovalo za nutné
Skóre závažnosti
* p ≤ 0,05
Luivac
placebo
20
15
*
*
10
*
*
5
0
4
8
12
u významně menšího počtu
nemocných skupiny „Luivac“ (n = 89) než u pacientů
skupiny „placebo“ (n = 102)
(p = 0,047).
16
20
24
týden
PIROL: Skóre maximální
závažnosti klinických příznaků (skóre = součin
počtu infekcí a skóre maximální závažnosti pěti příznaků). Souhrn hodnot od
303 pacientů.
17
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 18
Klinická
účinnost
SIGA (sekreční imunoglobulin A)
(van Aubel et al. 1994)
Soubor 65 dětí ve věku tři až
devět let byl buď léčen přípravkem Luivac (n = 34)
nebo placebem (n = 31).
Medikace se podávala denně
po dobu dvou cyklů po
osmadvaceti dnech s pauzou
v délce osmadvaceti dnů.
Hlavním kritériem bylo zjišťování sekrečního IgA ve slinách pacientů. Byl zvýšený ve
skupině, která dostávala Luivac. Vzdor malému počtu
pacientů
a
pacientům
s nedostatkem podtřídy imunoglobulinu G ve skupině přípravku Luivac, byl pozorován
trend ke klinickému zlepšování: ve srovnání s placebem
vykazovali pacienti, kteří
dostávali Luivac, během tříměsíční studie menší průměrný počet dnů s příznaky
infekce (rozdíl: 3,45 dnů = 24
procent) a nižší skóre příznaků (rozdíl: asi 12 procent).
Kromě toho bylo lékaři označeno léčení přípravkem Luivac jako „velmi prospěšné“
v 65 procentech případů,
kdežto u placeba jen v 52
procentech.
18
PAIS (Prävention von Atemwegsinfekten durch Immunstimulation; Prevence infekcí
dýchacích cest stimulací
imunity)
(Riedel-Seifert et al. 1993)
Tato studie 233 dětí ve věku
od čtyř do devíti let zahrnovala 115 dětí na přípravku
Luivac a 118 na placebu.
Více než 65 procent pacientů mělo v anamnéze alergie.
Dávkovalo se ve dvou cyklech po osmadvaceti dnech.
100
V druhém období léčby (fáze
posilování imunity) bylo
skóre klinických příznaků
hodnocené dobou a intenzitou infekce významně více
sníženo přípravkem Luivac
než placebem (skóre 2,6
proti 4,7; větší snížení o 45
procent; p = 0,025). Počet
infekcí byl během druhého
cyklu rovněž významně nižší
ve skupině přípravku Luivac
(p = 0,026), přičemž snížení
činilo 44 procent ve srovnání se skupinou placeba (0,15
Snížení skóre
závažnosti
IRT o 45 %
Snížení míry
IRT o 44 %
Luivac vs 0,27 placebo).
Průměrný počet dnů infekce
byl rovněž nižší (46 procent)
ve skupině Luivac (0,90 vs
1,68; p = 0,023). Kromě
toho bylo používání antibiotik nižší o 50 procent (není
významné, vzhledem k malému počtu léčení antibiotiky).
PAIS: Proměnné ve fázi
posilování imunity při srovnání s placebem
Zkrácení doby
trvání IRT o 45 %
75
50
25
0
placebo
Luivac
4,7
2,6
p = 0,025
placebo
Luivac
0,27
0,15
p = 0,026
placebo
Luivac
1,68 dnů
0,90 dnů
p = 0,024
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 19
LUISUISSE (Luivac ve Švýcarsku)
(Rutishauser et al. 1998)
Studie
zkoumala
děti
i dospělé, kteří měli vysoký
počet infekcí respiračního
traktu za rok. Z etických
důvodů dostávaly dvě třetiny
pacientů účinnou léčbu
a jenom jedna třetina placebo. Ve skupině A, kde byly
děti ve věku čtyři až jedenáct let, 124 dostávalo Lui-
vac a 76 placebo. Ve skupině B, kde byli mladiství
a dospělí ve věku dvanáct až
65 roků, dostávalo Luivac
142 osob a 90 placebo. Více
než 66 procent pacientů
mělo v anamnéze alergii
nebo atopii. Studie trvala
čtyři měsíce. Účinnost srovnaná s placebem se zjišťova-
la v druhém období studie,
definovaném jako druhé
osmadvacetidenní období
léčby plus čtyři týdny dalšího
sledování. Jak u skupiny A,
tak u skupiny B se zaznamenalo významné snížení klinického skóre závažnosti ve
srovnání s placebem. Počet
a trvání infekcí se rovněž
Snížení skóre
závažnosti
IRT o 47 %
Snížení míry
IRT o 38 %
významně snížily po přípravku Luivac, na rozdíl od placeba, u obou věkových skupin.
Kromě toho doplňující průvodní léčba a dny absence
v mateřských školách, školách a na pracovištích byly
menší v účinně léčených
skupinách.
Zkrácení doby
trvání IRT o 47 %
100
75
50
25
LUISUISSE:
Proměnné v druhé fázi studie ve srovnání s placebem
(děti)
0
placebo
Luivac
4,82
2,56
p = 0,038
100
Snížení skóre
závažnosti
IRT o 55 %
placebo
Luivac
0,58
0,36
p = 0,016
Snížení míry
IRT o 44 %
placebo
Luivac
3,28 dnů
1,74 dnů
p = 0,026
Zkrácení doby
trvání IRT o 55 %
75
50
25
LUISUISSE:
Proměnné v druhé fázi studie ve srovnání s placebem
(mladiství a dospělí)
0
placebo
Luivac
4,86
2,20
p = 0,005
placebo
Luivac
0,39
0,22
p = 0,032
placebo
Luivac
3,33 dnů
1,50 dnů
p = 0,004
19
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 20
Klinická
účinnost
dráždivosti bronchiálního
stromu nebo měly bronchiální astma. V obou skupinách
se pacienti sledovali a kontrolovali po dobu třinácti
měsíců. Cílem studie bylo
vyhodnotit možnou prospěšnost dvou dodatečných,
imunitu posilujících cyklů,
jakož i dlouhodobý efekt po
dobu sledování. Míra infekcí
se snížila v obou skupinách
asi
o
50
procent
(p < 0,0013) v druhém
období studie (třetí + čtvrtý
léčebný cyklus) oproti prvnímu období studie (standard-
PASPORT
(Paspat v Portugalsku)
(Ruah et al. 2001)
Soubor 188 dětí ve věku
čtyři až dvanáct let se
náhodným výběrem rozdělil
do dvou skupin. Skupina A
(95 pacientů) dostala čtyři
cykly přípravku Luivac. Skupina B (93 pacientů) dostala
dva cykly přípravku Luivac
a dále dva cykly placeba.
Přibližně dvě třetiny nemocných byly náchylné k recidivujícím bronchitidám se
zhoršením kašle, ke zvýšené
Předchozí rok
Medián infekcí
RT
Týden 1–16
(standardní
léčebný
režim)
10,0
Týden 17–21
(boostery
navíc ve skup. A,
placebo ve
skup. B)
ní dva léčebné cykly). Snížení výskytu infekcí zůstalo
během sledování stálé
u obou skupin. Další proměnné účinnosti, jako doba
trvání infekcí, závažnost
infekcí, klinické skóre závažnosti a antibiotická léčba
infekcí rovněž vykazovaly po
obou léčebných schématech významná snížení
kolem 50 procent, přičemž
v období dalšího sledování
docházelo ještě k dalšímu
snižování. Soudí se, že Luivac podaný standardním
režimem je účinný a že další
cykly, které by měly ještě
více stimulovat imunitu,
účinnost nezlepšují. Snižování proměnných se pozorovalo po dobu asi devíti měsíců a provázelo je podstatné
snížení spotřeby antibiotik až
o více než 70 procent, což
ukazuje, že Luivac má dlouhodobé účinky. Svědčí to
o tom, že léčení přípravkem
Luivac je účinné po dobu
nejméně jednoho roku včetně doby léčení.
Týden 29–56
(sledování)
7,5
5,0
2,5
*
*
*
*
0,0
10,3
skup. A
10,5
skup. B
2,9
skup. A
3,0
skup. B
1,4
skup. A
*srovnání skupin proti míře během týdne 1–16, p < 0,005
procenta infekcí v týdny 1–56 extrapolována na 1 rok
20
1,6
skup. B
1,3
skup. A
1,4
skup. B
PASPORT: Podíl infekcí na
nemocného ve skupině B
(standardní léčebný režim)
a skupině A (dva boostery
navíc) po dobu třinácti měsíců
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 21
Otevřené studie
PIROL II (Prävention von
Infektrezidiven der oberen
und unteren Luftwege; prevence recidiv infekcí horních
a dolních dýchacích cest)
(Debelic a Eckenberger
1992)
V této otevřené multicentrické studii se 620 pacientů ve
věku dvanáct až 89 let léčilo
standardním
postupem
schváleným pro Luivac.
Hlavním cílem studie bylo
zjistil snášenlivost, avšak
parametry týkající se účinnosti se rovněž vyhodnocovaly. Zjistilo se, že počet
infekcí se oproti minulému
roku snížil (na 1,7 oproti 4,9
během předchozího podzimu/jara).
PIROL II:
Proměnné na pacienta ve
fázi posilování imunity
(booster) při srovnání
s imunizační fází
Počet IRT
V období posilování imunity
(booster period) vznikalo
méně infekcí a měly kratší
trvání než v době provádění
imunizace. Zmenšila se též
závažnost infekcí a příznaků,
jakož i potřeba souběžné
léčby (snížení spotřeby antibiotik o 41 procent) a délka
nepřítomnosti ve škole nebo
práci (snížení o 42 procent).
Počet dnů s IRT
0,8
6
Snížení
29 %
0,7
5
40
4,9
Snížení
33 %
30
0,5
4
3
20
10
1
26,1
3,4
2
0,2
38,7
Snížení
31 %
0,6
0,4
Skóre závažnosti
IRT a příznaků
období imunizace
období posilování
imunity
0
21
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 22
Klinická
účinnost
PIROL M (Prävention von
Infektrezidiven der oberen
und unteren Luftwege in
Mexico; Prevence recidiv
infekcí horních a dolních
dýchacích cest v Mexiku)
(Montes y Montes et al.
1993)
Studie probíhala v Mexiku
a týkala se celkem sto tří
převážně alergických (skoro
80 procent) pacientů ve
věku od šesti let výše. Při
srovnání prvního s posledním měsícem léčby bylo
skóre příznaků ke konci
léčby povšechně významně
nižší (p < 0,025). Zmenšil se
též průměrný počet dnů
s příznaky (méně o 13 procent) a dnů pracovní
neschopnosti nebo nepřítomnosti ve škole (méně
o 66 procent). Výsledky
týkající se hladin imunoglobulinů se ukázaly dříve.
Dny nepřítomnosti
v práci nebo škole
0,6
0,5
Snížení
66 %
0,5
období imunizace
období posilování imunity
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
22
0,17
PIROL M: Dny nepřítomnosti pacientů ve škole nebo
v práci v době posilování
imunity ve srovnání s dobou
imunizační
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 23
SALUD (Safety and acceptance of Luivac in upper and
lower respiratory tract diseases; Bezpečnost a akceptace přípravku Luivac u onemocnění horních a dolních
dýchacích cest)
(Grevers et al. 2000)
Mnohonárodní otevřená studie uskutečnila nábor 4965
pacientů ve věku dva až 89
let ve čtrnácti zemích Evropy,
Střední a Jižní Ameriky
a Asie. Společnou charakteristikou k infekci náchylného
vzorku pacientů z různých
zemí byl vysoký (77procent-
Podíl IRT
–52 %
Trvání IRT
–59 %
ní) podíl pacientů, kteří byli
též alergičtí anebo náchylní
k bronchitidám, recidivujícímu kašli, senné horečce,
chronické rhinitidě nebo konjunktivitidě anebo měli
nadměrně dráždivý bronchiální systém, opakující se
kašel. Délka studie byla čtyři
měsíce, během nichž proběhl standardní léčebný program. Vyhodnotilo se 3453
nemocných, u nichž se
porovnával
stav
mezi
prvním a druhým obdobím
studie (období imunizace,
interval, období posilování
imunity, následné sledování).
Závažnost
IRT
–54 %
Klinické
skóre IRT
–62 %
Antibiotika
–54 %
Během studie se podíl infekcí během čtyř týdnů snížil
o 52 procent, což je v přepočtu o 1,7 infekcí méně na
jednoho pacienta a rok.
Podobné snížení se zaznamenalo v době trvání (o 59
procent kratší), závažnost
(snížení o 54 procent), jakož
i klinické skóre infekcí (minus
62 procent). V souladu s tím
došlo též k výraznému snížení spotřeby antibiotik (o 54
procent) a symptomatické
léčby (o 50 procent). V přepočtu by to byla jedna antibiotická a jedna symptomatická léčba na pacienta a rok.
Počet dnů absence v mateřských školách, promeškaných dnů ve škole, v zaměstnání a domácnosti se zmenšil o 56 až 65 procent. Prokázalo se, že Luivac je bezpečný a ve všech zemích
účinný u pacientů s rizikovými faktory pro vznik infekcí
dýchacího ústrojí i u pacientů
bez těchto faktorů. Výsledky
dokládají, že Luivac je bezpečnou a úspěšnou strategií
k dosažení snížení častosti,
závažnosti a trvání ubikvitárních infekcí dýchacího ústrojí, jakož i jejich socioekonomických nákladů.
Pracovní
neschopnost
a neschopnost
vést domácnost
– 65 %
0
-20
-40
-60
-80
-100
SALUD: Změny proměnných v druhé fázi studie
[fáze posilování imunity
a dvacet osm dnů dalšího
sledování ve srovnání
s první fází studie (imunizace a interval bez léčení)]
23
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 24
Klinická
účinnost
Studie uskutečněné po schválení
Jsou k dispozici výsledky studií uskutečněných po schválení, které zahrnují šest tisíc
pacientů. V letech 1992 až
1996 proběhly po schválení
dvě studie, které zpracovaly
údaje 774 a 3843 nemocných ve věku sedm měsíců
až 92 let. Účinnost byla hodnocená jako velmi dobrá
u 91 procent pacientů.
Další
studie,
nazvaná
LUIPAS, se uskutečnila
v letech 2000 a 2001 v devíti zemích za účasti 1615
pacientů. Vypočítala se častost výskytu infekcí za rok
konání studie, přičemž se
vycházelo z počtu infekcí
pozorovaných u každého
pacienta během studie.
Srovnání těchto odhadů
s frekvencí v předchozím
roce ukázalo úbytek výskytu
infekcí u 61 procent pacientů. Počet pacientů s pěti
infekcemi nebo více se snížil
o 51 procent (z 63 na 31
procent). Počet dnů nepřítomnosti v práci se snížil
o 34 procent, používání antibiotik o 47 procent. Retrospektivní studie o vztahu
mezi náklady a prospěšností
ukázala významné úspory
nákladů na zdravotní péči
díky nižší míře recidiv infekcí
dýchacího ústrojí u nemocných léčených přípravkem
Luivac (2,1 infekce ročně
proti 7,2 před léčbou a 5,1
proti 6,1 na standardní
léčbě) – jak vypočítali v Institute Infratest Suisse (Büchner 1994). Celkové náklady
se snížily průměrně o 64
procent (úspory kolem 1500
eur) na pacienta a rok.
Počet pacientů v %
100
75
50
25
LUIPAS: Pacienti s pěti
i více infekcemi dýchacího
ústrojí
24
0
Snížení
51 %
Pacienti s ≥ 5 IRT
před Luivac
(během 12 měsíců)
Pacienti s ≥ 5 IRT
po Luivac
(odhad za 12 měsíců)
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Klinická
Page 25
bezpečnost
Imunofarmakologické bezpečnostní
údaje
Klinické studie/Studie uskutečněné
po schválení
Navození vzniku autoimunitních protilátek
Klinické studie ukázaly velmi
dobrou snášenlivost přípravku
Luivac u širokého věkového rozpětí (2–89 let). Podíl pacientů
s nežádoucími příhodami byl 6,3
procenta u více než šesti tisíců
léčených pacientů a byl podobný
jako po placebu (7,4 procenta).
Reakce, které možná měly vztah
k medikaci používané ve studii
(nežádoucí účinky léčiva) se
vyskytovaly u 0,5 procenta pacientů. Většinou se jednalo o gastrointestinální potíže jako průjem,
nauzea a zvracení, nebo o kožní
projevy jako svědění a vyrážka.
V mnohonárodní otevřené studii
SALUD trvající čtyři měsíce,
které se zúčastnilo téměř pět
tisíc pacientů, byl výskyt nežádoucích příhod s podezřením na
U podskupiny dospělých
pacientů, kteří se účastnili
šestiměsíční, placebem kontrolované, dvakrát slepé studie PIROL se nepozorovalo
nic, co by svědčilo pro
novou tvorbu autoimunitních
protilátek jako reakce na
léčení (Wick 1991).
Imunoglobulin E (IgE)
U dětí i dospělých se pozorovalo snížení hladiny IgE
(Riedl-Seifert 1991, Debelic
and Eckenberger 1992, Grevers et al. 2000).
Aktivace lymfocytů
Pokud jde o aktivaci lymfocytů, nezjistily se u dobrovolníků žádné patologické
změny ani zvýšené reakce na
silné mitogeny (Ackermann
et al. 1991).
Nežádoucí lékové
reakce
Luivac/Paspat se obvykle
velmi dobře snáší. Nežádoucí účinky léčiva nejsou časté
a většinou bývají lehké.
Známé nežádoucí účinky
jsou střevní potíže a méně
často místní kožní reakce,
obě se však vyskytují příležitostně. V ojedinělých případech se pozorovalo zduření
nosní sliznice a bolesti hlavy.
Klinická
studie
Počet pacientů
léčených přípravkem Luivac
Počet pacientů
s nežádoucí lékovou
reakcí (%)
PIROL
168
1 (0,6)
SIGA
34
0 (0)
LUISUISSE 266
2 (0,8)
PAIS
115
0
PASPORT
188
3 (1,6)
PIROL-M
103
0 (0)
PIROL II
620
1 (0,2)
SALUD
4 965
Celkem
6 459
příčinnou souvislost s lékem
používaným ve studii všeobecně nízký (0,5 procenta) a ani ve
vyšetřovaných rizikových skupinách nebyla zjištěna jejich větší
frekvence nebo závažnost.
Nebyly popsány žádné nové,
dosud nepopsané lékové reakce.
Studie uskutečněné po schválení a spontánní zprávy potvrdily
vynikající bezpečnost a snášenlivost přípravku Luivac zjištěnou
v klinických zkouškách. Na
základě studií uskutečněných
po schválení, jakož i jednotlivých
hlášení se předpokládá, že
počet nežádoucích reakcí,
u nichž je podezření na souvislost s lékem, je tři až sedm na
sto tisíc pacientů.
Pacienti ohrožení opakovanými infekcemi
respiračního traktu
Do studií byl rovněž zařazen
velký počet pacientů (až 80
procent) s alergiemi, zvýšenou dráždivostí bronchiálního stromu nebo jinými rizi-
kovými faktory pro infekce
dýchacího ústrojí. Podíl
nežádoucích lékových reakcí na Luivac se u nich
nezvýšil.
Studie po schválení
(PAS)
Počet pacientů Poč. pac.
léčených přís nežádoucí
pravkem Luivac lék. reakcí (%)
Německá PAS 1992/93
774
2 (0,3)
27 (0,5)
Německá PAS 1995/96
3 843
13 (0,3)
34 (0,5)
LUIPAS 2001/2002
1 615
16 (1)
25
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Seznam
1.
2.
Page 26
literatury
Ackermann et al. Einfluss von Paspat oral auf die Lymphozytenstimulation
10.
gesunder Probanden. Vliv perorálního Paspatu na stimulaci leukocytů zdra-
Bergmann K. Ch., Lachmann B., Oral immunisation with polyvalent bacterial
vých probandů. Research Report, Iphar (1991).
lysate and infection with Streptococcus pneumoniae: Influence on interferon-
Aubel van A., Hofbauer C., Elsasser U., Kämmereit A., Riedl-Seifert R. J.,
gamma and PMN elastase concentrations in murine bronhoalveolar lavage
Immuneglobulins in serum and saliva of children with recurrent infections of
fluid. Perorální imunizace polyvalentním bakteriálním lyzátem a infekce kme-
the respiratory tract during treatment with an oral immunomodulator. Imu-
nem Streptococcus pneumoniae: Vliv na interferon?gamma a na koncentrace
noglobuliny v séru a slinách u dětí s opakovanými infekcemi dýchacího ústrojí
elastázy polymorfonukleárních leukocytů v myší bronchoalveolární lavážní
tekutině. Arch. Allergy Immunol. 97, 173-177 (1992).
během léčení perorálně podávaným imunomodulátorem. V: Immunotherapy
of Infections; Vydavatel: Masihi K. N.; Marcel Dekker, New York; 357-369
3.
5.
11.
unteren Luftwege. Prevence recidiv infekcí horních a dolních cest dýchacích.
Aubel van A., Elsasser U., Kämmereit A., Herborn U., Riedl-Seifert R. J., Post-
Fortschritte der Medizin 110 (30), 565-570 (1992).
12.
Klebsiella pneumoniae type 2 infection induced in mice via the peritoneal
Binder M., Aubel van A., Elsasser U., Postmarketing surveillance evaluation on
route. Effects of two LW 50020-related preparations. Ochranný účinek pří-
Luivac tablets. Hodnocení tablet Luivac postmarketingovým dozorem. Luit-
pravku Luivac v infekcích typem 2 Klebsiella pneumoniae vyvolané u myší peri-
pold Pharma, Mnichov, Německo (1997).
toneální cestou. Účinky dvou přípravků vztahujících se k LW 50020. Univerzi-
Büchner K. R., Ambulante Behandlung von rezidivierenden Atemwegsinfekten:
ta v Utrechtu, Nizozemsko. Zpráva o výzkumu IIIA (1992).
13.
fagocytózy in vitro. Sankyo Pharma, Mnichov, Zpráva o výzkumu (1997).
pro Spolkovou republiku Německo Nakladatelství P. C. O. Bayreuth (1994).
Bräuer H., Bienenstock J., Stead R. H., Mucosal Immunology. Oral Immunisa-
14.
Prävention von Infektrezidiven der oberen und unteren Luftwege. Multizentri-
Daal van G. J., Beusenberg F. D., So K. L., Flévez R. B. A. M., Sprenger M. J.
sche, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie über 6 Monate
W., Mouton J. W., Veen van’t A., Lachmann B., Protection against influenza A
an Erwachsenen. Prevence recidiv infekcí horních a dolních cest dýchacích.
virus infection in mice by oral immunization with a polyvalent bacterial lysate.
Multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná dvakrát slepá šesti-
bakteriálním lyzátem. Int.J. Immunopharmac. 13 (7), 831-840 (1991).
měsíční studie na dospělých. Atemw.-Lungenkrkh. 18 (4), 146-155 (1992).
15.
Daal van G. J., So K. L., Mouton J. W., Veen van’t A., Tenbrinck R., Bergmann
mechanisms in laboratory animals as a result of an oral administration of LW
50020B. Zesílení specifických imunitních ochranných mechanismů u labora-
reduce mortality by infection with S. pneumoniae or influenza A in mice. Pero-
torních zvířat jako důsledek perorálního podávání přípravku LW50020B. Uni-
rální imunizace polyvalentním bakteriálním lyzátem může u myší snížit morta-
verzita Innsbruck, Rakousko, zpráva o výzkumu (1990).
16.
Grevers G., Palacios O. A., Rodriguez B., Abel S., Aubel van A., Treatment of
(1990).
recurrent respiratory tract infections with a polyvalent bacterial lysate: results
Daal van G. J., Jong de P. T., Tenbrinck R., Mouton J. W., Petzoldt K., Bergmann
of an open, prospective, multinational study. Léčení recidivujících infekcí
K. C., Lachmann B., Oral immunisation with bacterial lysate against infection
dýchacího ústrojí polyvalentním bakteriálním lyzátem: Výsledky otevřené, prospektivní, mnohonárodní studie. Advances in therapy 17 (2), 103-116 (2000).
with Streptococcus pneumoniae in mice. Perorální imunizace bakteriálním
lyzátem proti infekci kmenem Streptococcus pneumoniae u myší. Respiration
57, 229-232 (1990).
26
Frühwirth M., Wick G., Wolf H., The increase of specific immune defense
K. C., Lachmann B., Oral immunisation with a polyvalent bacterial lysate can
litu na infekci S, pneumoniae nebo chřipku A. Pneumologie 44,1180-1182
9.
Fischer H., Eckenberger H. P., Aubel van A., Kämmereit A., Elsasser U.,
tion. Slizniční imunologie. Perorální imunizace.
Ochrana proti infekci virem chřipky A u myší perorální imunizací polyvalentním
8.
Ellenrieder M., Comparison of Luivac PPS and Luivac/F in stimulation of phagocytosis in vitro. Srovnání vlivu přípravků Luivac PPS a Luivac/F na stimulaci
léčení recidivujících infekcí: hodnocení poměru mezi náklady a prospěšností
7.
Dijke van E., Hol C., Dijk van H., Protective effects of Luivac in experimental
postmarketingovým dozorem. Luitpold Pharma, Mnichov, Německo (1994).
Eine Kosten-Nutzen-Studie für die Bundesrepublik Deutschland. Ambulantní
6.
Debelic M., Eckenberger H. P., Prävention von Infektrezidiven der oberen und
(1994).
marketing surveillance evaluation on Luivac tablets. Hodnocení tablet Luivac
4.
Daal van G. J., Veen van’t A., So K. L., Mouton J. W., Smit F., Hal van P. Th. W.,
17.
Guggenbichler J. P., Wichels R., Wolfschaffner F., Adhärenz bakterieller Mikroorganismen an Epithelzellen und Blockierung durch Speichelantikörper nach
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 27
polyvalentního bakteriálního lyzátu u dětí s recidivujícími infekcemi dýchacího
oraler Verabreichung von Luivac®. Adheze bakteriálních mikroorganismů na
ústrojí. Advances in Therapy 18 (4), 151-162 (2001).
epiteliálních buňkách a blokáda vyvolaná protilátkami ze slin. Prezentace
posterem na kongresu „Pokroky v alergologii a imunologii“ Davos 1995.
18.
19.
25. Ruedl Ch., Albin B., Böck G., Wick G., Wolf H., Oral administration of a bac-
Helmberg A., Böck G., Wolf H., Wick G., An orally administered bacterial
terial immunomodulator enhances murine intestinal lamina propria and Peye-
immunomodulator primes rabbit neutrophils for increased oxidative burst in
r’s patch lymphocyte traffic to the lung: possible implications for infectious
response to opsonised zymosan. Perorálně podávaný bakteriální imunomodu-
disease prophylaxis and therapy. Perorální podávání bakteriálního imunomo-
látor připravuje králičí neutrofilní leukocyty na zesílené oxidační vzplanutí jako
dulátoru stupňuje migraci lymfocytů z lamina propria střevní sliznice a z Peye-
reakci na opsonizovaný zymosan. Infection and Immunity 57 (11), 3576-3580
rových plátů do plic: možné důsledky pro profylaxi a terapii infekčních chorob.
(1989).
International Immunology 5 (1), 29-36 (1993).
Kitzler P., Ferreira Branco A. P., Villiger B., Schaefer A., Immunomodulating tre-
26. Ruedl Ch., Frühwirth M., Wick G., Wolf H., Immune response in the lungs fol-
atment of recurrent respiratory tract infections. A multinational post-approval
lowing oral immunisation with bacterial lysates of respiratory pathogens. Imu-
study with Luivac®/Paspat® oral. Imunomodulační léčba recidivující infekce
nitní reakce v plicích po perorální imunizaci s bakteriálním lyzátem patogenů
dýchacího ústrojí. Mnohonárodní studie prováděná po schválení s perorálně
dýchacího ústrojí. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1 (2), 150-154 (1994)
podávanými preparáty Luivac® a Paspat®. J. Pharmacol. Ther. 11 (5) 135-141
27.
a urychlení místní imunitní reakce v dýchacím ústrojí bakteriálními imunomo-
20. Korte R., Vogel F., Zühlke U., Expert opinion on the results of preclinical toxi-
dulátory. Regional Immunology 6, 361-364 (1994).
city testing with LW 50020. Znalecký posudek o výsledcích preklinického
zkoušení LW 50020. Znalecká zpráva Laboratoří Hazelton (1990).
21.
Ruedl Ch., Kofler N., Wick G., Wolf H., Enhancement of the local immune response in the respiratory system by bacterial immunomodulators. Zesílení
(2002).
28. Rutishauser M., Pitzke P., Grevers G., Aubel van A., Elsasser U., Kämmereit A.,
Misfeldt M. L., Evaluation of the immunomodulatory activities of LW 50020.
Use of polyvalent bacterial lysate in patients with recurrent respiratory tract
Vyhodnocení imunomodulačního účinku LW 50020. Oddělení molekulární
infections: results of a prospective, placebo controlled, randomised, double-
mikrobiologie a imunologie, Universita Missouri, Columbia, Missouri, USA,
blind study. Používání polyvalentního bakteriálního lyzátu u pacientů s recidi-
Výzkumná zpráva.
vující infekcí dýchacího ústrojí: Výsledky prospektivní, placebem kontrolované,
randomizované, dvakrát slepé studie. Advances in Therapy 15 (6), 330-341
22. Montes y Montes J., Fernandez-Bonetti P., Dibildox M., Tomás-Pons J., Chá-
(1998).
ves L. M., Rosas A., Pietra-Santa C., Immunostimulación en pacientes mexicanos con infectiones recurrentes del tracto respiratorio con la administraci-
29. Stead R. H., Aubel van A., Abel S., Elsasser U., Development of immunocyto-
ón de una mezcla de immunógenos bacterianos orales LW 50020. Imunosti-
chemical methods for Luivac tablets. Vývoj imunocytochemických metod pro
mulace u mexických pacientů s recidivujícími infekcemi dýchacího ústrojí
tablety Luivac. Biomedicínská poradní skupina Toronto – Mnichov, Bowmanville, Ontario, Canada (1997).
perorálním podáváním směsi bakteriálních antigenů LW 50020. Ottorino 2
(4), 92-98 (1993).
30. Wichels R., Wolfschaffner F., Guggenbichler J. P., Infektionsprophylaxe.
23. Riedl-Seifert R. J., Aubel van A., Kämmereit A., Elsasser U., Infektrezidive im
Adhärenz bakterieller Mikroorganismen an Epithelzellen und Blockierung
Kindesalter – noch immer eine Crux medicorum? Ergebnisse einer placebo-
durch Speichel-Antikörper nach oraler Verabreichung von Luivac®. Prevence
kontrollierten Doppelblindstudie mit einem oralen Bakteriolysat bei infektan-
infekcí. Adheze bakteriálních mikroorganismů na epitelových buňkách a bloká-
fälligen Kindern. Recidivující infekce v dětském věku – ještě stále crux medi-
da protilátkami ze slin po perorálním podání přípravku Luivac®. TW Pädiatrie
9 (7/8), 421-423 (1996).
corum? Výsledky placebem kontrolované dvakrát slepé studie s perorálně
podávaným bakteriálním lyzátem u dětí náchylných k infekci. Journal Pharma-
24.
31.
Wick G., Einfluss von Paspat oral auf die Bildung von Autoantikörpern beim
col. u. Ther. 2 (3), 108-117 (1993).
Menschen. Vliv perorálně podávaného Paspatu na tvorbu autoimunitních pro-
Ruah S. B., Ruah C., van Aubel A., Abel S., Elsasser U., Efficacy of a polyvalent
tilátek u člověka. Výzkumná zpráva (1991).
bacterial lysate in children with recurrent respiratory tract infections. Účinnost
27
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 28
Výrobek SANKYO PHARMA
®
Luivac
tablety
Složení: 1 tableta obsahuje 3 mg
lyzátu ze
Staphylococcus aureus,
Streptococcus mitis,
Streptococcus pyogenes,
Streptococcus pneumoniae,
Branhamella catarrhalis,
Haemophilus influenzae (z nejméně 1 × 109 bakterií).
Další složky: Manitol, mikrokrystalická celulóza, sodný glykolát škrobu, stearát hořečnatý, koloidní bezvodý oxid křemičitý.
Indikace: Recidivující infekce
dýchacího ústrojí
Kontraindikace: Pacienti s rozpoznanou přecitlivělostí na některou
složku přípravku Luivac®. Akutní
gastroenteritis. Pacienti s autoimunitními chorobami. Těhotenství,
dokud nebude k dispozici dost
zkušeností.
Rada: Nejsou námitky proti používání přípravku Luivac® v období laktace.
Nežádoucí reakce: Vzácně se
vyskytují obvykle lehké gastrointestinální potíže a kožní reakce.
Jen na lékařský předpis
Datum: Květen 2003. Týká se
německého SPC (souhrnu údajů
o přípravku). Další údaje viz v příslušných vnitrostátních lékařských
a lékárenských informačních bulletinech a informacích pro preskripci.
28
Obchodní značka Luivac® v Evropě: Rakousko, Česká republika,
Německo, Itálie, Lotyšsko, Litva,
Lucembursko, Polsko, Portugalsko
(Paspat oral), Rumunsko, Slovensko, Švýcarsko
a v zámoří: Argentina, Kolumbie,
Kostarika, Dominikánská republika,
Ekvádor, Egypt, El Salvador, Guatemala, Honduras, Libanon, Mexiko,
Panama, Peru, Filipíny, Jižní Korea,
Venezuela.
MONOGRAP.QXD
27.9.05
17:28
Page 29
© SANKYO PHARMA GmbH
Zielstattstr. 9
81379 Munich
Germany
www.sankyo-pharma.com
grafika:
[email protected]
04/2003