Studie VICTOR zklamala - Journal of Clinical Oncology

ROČNÍK
3
Journal
•
ČÍSLO
of
2
•
11.
b ř ezna
2011
Clinical Oncology
E D I T O R I A L
Studie VICTOR zklamala
Richard M. Goldberg, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC
Monica M. Bertagnolli, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA
Viz související článek na str. 71
Zmínka o tom, že nesteroidní antiflogistika (NSA) mohou
měnit přirozený vývoj maligních nádorů tračníku, se poprvé obje‑
vila před 30 lety, kdy Pollard a Luckert1 referovali o regresi chemicky
indukovaných polypů u krys Sprague‑Dawley po léčbě indometa‑
cinem. Waddell a Loughry2 přenesli toto pozorování do klinické
praxe, když zdokumentovali regresi rektálních polypů u čtyř členů
rodiny postižené familiární adenomatózní polypózou, kterým bylo
podáváno NSA sulindac. Uvedená pozorování vedla k získání klí‑
čových poznatků z oblasti patobiologických procesů vedoucích
k neoplastickým změnám na tračníku a v případně, že tyto pro‑
cesy nejsou přerušeny, tak u některých osob až ke vzniku kolorek‑
tálního karcinomu.
Kolorektální karcinom vzniká v důsledku postupné deaktivace
tumor‑supresorových genů a aktivace genů onkogenních, přičemž
tyto události jsou usnadněny přítomností vhodného tkáňového mik‑
roprostředí.3 Prostaglandiny jsou vysoce reaktivní molekuly, které
jsou produkovány v rámci tkáňově specifické reakce na stavy vyža‑
dují buněčnou aktivaci, jako jsou infekce, poranění a další stresory.
Tyto látky vznikají při metabolismu lipidových komponent buněč‑
ných membrán působením enzymů, které jsou specifické pro kon‑
krétní tkáně. Zánětlivé procesy a mitotická aktivita vedou ve sliznici
tlustého střeva k produkci prostaglandinu E2 (PGE2) v reakci kataly‑
zované enzymem cyklooxygenázou‑2 (COX‑2). Takto vyproduko‑
vaný PGE2 má výrazné lokální účinky, které podporují hojení ran,
včetně podpory působení epidermálního růstového faktoru, invaze
epiteliálních buněk a angiogeneze.4 K indukci COX‑2 dochází rovněž
v rámci odpovědi na nádorové promotory a nadměrná exprese tohoto
enzymu ve srovnání se základní aktivitou ve zdravé sliznici tračníku
je pozorována přibližně u dvou třetin lidských adenomů a kolorek‑
tálních karcinomů.5 Zdá se, že produkce PGE2 enzymem COX‑2
představuje v průběhu vývoje kolorektálního karcinomu časný, roz‑
hodující akcelerační prvek, který řídí mnohočetné onkogenní pro‑
cesy. Studie na zvířatech potvrdily, že protinádorový účinek NSA
ve střevě záleží na schopnosti těchto léčiv inhibovat aktivitu COX‑2.6
Zmíněné údaje vedly výzkumníky k realizaci několika klinic‑
kých studií fáze III u lidí. Studie se vzhledem k riziku krvácení
a gastrointestinální toxicity spojené s užíváním neselektivních NSA,
jako je např. sulindac, zaměřily na použití selektivních inhibitorů
COX‑2 v prevenci vzniku adenomů a také v adjuvantní terapii
u pacientů po resekci kolorektálního karcinomu. Do studie APC
(Adenoma Prevention Study) bylo zařazeno 2 035 pacientů, u kte‑
rých byly při koloskopii odstraněny adenomy a kteří byli poté ran‑
domizováni do ramen, kde byl po tři roky podáván inhibitor COX‑2
celecoxib nebo placebo.7 U pacientů, kterým bylo podáváno pla‑
52 © 2010 by American Society of Clinical Oncology
cebo, byla kumulativní incidence adenomů po třech letech 60,7 %,
zatímco ve skupině, kde byl podáván celecoxib v dávce 200 mg dva‑
krát denně, se tato incidence snížila na 43,2 % a ve skupině, kde
byl podáván celecoxib v dávce 400 mg dvakrát denně, na 37,5 %.8
Výsledky byly podobné jako ve studii PreSAP (Prevention of Spon‑
taneous Adenomatous Polyps), kde byl aplikován celecoxib v dávce
400 mg jedenkrát denně, a ve studii APPROVe (Adenomatous Polyp
Prevention with VIOXX), kde bylo podáváno 25 mg rofecoxibu
jedenkrát denně.9,10 Poté, co studie APC a APPROVe dokončily
nábor pacientů, začaly narůstat náznaky, že terapie selektivními
COX‑2 inhibitory rofecoxibem a celecoxibem vede ke zvýšenému
riziku kardiovaskulárních a trombotických příhod. Údaje z obou
studií byly podrobeny pečlivému přezkoumání s cílem zachytit
u zařazených pacientů výskyt relevantních událostí. V rámci stu‑
die APC bylo v placebové skupině riziko jakékoli kardiovaskulární
příhody 4,9 %, v rameni, kde byla podávána nižší dávka celecoxibu
6 % (relativní riziko 1,2), a v rameni s vyšší dávkou celecoxibu pak
7,9 % (relativní riziko 1,6). Výrazným předpovědním faktorem takto
zvýšeného rizika byl vstupní anamnestický údaj o aterosklerotic‑
kém kardiovaskulárním postižení (p = 0,004).
V tomto čísle časopisu Journal of Clinical Oncology prezentují
autoři Midgley a spol.11 závěrečnou zprávu o účinnosti ze studie
VICTOR (Vioxx in Colorectal Cancer Therapy: Definition of Opti‑
mal Regime). Ačkoli byla studie VICTOR uspořádána pro nábor
7 000 pacientů po resekci kolorektálního karcinomu stadia II
nebo III ve snaze detekovat snížení relativního rizika úmrtí na hod‑
notě 0,80, publikování výše uvedených údajů o kardiovaskulárním
riziku vedlo k předčasnému ukončení studie poté, co bylo zařa‑
zeno pouze 2 327 nemocných. Zpráva o kardiovaskulárních bez‑
pečnostních parametrech z této studie již byla publikována dříve.12
Uvedené údaje rekapitulují pozorování ze studie APC. Lze namítat,
že četnost výskytu a závažnost nežádoucích účinků ve studii, kam
jsou zařazeni pacienti s karcinomem, kteří mají vysoké riziko reci‑
divy a následného úmrtí v důsledku tohoto onemocnění, se může
lišit od situace ve studiích primární prevence. Rofecoxib byl nic‑
méně stažen z trhu a studie VICTOR byla ukončena. Výše zmíněná
zpráva zabývající se sledovanými parametry účinnosti z této zasta‑
vené studie obsahuje konečné údaje za období sledování v mediánu
téměř pěti let. Střední doba užívání rofecoxibu či placeba ve studii
však byla místo plánovaných tří až pěti let jen 7,4 měsíce, přičemž
pouze třetina pacientů užívala léčivo po dobu alespoň jednoho roku.
Příprava a realizace této studie představovaly obrovské úsilí.
Studie byla kvalitně řízena zkušeným týmem výzkumníků. V sou‑
ladu se zásadami vedoucího výzkumného týmu D. J. Kerra měla stu‑
Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 30 (October 20), 2010: pp 4546–4548
Editorial
die liberální vstupní kritéria umožňující zařazení pacientů s one‑
mocněním stadia II a III, s postižením tračníku i rekta, s adjuvantní
chemoterapií či radioterapií nebo bez této léčby a zařazení osob uží‑
vajících kyselinu acetylsalicylovou v dávce menší než 100 mg denně
i osob kyselinou acetylsalicylovou neléčených. Filozofií tohoto uspo‑
řádání studie, charakterizovaného liberálními vstupními kritérii,
bylo získat větší vzorek pacientů a tím překonat jakékoli nesouro‑
dosti ve studované populaci. Nikdo z výzkumníků neplánoval před‑
časné ukončení, ale právě přesně k tomu v tomto případě došlo.
Kvůli široce pojatým vstupním kritériím a menší velikosti vzorku
pacientů, kteří byli nakonec skutečně zařazeni, je interpretace zís‑
kaných údajů obtížná. Autoři si zaslouží pochvalu za požadavek
na zasílání vzorků nádorové tkáně k imunohistochemickému sta‑
novení exprese COX‑2, aby bylo možno posoudit vzájemný vztah
mezi úrovní této exprese a klinickými výsledky.
Výsledky studie byly negativní, nebyl prokázán žádný významný
rozdíl v klinických výsledcích ve smyslu celkového přežití, přežití bez
známek onemocnění či přežití bez recidivy. Zjištění, že 110 z 297
recidiv ve skupině léčené rofecoxibem se objevilo v průběhu prv‑
ního roku v porovnání se 141 recidivami z 329 v placebové skupině
(p = 0,04), naznačuje, že inhibice COX‑2 mohla mít určitý rozpozna‑
telný biologický účinek. V rámci studie však nebyla prokázána žádná
spojitost mezi úrovní exprese COX‑2 a klinickými výstupy. Autoři
upozorňují, že tato ztráta spojitosti může být důsledkem příliš níz‑
kého počtu pacientů, velmi krátké doby podávání léčiva, nezaměření
se na optimální populaci či neúčinnosti léku. Může se rovněž jednat
o výsledek aplikace široce pojatých vstupních kritérií, která umož‑
nila zařazení relativně heterogenní populace pacientů. Další studie by
nám mohli pomoci zjistit, která z uvedených vysvětlení jsou platná.
Otázkou je, zda realizace dalších studií představuje bezpečný
a přínosný postup k vyjasnění potenciálního vlivu inhibice COX‑2
na výskyt recidiv karcinomu tračníku, jestliže riziko výskytu nežá‑
doucích kardiovaskulárních účinků vedlo nakonec ke stažení rofe‑
coxibu z trhu. Odpovědí na tuto otázku je jednoznačné ano, kdy
na základě tři roky trvajícího přípravného procesu zahájila v čer‑
venci 2010 pracovní skupina US Gastrointestinal Cancer Intergroup
realizaci studie CALGB/SWOG (Cancer and Leukemia Group
B/Southwest Oncology Group) C80702. Do studie jsou zařazo‑
váni pacienti po chirurgické resekci karcinomu tračníku stadia III,
kteří jsou randomizováni do skupiny s tříměsíční a do skupiny se
šestiměsíční chemoterapií fluorouracilem, leucovorinem a oxalipla‑
tinou a následně podruhé randomizováni do ramene, kde je podá‑
ván celecoxib v dávce 200 mg dvakrát denně nebo placebo. Studie
plánuje nábor 2 500 pacientů, což je počet dostatečný k zodpově‑
zení otázky o úloze inhibice COX‑2.
K objasnění problému týkajícího se délky trvání terapie budou
získané výsledky zpracovány souhrnně s těmi, které vyplynou
z právě probíhajících studií v Evropě, neboť v tomto případě je pro
potvrzení či nepotvrzení rovnocennosti vyžadována velikost vzorku
přesahující 15 000 osob. Studie byla široce diskutována a nakonec
prověřena komisí National Cancer Institute’s Gastrointestinal Can‑
cer Steering Committee. Metabolická dráha COX‑2 je v procesu
onkogeneze u kolorektálního karcinomu vysoce významná a její
inhibice může představovat užitečný terapeutický prostředek. Uve‑
dená studie zohledňuje potřebu dlouhodobého sledování nemoc‑
ných, kterým je podáván inhibitor COX‑2, neboť údaje ze studie
Nurses’ Health Study naznačují, že v prevenci kolorektálního kar‑
cinomu je déletrvající inhibice COX‑2 výhodná.13
www.jco.org
Je v tomto případě použití celecoxibu bezpečné? Zdá se, že
při vyřazení potenciálních kandidátů s anamnézou aterosklerotic‑
kého kardiovaskulárního postižení může být riziko kardiovaskulár‑
ních a trombotických příhod minimalizováno. Nižší dávka 200 mg
a dávkování dvakrát denně je navíc spojeno s nízkým rizikem kar‑
diovaskulárních a trombotických příhod.14 Konečně profil toxicity
celecoxibu je daleko méně znepokojující než u cytostatik standardně
užívaných v terapii nemocných s karcinomem tračníku stadia III.
V případě adjuvantní terapie by na rozdíl od preventivních studií
neměla být vyhlídka na podávání této potenciálně účinné a rela‑
tivně dobře tolerované léčby pro pacienty skličující, stejně jako by
neměl být úkol dohlížet na podávání této léčby skličující pro oše‑
třující lékaře.
Přínos hodnocení inhibice COX‑2 propagovaný řešiteli studie
VICTOR by mohl být prokázán, až studie CALGB/SWOG C80702
ukončí nábor a bude provedena analýza získaných dat. Toto potvr‑
zení by pak představovalo vhodné ocenění pacientů participujících
ve studii VICTOR i výzkumníků, kteří studii připravili a o tyto
pacienty se starali.
PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O MOŽNÉM STŘETU ZÁJMŮ
Autoři neuvedli žádný možný střet zájmů.
PODÍL AUTORŮ NA ČLÁNKU
Koncepce a návrh: Richard M. Goldberg, Monica M. Bertagnolli
Administrativní pomoc: Richard M. Goldberg, Monica M. Bertagnolli
Sběr a kompletace údajů: Richard M. Goldberg
Analýza a interpretace údajů: Richard M. Goldberg
Psaní rukopisu: Richard M. Goldberg, Monica M. Bertagnolli
Konečné schválení rukopisu: Richard M. Goldberg, Monica M. Bertagnolli
LITERATURA
  1. Pollard M, Luckert PH: Indomethacin treatment of rats with dimethylhydra‑
zine‑induced intestinal tumors. Cancer Treat Rep 64:1323‑1327, 1980
  2. Waddell WR, Loughry RW: Sulindac for polyposis of the colon. J Surg Oncol
24:83‑87, 1983
  3. Markowitz SD, Bertagnolli MM: Molecular origins of cancer: Molecular basis
of colorectal cancer. N Engl J Med 361:2449‑2460, 2009
  4. Sinicrope FA: Targeting cyclooxygenase‑2 for prevention and therapy of
colorectal cancer. Mol Carcinog 45:447‑454, 2006
  5. Chan AT, Ogino S, Fuchs CS: Aspirin and the risk of colorectal cancer in
relationship to the expression of COX‑2. N Engl J Med 356:2131‑2142, 2007
  6. Oshima M, Murai N, Kargman S, et al: Chemoprevention of intestinal polyp‑
osis in the Apcdelta716 mouse by rofecoxib, a specific cyclooxygenase‑2 inhib‑
itor. Cancer Res 61:1733‑1740, 2001
  7. Bertagnolli MM, Eagle CJ, Zauber AG, et al: Celecoxib for the prevention
of sporadic colorectal adenomas. N Engl J Med 355:873‑884, 2006
  8. Arber N, Eagle CJ, Spicak J, et al: Celecoxib for the prevention of colorectal
adenomatous polyps. N Engl J Med 355:885‑895, 2006
  9. Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS, et al: A randomized trial of rofecoxib for
the chemoprevention of colorectal adenomas. Gastroenterology 131:1674‑1682, 2006
10. Solomon SD, Pfeffer MA, McMurray JJ, et al: Effect of celecoxib on cardio‑
vascular events and blood pressure in two trials for the prevention of colorectal
adenomas. Circulation 114:1028‑1035, 2006
11. Midgley RS, McConkey CC, Johnstone EC, et al: Phase III randomized trial
assessing rofecoxib in the adjuvant setting of colorectal cancer: Final results of
the VICTOR trial. J Clin Oncol 28:4575‑4580, 2010
12. Kerr DJ, Dunn JA, Langman MJ, et al: Rofecoxib and cardiovascular adverse
events in adjuvant treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 357:360‑369, 2007
13. Chan AT, Giovannucci EL, Meyerhardt JA, et al: Long‑term use of aspirin
and nonsteroidal anti‑inflammatory drugs and risk of colorectal cancer. JAMA
294:914‑923, 2005
14. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, et al: Cardiovascular risk of celecoxib in 6
randomized placebo‑controlled trials: The cross trial safety analysis. Circulation
117:2104‑2113, 2008
DOI: 10.1200/JCO.2010.31.6653; publikováno online před tiskem
na www.jco.org 13. září 2010
© 2010 by American Society of Clinical Oncology 53