Genitální bradavice a riziko rozvoje karcinomu

8 | Příloha Zdravotnických novin 17–18
Lékařské listy 8 | 2014
Doporučení k očkování proti HPV u žen
s ošetřenou prekancerózou děložního hrdla
Nové guidelines ČGPS ČLS JEP
Výbor ČGPS ČLS JEP doporučuje,
aby všichni gynekologové v souladu s novými guidelines, které
nejsou ojedinělé jen pro ČR,
aktivně nabízeli očkování proti
HPV svým pacientkám po konizaci a ženám, které tento
zákrok mají podstoupit.
Vzhledem k nově publikovaným guidelines „Doporučení ČGPS ČLS JEP k očkování proti HPV u žen
s ošetřenou prekancerózou děložního hrdla“ je
skutečně velmi žádoucí změnit postoje žen po ko-
nizaci i postoje ambulantních gynekologů, kteří buď
spoléhají na trvalý výsledek excize, nebo jsou skeptičtí k možnosti vakcinace žen dříve infikovaných.
Očkování konizovaných žen a pacientek před konizací by se mělo stát nedílnou součástí péče o ženy, u nichž je zřejmé, že se jejich organismus s HPV
infekcí obtížně vyrovnává.
Text doporučení
Vakcinace byla uvedena v naší zemi do praxe v roce
2007. Zákonným ustanovením je tato aplikace hrazena ze zdravotního pojištění pro třináctileté dívky.
Vakcinace je doporučována i dospělým ženám
i chlapcům a mladistvým mužům.
Vakcíny působí jako silné imunogeny oproti přirozeným infekcím, které imunitnímu dozoru unikají.
Efektivita vakcinace je neustále ověřována. Vakcíny
nejsou terapeutické. Ošetření lézí děložního cervixu s onkogenním potenciálem, zjištěných screeningem, se obvykle provádí excizní metodou. Až
u 30 % však jde o vícenásobné infekce různými
typy virů HPV (prokázáno na základě laserových mikrodisekcí a genotypizacemi, přehledy, např. Bergeron C. Pokroky technologií screeningu, HPV Today 2010; Stoler MH. Individuální lokality v TZ a různé stupně CIN, HPV Today, 2010).
Excizní ošetření nemusí tedy být úplnou eradikací
infekce, jež byla v době excize ještě latentní, a nezabrání reinfekci virem téhož nebo jiného typu.
Navíc byla prokázána účinnost vakcíny proti některým HPV asociovaným lézím celého anogenitálního traktu a také v lokalitách extragenitálních. ■
Genitální bradavice a riziko rozvoje karcinomu
HPV College
HPV College připomíná výsledky
dánské studie zahrnující téměř
50 000 pacientů s genitálními
bradavicemi.
Ačkoliv je u genitálních bradavic dominantní virus
HPV typu 6 a 11, koinfekce genitálních bradavic vysoce rizikovými typy HPV je častá. Dánská studie
Genital warts and risk of cancer (Blomberg M et al.)
si dala za cíl zjistit, zda mají pacienti s genitálními
bradavicemi vyšší riziko rozvoje dalších karcinomů
spojovaných s HPV virem. Autoři zvolili metodu porovnávání rizika rozvoje karcinomu u jedinců s genitálními bradavicemi s rizikem u běžné populace.
Metoda
Pro přesné získání a propojení národních dat autoři
použili techniku osobního identifikačního čísla, které je přiděleno každému jedinci žijícímu v Dánsku.
Osobní identifikační číslo se v dánské společnosti
používá univerzálně včetně všech registrů.
Byla identifikována kohorta 16 155 mužů a dále
32 933 žen, u kterých byly buď v nemocnici, nebo
v ambulanci v letech 1978 až 2008 diagnostikovány
genitální bradavice. Tato kohorta byla sledována po
dobu 31 let, střední doba sledování dosahovala
12,5 roku. Počet případů primárních nádorů (identifikovaných alespoň měsíc od diagnózy genitálních
bradavic do úmrtí pacienta nebo do 31. prosince
2009) u těchto jedinců byl srovnáván s odhadovaným
počtem případů v obecné populaci. Standardizovaný
poměr výskytu (standardized incidence ratios = SIR)
karcinomu byl vypočítán jako odhad relativního rizika
a byl stratifikován podle doby sledování.
Klíčové výsledky
Z celkem 2363 identifikovanými případy karcinomu
a pouze 1806,6 předpokládaných případů měli jedinci s genitálními bradavicemi výrazně zvýšené
riziko rozvoje všech nádorů:
■ SIRmuži+ženy = 1,3 (95% CI 1,3–1,4),
■ SIRmuži = 1,5 (95% CI 1,4–1,6),
■ SIRženy= 1,2 (95% CI 1,2–1,3).
Riziko bylo primárně způsobeno karcinomy indukovanými HPV.
U mužů hodnota SIR 7,2 (95% CI 5,5–9,2) pro karcinomy asociované s HPV pokryla významně zvýšené
relativní riziko rozvoje análního karcinomu a karcinomu penisu a středně zvýšené riziko rozvoje karcinomu v oblasti hlavy a krku spojovaného s HPV
infekcí (tab. 1).
U žen hodnota SIR pro karcinomy asociované s HPV
dosáhla 2,8 (95% CI 2,4–3,1), což pokrylo silně zvýšené riziko rozvoje vulválního a análního karcinomu,
středně zvýšené riziko rozvoje vaginálního karcinomu a karcinomu v oblasti hlavy a krku asociovaného
s HPV infekcí a mírně, nicméně stále významně,
zvýšené riziko rozvoje karcinomu děložního čípku
(tab. 1).
V případě karcinomů v oblasti hlavy a krku měly
nádory spojované s HPV infekcí (na základě literatury) nejvyšší odhadované riziko a riziko tonzilárního karcinomu bylo výrazně zvýšené:
■ SIRmuži= 4,6 (95% CI 2,7–7,2),
■ SIRženy= 4,7 (95% CI 2,3–8,4).
Příloha Zdravotnických novin 17–18 | 9
Lékařské listy 8 | 2014
Tab. 1 – Riziko rozvoje karcinomu po výskytu genitálních bradavic
Muži
Lokalizace nádoru
Pozorování
SIR
95% CI
Pozorování
Všechny karcinomy asociované s HPV
60
7,2
5,5–9,2
245
Všechny karcinomy asociované s kouřením
255
1,8
1,6–2,1
407
Anogenitální
Děložní hrdlo
117
Vagina
6
Anus
29
21,5
14,4–30,9
33
Vulva
74
Penis
11
8,2
4,1–14,6
HNC (podle anatomické lokalizace)
Tonzily
18
4,6
2,7–7,2
11
HNC (podle vztahu k HPV)
Asociované
20
3,5
2,2–5,5
15
Potenciálně asociované
33
2,2
1,5–3,1
24
Neasociované
6
2
0,7–4,3
1
Nemelanomový karcinom kůže
Bazální karcinom
143
1,4
1,2–1,7
265
Spinocelulární karcinom
10
1,4
0,7–2,7
22
Ostatní
Hodgkinský lymfom
11
1,7
0,8–3
20
Non-hodgkinský lymfom
52
3
2,3–4
25
Černé číslice představují statisticky významné zvyšení rizika, šedé číslice představují riziko nelíšící se od referenčních hodnot.
Ženy
SIR
2,8
1,9
95% CI
2,4–3,1
1,7–2,1
Pozorování
305
662
Všichni
SIR
3,1
1,9
95% CI
2,8–3,5
1,7–2
1,5
5,9
7,8
14,8
1,3–1,8
2,2–12,9
5,4–11
11,7–18,6
117
6
62
74
11
1,5
5,9
11,1
14,8
8,2
1,3–1,8
2,2–12,9
8,5–14,3
11,7–18,6
4,1–14,6
4,7
2,3–8,4
29
4,6
3,1–6,6
4,8
3,3
0,5
2,7–8
2,1–4,8
0–3
35
57
7
4
2,6
1,4
2,8–5,6
1,9–3,3
0,6–3
1,2
3
1–1,3
1,9–4,5
408
32
1,3
2,2
1,1–1,4
1,5–3,2
1,8
1,1
1,1–2,8
0,7–1,7
31
77
1,8
2
1,2–2,5
1,6–2,5
Tab. 2 – Riziko rozvoje karcinomu po výskytu genitálních bradavic na základě doby následného sledování
Muži
Zdroj: 2× HPV Today
Doba sledování, podle
lokalizace nádoru (roky)
Děložní hrdlo
<1
1–4
5–9
≥ 10
Vulva celkem
<1
1–4
5–9
≥ 10
Vagina celkem
<1
1–4
5–9
≥ 10
Penis celkem
<1
1–4
5–9
≥ 10
Anus celkem
<1
1–4
5–9
≥ 10
Tonzily celkem
<1
1–4
5–9
≥ 10
Pozorování
11
7
1
0
3
29
9
3
7
10
18
0
1
4
13
SIR
8,2
134,4
4,5
0
3,8
21,5
190,2
14,7
25,6
12,2
4,6
0
1,9
5,7
5
Ženy
95% CI
4,1–14,6
53,9–277
0,1–25,1
0–13,3
08–11
14,4–30,9
86,8–361,2
3–42,9
10,2–52,6
5,8–22,4
2,7–7,3
0–31
0–10,6
1,5–14,7
2,7–8,6
Všichni
Pozorování
SIR
95% CI
117
6
17
32
62
74
14
12
13
35
6
0
0
4
2
1,5
1,8
1,1
1,6
1,6
14,8
90,6
17,2
13,5
11
5,9
0
0
18,2
3,4
1,3–1,8
0,7–3,9
0,6–1,8
1,1–2,2
1,3–2,1
11,7–18,6
49,5–152
8,9–30
7,2–23,2
7,7–15,3
2,2–12,9
0–98,2
0–22,2
4,9–46,6
0,4–12,2
33
1
7
7
18
11
0
0
2
9
7,8
9,7
14,5
9,8
6,2
4,7
0
0
5,4
5,4
5,4–11
0,1–54
5,8–29,8
3,9–20,1
3,6–9,7
2,3–8,4
0–68,5
0–14,5
0,6–19,5
2,5–10,2
Černé číslice představují statisticky významné zvyšení rizika, šedé číslice představují riziko nelíšící se od referenčních hodnot.
Pozorování
SIR
95% CI
62
10
10
14
28
29
0
1
6
22
11,1
66,5
14,5
14,1
7,5
4,6
0
1,3
5,6
5,2
8,5–14,3
31,9–122,4
7–26,7
7,7–23,7
5–10,8
3,1–6,6
0–21,3
0–7,1
2,1–12,2
3,2–7,8
10 | Příloha Zdravotnických novin 17–18
Lékařské listy 8 | 2014
■ OTÁZKY KE STUDII
zodpovídá MUDr. Vladimír Dvořák, člen HPV College
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
SIR = 3,5
(95% CI: 2,8–3,5)
SIR = 1,3
(95% CI: 1,3–1,4)
Všechny
karcinomy
■ Zjistili autoři studie zvýšené celoživotní riziko rozvoje karcinomu u jedinců, u kterých došlo
k výskytu genitálních bradavic? Jsou takové epizody klinickým markerem zvýšené citlivosti vůči
HPV viru?
Genitální bradavice mohou být markerem vyšší citlivosti a/nebo důsledkem infekce HPV. Většina z nás se
v určitém okamžiku během života nakazí infekcí HPV, ale vzhledem k tomu, že většina infekcí je přechodných
a bezpříznakových, může rozvoj genitálních bradavic znamenat, že imunitní systém není schopen infekci
HPV kontrolovat. Tyto imunologické rozdíly mezi jedinci by mohly teoreticky u některých z nich predisponovat k vyšší perzistenci HPV infekce, a tudíž k vyššímu riziku rozvoje karcinomu.
SIR = 1,9
(95% CI: 1,7–2)
Karcinomy
související
s kouřením
Karcinomy
asociované
s HPV
SIR = 1 (červená čára) vyjadřuje skutečnost, že pozorovaná incidence
odpovídá očekávané incidenci nádorů v obecné populaci. SIR hodnota
indikuje zvýšené riziko a 95% interval spolehlivosti indikuje, že pozorovaný
nárůst je statisticky významný.
Významně zvýšené riziko bylo pozorováno u nádorů
v souvislosti s kouřením (především pro hltan, hrtan
a plíce), nemelanomových karcinomů kůže a hodgkinských a non-hodgkinských lymfomů (tab. 1).
Jak anogenitální karcinom, tak karcinom tonzil se
výraznou měrou vyskytovaly více než 10 let od diagnózy genitálních bradavic. Ačkoliv tento výskyt
nedosáhl statistické významnosti pro vzácnější typy
nádorů (penilní a vaginální karcinom), během
5–9letého sledování bylo významně zvýšené riziko
zaznamenáno u vaginálního karcinomu (tab. 2).
Diskuse
Tato studie má výhodu v podobě rozsáhlé velikosti
kohorty a dlouhé doby sledování, která autorům
umožnila získat dostatečnou statistickou sílu pro
studium vzácných nádorů a přesně stanovit dlouhodobé riziko rozvoje karcinomu v návaznosti na výskyt
genitálních bradavic. S cílem objasnit výsledky studie
autoři navrhli několik hypotéz. Nedávná studie vzorků výtěrů z lézí podobných genitálním bradavicím
od 621 jedinců zjistila, že 35 % z nich bylo infikováno
vysoce rizikovými typy HPV. Koinfekce vysoce rizikovými typy HPV může být tudíž jedním z důvodů
zvýšeného rizika rozvoje karcinomu. Rovněž imunologické rozdíly mezi jedinci mohou činit některé
z nich obzvláště citlivé vůči infekci HPV a tito jedinci
mohou mít menší schopnost eliminovat tuto infekci.
Z toho vyplývá jejich zvýšené riziko rozvoje jak genitálních bradavic, tak karcinomu.
Behaviorální zkreslující faktory mohly ovlivnit výsledky studie. Z výsledků týkajících se zvýšeného
rizika rozvoje karcinomů v souvislosti s kouřením
vyplývá vyšší procento kuřáků ve zkoumané kohortě. Podobně jedinci, u kterých dojde k rozvoji genitálních bradavic, mohou například mít více sexuálních partnerů ve srovnání s obecnou populací, což
samo o sobě zvyšuje pravděpodobnost infekce HPV
a rozvoje HPV asociovaného karcinomu. Zvýšené
riziko může rovněž být důsledkem lokální suprese
imunity nebo může být důsledkem samotného
zánětlivého procesu.
Celkově výsledky studie potvrzují souvislost mezi
anogenitálním karcinomem a HPV infekcí a podporují podezření, že některé karcinomy v oblasti hlavy
a krku jsou spojovány s HPV. Kromě toho může existovat vztah mezi HPV a nemelanomovým karcinomem kůže, a to buď přímo, nebo v kombinaci
s ostatními kauzálními faktory.
■
Zdroj: HPV Today
Standardizovaná incidence (SIR)
Riziko rozvoje karcinomu v návaznosti
na diagnózu genitálních bradavic ve srovnání
s obecnou dánskou populací (SIR)
■ Které karcinomy jsou spojovány s klinickými epizodami genitálních bradavic a jaký je časový
interval mezi rozvojem těchto dvou onemocnění?
V dánské studii rizika rozvoje karcinomu v návaznosti na výskyt genitálních bradavic, která zahrnovala téměř
50 000 jedinců, u kterých byly diagnostikovány genitální bradavice v letech 1978–2008, autoři zjistili, že
karcinomy se známou souvislostí s infekcí HPV měly významnou souvislost s předchozími klinickými epizodami genitálních bradavic (SIR = 3,1; 95% CI 2,8–3,5). I když převažovaly především karcinomy anální oblasti
a vulvální karcinomy, riziko rozvoje karcinomu v oblasti penisu, vaginy, děložního čípku a karcinomu v oblasti
hlavy a krku asociovaného s HPV, především karcinomu tonzil, bylo rovněž vyšší u jedinců s předchozí
diagnózou genitálních bradavic. Rovněž studie zjistila, že incidence nemelanomových kožních nádorů
a hodgkinských a non-hodgkinských lymfomů byla vyšší u jedinců s diagnózou genitálních bradavic
v anamnéze než u obecné populace. Výsledky studie proto podporují hypotézu, že některé karcinomy
v oblasti hlavy a krku a například nemelanomové kožní nádory by rovněž mohly být spojovány s HPV. Zajímavé je, že riziko rozvoje většiny těchto nádorů zůstalo významně zvýšené i více než 10 let po epizodě
výskytu genitálních bradavic.
■ Týkalo se riziko obou pohlaví?
Zvýšené riziko se obecně týkalo obou pohlaví s variabilní sílou asociace. Například bylo pozorováno vyšší
relativní riziko rozvoje karcinomů asociovaných s HPV u mužů, a to především s ohledem na výrazně vyšší
riziko rozvoje análních karcinomů. Nicméně výrazný rozdíl mezi pohlavími s ohledem na riziko rozvoje
análního karcinomu může být zkresleno homosexuálním chováním mužů, o kterém je známo, že zvyšuje
riziko rozvoje jak genitálních bradavic, tak análního karcinomu. U žen se riziko rozvoje karcinomů asociovaných
s HPV snížilo odhadem výskytu cervikálního karcinomu, pro který je zaveden účinný screening. Navíc bylo
riziko rozvoje non-hodgkinských lymfomů výrazně zvýšeno u mužů a nikoliv u žen, zatímco ženy byly více
ohroženy rozvojem karcinomů asociovaných s HPV v oblasti hlavy a krku a dlaždicobuněčného karcinomu
kůže.
■ Bylo u ostatních typů karcinomů neasociovaných s HPV infekcí rovněž prokázáno vyšší
riziko?
Bylo zjištěno významně zvýšené riziko v případě karcinomů souvisejících s kouřením (viz graf ). Riziko rozvoje
karcinomu plic bylo významně zvýšené u obou pohlaví (SIRmuži+ženy = 2,1; 95% CI 1,9–2,4), z čehož vyplývá
vyšší procento kuřáků ve zkoumané kohortě jedinců s genitálními bradavicemi v anamnéze než v obecné
populaci. Nemelanomové karcinomy kůže se rovněž vyskytovaly častěji, z čehož vyplývá možná asociace
tohoto nádoru s HPV nebo kouřením. Nakonec bylo rovněž zaznamenáno zvýšené riziko rozvoje hodgkinských a non-hodgkinských lymfomů, o kterém se zmiňovala předchozí kohortová studie jedinců s diagnózou
genitálních bradavic. Tato zjištění mohou podporovat hypotézu, že specifické imunologické rozdíly predisponují jedince k rozvoji genitálních bradavic, perzistentní HPV infekci a karcinomu, a to vzhledem k tomu,
že pacienti, kteří podstoupili orgánovou transplantaci (a tudíž jsou imunosuprimováni), mají zvýšené riziko
rozvoje jak hodgkinského, tak non-hodgkinského lymfomu a dalších stejných typů nádorových onemocnění,
které se často objevovaly v dané kohortě (anogenitální karcinom, karcinomy ústní dutiny, jícnu, plic a močového měchýře a nemelanomové karcinomy).
■ Genitální bradavice souvisejí s HPV virem typu 6 a 11, který má nízké onkogenní riziko. Které
typy HPV způsobily následně rozvoj karcinomu? Jak tuto skutečnost autoři studie vysvětlují?
Infekce mnoha typy HPV je častá. Proto autoři vyslovili hypotézu, že ve srovnání s obecnou populací mají
jedinci s genitálními bradavicemi rovněž vyšší pravděpodobnost nákazy vysoce rizikovými typy HPV, a proto
i zvýšené riziko rozvoje karcinomu.
■ Výskyt genitálních bradavic se v Austrálii rapidně snižuje v důsledku plošného očkování proti
HPV. Predikuje to rovněž následné snížení výskytu dalších karcinomů asociovaných s typy HPV,
které jsou obsaženy ve vakcíně?
Na základě rychlého poklesu výskytu genitálních bradavic jak v Austrálii, tak v Dánsku lze očekávat rovněž
srovnatelné snížení výskytu prekancerózních lézí a karcinomů asociovaných s HPV 16 a 18. Pokud bude míra
proočkovanosti vysoká, měl by se tento trend projevit na úrovni celé populace.
■