Deficit thymidin fosforylázy

Poruchy metabolismu purinů,
pyrimidinů a porfyrinů
Pavel Ješina
ÚDMP 1.LF UK a VFN Praha
Otázky
•
•
•
•
Poruchy metabolismu kyseliny močové.
Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů.
Porfyrie jaterní a kožní
Patobiochemie hladovění, poruchy ketogeneze
a ketolýzy
Nukleové báze
imidazol
Nukleosidy
Nukleotidy
Inosin!!!!!
Uridin!!!!!!!
Význam nukleotidů
• Nositelé informace
DNA/RNA
• Univerzální zdroj
energie (ATP 30 kJ/mol)
• Druhý posel: cGMP a
cAMP
• Koenzymy a přenos
zbytků (např.AdoMet)
http://www.benbest.com/health/cycAMP.gif
Buněčný cyklus a synthesa P/P
Recyklace („salvage pathway“)
De novo biosynthesa
PRPP = 5-fosforibosylpyrofosfát
• Puriny: první
krok v IMP
syntéze
• Pyrimidiny:
poslední krok
v syntéze UMP
• P/P úloha v
recyklaci
http://ead.univ-angers.fr/~jaspard/Page2/COURS/2N2NH3aaetUree/2Figures/9AAaromatiques/8PRPP.gif
Syntéza a odbourání P/P
Prekursory
Nukleotidy
(IMP, UMP)
Jiné nukleotidy
Volné báze
Produkty
odbourání
Metabolismus purinů a pyrimidinů
puriny
pyrimidiny
PRPP
1.krok
poslední krok
produkt
IMP
UMP
lokalizace
cytoplazma
cytoplazma + 1 enzym
v mitochondrii
produkty
odbourávání
kyselina močová,
amoniak
CO2, amoniak, -AIanin
-aminoizobutyrát
purinosom
http://arthritis-research.com/content/figures/ar1909-2.gif
http://scienceblogs.com/moleculeoftheday/images/gout-cartoon.jpg
Kys.močová
• Trioxopurin
• Keto/enol forma
• Fysiologické pHurát sodný
• Omezená
rozpustnost
• Vychytávač
volných radikálů
http://0.tqn.com/d/chemistry/1/0/M/R/1/Uric_acid.jpg
Kameny z K.M.
http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pediatrics_general/980683-983759-669.jpg
http://img.medscape.com/slide/migrated/editorial/cmecircle/2006/4933/images/edwards/slide006.gif
Renální reabsorpce a sekrece KM
The uric acid transportasome. Current
understanding of uric acid transport in the
proximal renal tubule. Monocarboxylates
accumulate in the tubular cell through
sodium-dependent monocarboxylate
transporters SLC5A8 and SLC5A12, and
dicarboxylates through SLC13A3. Uric acid
enters the cell in exchange for
monocarboxylate via apical URAT1 and for
dicarboxylate via apical OAT4. Apical
SLC2A9v2 plays a significant role in uric acid
reabsorption, the reabsorbed uric acid
exiting the cell through basolateral
SLC2A9v1. For efflux of uric acid into the
lumen, MRP4 and a voltage-driven organic
anion transporter (vOAT1/NPT1) are
candidates. OAT1 and OAT3 are known to
transport uric acid, although the direction of
transport is not clear.
http://img.medscape.com/article/705/178/705178-fig1.jpg
Hyperurikémie
Familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie (FJHN)
dna a progresivní nefropatie
začátek v dětství/adolescenti, renální selhání (20.-40.r.)
hyperurikémie a snížená exkreční frakce kys.močové
Hypourikémie
Renální hypourikémie
transportní porucha
zvýšená clearence kys.močové
izolovaný defekt/kombinovaný (Fanconiho sy, cystinóza,
Wilsonův sy, hereditární intolernce fruktózy, …)
získaná – SIADH; léky, toxické postižení (těžké kovy), malignity
Dna
Klinický syndrom s prim.hyperurikémií, arthritidou a nefropatií
Primární dna; deficit HPRT, zvýšená ktivit PRPPS, FJHN, familiární dna
Deficit adenylosukcinátlyázy
Faciální dysmorfie u deficitu ADSL
Holder-Espinasse M et al. J Med Genet 2002;39:440-442
Deficit ADSL
• AR onemocnění
• SAICAR toxický pro neurony (porucha utilizace
glukózy), S-Ado možná protektivní)
• Nejasná úloha deplece purinů (neprokázaná)
• Variabilní neurologické projevy (stereotypie, PMR,
epilepsie, hypotonie
• U části pacientů plochý obličej
• Průkaz SAICAR v moči jednoduchým testem
• Léčba není známá
Superaktivita PPRP synthasy
•
William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd
edition. London: Hodder Arnold, 2005
Superaktivita PPRP synthasy
• X-vázaná porucha
• Hyperaktivita
enzymu (aktivující
mutace)
• Hyperurikémie,
dna
• Neurologické
postižení (nejasná
etiologie)
William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005
O
hypoxanthin
O
William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005
Deficit HGPRT-pleny
http://newborns.stanford.edu/images/urates2.jpg
http://www.dent.ucla.edu/pic/visitors/teethloss/images/PreFig9.jpg
Deficit HGPRT-urátový tofus
•
William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005
Deficit HGPRT
http://newborns.stanford.edu/images/urates2.jpg
http://www.dent.ucla.edu/pic/visitors/teethloss/images/PreFig9.jpg
Deficit HGPRT
•
William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold,
2005
Deficit HGPRT
•
William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold,
2005
Aktivita HGPRT ve fibroblastech
•
William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005
Deficit HGPRT
• X-vázané onemocnění
• Různé formy: Lesch-Nyhanův syndrom, parciální
deficit
• Hyperurikémie (jediný léčitelný důsledek nemoci)
• Neurologické obtíže: automutilace, agresivita, PMR,
epilepsie, poruchy chůze
• Různé teorie pro neurologické postižení vč.deplece
purinů, v.s.sekundárně defekt v syntéze dopaminu
(snížená DOPA-dekarboxyláza)
O
hypoxanthin
O
Deficit APRT
• Tvorba 2,8dihydroxyadeninu
• Velmi nízká rozpustnost:
3 mg/L (vs. K.M. 150
mg/L)
• V běžném vyšetření
nelze odlišit od
kys.močové
• Léčba: allopurinol
William N Nyhan, Bruce A Barshop, Pinar T Ozand (eds). Atlas of metabolic diseases, 2nd edition. London: Hodder Arnold, 2005
http://www.herringlab.com/photos/2/55-2,8-dihydroxyadenine97-P3.jpg
Arikyants N. et al. Pediatr Nephrol 2007
In type I, the isolated XO deficiency leads to a block in UA production and
accumulation of xanthine and hypoxanthine whereas the conversion of
allopurinol to oxypurinol is unaffected. In type II the combined deficiency of
the XO and AO complex impairs the production of UA and oxypurinol.
Zapůjčeno laskavostí Dr.B.Stibůrkové
control
0.090
uric acid
0.080
0.070
0.060
AU
0.050
hypoxanthine
xanthine
0.040
0.030
0.020
0.010
0.000
2.00
3.00
4.00
5.00
6.00
7.00
8.00
Minutes
9.00
10.00
11.00
12.00
13.00
14.00
0.14
hypoxanthine
0.12
patient
xanthine
0.10
AU
0.08
0.06
0.04
uric acid
0.02
0.00
2.00
3.00
4.00
5.00
6.00
7.00
8.00
Minutes
9.00
10.00
11.00
HPLC chromatogram močových P/P
Zapůjčeno laskavostí Dr.B.Stibůrkové
12.00
13.00
14.00
Xanthinurie
• Izolovaný deficit XO
• Urolithiasa a někdy
myopathie způsobená
krystalky xantinu ve svalech
• Sa U-K.M. snížená!!!!!!
• Léčba: pitný režim
• Kombinovaný deficit XO a
SO: Mo kofaktor
(neurologické projevy)
http://www.tamilspider.com/attachments/Resources/3322-71129-xanthine.jpg
Orotová aciduire
• Deficit UMP synthasy
• Nadprodukce kys.orotové--krystalurie (málokdy lithiasa)
• Snížená produkce
pyrimidinů—porucha
krvetvorby-megaloblastová
anemie—PMRm,
neprospívání
• Léčba: uridin (kinasa mění na
UMP)
http://www.prohealthdynamics.com/images/orotic_and_sulphuric_acid_ojrx.jpg
Deficit DPD – dihydropyrimidin dehydrogenáza
• Kompletní deficit
•
•
•
•
Neurotrofická keratitits
Nemoc dětského věku
PMR, hypertonie, autismus
Mikrocefalie a dysmorfické rysy
Léčba není
• Parciální deficit
• % běžné populace
• Toxicita 5-fluorouracilu
(neutropenie,stomatitida,
neurologické symptomy)
http://www.ijo.in/articles/2008/56/4/images/IndianJOphthalmol_2008_56_4_336_41422_1.jpg
Deficit UMPH – pyrimidin 5´-nukleosidáza
• Anémie chron.hemolytická
• Dobrá prognóza
http://www.ijo.in/articles/2008/56/4/images/IndianJOphthalmol_2008_56_4_336_41422_1.jpg
Deficit thymidin fosforylázy
TP
OMP
Mitochondrial neurogastrointestinal
encephalopathy syndrome (MNGIE)
• Začátek mezi 1.a 5.dekádou (60% pacientů
před 20.rokem života)
• Progresivní GIT dysmotilita (časný pocit
sytosti, nauzea/zvracení po jídle, dysfagie,
reflux, průjmy/zácpy)
• Progresivní kachexie
• Neurologické obtíže-demylinizace periferních
nervů, parestesie, poruchy sluchu
Porfyrie, vlkodlaci a upíři
http://devoid.blogs.heraldtribune.com/files/2009/10/werewolf.jpg
http://th01.deviantart.com/fs21/300W/f/2007/258/a/5/Vampire_Caitlin_Deadly_Beauty_by_VampHunter777.jpg
Hemoproteiny-příklady
• Hemoglobin a myoglobin- vazba O2 (Fe2+)
• Katalasa-přeměna peroxidu vodíku na vodu a
kyslík
• Cytochromy
– přenosy elektronů v dých.řetězci (Fe2+ ↔Fe3+)
– NOS
• Cystathionin beta-synthasa-strukturní funkce
Hem-struktura
http://www.home-air-purifier-expert.com/images/heme.jpg
http://www.reactome.org/figures/porphyrin_biosynthesis.jpg
Porfyrie
• Často AD dědičnost, některé i AR dědičnost
• Obvykle nástup v dospělosti
• Manifestace často až po vyvolávajících momentech
(hladovění, menses, léky, oslunění)
• Klasifikace dle sídla defektu:
• Jaterní
• Erythropoetické
• Klasifikace dle projevů
• Neuroviscerální
• kožní
http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg
Jak poznat porfyrii zrakem?
http://terrycomeau.com/Porphyria/Porphyria.htm
http://www.pathguy.com/lectures/erythrodontia.jpg
Absorpční spektrum porfyrinů
Fotosensitivita u porfyrií
• Absorpce v UV
oblasti
• tvorba volných
radikálů
• rozvoj zánětu,
začíná erytémem
• tvorba puchýřů a
jizev
http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg
Neurologické příznaky u porfyrií
• Periferní nerv.systém
•
•
•
•
Zvýšená aktivita sympatiku: tachykardie, hypertenze
Bolesti břicha-nelokalizované i kolikovité
Parestesie
Periferní neuropathie- svalová slabost
• Centrální nerv.systém
• Neklid
• Až psychotické stavy
• Mechanismus: interference se synaptickými funkcemi
(strukturní podobnost GABA a delta-ALA), nedostatek
hemu (NOS, Trp pyrrolasa)
Mary Stuart-AIP?
en.wikipedia.org/wiki/Porphyria
Patogeneze AIP
http://terrycomeau.com/Porphyria/Porphyria.htm
zvýšená potřeba syntézy hemu
zvýšené
odbourávání
xenobiotik
zvýšené
odbourávání
hemu HO-1
http://terrycomeau.com/Porphyria/Porphyria.htm
chybí
zpětná
inhibice
syntézy
hemu
Léčba AIP
zvýšená potřeba syntézy hemu
chybí
zpětná
inhibice
syntézy
hemu
zvýšené
odbourávání
xenobiotik
1
zvýšené
odbourávání
hemu HO-1
2
http://terrycomeau.com/Porphyria/Porphyria.htm
3
PCT (porphyria cutanea tarda)
http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg
CEP(kongenitální erythropetická porfyrie)
http://www.pathguy.com/lectures/erythrodontia.jpg
http://www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/texte_alt_jleejd00203_gr1.jpg
Porfyrie
CEP a EP
• Nástup brzy po narození
• Fotosensitivita a
erythrodontie
• Hemolýza
• Jaterní postižení- ca jater
• Nejsou neurologické projevy
• Léčba:transfuze, potlačení
hemopoezy hydroxyureou,
transplantace
hematopoetických buněk
PCT
• Fotosensitivita
• Nejsou neurologické projevy
• Možný sekundární původ
(herbicid v Turecku)
• Léčba: flebotomie,
chlorochin (deplece
profyrinů z jater)
Pathobiochemie lačnění/hladovění
• Lačnění – udržení normoglykémie
–
–
–
–
glykogenolýza a glukoneogeneze v játrech
Substrátem – laktát (erytrocyty, ledviny, svaly)
Aktivace lipolýzy a beta-oxidace MK (játra, srdce, sval)
Aktivace ketogeneze
• Hladovění – prosté / při nemoci
Pathobiochemie lačnění/hladovění
• Hladovění – prosté
- 3 fáze –
Fáze časná glukoneogenetická – podobná lačnění
glukoneogeneza z Ala (játra) a Gln (střevo ledviny) –zdroj ve svalu
lipolýza – beta oxidace mastných kyselin; ketogeneze
Fáze adaptace – útlum glukoneogenezy
max. beta oxidace mastných kyselin, ketogeneze
protein šetřící fáze
Terminální fáze – katabolismus proteinu
Ketogeneza
http://www.wikipedia.org
Ketogeneza
Akut. hypoketotické hypoglykémie
Metabolická acidóza
Hepatopatie
Selhání jater (Reye – like)
http://www.wikipedia.org
Ketolýza
Defekt 3-oxothiolázy
Defekt SCOT
Ketoacidóza
Hyperketotická hypoglykémie
Kóma, hypotonie
Děkuji za pozornost