Analgetika Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti, aniž by

Transkript

Analgetika
Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti,
aniž by výrazně ovlivňovaly smyslové vnímání a vědomí.
analgesie = potlačení bolesti (řec. algos = bolest, analgétos = bezbolestný)
Třídění analgetik podle míry a mechanismu účinku:
•
analgetika-antipyretika = nenarkotická analgetika
•
narkotická analgetika = anodyna = opioidní analgetika
1
Analgetika > Analgetika-antipyretika
•
•
•
podstata účinku: inhibice cyklooxygenas (COX)
kromě analgetického účinku další účinky
o
antipyretický = snižování horečky (řec. pyretos = horečka)
o
antiflogistický = protizánětlivý => též označení

nesteroidní antiflogistika (nesteroidní protizánětlivé látky)

NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)

nesteroidní antirevmatika1
k potlačení mírnějších bolestí, horečky a zánětů
____________________
1 revmatismus = označení pro bolesti kloubů a svalů, většinou zánětlivého původu (řec.
rheuma = proudění, tok; dříve míněna látka proudící v tekutinách a vyvolávající
revmatické obtíže)
2
Cyklooxygenasy (COX)
•
vytváření eikosanoidů1,
COOH
+4O
COX
arachidonová kyselina
(5Z,8Z,11Z,14Z)-eikosa-5,8,11,14-tetraenová kyselina
•
O
O
COOH
OOH
endoperoxid PGG2
peroxidasová aktivita, jež vede k redukci PGG2 na PGH2, který je dále konvertován na
finální prostaglandiny pomocí tzv. prostaglandinsynthetas.
____________________
1 Eikosanoidy (řec. eikosi = dvacet) jsou sloučeniny odvozené od polyenových
nenasycených mastných kyselin s řetězcem vytvořeným z 20 atomů uhlíku.
3
Cyklooxygenasy (COX)
COX-1 – konstitutivní enzym, tj. enzym, který se v organismu tvoří v konstantním
množství - tvorba prostaglandinů nutných pro fyziologické procesy, jako např.:
•
optimální glomerulární filtrace,
•
agregabilita trombocytů,
•
protekce žaludeční sliznice vůči kyselému prostředí
COX-2 – inducibilní enzym, uplatňuje se až za patologických podmínek, aktivuje se a
synthetisuje eikosanoidy odpovědné za vznik zánětlivé reakce pouze v místě
poškození organismu.
____________________
1 Eikosanoidy (řec. eikosi = dvacet) jsou sloučeniny odvozené od polyenových
nenasycených mastných kyselin s řetězcem vytvořeným z 20 atomů uhlíku.
4
Neselektivní inhibitory COX
Inhibují oba enzymy.
Příklady: ibuprofen, diklofenak, indomethacin, naproxen, piroxikam, tiaprofenová
kyselina.
Preferenční inhibitory COX-2
Inhibují COX-2 více než COX-1.
Příklady: nimesulid, meloxikam.
Selektivní inhibitory COX-2 = coxiby (nová generace antirevmatik)
•
•
•
blokování prakticky výhradně COX-2.
vysoký protizánětlivý účinek s minimálními vedlejšími účinky na GIT a s minimální
inhibicí agregace krevních destiček
u některých závažné vedlejší účinky na srdeční sval
5
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty anilinu
HN
N-fenylacetamid
acetanilid (ANTIFEBRIN)
Nejstarší, z praxe už vyřazen.
H
H3C
O
HN
N-(4-hydroxyfenyl)acetamid; p-acetamidofenol
paracetamol (PARALEN, PANADOL)
Nyní jedno z nejpoužívanějších analgetik.
OH
H3C
O
CH3
HN
H3C
O
O
N-(4-ethoxyfenyl)acetamid
fenacetin (součást dřívějších léčivých přípravků
ALGENA, DINYL, MIRONAL, SEDOLOR)
Dříve oblíbený, nyní nepoužívaný pro
nefrotoxicitu.
6
Synthesa paracetamolu
Cl
Cl2
Cl
HNO3
OH
NaOH
+
1. Fe, H
2. Na2CO3
OH
FeCl3
NO2
NO2
NH2
Ac2O
OH
NHAc
paracetamol
N-(4-hydroxyfenyl)acetamid
7
z benzenu přes chlorbenzen
Cl
Cl2
Cl
HNO3
OH
NaOH
+
1. Fe, H
2. Na2CO3
OH
FeCl3
NO2
NO2
1. Fe, H+
2. Na2CO3
Cl
NH2
Ac2O
Cl
OH
NHAc
NHAc
Ac2O
NH2
paracetamol
N-(4-hydroxyfenyl)acetamid
N-(4-chlorfenyl)acetamid
(sledovaná nečistota
8
z fenolu
OH
OH
HNO3
NO2
+
1. Fe, H
2. Na2CO3
OH
OH
Ac2O
NH2
NHAc
9
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Kyselina salicylová a její deriváty
COOH
OH
kyselina 2-hydroxybenzoová
kyselina salicylová
pojmenována podle vrby (Salix).
Starověká Mezopotamie –texty se zmínkami o léčivých účincích vrbové kůry.
5. stol. př. n. l. – Řecký lékař Hippokrates popsal hořký prášek získaný z vrbové kůry, který
tiší bolesti a snižuje horečky.
1763 – Anglický kněz Edward Stone zaznamenal, že vrbová kůra je účinná ke snížení
horečky.
1826 - Německý chemik Johann Andreas Büchner isoloval a pojmenoval podle latinského
jména vrby (Salix) účinnou látku z vrbové kůry - salicin.
Italský chemik Raffaele Piria (1814 –1865) rozložil salicin na cukernou složku a látku,
z níž oxidací vzniká kyselina salicylová.
1860 - Německý chemik Adolf Wilhelm Hermann Kolbe publikoval synthesu kyseliny
salicylové.
1885 - Německý chemik Rudolf Schmitt zdokonalil synthesu kyseliny salicylové.
10
HO
O
HO
HO
HO
HO
O
+ H2O
OH
salicin
(2-hydroxymethyl)fenyl-ß-D-glukopyranosid
HO
O
HO
HO
OH
+
HO
OH
D-glukopyranosa
2-(hydroxymethyl)fenol
saligenin
ox.
COOH
HO
11
COOH
OH
Pojmenovaná podle vrby (Salix).
výhradně parenterální podávání
málokdy jediná účinná složka přípravku, např.
• oční kapky SOPHTAL-POS N
složka léčivých přípravků spolu s jinými účinnými látkami, např.
• kožní
roztoky
ACTIKERALL,
ALPICORT,
BELOSALIC,
DUOFILM,
TRIAMCINOLON TEVA, TRIAMCINOLON-IVAX, VERRUMAL
• roztok na dásně HERBADENT MASÁŽNÍ ROZTOK
• masti BEDIKERTAL, DIPROSALIC, KERASAL, MOMESALIC, SALOXYL,
TRIAMCINOLON S LÉČIVA
• krém MOBILAT
12
COOH
O COCH3
kyselina 2-acetoxybenzoová
kyselina acetylsalicylová (ACYLPYRIN,
ANOPYRIN, ASATEVA, ASPIRIN , ASPIRIN
PROTECT 100, CARDIORAL, STACYL)
řada přípravků s dalšími účinnými látkami
analgetikum, antipyretikum, antiflogistikum,
antiagregans
• nejrozšířenější derivát kyseliny salicylové
• protizánětlivé účinky ve vyšších dávkách => dříve používán k léčení revmatických
artritid
• snižování agregační schopnosti krevních destiček v důsledku inhibice tromboxanu A =>
prevence srdečního infarktu a mozkové mrtvice
• Vyšší dávky mohou vyvolat zvýšenou krvácivost.
Nežádoucí účinky: dráždění GIT až tvorba žaludečních a dvanáctníkových vředů, u dětí do
12 let nebezpečí Reyova syndromu (onemocnění mozku a jater, někdy smrtelné).
13
R
Al
R
O
Al
R
O
Al
R
R
“hlinitá sůl“ kyseliny 2-acetoxybenzoové
aloxiprin (SUPERPYRIN)
COO
R=
OAc
F
F
OH
2',4'-difluor-4-hydroxybiphenyl-3-karboxylová
kyselina
diflunisal (DOLOBID)
COOH
14
Synthesa kyselin salicylové a acetylsalicylové
Kolbeova – Schmittova synthesa kyseliny salicylové
ONa
CO2
p, t
COONa
OH
H+
COOH
OH
Ac2O
COOH
OAc
kyselina acetylsalicylová
2-(acetyloxy)benzoová kyselina
analgetikum
antipyretikum
antiflogistikum
antiagregans
15
Synthesa diflunisalu
KF
NO2
Cl
F
H2
NO2
F
NH2
Pd/C
F
S
F
O O
195 °C
Me
Ac2O
F
NaNO2
HCl(aq)
+
F
AlCl3
O
+
F
F
- N2
- HCl
F
N2 Cl
-
F
+
H2O2, H
(Baeyer-Villiger)
F
H2O
O
Me
F
O
H+
F
OH
CO2
Na2CO3
F
F
OH
F
COOH
diflunisal
16
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty anthranilové
kyseliny (fenamáty)
COOH
X
R3
NH
R2
R1
X
R1
R2
R3
CH
Me
Me
H
mefenamová kyselina (MEFENACID, PARKEMED)
CH
Me
Cl
Cl
meklofenamová kyselina (MECLOMEN)
CH
CF3
H
H
flufenamová kyselina (ANSATIN, MERALEN)
CH
Cl
Me
H
tolfenamová kyselina (CLOTAM, MIGEA, TOLFEDINE)
N
CF3
H
H
niflumová kyselina (ACTOL, FLUNIR, NIFLUR)
17
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny
> Deriváty kyseliny octové
COOH
MeO
Me
N
O
Cl
[1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3yl]octová kyselina
indomethacin (INDREN, INDOMET, METINDOL)
• zaveden v r. 1963 – pokrok v therapii revmatických
onemocění.
• silné nežádoucí účinky na GIT, bolesti hlavy,
závratě,deprese => nyní perorálně téměř vůbec
nepodáván
• účinná látka mastí a gelů proti bolestem
pohybového aparátu (ELMETACIN, INDOBENE)
• srovnávací látka ve studiích zabývajících se NSAID
18
R
O
O
NH
Cl
Cl
R=H
2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctová kyselina
diklofenak (ALMIRAL, APO-DICLO, DICLOFENAC
AL 25, DICLOFENAC AL RETARD, DICLOREUM,
DICUNO, DOLMINA, FLECTOR, MONOFLAM,
MYOGIT, NAKLOFEN, OLFEN, UNO, VERAL,
VOLTAREN)
• silné protizánětlivé a analgetické účinky
• vedlejší nežádoucí účinky - gastrointestinální obtíže
R = CH2COOH
[({2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyl}acetyl)oxy]octová
kyselina
aceklofenak (BIOFENAC)
19
Synthesa diklofenaku
NH
Cl
Cl
2,6-dichlor-N-fenylanilin
+ Cl-CO-CH2Cl
- HCl
base
Cl
N
Cl
O
Cl
- HCl
AlCl3
2-chlor-N-(2,6-dichlorfenyl)N-fenylacetamid
O
N
Cl
Cl
1-(2,6-dichlorfenyl)-1,3dihydro-2H-indol-2-on
1. H2O, OH2. H+
OH
O
NH
Cl
diklofenak
Cl
20
Synthesa aceklofenaku
O
OH
O
NH
Cl
O
O
NH
1. NaOH
Cl
2. Br-CH2-COO-CH2Ph
O
Cl
Cl
diklofenak
H2, Pd
O
COOH
O
NH
Cl
Cl
aceklofenak
21
> 2-Arylpropanové kyseliny (1)
2-Arylpropanové kyseliny jsou nyní nejpoužívanější analgetika a antiflogistika.
Me
Me
COOH
Me
Me
COOH
(+)-(S)-2-(2-methoxynaftalen-6-yl)propanová kyselina
naproxen (NAPROSYN, NAXEN)
• 28x účinnější než isomer R
COOH
( )-2-(3-(benzoyl)fenyl]propanová kyselina
ketoprofen (KEOFEN, MEPROFEN, ORUDIS)
MeO
O
( )-2-(4-isobutylfenyl)propanová kyselina
ibuprofen (ADVIL, BRUFEN, IBALGIN, IBUBERL,
IBUMAX, IBURION, NUROFEN)
• Podává se racemát, ale účinnější je isomer S.
Me
22
Ibuprofen
Me
Me
Me
COOH
Me
Me
COOH
Me
Me
Me
HOOC
Me
S
R
23
Naproxen
Me
COOH
MeO
S
24
> 2-Arylpropanové kyseliny (2)
Me
N
COOH
Cl
O
( )-2-[(3-chlor-4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)fenyl]propanová kyselina
pirprofen (RENGASIL)
Me
COOH
S
( )-2-[4-[(thien-2-yl)karbonyl]fenyl]propanová
kyselina
suprofen (SUFENIDE, SUPROL)
O
S
Me
( )-2-(5-benzoylthien-2-yl)propanová kyselina
tiaprofenová kyselina (SARGAM, SURGAM)
COOH
25
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty pyrazolonu a
pyrazolidindionu (1)
Tato skupina léčiv je na ústupu.
R
O
Me
N
Ph
N Me
R=H
2-fenyl-1,2-dihydro-1,5-dimethylpyrazol-3(3H)-on
fenazon (ANTIPYRIN)
• nejstarší
R = i-Pr
2-fenyl-4-isopropyl-1,2-dihydro-1,5-dimethylpyrazol-3(3H)-on
propyfenazon (součást kombinovaných přípravků SARIDON a
VALETOL)
SO3Na . H2O
Me
O
N
Me
N
Ph
N Me
monohydrát sodné soli [N-(2-fenyl-2,3-dihydro-1,5dimethyl-3-oxo-1H-pyrazol-4-yl)-N-methylamino]methansulfonové kyseliny
sodná sůl metamizolu (NOVALGIN, AMIZOLMET)
26
pyrazolidindionu (2)
Bu
O
N Ph
N
Ph
O
4-butyl-1,2-difenylpyrazolidin-3,5-dion
fenylbutazon (BUTACOTE, BUTAZOLIDIN)
O
Me
O
O
N Ph
N
Ph
4-(3-oxobutyl)-1,2-difenylpyrazolidin-3,5-dion
kebuzon (KETAZON)
originální československé léčivo
27
pyrazolidindionu
Synthesa kebuzonu
O
O
OEt
OEt
O
HN Ph
+ HN
Ph
Cl
báze, Me
báze
O
N
Ph
N Ph
O
báze, Me
Cl
Cl
O
Me
Me
O
O
N
Ph
N
O
H2SO4
Ph
O
N
Ph
N
Ph
kebuzon (KETAZON)
28
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Oxikamy (1)
 poměrně nová skupina NSAID
 vysoká účinnost
 dlouhý biologický poločas => možnost podávat 10 až 20 mg denně v jediné dávce
(léčivo typu “one pill a day“)
29
OH O
4-hydroxy-2-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2H-1,2-benzothiazin3-karboxamid-1,1-dioxid
piroxikam (HOTEMIN, PIROXICAM)
NH N
S
O
N
Me
O
OH O
N
NH
S
O
N
O
Me
S
Me
4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methylthiazol-2-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid
meloxikam (ARTRILOM, MELOBAX, MELOCOX,
MELOVIS, MELOXICAM, MELOXISTAD, MOVALIS,
NOFLAMEN, ORAMELLOX, RECOXA)
30
OH O
S
NH N
S
O
N
Me
4-hydroxy-2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-thieno[2,3-e]-1,2thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid
tenoxikam (DOLMEN, LIMAN, MOBIFLEX, TILCOTIL)
O
OH O
S
NH N
Cl
S
O
N
6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-thieno[2,3e]-1,2-thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid
lornoxikam (XEFO RAPID)
Me
O
31
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Inhibitory COX-2
poslední generace protizánětlivých látek s účinkem lokalizovaným v místě zánětu
Preferenční inhibitory COX-2
Me
O S O
HN
O
NO2
N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid
nimesulid (AULIN, COXTRAL, MESULID, NIMED,
NIMESIL)
nežádoucí účinky na játra, u pacientů mladších 12 let
kontraindikován
32
Analgetika > Analgetika-antipyretika > Inhibitory COX-2 >
> Koxiby (1)
látky selektivně inhibující COX-2
Několik léčiv této skupiny bylo uvedeno na trh, ale některá byla stažena a použití
některých bylo omezeno pro závažné účinky na CVS spojené s úmrtími.
H2N
O
S
O
Me
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1yl]benzenesulfonamid
celekoxib (CELEBREX)
N
N
CF3
Me O
S
O
4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenylfuran-2(5H)-on
rofekoxib
O
O
33
> Koxiby (2)
H2N
O
4-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)-benzenesulfonamid
S
nebo
O
Me
N
O
4-(5-methyl-3-fenyl-1,2-oxazol-4-yl)benzenesulfonamid
valdekoxib
Et
O
HN O
S
O
N-{[4-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)fenyl]sulfonyl}propanamid
nebo
Me
N
O
N-{[4-(5-methyl-3-fenyl-1,2-oxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl}propanamid
parekoxib
34
> Koxiby (3)
Me
Me O
S
O
5-chlor-2-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)pyridine
N
nebo
N
5-chlor-6'-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2,3'-bipyridin
etorikoxib (ARCOXIA)
kontraindikován u pacientů mladších 12 le
Cl
Me
COOH
NH
Cl
F
2-[(2-chlor-6-fluorfenyl)amino]-5-methylbenzenoctová
kyselina
lumirakoxib
struktura podobná diklofenaku
35
Analgetika > Narkotická analgetika
• agonisté opioidních receptorů v mozku
(agonisté = látky, které aktivují receptory podobně, jako endogenní látky)
• využívány ke zvládnutí silné bolesti
• vyšší dávky => narkotické účinky (ztráta vědomí nebo spánek)
morfinany isolované z opia – nejstarší a nejznámější silná analgetika
Nevýhody narkotických analgetik:
• vznik tolerance k účinkům a závislosti na užívání
• nausea (nevolnost)
• zácpa
• útlum dýchání, který může vést ke smrti
Z bohaté škály opioidních analgetik budou uvedeny jen ilustrativní příklady.
36
2
3
1
11
4
10
12
13
14
5
15
6
7
9
17
H NH
8
16
morfinan
37
Hlavní alkaloidy máku setého (Papaver somniferum)
morfinany
HO
O
MeO
O
H
H
N CH3
HO
MeO
MeO
O
MeO
MeO
N CH3
HO
N CH3
MeO
morfin
kodein
N
MeO
thebain
papaverin
2
3
1
11
4
10
12
13
H14
15
16
8
5
6
9
17
NH
opium – zaschlá šťáva z nezralých
makovic
makovina – suché prázdné makovice
7
morfinan
38
Analgetika > Narkotická analgetika > Morfinany
HO
O
H
N
HO
H
H
H
39
R 1O
O
H
3
N R
R2O
R1
R2
R3
H
H
Me
morfin
Me
H
Me
kodein
Et
H
Me
ethylmorfin, DIOLAN,
TRACHYL
Ac
Ac
Me
diamorfin, HEROIN
H
H
CH2CH=CH2
nalorfin, LETHIDRONE,
NALLINE
40
R 1O
O
H
3
N R
R2O
R1
R2
R3
H
H
Me
morfin
Me
H
Me
kodein
Et
H
Me
TRACHYL
Ac
Ac
Me
diamorfin, HEROIN
H
H
CH2CH=CH2
NALLINE
morfin
(5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorfinan-3,6-diol
• získáván hlavně z makoviny extrakcí, část se převádí na kodein selektivní
methylací fenolického hydroxylu v poloze 3;
• významný prostředek pro tišení silných bolestí, např. v terminálních stádiích
nádorových onemocnění.
41
R 1O
O
H
3
N R
R2O
R1
R2
R3
H
H
Me
morfin
Me
H
Me
kodein
Et
H
Me
TRACHYL
Ac
Ac
Me
diamorfin, HEROIN
H
H
CH2CH=CH2
NALLINE
kodein
(5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorfinan-6-ol
• část získávána z makoviny extrakcí, část methylací morfinu;
• méně analgeticky účinný než morfin, ale méně návykový;
• potlačuje kašlací reflex, proto součást některých antitusik.
42
R 1O
O
H
3
N R
R2O
R1
R2
R3
H
H
Me
morfin
Me
H
Me
kodein
Et
H
Me
TRACHYL
Ac
Ac
Me
diamorfin, HEROIN
H
H
CH2CH=CH2
NALLINE
ethylmorfin
(5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-ethoxy-17-methylmorfinan-6-ol
• získáván ethylací morfinu;
• méně analgeticky účinný než morfin, antitusický účinek – podobně jako kodein.
43
R 1O
O
H
3
N R
R2O
R1
R2
R3
H
H
Me
morfin
Me
H
Me
kodein
Et
H
Me
TRACHYL
Ac
Ac
Me
diamorfin, HEROIN
H
H
CH2CH=CH2
NALLINE
diamorfin
(5α6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy--17-methylmorfinan-3,6-diol-diacetát
• získáván acetylací morfinu;
• analgeticky účinnější než morfin, ale také toxičtější.
44
R 1O
O
H
3
N R
R2O
R1
R2
R3
H
H
Me
morfin
Me
H
Me
kodein
Et
H
Me
TRACHYL
Ac
Ac
Me
diamorfin, HEROIN
H
H
CH2CH=CH2
NALLINE
nalorfin
(5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(propen-2-yl)morfinan-3,6-diol
• antagonistický účinek – potlačení charakteristického účinku morfinu – důsledek
nahrazení methylové skupiny na atomu dusíku vyšší alkylovou skupinou.
45

Analgetika Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti, aniž by

Transkript

Podobné dokumenty

XIV. přednáška

programový sborník

Stručné základy názvosloví organických sloučenin

č. 463/2013 Sb.

Nesteroidní antiflogistika \(NSA\)

Suplementum ve formátu pdf

1. Úvod - Metoda učení PQRST 2. Předmět psychologie

Obecná farmaceutická chemie

základy chemie léčivých látek 1

Přečtěte si celé číslo

(Palumbo, 2006).

Bedikertal - cz-spc-8-8-2012

Změny 234 ve formátu

Nastavení tiskárny