protonik Protonix

Syntetická léčiva
Benzoderiváty 5-členných heterocyklů
Příprava předmětu byla podpořena
projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
Intermezzo - Neurotransmitery
ClMe3N
O
NH 2
HO
O
Me
N
N
H
N
H
acetylcholin
NH 2
serotonin, 5-HT
histamin
K atechol aminy :
OH
OH
NH 2
HO
H
N
NH 2
Me
HO
HO
OH
OH
OH
noradrenalin
norepinefrin
adrenalin
epinefrin
dopamin
Exci tační kyseli ny:
NH 2
HO
O
OH
O
O
glutamová kyselina
NH2
OH
HO
O
asparagová kyselina
Pětičlenné benzoheterocykly
N
O
S
furan
thiofen
N
N
H
pyrazol
N
H
pyrol
N
H
imidazol
N
N
O
benzofuran
O
S
benzothiofen
S
isobenzofuran isobenzothiofen
N
H
indol
N
H
indazol
N
H
benzimidazol
N
N
O
S
NH
isoindol
benzoxazol
benzothiazol
Deriváty benzofuranu a isobenzofuranu
O
O

Deriváty benzofuranu jsou obsaženy v některých přírodních látkách.

Tento strukturní typ se nevyskytuje mezi významnými registrovanými
léčivy.

Isobenzofuranové seskupení je ve formě ftalidu v některých
projímavých látkách odvozených od fenolftaleinu.
O
O
O
OH
HO
N
N
OH
HO
fenolftalein
AGAROL
OSO3-Na+
OAc
H
N
OAc
oxyfenisatin
bisakodyl
EXTRALAX
OSO3-Na+
pikosíran sodný
GUTTALAX
Deriváty benzothiofenu a isobenzothiofenu




S
S
Skupina léčiv interagující s estrogenovými receptory je využívána k léčbě
rakoviny, některé i k prevenci osteoporézy u postmenopauzálních žen.
Příkladem je tamoxifen používaný k léčbě některých typů rakoviny.
Jako selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM) se využívá
raloxifen (EVISTA) k prevenci osteoporózy.
Podobné použití má i indolový derivát bazedoxifen (VIVIANT).
OH
N
O
N
O
S
OH
N
O
N
O
tamoxifen
raloxifen
OH
bazedoxifen
OH
Deriváty benzothiofenu a isobenzothiofenu


Mezi další léčiva s benzothiofenovým skeletem patří inhibitor 5lipoxygenasy zileuton (ZYFLO) používaný ve formě racemátu jako
antiastmatikum.
Léčivo ze skupiny antifungálních azolů sertakonazol (DERMOFIX)
obsahuje také benzothiazolový skelet.
Cl
Cl
O
O
S
N
HO
NH2
S
N
N
Cl
zileuton
sertakonazol
S
S
Deriváty indolu a isoindolu
NH
N
H

Jedním z nejvýznamnějších neurotransmiterů CNS je serotonin (5-HT).

Indolová seskupení je součástí řady typů alkaloidů s významnými
biologickými aktivitami (námelové alkaloidy, yohimbin, …).

Významné hlavně psychotropní aktivity má řada derivátů triptaminu.

Kyselina indolyloctová je významným rostlinným hormonem.

Indol je častou součástí struktury léčiv.

Patrně nejvýznamnější skupinou léčiv jsou triptany.

Noční hormon melatonin je již schválen i jako léčivo.

Dříve byl velmi významným léčivem indometacin – nyní pro vedlejší
účinky používán omezeně pouze ve formě mastí.
COOH
Me
Me
N
O
Cl
indometacin
Triptany

Cílenou modifikací struktury serotoninu byl objeven u firmy
Glaxo Wellcome v roce 1991 sumatriptan. Je dostupný
jako tablety, ale i nosní sprej.

Později novější me-too triptany (frova, zolmi, nara, riza, almo, ele).

Novější triptany mají nižší tmax, vyšší t1/2 .
Me
HN
Me
O
H
N
NH2
O
S
OO
N Me
Me
N
H
sumatriptan
IMIGRAN
H
N
N Me
Me
O
N
H
N
H
frovatriptan
FROVAN
N
N
Me
N
H
rizatriptan
MAXALT
HN
O S
O
N
O
Me
naratriptan
NARAMIG
zolmitriptan
ZOMIG
N Me
N
Me
N
N
H
N Me
S
O
Me
N
H
almotriptan
AXERT (US)
ALMOGRAN
O S
O
N
Me
N
H
eletriptan
RELPAX
Triptany
Pro vazbu na receptory 5-HT1B a 5-HT1D jsou známé podmínky:





aromatická část
protonovaný atom N v postranním řetězci
NH v poloze 1
akceptor H-vazby v poloze 5
elektron přitahující nebo velká skupina
v poloze 1 => antagonista
Pro terapeutické použití je nutná
také vhodná lipofilita.
Syntéza triptanů - Fischerova syntéza a její modifikace
MeO
Cl
, PPA
Cl
R
OMe
Cl
R
R
N2 + X-
N
H
NH2
MeO
N
H
NH 2
R
OMe
N
H
Japp-Klingemann
N
O
N
MeO
N
R
OMe
CO 2Et
N
H
N
N
R
R
N
H
N
CO 2Et
CO2Et
N
H
Syntéza triptanů - Fischerova syntéza
Cl
MeO
R
Cl
OMe
N
H
R
Cl
R
NH 2
N
H
N+
N
H
H
N+ H
H
Cl
Cl
Cl
R
R
R
NH 2
NH 2+
N
H
NH
NH 2
NH 2+
PPA
Cl
R
R
NH
N
H
N
H
NH 2
R
N
H
Hypnotika 3. generace interagující s melatoninovými receptory
O
HN
MeO
N
H
melatonin
Melatonin (CIRCADIN, noční hormon)
 Řídí cyklus spánku a bdění.
 Je produkován epifýzou (šišinkou mozkovou).
 Jeho hladina v CNS v průběhu dne a noci kolísá v
závislosti na osvětlení (světlo inhibuje jeho tvorbu).
 U starších lidí snížená produkce, tím se vysvětluje
zhoršená spavost seniorů.
O
HN
O
ramelteon
Ramelteon (ROZEREM)
 Je agonistou melatoninových MT1 a MT2 receptorů.
 Vzhledem k tomuto mechanismu působení se
nepředpokládá vznik návyku.
Deriváty isoindolu

Isoindol je obsažen ve struktuře některých léčiv ve formě ftalimidu.
O
NH
NH
O
ftalimid
isoindol

Thalidomid (CONTERGAN) původně používaný jako sedativum a
hypnotikum a doporučovaný proti těhotenským obtížím způsobil tzv.
konterganovou aféru, kdy se narodilo 5-7000 malformovaných dětí.

V současné době opět používán k léčbě některých typů rakoviny.
O
N
O
NH
O O
thalidomid
NH
N
Deriváty benzimidazolu
N
H

Benzimidazolový skelet je častou součástí léčiv.

Významnou skupinou jsou léčiva ze skupiny inhibitorů protonové pumpy
(prazoly), kde je benzimidazolový skelet nutný z hlediska mechanismu účinku.


Benzomidazolový skelet obsahují některá léčiva ze skupiny sartanů.
Významnou skupinou anthelmintik používaných jak v humánní, tak veterinární
medicině jsou bendazoly – látky s benzimidazolovým skeletem.
Benzimidazol je obsažen i v řadě dalších léčiv.

N
Deriváty benzimidazolu
N
H
Inhibitory H+/K+-ATPasy (inhibitory protonové pumpy)
nejnovější skupina farmak potlačující sekreci kyseliny chlorovodíkové v žaludku.
Oproti anticholinergikům a H2-antihistaminikům mají tyto výhody:




Účinkují bez ohledu na typ původního podnětu vyvolávajícího hyperaciditu.
Při jejich podávání nedochází k ovlivnění sekrece proteolytických enzymů.
Inhibice je nevratná, funguje do vytvoření nového enzymu (cca 18 – 24 h).
Jsou účinné i proti Helicobacter pylori (zvláště rabeprazol).
H
N
H
N
O
S
MeO
N
N
S
Me
H
N
O
O
N
S
N
OMe
N
N
CF3
Me
OMe
Me
omeprazol
PRILOSEC
Me
rabeprazol
H
N
Me
Me
esomeprazol
NEXIUM
H
N
F
N
N
OMe
O
lansoprazol
O
S
MeO
O
F
O
O
S
N
N
Me
pantoprazol
PROTONIX
OMe
Historie objevení inhibitorů protonové pumpy (PPIs)

Astra (Hassle) zahájila program výzkumu inhibice tvorby žaludečních šťav.

Jedním ze směrů byla obměna látky firmy Servier CMN 131, která byla toxická.

1973 – identifikována první velmi účinná látka H 124/26, byla ale už známá a
patentována
jako antituberkulotikum.

1974 – příslušný oxid timoprazol mnohem účinnější, zjištěn jeho vliv na štítnou
žlázu (srov. strukturu s thyreostatiky).

1976 – nejúčinnější látka picoprazol testován i na lidech, byl zjištěn
mechanismus účinku přes H+/K+-ATPasu.

1988 - zaveden omeprazol.
N
S
N
NH 2
CMN 131
MeO2 C
S
Me
S
N
N
H
H 124/26
timoprazol
H
N
N
N
H
picoprazol
O
S
MeO
Me
N
N
H
O
N
O
N
S
N
Me
omeprazol
LOSEC
N
Me
OMe
Prazoly – mechanismus
 Vlastní prazoly fungují jako prodrugs.
 Obvykle jde o racemáty, v kyselém prostředí žaludku vzniká z obou achirální
účinná látka. Ta pak reaguje nevratně s cysteinem H+/K+-ATPasy.
N
MeO
O
S
Me
H+
N
N
H
N
N+
Me
MeO
Me
OMe
N
H
OMe
Me
S OH
omeprazol
(PRI)LOSEC
Me
Me
N
N
MeO
+
OMe
N
ATPase
N+
N
H
Me
MeO
N
S
S S
ATPase
LOSEC PRILOSEC
OMe
LASIX (furosemid)
PROZAC (fluoxetin)
Me
ESOMEPRAZOL (NEXIUM)

Vzhledem k mechanismu účinku není výhodnost esomeprazolu zřejmá. Soudí
se, že jde hlavně o „evergreening“ spojený s mohutnou reklamou.

Omeprazol i esomeprazol jsou používány ve stejných dávkovacích režimech,
obvykle 20 nebo 40 mg.

Výrobce tvrdí, že u něj jsou menší interindividuální rozdíly (špatní metabolizátoři).

Vzhledem k ceně se doporučuje nejprve zkusit omeprazol.
INTERAKCE PRAZOLŮ S JINÝMI LÉČIVY

Omeprazol, a v určité míře i další prazoly, inhibují cytochrom P450 CYP2C19
a CYP2C9.

Možnost interakcí s řadou léčiv metabolizovaných těmito enzymy.
o Zvýšená účinnost u léčiv inaktivovaných těmito CYP (warfarin, diazepam).
o Snížená účinnost nebo žádný účinek u prodrugs aktivovaných těmito CYP
(clopidogrel).

Snížená účinnost u léčiv, jejichž aktivita závisí na dostatečné kyselosti v žaludku
(ketokonazol, digoxin). To platí pro všechny prazoly.

Nejmenší interakce s CYP-závislými léčivy má pantoprazol (falešně pozitivní u
THC a jiných kanabinoidů).
Syntéza omeprazolu
OMe
MeO
Me
Me
N
Cl
H
N
N
SH
+
N
H
S
MeO
N
N
Me
Me
OMe
oxidace
(mCPBA)
H
N
MeO
O
S
N
N
Me
Me
omeprazol
OMe
Syntéza esomeprazolu
H
N
S
MeO
N
N
Me
Me
H
N
S,S-diethyltartarát
Ti(O-i-Pr)4
oxidovadlo
MeO
O
S
N
OMe
Me
Me
esomeprazol
N
OMe
Angiotensin II AT1 antagonisté – sartany, ARBs (Angiotensin Receptor Blockers)
Cl
N N
NK
N
N
Bu
N
OH
Dose: 50–100 mg
t1/2 : 2 h
biodostupnost: 33%
O
O
Bu
O
N
N N
N
N
O
O
N
N
N
Pr
NH
O
losartan potassium
N
N
OH
Dose: 10–40 mg
t1/2: 14-16 h
biodostupnost: 29%
olmesartan medoxomil
N
NH
N
N
OEt
Dose: 150–300 mg
t1/2 : 11-15 h
biodostupnost: 70%
O
O
O
N
Me
O
N
NH
Dose: 4–32 mg
t1/2: 9 h
biodostupnost: 15%
O
candesartan cilexetil
irbesartan
N
O
Bu
N
O
N
N
OEt
N
NH
Dose: 80–320 mg
t1/2 : 6 h
biodostupnost: 25%
OH
O
O
O
N
N
N
O
K
Dose: 40–80 mg
t1/2: 11 h
biodostupnost: 60%
O
O
O
azilsartan (ka)medoxomil
valsartan
N
N
S
Pr
N
N
N
COOH
Dose: 40–80 mg
t1 /2 : 24 h
biodostupnost: 42-58%
Bu
Dose: 400–800 mg
t1/2: 5 h
biodostupnost: 13%
N
O
OH
OH
O
telmisartan
eprosartan
N
Deriváty benzimidazolu
N
H
Bendazoly
Rozsáhlá skupina anthelmintik obsahujících benzimidazolový fragment.
 Používají se jak v humánní, tak veterinární medicině.
 Významnými jsou zejména mebendazol, flubendazol, albendazol, fenbendazol.
 S-Oxid fenbendazolu se užívá pod názvem oxfendazol.
 Podobně se užívají i některé další sulfoxidy – např. od albendazolu.
 Tiabendazol má i antifungální účinky.
O
O
N
NH
R
O
O
N
H
mebendazol, R = H
flubendazol, R = F
R
S
O
N
NH
N
H
albendazol, R = Pr
fenbendazol, R = Ph
N
N
H
S
N
tiabendazol
N
Deriváty benzoxazolu
O
 Jedním z potenciálně významných léčiv této skupiny je suvorexant
 Orexin A antagonisté v pokročilých stadiích klinického hodnocení
Cl
N
N
N
O
O N
N N
O N
N
N
O
F
suvorexant
MK-4305
Merck
MK-6096
Merck
O
Fáze III
H
N
Fáze II
N
O
N
S
O
F
SB-649868
Fáze II
Me
N
SHRNUTÍ
Během této lekce jsme si objasnili následující hlavní okruhy:
 Deriváty indolu
 triptany
 melatonin
 Deriváty benzimidazolu
 sartany
 PPI – prazoly
 benzimidazolová anthelmintika
 Omezeně se používají léčiva obsahující ostatní benzoanaloga
pětičlenných heterocyklů
DĚKUJI ZA POZORNOST