lovistatin

Syntetická léčiva
Využití vedlejších účinků a metabolických studií
ve vývoji léčiv, proléčiva
Příprava předmětu byla podpořena
projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
Využití vedlejších účinků
 Prakticky každé léčivo má vedlejší účinky
 K odhalení vedlejších účinků neodhalených během vývoje slouží systém
farmakovigilance
 „Off label“ použití
 Zavedení léčiva v nové indikaci
 Drug Repurposing – nová iniciativa
 Přístup SOSA
Off label použití
 Za „off label“ použití se obecně považuje každé použití léčiva, které není
schválené příslušnou regulační autoritou
 „Off label“ použití je legální (zodpovědnost lékaře)
 Příkladem je používání H1 antihistaminik pro léčbu nespavosti – u nás
hlavně bisulepin
H 3C
N
CH 3
CH 3
N
CH3
CH 3
CH 3
N
CH3
N
S
S
promethazin
PROTHIAZINE
S
bisulepin
DITHIADEN
O
doxepin
ZONOLON
SILENOR
Zavedení léčiva v nové indikaci
 Vyžaduje klinické hodnocení a schválení (dodatečné náklady)
 Vyžadované klinické hodnocení závisí na typu léčiva
 Příkladem je zlegalizování off label použití promethazinu pro léčbu
nespavosti
 Doxepin byl vyvíjen a schválen pro obě indikace (antialergikum,
hypnotikum)
H 3C
N
CH 3
CH 3
N
CH3
CH 3
CH 3
N
CH3
N
S
S
promethazin
PROTHIAZINE
S
bisulepin
DITHIADEN
O
doxepin
ZONOLON
SILENOR
Zavedení léčiva v nové indikaci
 Sildenafil
 Viagra (erektilní dysfunkce), Revatio (PAH – plicní arteriální hypertenze)
Drug Repurposing
 V širším slova smyslu zahrnuje i použití v nové indikaci
 Některá akademická pracoviště studují i možnou využitelnost starých
léčiv v nových indikacích (např. disulfiram jako cytostatikum)
 Nová iniciativa National Institute of Health (USA), který inicioval u
farmaceutických společností předání některých zastavených projektů ke
zkoumání na akademická pracoviště.
 Výhodou je, že látky mají podstatnou část KH za sebou.
 Nevýhodou je, že molekuly byly optimalizovány na jiný target.
DRUG DISCOVERY - SOSA
SOSA Approach = Selective Optimization of Side Activities
V průběhu vývoje nebo používání se objevují vedlejší účinky – u dalších
generací léčiv je snaha je omezit.
V některých případech se naopak obměnou struktury podařilo tyto účinky
selektivně zoptimalizovat a potlačit aktivitu původní.
Př. Obstipancia:
Cl
O
O
O
O
CH3
OH
CH 3
N
N
N
CH 3
CN
pethidin
difenoxylat
REASEC
O
N(CH3 )2
loperamid
IMMODIUM
Př. Antidiabetika - sulfonylmočoviny
 Ve 40. letech 20. století pacienti nemocní tyfem léčeni IPTD
 U některých pacientů docházelo k náhlému zhoršení zdravotního stavu
vedoucímu někdy i k úmrtí
 Příčina byla odhalena jako hypoglykemie
 Odvozena léčiva obsahující sulfonylmočovinový skelet – diabetes typu II
 První z nich ještě antibakteriálně účinná, záměnou NH2 za jiný
substituent tato aktivita odstraněna
O O
S
N
H
N N
O O O
S
N
N
H
H
CH3
S
H 2N
CH3
H2 N
IPTD
karbutamid
GLUCIDORAL
CH3
O O O
S
N
N
H
H
H 3C
N
H 3C
tolbutamid
DIABEN
O
O
CH3
H 3C
O O O
S
N
N
H
H
N
H
glimepirid
AMARYL
Současné pojetí SOSA

Originátorské firmy mají rozsáhlé knihovny látek, které prošly
preklinickým vývojem, popř. ranými fázemi klinických studií

Komerčně jsou dostupné rozsáhlé knihovny léčiv pro SOSA

Postupuje se tak, že pro vybraný „target“ je testována knihovna
strukturně nepodobných léčiv

Protože se jedná o používaná léčiva, případný „hit“ bude mít vlastnosti
léčiva (bude tzv. „druglike“)

Vybrané „hity“ jsou následně běžnými metodami medicinální chemie
optimalizovány tak, aby byla zvýšena afinita k vybranému receptoru
nebo enzymu a zároveň aby se potlačila původní farmakologická aktivita.

Metoda se ukázala efektivnější než testování běžných knihoven

Oblast látek podobných původnímu hitu SOSA databáze bývá silně
propatentovaná - hrozí nebezpečí nepatentovatelnosti
Využití výsledků metabolických studií
U vyvíjeného nebo staršího léčiva se využije výsledků metabolických
studií:

Některé skupiny jsou snadno metabolizovatelné (hydrolýza esterů a
amidů, oxidace methylskupiny, hydroxylace aromatického jádra)

Pokud je tato metabolizace nežádoucí je snaha ji zablokovat

Blokace hydrolýzy esteru, amidu – zavedení objemné skupiny do
sousedství
O
HS
N
H
O
N
H
N
O
O
D1927
CONHMe
Využití výsledků metabolických studií

Blokace oxidace methylskupiny – náhrada za jinou (příkladem je výrazné
prodloužení účinku antidiabetika chlorpropamidu ve srovnání s
tolbutamidem)
O O
O
S
NH
O O
O
S
NH
CH3
NH
NH
Cl
tolbutamid
chlorpropamid

Blokace hydroxylace aromatického jádra – zavedení atomu F

Náhrada méně stabilního heterocyklu stabilnějším – azolová
antimykotika (imidazol x 1,2,4-triazol)

Pokud je metabolizace nízká, obtížně se léčivo vylučuje a může být
snaha ji naopak zvýšit – opak výše zmíněných zásahů.
Využití výsledků metabolických studií
U vyvíjeného nebo staršího léčiva se využije výsledků metabolických studií:
 inaktivní metabolit – snaha zablokovat tuto cestu (např. zavedení F)
 inaktivní metabolit – SOFT DRUGS (oko)
 vysoce aktivní metabolit neúčinné látky - prodrug
 vysoce aktivní metabolit léčiva – vzor pro nové léčivo (např. H1
antagonista terfenadin 1998 stažen pro časté arytmie způsobené inhibicí
hERG iontového kanálu => fexofenadin)
R
N
OH
OH
the human Ether-à-go-go-Related Gene
R
IC50 hERG
R = Me (terfenadin)
56 nM
R = COOH
23 000 nM
terfenadin R = Me
f exof enadin R = COOH
Využití výsledků metabolických studií
U vyvíjeného nebo staršího léčiva se využije výsledků metabolických studií:
 inaktivní metabolit – snaha zablokovat tuto cestu (např. zavedení F)
 inaktivní metabolit – SOFT DRUGS (oko)
 vysoce aktivní metabolit neúčinné látky - prodrug
 vysoce aktivní metabolit léčiva – vzor pro nové léčivo (např. H1
antagonista terfenadin 1998 stažen pro časté arytmie způsobené inhibicí
hERG iontového kanálu => fexofenadin)
R
N
OH
OH
the human Ether-à-go-go-Related Gene
R
IC50 hERG
R = Me (terfenadin)
56 nM
R = COOH
23 000 nM
terfenadin R = Me
f exof enadin R = COOH
proléčivo; profarmakum
Prodrug
Neúčinná nebo málo účinná látka, prekursor{∞} léčiva (farmaka), která teprve
metabolickou přeměnou poskytuje aktivní substanci. Racionálním důvodem pro
přípravu profarmak je obvykle optimalizace absorpce, distribuce, metabolismu
nebo vylučování léčiva, které obecně směřují ke zlepšení biologické
dostupnosti{∞dostupnost biologická} aktivní substance. Důvodem pro přípravu
profarmak může být i zlepšení terapeutického profilu léčiva snížením či
eliminací nežádoucího účinku{∞účinek nežádoucí léčivého přípravku}.
Kuchař M. (Editor): Farmaceutický encyklopedický slovník (nakladatelství VŠCHT Praha, 2013???)
Proč proléčiva?

Zvýšení rozpustnosti (injekce, …).

Zvýšení absorpce a změna distribuce – úprava lipofilních vlastností
léčiva.

Specifické dopravení léčiva do cílového orgánu nebo tkáně.

U málo stálých léčiv je cílem zabránit rychlé metabolizaci.

Prodloužení poločasu zpomalením uvolňování a eliminace.

U toxických léčiv je cílem omezit toxicitu.

Zlepšit přijatelnost pro pacienta (chuť, zápach, dráždění žaludku,
iritace po injekčním podání, …).

Vyřešit problémy s formulací (těkavé léčivo, léčivo medovité
konzistence, …) – př. Methenamin hipurát jako desinficiens močových
cest.
DRUG
+
DRUG
Enzymatic
and/or
chemical
transf ormation
DRUG
PROMOIETY
DRUG
PRODRUG
Biological
Barrier
PROMOIETY
PROMOIETY
Strukturní typy proléčiv
I. „Carrier-linked prodrugs“
Proléčivo, které obsahuje aktivní léčivo navázané buď přímo, nebo pomocí
linkeru k pomocné skupině, která modifikuje jeho vlastnosti a je dále
enzymaticky odštěpena.
FDA schválila GRAS (Generally Recognized as Safe) seznam „promoieties“.
Možnost schválení zjednodušenou procedurou NDA 505(b)2.
II. „Mutual prodrugs“
Typ carrier-linked proléčiv, kde jsou vzájemně spojena dvě synergisticky
fungující léčiva.
III. „Bioprecursor prodrugs“
Molekula proléčiva obsahuje latentní funkci, která je metabolizována za
vzniku účinného léčiva, bez odštěpení nějaké pomocné skupiny.
I. „Carrier-linked prodrugs“
Proléčivo, které obsahuje aktivní léčivo navázané buď přímo, nebo pomocí linkeru
k pomocné skupině („promoiety“), která modifikuje jeho vlastnosti a je dále
enzymaticky odštěpena.
Karboxylové kyseliny, alkoholy – nejčastější případ
Léčivo
"Promoiety"
Prodrug
O
O
HO
OH
O
O
O
HO
O
OH
 Existuje velké množství ester hydrolas (lipasy, cholesterolesterasy,
acetylcholinesterasy, karboxypeptidasy, …).
 Některé tyto enzymy jsou specifické.
 Existuje velký výběr alkoholů (kyselin) majících různou lipofilitu, sterické a
elektronické vlastnosti vhodných jako „promoiety“, což umožnuje
optimalizovat rychlost uvolňování léčiva.
I. „Carrier-linked prodrugs“
Estery ACE inhibitorů
Kromě lisinoprilu a zofenoprilu jsou všechny v současné době užívané prily
prodrugs.
H
N
EtOOC
COOH
N
H
N
O
N
COOH
O
Me
EtOOC
ramipril
ALTACE, RAMIL
Me
enalapril
RENITEC, VASOTEC
EtOOC
H
N
EtOOC
O
O
N
H
N
O
Me
chinapril
ACCUPRIL
COOH
O
Me
perindopril
COVERSIL, PRESTARIUM
EtOOC
COOH
N
N
H
N
benazepril
LOTENSIN
OH
I. „Carrier-linked prodrugs“
Estery penicilinů a cefalosporinů
H
N
R1
O
H
S
N
O
CH 3
CH 3
CO2 R2
Esterasy
Žádná reakce
H
N
R1
O
H
N
O
S
R3
CO2 R2
R2 = ethyl, propyl, butyl, fenyl
 Někdy esterasy nefungují – např. u laktamových antibiotik.
 Využívá se složitějších „promoiety“ systémů.
I. „Carrier-linked prodrugs“
Estery penicilinů a cefalosporinů
NH 2
Ph
H
N
O
H
S
N
NH2
CH 3
esterasa
O
O
O
N
H
S
O
N
S
N
O
O
OMe
H
N
S
H N
OMe esterasa 2
O
O
Me
cefpodoxim proxetil
O
O
N
S
OMe
H
N
O
CH3
hydrolysa
CH3
-CH2 O
O
O
O
O
NH 2
H
O
pivampicilin
H 2N
Ph
CH 3
H
N
H
Ph
S
N
CH 3
O
ampicilin
OMe
O
hydrolysa
-CH 3CHO
O
N
OMe
H
N
H
H 2N
S
O
N
OH
OH
S
OMe
O
O
Me
CH 3
O
S
O
H
O
OH
N
H
N
OH
I. „Carrier-linked prodrugs“

Estery penicilinů a cefalosporinů – medoxomil (daloxate) estery.

Některé tyto systémy byly přejaty i u jiných léčiv, např. sartanů.
N
N
N
OEt
O
O
N
Me
O
O
N
NH
O
candesartan cilexetil
ATACAND
OH
O
O
O
O
N
O
O
N
N
Pr
N N
HN
N
OEt
N
O
O
O
olmesartan medoxomil
BENICAR
O
N
O
O
azilsartan kamedoxomil
EDARBI
N K
I. „Carrier-linked prodrugs“
Estery fosfonových kyselin – časté u antivirotik
NH2
NH2
O
N
N
OO
P
O
O
O
N
O
O
O
N
O
O
O
adefovir dipivoxil
PREVEON, HEPSERA
OO
P
O
O
O
O
O
O
tenofovir disoproxil
VIREAD
Estery alkoholů – časté u antivirotik
H2 N
O
N
HN
N
N
N
O
N
O
O
Me
O
N
N
O
O
Me
NH2
valaciclovir (INN)
valaczclovir (USAN)
VALTREX
H2 N
O
famciclovir
FAMVIR
I. „Carrier-linked prodrugs“
Estery alkoholů – ve vodě rozpustné
O
O
ONa
O
OH
+
O
O
O S ONa
O
O
O P ONa
OH
ONa
HO
O
sulfatasa
fosfatasa
OH
+ NaHSO4
OH
+ NaH 2 PO 4
I. „Carrier-linked prodrugs“
Kyseliny aktivované dekarboxylací
H
N
O
O
N
Cl
OH
clorazepate
TRANXENE


Zatímco dopamin nepřekročí hematoencefalyckou bariéru a je rychle
metabolizován, levodopa se dostane do mozku.
Použití levodopy jako prodrug dopaminu je založeno na tom, že mozek má
specifický transportní systém pro L-aminokyseliny.
HO
HO
(S)
CO2H
NH 2
levodopa
Dekarboxylasa
HO
NH2
HO
dopamin
I. „Carrier-linked prodrugs“
Terciární aminy aktivované dealkylací
N
O
N
N
Cl
N
Cl
O
N
F
prazepam
prodrug
flurazepam
prodrug
Me
N
Cl
Me
N
N
O
Me
N
Me
X
N
N
N
Cl
N
X
X = H alprazolam
X = Cl triazolam
I.
„Carrier-linked prodrugs“
Amidy aktivované hydrolysou
Me
N
Me
Me
N
O
N
N
aminopeptidasa
NH
NH 2
O
Cl
Me
O
N
N
N
v tenkém střevě
N
O
NH
S
O
N
Cl
O
Cl
Me
N
NH
Me
N
O
aminopeptidasa
NH 2
NH
Cl
N
Cl
rilmafazone
RHYTMY
O
O
(S)
Cl
avizafone
PRO-DIAZEPAM
S
v plasmě
Cl
O
COOH
fltalylsulfathiazol
N
Cl
NH 2
O
I. „Carrier-linked prodrugs“
Azosloučeniny aktivované redukcí na aminosloučeniny

Jsou aktivovány bakteriálními reduktasami.

Klasickým příkladem Prontosil rubrum.
SO2 NH 2
SO 2NH2
SO2 NH 2
N
HO
N
N
HO
N
N
NH 2
NH 2
N
NH2
Prontosil rubrum
Prontosil album
sulfanilamid
SO2NH 2
H2 N
N N
NH 2
NH 2
SO2 NH 2
+
NH 2
NH 2
Prontosil rubrum
Prontosil album
sulfanilamid
NH 2
II. „Mutual prodrugs“
Typ „carrier-linked“ proléčiv, kde jsou vzájemně spojenadvě synergisticky fungující
léčiva
Např. estramustin, „dual-action“ chinolony, sulfasalazin, …
OH
OPO3 Na 2
HO
O
Cl
N
O
Cl
Estermustine Sodium Phosphate
EMCYT
Cl
NH+Cl-
NH
Cl
Cl
II. „Mutual prodrugs“

Zaveden byl benorilat, obecně se soudí, že nemá výhody oproti současnému
podání paracetamolu a aspirinu.
O
O
O
NH
benorilat
O
O
Me

Sulfasalazin a jeho analoga se používají k léčbě ulcerativní kolitidy a
rheumatoidní arthritidy.

Uvolní se sulfapyridin a kyselina 5-aminosalicylová.
O
O
N
S
NH
COOH
O
O
N
S
NH
N N
sulfasalazine
NH 2
sulfapyridine
OH
+
H2 N
COOH
OH
5-aminosalicylic acid
II. „Mutual prodrugs“
Antibiotika
NH 2
Ph
H
N
O
O
H
S
N
O
NH 2
CH 3
H3 C O O
CH 3
S
H3 C
H
O
O
N
O
sultamicilin
prodrug
esterasa
Ph
H
N
O
H
S
N
O
O
CH3
CH3
OH
+
H 3C O O
S
H 3C
H
HO
N
O
O
O
ampicilin
antibiotikum
sulbaktam
inhibitor betalaktamasy
HO
III. „Bioprecursor prodrug“
O
O
Laktony, např. lovastatin, simvastatin
O
O
R
R = H; lovastatin
R = Me; simvastatin
Prekursory aktivované demethylací
Me
N
Cl
Me
N
N
O
Me
N
Me
N
N
Cl
N
N
X
X
X = H alprazolam
X = Cl triazolam
HO
III. „Bioprecursor prodrug“
O
O
Laktony, např. lovastatin, simvastatin
O
O
R
R = H; lovastatin
R = Me; simvastatin
Prekursory aktivované demethylací
Me
N
Cl
Me
N
N
O
Me
N
Me
N
N
Cl
N
N
X
X
X = H alprazolam
X = Cl triazolam
III. „Bioprecursor prodrugs“
Prazoly
N
MeO
O
S
Me
H+
N
N
H
N
N+
Me
MeO
Me
OMe
N
H
OMe
Me
S OH
omeprazol
(PRI)LOSEC
Me
Me
N
N
MeO
+
OMe
N
ATPase
N+
N
H
Me
MeO
N
S
S S
ATPase
OMe
Me
III. „Bioprecursor prodrugs“
Clopidogrel vsPrasugrel
 Clopidogrel je proléčivo aktivované jaterním cytochromem P450.
 Aktivní intermediát tvoří disulfidický můstek s ADP receptorem krevních
destiček.
 2-14% US populace má nízké hladiny subtypu CYP nutného k aktivaci
clopidogrelu.
 Některá léčiva, např. PPI, inhibují CYP.
 Prasugrel je aktivován karboxyesterasami a je tedy účinný u většiny pacientů.
COOMe
COOMe
CYP
N
S
COOMe
PON1
N
O
S
Cl
HOOC
Cl
HS
N
Cl
clopidogrel
O
O
O
CES
O
N
O
S
prasugrel
N
O
F
S
HOOC
F
HS
N
F
SHRNUTÍ
Během této lekce jsme si objasnily následující okruhy:
 Využití vedlejších účinků při vývoji léčiv
 off-label
 Registrace nové indikace
 Repurposing
 SOSA)
 Využití výsledků metabolických studií
 Zablokování metabolizace
 „Soft x hard drugs“
 Proléčiva (typy, aktivace, …)
DĚKUJI ZA POZORNOST