accuprill

Syntetická léčiva
Azepiny a jejich benzoderiváty
Příprava předmětu byla podpořena
projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
NH
azepin
N
NH
1,2-diazepin
N
N
NH
1,3-diazepin
NH
1,4-diazepin
N
N
N
H
1H-benzo[b]azepin
N N
H
1H-benzo[c]
[1,2]diazepin
N
H
1H-benzo[d]
[1,3]diazepin
N
NH
2H-benzo[c]azepin
N
N
NH
NH
NH
2H-benzo[d]
[1,2]diazepin
2H-benzo[e]
[1,3]diazepin
(4H-benzo[e]
[1,4]diazepin
NH
3H-benzo[d]azepin
N
H
1H-benzo[b]
[1,4]diazepin
N
H
dibenzazepin
Deriváty azepinu
 Žádné významné léčivo neobsahuje strukturu azepinu.
 Někdy se používá perhydroazepin v medicinální chemii jako sekundární
amin (spolu s piperidinem, pyrrolidinem, …
 Jedním z používaných léčiv obsahující uvedený fragment je antidiabetikum
tolazamid.
O O
O
S
N
H
N
H
tolazamid
N
NH
Deriváty benzazepinu
NH
N
H
NH

Z derivátů benzo[b]azepinu je známý pouze benazepril.

Žádný z derivátů benzo[c]azepinu není významnějším léčivem.

Z derivátů benzo[d]azepinu je pravděpodobně nejvýznamnější lorcaserin.
Deriváty benzo[b]azepinu
N
H
Benazepril je ukázkou modifikace struktury prolinové části prilů.
H
N
COOH
N
O
Me
EtOOC
EtOOC
ramipril
ALTACE, RAMIL
COOH
N
H
N
O
Me
perindopril
COVERSIL, PRESTARIUM
EtOOC
H
N
EtOOC
O
COOH
N
O
N
H
N
O
Me
chinapril
ACCUPRIL
benazepril
LOTENSIN
OH
Deriváty benzo[d]azepinu

Z derivátů benzo[d]azepinu je pravděpodobně nejvýznamnější lorcaserin.
 Látka je serotonergním agonistou na 5-HT2C receptorech a omezuje
chuť k jídlu.
 Je schválen na léčbu obezity.
NH
Cl
lorcaserin
NH
Deriváty dibenzazepinu
N
H

Řada dibenzazepinových derivátů se osvědčila jako významná léčiva.

Příkladem je antiepileptikum karbamazapin používané i k léčbě
neuralgických bolestí (např. trojklanného nervu).

Významnými antidepresivy byla řada dihydroderivátů, například imipramin.

Některé tetracyklické deriváty patří k moderním antidepresivům, např.
mirtazapin.
Me
Me
N
N
N
H2N
N
N
N
N
O
karbamazepin
imipramin
mianserin
mirtazapin
N
Deriváty diazepinu
 Žádné významné léčivo neobsahuje strukturu diazepinů.
 Poměrně často se používá perhydro-1,4-diazepin v medicinální chemii k
rigidizaci 1,2-diaminového seskupení.
 Jedním z potenciálně významných léčiv obsahující uvedený fragment je
suvorexant (orexin A antagonista vyvíjený jako hypnotikum).
Cl
N
N
N
O
suvorexant
MK-4305
Merck
Fáze III
O N
N N
N
NH
Deriváty 1,2-benzodiazepinu

Deriváty 1,2-benzodiazepinu nepatří k významným léčivům.
N N
H
N
NH
Deriváty 1,3-benzodiazepinu
N
N
H

Deriváty 1,2-benzodiazepinu nepatří k významným léčivům.
N
NH
N
Deriváty 1,4-benzodiazepinu
N
H

Deriváty 1,4-benzodiazepinu jsou jednou z nejvýznamnějších skupin
CNS aktivních léčiv.
N
NH
Benzodiazepiny Roche
N
N+
O-
Cl
H
N
N
medazepam
NOBRIUM
anxiolytikum
H
N
O2 N
N
Cl
diazepam
VALIUM
anxiolytikum
O
Me
N
O
N
Cl
chlordiazepoxid
LIBRIUM
anxiolytikum
Br
Me
N
NHMe
H
N
O
N
O2 N
O
N
Cl
N
bromazepam
LECTOPAN
anxiolytikum
nitrazepam
MOGADAN
antikonvulsivum
hypnotikum
clonazepam
CLONOPIN
antikonvulsivum
Benzodiazepiny Roche
N
Me
N
O
O
N
O2 N
N
Cl
Cl
N
O
N
N
F
F
flunitrazepam
ROHYPNOL
hypnotikum
flurazepam
DALMADORM
anxiolytikum, sedativum
hypnotikum
prodrug
prazepam
CENTRAC
anxiolytikum, sedativum
hypnotikum
prodrug
 Flurazepam je dlouhodobě působící BZD (50-100h), hlavní aktivní metabolit je
desalkylflurazepam.
 Prazepam – prodrug s poločasem 29-224 h s minimem nežádoucích účinků
určený pro krátkodobou léčbu úzkosti.
 V Merck Indexu lze najít téměř 40 dalších derivátů zavedených jinými firmami.
Azolamy
Me
Me
N
N
Cl
N
N
N
Cl
Me
N
N
F
alprazolam
midazolam
NEUROL, XANAX
VERSED, DORMICUM
anxiolytikum
anxiolytikum, sedativum
hypnotikum, antikonvulsivum,
má i myorelaxaèní úèinky,
v kombinacích jako i.v. anestetikum
N
N
Cl
Me
N
N
N
N
Cl
triazolam
HALCION, SOMNITOL
hypnotikum
Br
N
COOMe
N
remimazolam
ve fázi III
úvod do anestezie
Benzodiazepiny používané jako antikonvulsiva
Me
N
Cl
R1
N
O
N
O2 N
N
R2
diazepam
VALIUM
anxiolytikum
nitrazepam
MOGADAN
R1 = R2 = H
antikonvulsivum, hypnotikum
flunitrazepam
ROHYPNOL
R1 =Me, R 2 = F
hypnotikum
O
H
N
O
O 2N
N
Cl
clonazepam
CLONOPIN
antikonvulsivum
Benzodiazepiny ve veterinární medicině
hlavně diazepam - kočky, psi, … koně
Me
N
N
Me
N
H
N
O
Py.HCl
N
NHMe
N
F
Me
O
N
Me
Me
O
F
74 %
N
Me
N
H
zolazepam
Zolazepam


Používá se ve veterinární medicině, obvykle v
kombinacích s tiletaminem (antagonista NMDA
receptorů), ke zklidnění divokých zvířat
(medvědi, gorily, ..).
Má méně nežádoucích účinků než ketamin.
S
NH
O
Cl
ketamin
NH
O
tiletamin
Obecná syntéza benzodiazepinů
EtO
NH2
O
R1
H 2N
R
2
R1
Me
N
O
H
N
O
N
MeI
R1
O
N
R2
R2
NO2 se obvykle do polohy 7 zavádí nitrací.
H
N
H
N
O
KNO3, H 2SO4
N
F
O2 N
Me
N
O
NaH, DMF
MeI
N
O2N
O
N
F
F
flunitrazepam
Syntéza oxazepamu
N
Cl
H
N
Cl
N
+
O
-
NaOH
Cl
O
N
O
H
N
OAc
Ac 2O
+
-
O
N
Cl
NaOH
H
N
O
OH
Cl
N
oxazepam
HLAVNÍ THERAPEUTICKÉ VYUŽITÍ BENZODIAZEPINŮ
ÚČINEK
KLINICKÉ POUŽITÍ
Hypnotický
Krátkodobá léčba nespavosti
Anxiolytický
Krátkodobá léčba silných úzkostí
Krátkodobé léčba odvykání alkoholu
Akutní léčba násilných psychických záchvatů
Antikonvulsivní
Epileptické a jiné křečovité záchvaty
Amnesie
Premedikace před operačním výkonem
Relaxace svalstva
Svalové křeče, dystonie
Sedativní
Není obvykle žádoucí, premedikace před
celkovou anestezií
Metabolismus benzodiazepinů
1.
2.
3.
4.
N-Demethylace (např. diazepam > nordazepam)
Oxidace v poloze 3 (viz oxazepam, temazepam, lorazepam)
Aromatická hydroxylace cytochrom P-450 monooxygenasami (játra)
Tvorba glukuronidů, které se snadno vylučují močí
O
H
N
N
Cl
nordazepam
Me
N
Me
N
O
H
N
O
O
OH
OH
N
Cl
Cl
diazepam
oxazepam
temazepam
Me
N
O
N
Cl
N
Cl
N
HOOC
HO
HO
HO
HO
hydroxydiazepam
inaktivní
R
O O
Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů
H
N
Cl
O
N
O
H
N
Cl
O
N
OH
O
H
N
Cl
O
O Et
N
F
desmethyldiazepam
NORDAZEPAM





clorazepate
TRANXENE
loflazepate
VICTAN
Clorazepate byl zaveden ve formě dvojdraselné soli k léčbě úzkostných
stavů, nespavosti a epilepsie.
Může být také používán pro odvykání alkoholu a k relaxaci svalstva.
Je to prodrug desmethyldiazepamu (nordazepamu) s dlouhým
poločasem.
Loflazepate je používán zřídka (Mexiko) ve stejných indikacích.
Oxazepam sodium oxalát je prodrug používán v injekčních formách.
Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů
Me
Me
N
N
N
N
pH < 6
NH2
N
Cl
pH > 6
O
Cl
F
midazolam
lipofilní
F
hydrofilní
Studiem analogů získány i některé deriváty alprazolamu a triazolamu,
které jsou vlastně prodrugs – v těle dochází k demethylaci a kondenzaci.
V praxi nepoužívány.
Me
Me
N
N
N
N
N
Cl
N
Me
N
Me
O
X
Cl
X = H alprazolam
X = Cl triazolam
N
X
Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů


Do praxe byly zavedeny prodrugs rilmafazone (RHYTMY – sedativum,
hypnotikum) a avizafone (PRO-DIAZEPAM – i.m. při otravách organofosfáty
spolu s reaktivátory acetylcholinesterasy).
Jsou aktivovány aminopeptidasami.
Me
N
Me
Me
N
O
N
N
aminopeptidasa
NH
NH 2
O
Cl
Me
O
N
N
N
v tenkém střevě
N
N
Cl
O
Cl
Cl
rilmafazone
RHYTMY
Me
N
aminopeptidasa
NH
Cl
Me
N
O
O
O
NH 2
(S)
Cl
N
Cl
Cl
avizafone
PRO-DIAZEPAM
v plasmě
O
NH 2
Parciální agonisté benzodiazepinových receptorů
dosud žádný na trhu
N
N
O
N
O
N
NH 2
H O
F
N
N
Br
O
bretazenil
Br
imidazenil
Bretazenil:
 Má širší spektrum než benzodiazepiny, funguje i na subtypy α-4 a α6 BZD
receptorů.
 Má všechny nežádoucí účinky benzodiazepinů, ale v menší míře má
hlavně toleranci a sklon k závislosti.
 Byl navrhován jako alternativa alkoholu či rekreačních drog – nezpůsobuje
agresivitu, amnesii, ztrátu koordinace a poškození jater.
Imidazenil:
 Má antikonvulsivní a anxiolytické účinky, nemá tlumivé účinky,
nezpůsobuje závislost a neprohlubuje účinek alkoholu.
 Je prokázáno, že odstraňuje tlumivý efekt diazepamu bez ovlivnění jeho
antikonvulsivní aktivity.
Kompetitivní antagonisté benzodiazepinových receptorů

Flumazenil – po i.v. podání jako účinné antidotum při intoxikacích a k ukončení
narkóz.
Parciální inversní agonisté benzodiazepinových receptorů



Ro15-4513 byl vyvíjen jako antidotum k otravě alkoholem – nebyl zaveden jako
léčivo, používá se k mapování mozku.
Obdobná látka RY 10 má Et místo N3.
Ve veterinární medicině se používá sarmazenil (Ro15-3505) k „oživení“ zvířat po
uspání benzodiazepiny.
N
CO2Et
N
N
F
O
N
N
Me
flumazenil
ANEXATE
CO2Et
N
N
N3
O
N
Cl
Me
Ro15-4513
CO2 Et
N
O
Me
Sarmazenil
Ro15-3505
Příklady biologické aktivity látek s benzodiazepinovým skeletem
Benzodiazepiny jako privilegované struktury
 „Privileged structure“ je jediná součást skeletu schopná sloužit jako ligand pro



různé receptory. Substituenty pak ovlivňují vazbu na jednotlivé receptory.
Tento koncept se užívá v kombinatoriální chemii; zavedením takového
nepeptidového zbytku se zvyšuje pravděpodobnost objevení hitu – jeho
„dekorováním“ se odvozují knihovny.
Melanocortin receptor agonisté – potenciální léčba obezity.
Byl zjištěn anorexigenní účinek oktadekaneuropeptidu, který vytěsňuje v
mozkových membránách z vazby diazepam.
H
N
O
Cl
N
O
NH2
NH
NH
O
O
benzodiazepine-2,5-dione
melanocortin receptor agonista
potenciální k léčbě obezity
Benzodiazepiny jako privilegované struktury
Benzodiazepiny jako peptidomimetika
O
NH
O
HO
OH
NH2
O
H2N
O
H
N
N
N
H
N
N
"β-turn"
O
"γ-turn"
Benzodiazepiny jako peptidomimetika
MeS
NH2
O
OH
SH
N
H
O
O
O
N
O
H
N
H2N
Me
N
H
N
H
NH2
N
OH
O
O
HS
N
O
HS
OH
Cys-Lys-Tyr-Cys loop aspartate transcarbamylase
N
Deriváty dibenzazepinu

N
H
Řada dibenzo-1,4-diazepinových derivátů se osvědčila jako významná
léčiva.

Významnými tricyklickými antidepresivy jsou například dibenzepin, klozapin
a olanzapin.
Me2N
N
N
O
N
N
N
N
Me
dibenzepin
N
N
Cl
N
H
klozapin
N
H
S
olanzapin
SHRNUTÍ
Během této lekce jsme si objasnili následující hlavní okruhy:
 Deriváty dibenzazepinu
 Antikonvulsivum karbamazepin
 Antidepresivně působící deriváty
 Deriváty benzo-1,4-diazepinu
 benzodiazepiny
 azolamy
 Antidepresiva obsahující dibenzo-1,4-diazepinový skelet
DĚKUJI ZA POZORNOST