Číslo 2, ročník 14, 2005 - Slovenská spoločnosť pre ORL a chirurgiu

Transkript

MEDZIODBOROVÝ ČASOPIS PRE ODBORNÝCH A PRAKTICKÝCH LEKÁROV
časopis Slovenskej spoločnosti pre otolaryngológiu a chirurgiu hlavy a krku
(Head and Neck Diseases)
www.sso.sk
6
P. Lesný et. al.
Vliv povrchového náboje polymerních hydrogelů na růst
chondrocytů in-vitro
11
V. Machoň
Zánětlivé komplikace při pozdním ošetření zlomenin dolní
čelisti
15
P. Dubinský et. al.
Konkomitantná rádiochemoterapia nádorov hlavy a krku:
definovaný štandard?
25
K. Kalinová et. al.
Pozitrónová emisná tomografia v diagnostike nádorov hlavy
a krku – prvé skúsenosti
34
Z. Kabelka et. al.
Náhrada defektů v ORL oblasti in vitro připravenými
implantáty z autologní chrupavky
40
V. Machoň
Artroskopie temporomandibulárního kloubu při terapii
chronického omezení otevírání (chronic closed lock)
45
J. Siváček et. al.
Sarkoidóza
53
Zápisnica zo zasadnutia
výboru SSO
55
Správy z kongresov
2
2005
ISSN
1210-0447
CHOR_HK_2-05-uvod
9/25/05
6:57 PM
Page 1
MEDZIODBOROVÝ ČASOPIS PRE ODBORNÝCH A PRAKTICKÝCH LEKÁROV
časopis Slovenskej spoločnosti pre otolaryngológiu a chirurgiu hlavy a krku
ČÍSLO 2, ROČ. 14, 2005
Obsah
Contents
6
P. Lesný, M. Přádný, J. Michálek, P. Janoušek, Z. Kabelka:
Vliv povrchového náboje polymerních hydrogelů na růst chondrocytů
in-vitro
6
P. Lesný, M. Přádný, J. Michálek, P. Janoušek, Z. Kabelka:
Influence of the polymeric hydrogel surface charge on the in-vitro
growth of chondrocytes
11
V. Machoň:
Zánětlivé komplikace při pozdním ošetření zlomenin dolní čelisti
11
V. Machoň:
Inflammatory Complications in Retarded Treatment of Mandibular
Fractures
15
P. Dubinský, I. Andrašina, J. Švec:
Konkomitantná rádiochemoterapia nádorov hlavy a krku:
definovaný štandard?
15
P. Dubinský, I. Andrašina, J. Švec:
Concomitant radiochemotherapy of head and neck cancer:
Is the standard defined?
25
K. Kalinová, A. Žalman, M. Sičák, I. Makaiová, A. Lacko, P. Valko:
Pozitrónová emisná tomografia v diagnostike nádorov hlavy a krku
– prvé skúsenosti
25
K. Kalinová, A. Žalman, M. Sičák, I. Makaiová, A. Lacko, P. Valko:
Positron Emission Tomography in head and neck tumor diagnosis
– first experience
34
Z. Kabelka, F. Rypáček, P. Lesný:
Náhrada defektů v ORL oblasti in vitro připravenými implantáty
z autologní chrupavky
34
Z. Kabelka, F. Rypáček, P. Lesný:
ENT defects reconstrution with the in-vitro prepared implants
40
V. Machoň:
Artroskopie temporomandibulárního kloubu při terapii chronického
omezení otevírání (chronic closed lock)
40
V. Machoň:
Arthroscopy of the temporomandibular joint in the therapy of chronic
closed lock
45
J. Siváček, J. Keszegh:
Sarkoidóza
45
J. Siváček, J. Keszegh:
Sarcoidosis
53
Zápisnica zo zasadnutia výboru SSO
55
Správy z kongresov
CHOR_HK_2-05-uvod
9/25/05
6:57 PM
Page 2
2
Choroby hlavy a krku (Head and Neck Diseases) 2/2005
Pokyny pre autorov
1. Rukopis píšte na papier formátu A4, nech nepresahuje
12 strán textu. Prácu na uverejnenie zasielajte v jednom
exemplári súčasne s disketou. Článok na diskete pripravujte v programe Microsoft Word, (program T602 je nevhodný).
2. Rukopis treba schváliť vedúcim pracoviska a overiť jeho
podpisom. V sprievodnom liste treba uviesť meno, tituly
a adresu autora, ako aj prehlásenie, že práca nebola dosiaľ
publikovaná v žiadnom medicínskom periodiku.
3. Redakcia si vyhradzuje právo jazykovej úpravy a skrátenia
textu, ako aj odmietnuť uverejnenie rukopisu. Po prijatí na
vydanie sa práca stáva majetkom časopisu a nesmie byť
publikovaná v inom časopise.
4. Titulná strana práce musí obsahovať názov, mená a priezviská autorov a názov pracoviska, pod textom maximálne
osem kľúčových slov. Rukopis má byť doplnený súhrnom
v rozsahu do 15 riadkov a na samostatnom liste textom
k obrázkom. Na inom hárku zoznam literatúry, na ktorú sa
autor odvoláva. Citácie sa zoraďujú podľa toho, v akom
poradí sa v texte objavia. V texte sa značia arabskou číslicou v zátvorke. Zásadne sa uvádzajú všetci autori práce.
Cituje sa podľa medzinárodných noriem.
5. Tabuľky majú byť napísané na osobitnom hárku. Grafy
a schémy treba kresliť tušom. Fotografie musia byť na tvrdom a lesklom papieri. Na zadnej strane dokumentácie sa
napíše ceruzkou číslo prílohy, meno autora, názov publikácie a horný okraj sa označí šípkou.
6. Rukopisy, ktoré nezodpovedajú pokynom, alebo obsahom, či kvalitou spracovania nespĺňajú požiadavky zamerania časopisu, nebudú uverejnené. V stĺpcovej korektúre môže autor urobiť iba drobné opravy.
7. Články uverejnené v časopise sa nehonorujú. Rozsiahle
úpravy a farebnú dokumentáciu hradí autor. Neuverejnené
rukopisy budú vrátené autorovi.
8. Krátke dôležité informácie a nové výsledky do rozsahu
jednej tlačovej strany, diskusie k uverejneným článkom,
správy o činnostiach spoločností, správy z ciest a informácie o pripravovaných podujatiach budú uverejnené v najbližšom čísle.
9. Redakčná rada a vydavateľ nezodpovedajú za dôsledky
omylov, ktoré vznikli v tlači. Za odbornú stránku zodpovedá autor.
Choroby hlavy a krku
Bankové spojenie:
Ľudová banka – VOLKSBANK
číslo účtu: 4040 142 300/3100
Vychádza vo vydavateľstve Alpha&Omega. ProMed, s.r.o.
Cesta na Kamzík 17, 831 01 Bratislava 3
tel., fax: 02-547 755 64
P.O.BOX 13, 814 99 Bratislava 1
Registračné číslo: MK SR 413/91
Šéfredaktor: prof. MUDr. J. Klačanský, CSc.,
e-mail: [email protected],
zástupca šéfredaktora: prof. MUDr. M. Profant, CSc.,
sekretárka: J. Hrnčiarová
Predplatné na rok 300,- Sk, 260,- Kč
Objednávky na odber časopisu a príspevky
posielajte na adresu vydavateľstva.
Sadzba: Gratex International, a. s., Bratislava
Tlač i+i print, spol. s r. o., Bratislava
Podávanie novinových zásielok povolené Riaditeľstvom
pôšt v Bratislave č. j. 247/94 zo dňa 2. 2. 1994
Rukopis zadaný do tlače 27. 9. 2005
konštantný symbol: 3558
variabilný symbol: rok platby
pre ČR:
4200044305/6800 (Volksbank CZ so sídlom v Brne)
suma: 260 Kč
CHOR_HK_2-05-uvod
9/25/05
6:57 PM
Page 3
Šéfredaktor
Zástupca šéfredaktora
J. Klačanský, Bratislava
M. Profant, Bratislava
Redakčná rada
(Editorial Board)
J. Betka, Praha
J. Bilder, Brno
M. Brozman, Bratislava
A. Hajtman, Martin
I. Hybášek, Hradec Králové
M. Izák, Banská Bystrica
R. Kotula, Bratislava
H. Kraus, Praha
M. Krošlák, Bratislava
Ľ. Lisý, Bratislava
J. Mazánek, Praha
I. Šebová, Bratislava
M. Tvrdek, Praha
Poradný zbor
(Consulting Board)
A. Černák, Bratislava SR
Joseph DiBartolomeo, USA
K. Ehrenberger, Vienna Austria
A. Ferlito, Udine Italy
R. Hagen, Würzburg BRD
A. Kollár, Brno ČR
E. Kurill, Bratislava SR
L. P. Löbe, Halle BRD
Z. Oláh, Bratislava SR
C. B. Pedersen, Aarhus Denmark
M. Pichanič, Košice SR
J. Plch, Brno ČR
J. Poulsen, Roskilde Denmark
A. Rinaldo, Udine Italy
D. Rutšeková, Banská Bystrica SR
I. Satko, Bratislava SR
P. Špalek, Bratislava SR
M. H. Stevens, Salt Lake City USA
P. Traubner, Bratislava SR
3
CHOR_HK_2-05-uvod
9/25/05
6:57 PM
Page 4
4
Editoriál
Vážení a milí kolegovia,
ešte nikdy som sa vám neozval z tak veľkej diaľky ako robím
teraz. Ako iste mnohí viete, minulý rok som dostal pozvanie
zo Spojených Arabských Emirátov predviesť operácie stredného ucha. Demonštroval som nové techniky a nástroje, operoval som a prednášal. Výsledkom bola ponuka z Vojenskej
nemocnice v Abu Dhabi, kde som nastúpil vo februári 2005
do funkcie prednostu ORL kliniky. Takže už viac ako pol roka pracujem v krajine, kam let trvá 7 hodín, kde existujú len
dve ročné obdobia, leto a “peklo“ a kde sa miešajú všetku
národnosti sveta.
Aj tu existuje štátny a súkromný sektor v zdravotníctve. Tým
je otvorená cesta pre všetky typy liečiteľských aktivít a pre
množstvo šarlatánov z celého sveta. Prakticky v každej budove je jedno až dve zdravotnícke zariadenia, nemocničky,
ambulancie a exotickými názvami ako napríklad „thajska
liečivá masáž, čínska homeopatická medicína, švajčiarske
biele zuby, najlepšia francúzska ortopédia“ a podobne. Vojenská nemocnica prirodzene patrí do štátnej záujmovej sféry.
Z pohľadu otorinolaryngológie , na blízkom východe dominujú nosové problémy. Takmer celá lokálna populácia trpí
na hypertrofické rinitídy, alergie a polypózu. Príčinou je asi
predovšetkým opakované striedanie teplôt vdychovaného
vzduchu. Rozdiel medzi teplotou klimatizovaných miestností a áut a vonkajšou teplotou je nezriedka viac ako 25 stupňov. Vzhľadom na teploty až do 50 stupňov sa v obytných
priestoroch nevetrá a navyše, klimatizácia sa nečistí, takže
v miestnostiach cirkuluje vzduch s prachom. Iným, pozitívnym javom je skutočnosť, že nádory v ORL oblasti sú tu
pomerne zriedkavé. Chýbajúca prevencia a neliečené zápaly
stredného ucha zanechali množstvo rezíduí. Povinné cvičné
streľby bez ochrany sluchu, majú za následok významné
poruchy sluchu u mladých ľudí.
Vojenská nemocnica je umiestnená 14 km od centra Abu
Dhabi. Ide o komplex pavilónov s centrálnou okrúhlou budovou ambulancií, vrátane úrazového a akútneho príjmu,
na ktorú klimatizovanými chodbami nadväzujú ďalšie budovy.
V jednej z nich je centrálny operačný trakt. Nemocnica má až
na neurochirugiu všetky odbory, vrátane kardiochirurgie. Oddelenia sa delia na mužské, ženské a detské, okrem toho existuje oficiálne VIP oddelenie pre vyšších dôstojníkov a ich
rodiny (to, čo neoficiálne existuje aj u nás doma).
ORL klinika nemá vlastné postele, ale používa pre svojich
pacientov postele oddelenia „špeciálnych chirurgických
odborov“. Kým v minulosti oddelenia a kliniky viedli predovšetkým americkí lekári, po ochladnutí arabsko-americ-
CHOR_HK_2-05-uvod
9/25/05
6:57 PM
Page 5
kých vzťahov prevládajú vo vedúcich funkciách nemeckí
odborníci. Napriek tomu, že snahou je „nakúpiť“ pre nemocnicu najlepších odborníkov z celého sveta, z minulosti, kedy
sa inak nedalo, pretrváva snaha domáceho obyvateľstva
dostať sa na liečenie do zahraničia. Vychytené sú americké
špičkové nemocnice, ale aj anglické a nemecké. O zdravotníctve na východ od Nemecka tu nemá nikto ani potuchy.
Z tohto pohľadu som skutočným priekopníkom.
Operačný trakt, ktorý vzhľadom pripomína zábery z amerických seriálov z nemocničného prostredia, má 8 operačných
sál. K dispozícii je všetko, čo sa dá kúpiť, niektoré veci sú
síce k dispozícii ale nepoužívajú sa, lebo nikto nevie načo sa
kúpili. ORL má k dispozícii každý týždeň na 3 dni jeden sál.
Striedame sa s očiarmi. Spolupráca s anesteziológmi je dobrá. Podľa štatistík robíme 60 až 70 operácii mesačne.
Celý ORL život prebieha v ambulantnom trakte, kde je centrálny pult, audiometria a 4 ambulancie. K ORL patrí aj
oddelenie pre poruchy reči. Kolektív lekárov ORL kliniky je
medzinárodný. Máme 6 lekárov, okrem mňa lekár z Egypta,
Pakistanu, Sudanu a dve miestne začínajúce doktorky. Audiológ je z Jordánska. Povinným oblečením je košeľa a kravata,
čo mi na začiatku prekážalo, ale dnes si myslím, že by to malo byť prirodzené aj u nás doma. Pretože táto nemocnica má
charakter vrcholového vojenského zdravotníckeho zariadenia
v krajine, spadá pod nás mnoho menších nemocníc, ambulancií a ošetrovní. Tým pod naše ORL patria všetci vojenskí
ORL lekári Emirátov. Niektorí aj skutočne chodia na kliniku
a udržujú priateľské a odborné kontakty. Štyria sa striedame
v príslužbách „on call“. Najčastejší dôvod pre nočnú prácu sú
cudzie telesá v pažeráku, mince, kosti, ale aj paratonzilárne
abscesy, krvácania.
Niekoľko poznámok ku krajine, životu v nej a o obyvateľstve.
Skupina lokálnych obyvateľov predstavuje nepatrnú menšinu.
Prevládajú Indovia a Pakistanci a Filipínci v takej miere, že
to tu vyzerá ako v Indii. Väčšinou sú to jednoduchí a chudobní ľudia, ktorí robia za minimálnu mzdu tie najhoršie
práce. Sú to aj jediní ľudia, ktorých možno stretnúť cez deň,
v horúčave pracovať vonku.
Život pre Európana nie je v Emirátoch nijako zvlášť komplikovaný. Ženy bez problému môžu chodiť v minimálnom
oblečení, kúpať sa na verejných plážach, bez obťažovania.
V obchodoch je k dispozícii všetko, typická je sieť obchodných domov Carrefour. Výnimku predstavuje fakt, že vo
verejných obchodoch nedostať bravčové mäso a výrobky
z neho, a samozrejme alkohol. Oboje však možno kúpiť
v špeciálnych obchodoch. Našinca poteší, že benzín je lacnejší ako voda, čo nesúvisí len s vysokou cenou vody. Liter benzínu stojí 8 Sk. Liter pitnej vody asi 15 Sk. Množstvo energie
sa minie na odsoľovanie morskej vody a na výrobu elektrickej energie. Voda sa používa na zavlažovanie všetkého zeleného, teda rozsiahlych trávnikov a množstva paliem, bez
vody by tu bola púšť. Diaľnica medzi hlavným mestom Abu
5
Dhabi a Dubaiom, čo je cca 130 km, je kompletne osvetlená.
Abu Dhabi je nové mesto, s históriou niekoľkých desiatok
rokov. Je to vlastne ostrov spojený s pevninou dvomi mostmi.
Rozrastá sa smerom do mora navážaním piesku z púšte.
Na pobreží prevládajú moderné mrakodrapy, smerom
do vnútrozemia výška budov klesá. Všetky ulice sú vodorovné a križovatky pravouhlé. Ulice sú široké, majú zväčša
8 až 10 jazdných pruhov. Jazdí sa ako o život. Krajina má najväčšiu štatistiku smrteľných dopravných nehôd! Väčšiu koncentráciu šialencov za volantom nemajú snáď nikde na svete.
Vstúpiť na označený prechod pre chodcov s predstavou, že
niekto zastane a dá prednosť, je najnebezpečnejší omyl.
Počasie je stabilné, letné teploty dosahujú až 50 stupňov, čo
pri 100 % vlhkosti nie je nič príjemné. Preto život, zvlášť
v lete začína skoro ráno, končí cca o 10,00 hod a znovu sa
vracia do ulíc neskoro poobede a večer. Obchody sú potom
otvorené až do 3,00 ráno. Večer sú ulice plné prechádzajúcich sa ľudí , taxíkov a áut, ktoré sa presúvajú bez cieľa, ale
poskytujú majiteľovi mobilné, klimatizované prostredie.
More je krásne modré, čisté. Voda sa v lete vyhreje na telesnú
teplotu a nakoniec ani neosvieži. Akumulovaná teplota vody
potom klesá veľmi pomaly a aj na Silvestra je teplejšia ako
voda v jazerách na Slovensku.
Toľko teda, aspoň pre začiatok o mne a Emirátoch. Na individuálne otázky odpoviem rád cez mailovú adresu redakcie
časopisu. Som v spojení s výborom spoločnosti a so záujmom sledujem vývoj slovenského zdravotníctva. Držím vám
palce a teším sa na stretnutia. V spolupráci s viacerými pracoviskami na Slovensku a v Českej republike pripravujeme
ďalšie medzinárodné kurzy chirurgie stredného ucha. Teraz
privediem aj kolegov z Emirátov. Dobrá reprezentácia kvality nášho zdravotníctva môže viesť v blízkej budúcnosti
k nárastu záujmu platiacich pacientov o liečbu na Slovensku,
či v Českej republike.
Zdraví vás Ďuro Klačanský.
CHOR_HK_2/05_6-10
9/25/05
6:58 PM
Page 6
6
Vliv povrchového náboje polymerních hydrogelů na růst chondrocytů
in-vitro
P. Lesný1, M. Přádný2, J. Michálek2,
P. Janoušek1, Z. Kabelka1
1/ Klinika ušní, nosní a krční UK 2 LF a FNM,
Praha
2/ Ústav makromolekulární chemie AV ČR, Praha
Souhrn
Summary
Pro rekonstrukci elastických chrupavek v ORL oblasti je
v případě omezeného zdroje autologních chrupavek nezbytné
využívat metody tkáňového inženýrství, kdy je implantát
vytvořen růstem autologních chondrocytů ve vhodném biomateriálu. V práci popisujeme chování lidských chondrocytů
na dvojrozměrných homogeních hydrogelových nosičích
a trojrozměrných makroporézních hydrogelech. Hydrogely
byly získány kopolymerací neutrálních monomerů (2-hydroxyethylmetakrylát, N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid
a 1-vinyl-2-pyrrolidon) s positivně a negativně nabitými komonomery ([2-(methakryloyloxy)ethyl]trimetylamonium
chlorid a methakrylan sodný). Ukázalo se, že hydrogely
s positivním nábojem mají na růst chondrocytů mnohem lepší vliv než hydrogely s nábojem záporným a zároveň nejlepšího výsledku bylo dosaženo s neutrálním komonomerem
2-hydroxyethylmethakrylátem.
In order to reconstruct the elastic cartilages in the ENT field
seems necessary, to utilize the methods of tissue engineering.
In the case of limited source of autologous tissue, the implant
can be created by the growth of autologous chondrocytes in
suitable biomaterial. In this paper we describe the behavior
of human chondrocytes on the two-dimensional hydrogel
surfaces and three-dimensional macroporous hydrogel based
scaffolds. The hydrogels were obtained by copolymerization
of neutral monomers (2-hydroxyethyl methacrylate, N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide a 1-vinyl-2-pyrrolidone) with
positively and negatively charged comonomers ([2(methacryloyloxy)ethyl]trimethylammonium chloride and
sodium methacrylate). We demonstrate, that the positive
charge has better influence on the chondrocyte growth than
the negative charge; best influence of the neutral comonomer
has 2-hydroxyethylmethacrylate.
Klíčová slova: makroporézní hydrogely, 2-hydroxyethylmetakrylát, tkáňové inženýrství, rekonstrukce chrupavek, chondrocyty
Key words:
Úvod
zejména s ohledem na funkci a v případě struktur ovlivňujících výrazně vzhled pacienta i na co nejlepší kosmetický
efekt. Tam, kde je ztráta původní tkáně příliš rozsáhlá je
potřeba použít k rekonstrukci vhodný materiál. Nejrozšířenější
je použití xenogenních materiálů, zejména na bázi kovů (1)
nebo polymerů (2). Implantace allogenních materiálů je otázkou transplantační chirurgie a tkáňových bank.
Z hlediska možných reakcí organismu na cizorodý materiál
se zdá nejvýhodnější použití autologních materiálů, zejména
vzhledem k jejich antigenním a mechanickým vlastnostem
V průběhu druhé poloviny 20. století došlo k odklonu od
radikálních, mutilujících, především onkochirurgických
zákroků ve všech oblastech. V souvislosti s tím se rozvinuly
chirurgické techniky šetřící tkáně spolu s rekonstrukčními
operačními výkony. Současným trendem je tedy odstranit jen
to, co je nezbytně nutné a má význam pro další prognózu
onemocnění, a zároveň co možná nejpřesněji rekonstruovat
patologií i operačním zákrokem způsobené poškození tkáně
CHOR_HK_2/05_6-10
9/25/05
6:58 PM
Page 7
Vliv povrchového náboje polymerních hydrogelů na růst chondrocytů in-vitro
(3). Jednou z často potřebných tkání v ORL oblasti je elastická chrupavka. Její použití je výhodné zejména k vyztužení
jiné než chrupavčité tkáně pružnou a pevnou tkání (plastika
bubínku, formování boltce) nebo k náhradě vlastních poškozených chrupavčitých struktur (nosní septum). Využití
chrupavky k rekonstrukčním zákrokům má tradici především
v chirurgii hlavy a krku (rekonstrukce dýchací trubice – split
techniky, rekonstrukce středoušních struktur) a v ortopedii
(plastika kloubních chrupavek – nejvíce kolenních). Chrupavka použitá k rekonstrukčnímu výkonu může být odebraná
jednak z oblasti operované (tragus, zadní stěna boltce, kloubní chrupavka) nebo z oblasti vzdálené (žebro, lopata kosti
kyčelní). Vzhledem k omezenému zdroji autologních chrupavek, zejména při opakovaných operačních výkonech
a pro přípravu prostorově složitějších tvarů, obrací se dnes
pozornost směrem k autologním chrupavkám, připraveným
metodou tkáňového inženýrství (4).
Příprava chrupavek in-vitro pro účely tkáňového inženýrství
probíhá v experimentálních podmínkách od devadesátých let
(5); hlavní směr výzkumu se orientuje na náhradu rozsáhlých
kloubních defektů. Přesto je i v ORL oblasti zvažována jejich
aplikace například pro rekonstrukci ušních boltců (6) nosního septa (7) nebo tracheálních prstenců (8).
Pro přípravu chrupavčitého implantátu metodami tkáňového
inženýrství je nutné zkombinovat vlastní buňky pacienta,
získané například z mikrobiopsie boltce a pomnožené in-vitro, s vhodným biomateriálem (9), například na bázi makroporézního hydrogelu (10). V prostředí in-vitro dojde během
prvních 6-12 hodin k adhezi buněk na povrch biomateriálu;
ke zdvojnásobení počtu buněk dojde zhruba za 23 hodin (11).
Adheze buněk na povrch biomateriálu je základním krokem,
který ovlivňuje další úspěch kultivace; tato vazba může být
zprostředkovaná například vhodnými funkčními skupinami
(12), nebo nábojem povrchu (13). Během kultivace pak dochází k depozici molekul extracelulární matrix v okolí buněk
(14). Je-li poté biomateriál s buňkami implantován do organismu, může se stát základem pro novotvorbu tkáně.
Z hlediska chování po implantaci se biomateriály dělí na dva
typy: nedegradovatelné, které zůstávají nezměněné v organismu, a degradovatelné, které po implantaci prodělávají
postupný rozpad působením enzymů nebo tělních tekutin
(15) a jsou následně vyplavovány z organismu. Pro rekonstrukci hyalinní chrupavky se zvažují spíše materiály degradovatelné, které mohou být kompletně nahrazeny nově vytvářenou extracelulární matrix. V našem experimentu jsme se
přesto rozhodli pro materiály nedegradovatelné, vzhledem
k jednoduchosti manipulace a větší stabilitě v prostředí invitro. Tyto materiály, zejména jsou-li připraveny ve formě hydrogelů, obsahují jen velmi malý hmotnostní zlomek polymeru; jejich výhodou je předpokládaná větší stabilita v počáteční fázi po implantaci. Nedegradovatelné materiály přesto
považujeme za spíše modelové a v budoucnu se zaměříme na
materiály degradovatelné.
7
Biomateriály na bázi kopolymerů 2-hydroxyetylmetakrylátu
(HEMA), N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA)
a 1-vinyl-2-pyrolidonu (VP) jsou organismem dobře snášeny
a využívány v řadě aplikací v medicíně, jako implantáty, nosiče léčiv a pod. (16-18). Elektrický náboj je významný faktor, pomocí kterého je možné ovlivňovat interakce buněk
s biomateriálem (13) a zajišťuje se kopolymerací s nabitými
komonomery.
Metody
Příprava hydrogelů
Trojrozměrné makroporézní hydrogely s velikostí pórů
50-90 µm byly připraveny v tabletovacím zařízení metodou
popsanou dříve (19). Hydrogely s kladným nábojem byly získány kopolymerací neutrálních monomerů HEMA, HPMA
a VP s [2-(methakryloyloxy)ethyl]trimethylamonium chloridem (MOETACl, 15,2 %, vzorky V1, V2 a V4), hydrogely
s nábojem záporným kopolymerací těchže neutrálních komonomerů s kyselinou methakrylovou (MA, 15,2 %, vzorky V6,
V3 a V5) následně převedené na sodnou sůl. Polymerace
byla provedena při 80°C 6 hod účinkem tepelného iniciátoru
azobis(isobutyronitrilu) (1,3 %) za přítomnosti síťovadla
ethylen bis(methakrylátu) (2,5 % vzhledem k monomerům),
rozpouštědla pro monomery a iniciátor (polyethylenglykol
Mw 400 v pětinásobném množství vzhledem k monomerům)
a frakcionovaných částic (50-90 µm) chloridu sodného v dvacetinásobném množství vzhledem k monomerům. Po skončení polymerace byl chlorid sodný spolu s nezreagovalými
monomery a oligomery z hydrogelů vyprán nejprve vodou
(10x, dva týdny), 1 % roztokem hydroxidu sodného (5x, 1 týden, pouze vzorky V6, V3 a V5) a nakonec fyziologickým roztokem (10x, 1 týden).
Dvojrozměrné neporézní homogení hydrogely byly připraveny
fotoiniciací stejných monomerních směsí, síťovadla a polyethylenglykolu jako u makroporézních hydrogelů účinkem UV iniciátoru 2-hydroxy-2-methylpropiofenon (1,3 % vzhledem
k monomerům) v 1 mm vrstvě. Ozáření rtuťovou výbojkou při
laboratorní teplotě trvalo 15 min. Další zpracování hydrogelových vzorků bylo stejné jako u makroporézních hydrogelů.
Příprava kultury chondrocytů
Pro získání kultury chondrocytů byla použita chrupavka nosního septa nebo ušního boltce, která přebývala po septoplastice
nebo plastice boltců. 1 mm3 velký blok chrupavky byl mechanicky zbaven perichondria a vložen do roztoku kolagenázy
NB 5 (Serva). Po 24 hodinách byla suspenze chondrocytů
centrifugována a propláchnuta fosfátovým pufrem s pH 7.4
(PBS). Při jednom odběru tkáně bylo takto získáno průměrně
4.104 buněk a jejich viabilita byla u všech případů větší než
90 %. Buňky byly kultivovány v médiu Ham's F12 obohaceném o 10 % fetálního telecího séra, gentamycin a kyselinu
askorbovou (20) (kultivační médium pro chondrocyty).
CHOR_HK_2/05_6-10
9/25/05
6:58 PM
Page 8
8
Testování adheze buněk
Pro testování adheze buněk na jednotlivé biomateriály byla
využita 1x pasážovaná kultura chondrocytů. Z hydrogelu byly připraveny disky o průměru 10 mm (n=12) a umístěny do
kultivačního média na dno standardních 24 jamkových destiček. Ke každému vzorku bylo přidáno 2.104 buněk. V intervalu 2, 4 a 8 hodin po přidání byly buňky na discích (n=4)
fixovány paraformaldehydem a obarveny kresylovou modří.
Z každého disku bylo pod mikroskopem získáno 5 nepřekrývajících se snímků, které byly vyhodnoceny obrazovou
analýzou a přepočítány na počet buněk na mm2.
Růst buněk v makroporézních hydrogelech byl testován na
2x2x2 mm velkých blocích hydrogelu (n=3). Studovaný hydrogel byl umístěn do kultivačního média, obsahujícího 106
buněk v jednom mililitru, a po dobu 1 hodiny inkubován
na třepačce. Poté byly bloky hydrogelu vyjmuty z média obsahujícího buňky, opláchnuty v PBS a udržovány 14 dní v kultivačním médiu, které bylo vyměňováno každé 3 dny. Vzorky
byly fixovány paraformaldehydem a histologicky zpracovány
(barvení na hematoxylin-eosin, Massonův trichrom, AB-PAS
a retikulin).
P. Lesný, M. Přádný, J. Michálek, P. Janoušek, Z. Kabelka
Obr. č. 2: Graf závislosti počtu adherovaných buněk na typu
vzorku a době kultivace
Výsledky a diskuze
Studované nosiče (V1 až V6) byly vybrány v souladu s předpokládanou dobrou biologickou snášenlivostí. Při testování
růstu chondrocytů na dvojrozměrných hydrogelech jsme na
všech studovaných nosičích pozorovali růst buněk. Nejvyšší
počet adherovaných buněk jsme nalezli na kopolymeru
HEMA-MOETACl (V1), který obsahuje kladný náboj (Obr.
1), nejnižší na kopolymerech VP a MA (V5) s nábojem záporným. Při porovnání jednotlivých vzorků, lišících se nábojem byl počet buněk, adherovaných na kopolymerech s kladným nábojem vyšší, než buněk, adherovaných na kopoly-
Obr. č. 3: Rekonstrukce vnitřního prostoru makroporézního
hydrogelu založeného na bázi vzorku V1 pořízená pomocí
konfokálního mikroskopu. Měřítko odpovídá 50 µm
Obr. č. 1: Buňky, barvené kresylovou modří, na povrchu
vzorku V1 po 4 hodinách kultivace. Dělící se buňky jsou označeny šipkou. Měřítko odpovídá 500 µm
merech s nábojem záporným. Počet buněk na povrchu hydrogelu během prvních 8 hodin u všech testovaných vzorků
nevýznamně stoupal, pravděpodobně spíše adhezí většího
počtu buněk než buněčným dělením. Od 4 hodin po
naočkování buněk jsme pozorovali na povrchu všech vzorků
s výjimkou V5 dělící se buňky (Obr. 2).
Nicméně nejen polarita náboje ovlivňuje růst chondrocytů.
Jak vyplývá z obr. 2, i chemická podstata neutrálního komonomeru má vliv na biologické chování studovaných buněk.
CHOR_HK_2/05_6-10
9/25/05
6:58 PM
Page 9
Vliv povrchového náboje polymerních hydrogelů na růst chondrocytů in-vitro
9
Obr. č. 4: Řezy makroporézních hydrogelů na bázi kopolymerů HEMA-MA a HEMA-MOETACl, barvené na hematoxylin-eosin
umožňují srovnat chování chondrocytů v těchto materiálech. Měřítko odpovídá 100 µm.
A, C. – V makroporézních hydrogelech na bázi HEMA-MA se vyskytuje malé množství buněk, které rostou ve shlucích; tyto
shluky buněk pravděpodobně vznikly dělením z jedné buňky.
B, D. – V makroporézních hydrogelech na bázi HEMA-MOETACl obsahuje hydrogel velké množství buněk, adherujících
k povrchu.
V námi zvolených neutrálních komonomerech se ukázala jako
nejvhodnější HEMA (V1, V6), jako nejhorší HPMA (V2, V3).
Pro trojrozměrné kultury jsme zvolili dvojici vzorků V1
(kopolymer HEMA-MOETACl) a V6 (kopolymer HEMAMA), které se liší nábojem (Obr. 3). V trojrozměrných
kopolymerech HEMA-MA, se záporným nábojem, rostly
chondrocyty pouze ve formě shluků buněk (Obr. 4A, C), které bylo možné najít ve struktuře hydrogelu. Nedocházelo
k depozici molekul extracelulární matrix, ani k prokazatelné
interakci buněk a povrchu hydrogelu. Oproti tomu v kopolymerech HEMA-MOETACl (V6) se prokázalo, že chondrocyty rovnoměrně adherovaly k celému vnitřnímu povrchu hydrogelu (Obr. 4B, D). Při barvení Massonovým trichromem
bylo možno pozorovat kolagenní fibrily v blízkosti buněk;
v okolí buněk byl také nalezen retikulin. Klasické histologickým barvením (AB-PAS) jsme však nezastihli žádné látky na
bázi mukopolysacharidů; předpokládáme, že v porézním biomateriálu došlo k jejich vymytí při histologickém zpracování.
CHOR_HK_2/05_6-10
9/25/05
6:58 PM
Page 10
P. Lesný, M. Přádný, J. Michálek, P. Janoušek, Z. Kabelka
10
Vzorek
Polymer
Závěr
Náboj
Kladný
V1
HEMA
MOETACl
V2
HPMA
MOETACl
V3
HPMA
V4
VP
Záporný
MA
MOETACl
V5
VP
MA
V6
HEMA
MA
Tab. č. 1: Strukturní elektricky neutrální základ polymeru je
tvořen 2-hydroxyethylmethakrylátem (HEMA), 2-hydroxypropylmethakrylamidem (HPMA) nebo 2-vinylpyrolidonem (VP). Kladný elektrický náboj je zajištěn kopolymerací s methakryloyloxyethyltrimethylamonium chloridem
(MOETACl) a záporný elektrický náboj kopolymerací s kyselinou metakrylovou (MA) ve formě sodné soli.
Z našich výsledků vyplývá, že kladný náboj v testovaném hydrogelu má příznivý vliv na adhezi buněk na jeho povrch
v prostředí in-vitro, a to jak při růstu na dvourozměrném
povrchu, tak při růstu buněk v makroporézním hydrogelu.
Změna náboje, která je u většiny materiálů používaných ve
tkáňovém inženýrství snadno docílitelná, má významný vliv
na chování buněk v biomateriálu. V dalším pokračování experimentu budou nedegradovatelné hydrogely modifikovány
tak, aby bylo možné vytvářet autologní implantáty, určené
k náhradě strukturálních defektů chrupavčité tkáně.
Poděkování
Práce byla podporována z grantu GAČR 304/02/0759.
Literatura
1.
Geyer, G.: Materials for reconstruction of the middle ear, Hno, 47, 1999, č. 2,
s. 77-91.
2. Cho, Y. R., Gosain, A. K.: Biomaterials in craniofacial reconstruction, Clin.
Plast. Surg., 31, 2004, č. 3, s. 377-385.
3. Allcroft, R. A., Friedman, C. D., Quatela, V. C.: Cartilage grafts for head
and neck augmentation and reconstruction. Autografts and homografts,
Otolaryngol. Clin. North Am., 27, 1994, č. 1, s. 69-80.
4. Bucheler, M., Haisch, A.: Tissue engineering in otorhinolaryngology, DNA
Cell. Biol., 22, 2003, č. 9, s. 549-564.
5. Freed, L. E., Vunjak-Novakovic, G., Langer, R.: Cultivation of cell-polymer
cartilage implants in bioreactors, J. Cell Biochem., 51, 1993, č. 3, s. 257-264.
6. Rodriguez, A., Cao, Y. L., Ibarra, C., Pap, S., Vacanti, M., Eavey, R. D., Vacanti, C. A.: Characteristics of cartilage engineered from human pediatric
auricular cartilage, Plast. Reconstr. Surg., 103, 1999, č. 4, s. 1111-1119.
7. Van Osch, G. J., Marijnissen, W. J., Van der Veen, S. W., Verwoerd-Verhoef,
H. L.: The potency of culture-expanded nasal septum chondrocytes for tissue engineering of cartilage, Am. J. Rhinol., 15, 2001, č. 3, s. 187-192.
8. Grimmer, J. F., Gunnlaugsson, C. B., Alsberg, E., Murphy, H. S., Kong, H.
J., Mooney, D. J., Weatherly, R. A.: Tracheal reconstruction using tissueengineered cartilage, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 130, 2004, č.
10, s. 1191-1196.
9. Hutmacher, D. W.: Scaffold design and fabrication technologies for engineering tissues-state of the art and future perspectives, J. Biomater. Sci.
Polym. Ed., 12, 2001, č. 1, s. 107-124.
10. Thornton, A. J., Alsberg, E., Albertelli, M., Mooney, D. J.: Shape-defining
scaffolds for minimally invasive tissue engineering, Transplantation, 77,
2004, č. 12, s. 1798-1803.
11. Favaretto, A. L., Lins, C. E., Felipe, M. S., Da Cruz, W. B.: Characterization of a chondrocyte primary culture from rib cartilage of the rat, Rev.
Bras. Biol., 49, 1989, č. 3, s. 731-736.
12. Jeschke, B., Meyer, J., Jonczyk, A., Kessler, H., Adamietz, P., Meenen, N.
M., Kantlehner, M., Goepfert, C., Nies, B.: RGD-peptides for tissue engineering of articular cartilage, Biomaterials, 23, 2002, č. 16, s. 3455-3463.
13. Qiu, Q., Sayer, M., Kawaja, M., Shen, X., Davies, J. E.: Attachment, morphology, and protein expression of rat marrow stromal cells cultured on
charged substrate surfaces, J. Biomed. Mater. Res., 42, 1998, č. 1, s. 117-127.
14. Dessau, W., Vertel, B. M., Von der Mark, H., Von der Mark, K.: Extracellular matrix formation by chondrocytes in monolayer culture, J Cell Biol,
90, 1981, č. 1, s. 78-83.
15. Piskin, E.: Biodegradable polymeric matrices for bioartificial implants, Int.
J. Artif. Organs, 25, 2002, č. 5, s. 434-440.
16. Smetana, K., Jr.: Cell biology of hydrogels, Biomaterials, 14, 1993, s. 10461050.
17. Belykh, S. I., Firsova, E. V.: Antimicrobic jointing elements for internal organs
made of biocompatible polymers, Med Prog Technol, 18, 1992, č. 1-2, s. 63-68.
18. Woerly, S.: Hydrogels for neural tissue reconstruction and transplantation,
Biomaterials, 14, 1993, s. 1056-1058.
19. Přádný, M., Lesný, P., Fiala, J., Vacík, J., Šlouf, M., Michálek, J., Syková,
E.: Macroporous hydrogels based on 2-hydroxyethylmethacrylate. Part 1.
Copolymers of 2-hydroxyethylmethacrylate with methacrylic acid, Collection of Czech Chemical Communication, 68, 2002, s. 812-822.
20. Angeles, A. P., Badger, R., Gruber, H. E., Seegmiller, J. E.: Chondrocyte
growth inhibition induced by homogentisic acid and its partial prevention
with ascorbic acid, J Rheumatol, 16, 1989, č. 4, s. 512-517.
MUDr. Petr Lesný
2. lékařská fakulta UK v Praze
Klinika ušní, nosní a krční
V úvalu 84
150 06 Praha 5
CHOR_HK_2/05_11-14
9/25/05
7:00 PM
Page 11
11
V. Machoň
Inflammatory Complications in Retarded
Treatment of Mandibular Fractures
Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie FN
Brno-Bohunice, Česká republika
Souhrn
Summary
Autor hodnotí soubor pacientů, kteří byli ošetřeni s časovou
prodlevou delší než 72 hodin od vzniku traumatu. Posuzovány byly zánětlivé komplikace, a to u pacientů se zlomeninou v oblasti úhlu a těla dolní čelisti. Riziko zánětlivých
komplikací narůstalo s delší dobou prodlevy a u abusu drog
a alkoholu. Nejohroženější lokalitou byl čelistní úhel. Zásadní vliv na vznik zánětlivých komplikací mělo užití antibiotik
v době prodlení. U pacientů, kteří užili v době prodlení antibiotika, nebyl výskyt zánětlivých komplikací zaznamenán
ani u jednom případu.
The author evaluates a file of patients who had suffered
a traumatic injury, the treatment of which started as late as 72
hours and later after the injury. Inflammatory complications
were evaluated in patients with the fracture of the angle and
body of the mandible. The risk of inflammatory complications occurrence increased by the treatment delay, drug and
alcohol abuse. The most endangered location was the mandibular angle. Application of antibiotics in the delay period
showed the principal effect on the occurrence of inflammatory complications. From among the patients who applied
antibiotics during the delay period, not a single patient developed any inflammatory complication.
Klíčová slova: zlomeniny dolní čelisti, komplikace
Key words: fractures of the mandible, complications
Úvod
zlomeninou dolní čelisti, a to v místě těla a úhlu. Z těchto pacientů bylo 70 ošetřeno s prodlevou delší 72 hodin. Jednalo
se o 54 mužů a 16 žen. U 12 případů se jednalo o zlomeninu
vícečetnou, u zbylých 58 případů o zlomeninu jednoduchou.
V době prodlení 19 pacientů užívalo antibiotika.
Studie retrospektivně hodnotí zánětlivé komplikace v době
prodlevy a době terapie (tedy minimálně 8 týdnů po prodělaném traumatu). Hodnocení se týkalo přítomnosti zánětlivých
komplikací v závislosti na délce prodlevy, lokalizaci a dislokaci
zlomeniny, abusu alkoholu a drog. Odděleně jsou hodnoceni
pacienti, kteří v době prodlení neužívali antibiotika a pacienti,
kteří naopak antibiotika užívali. Do skupiny zánětlivých pacientů jsme zařadili pacienty s přítomností pusu v místě
zlomeniny, šířením zánětu do okolních měkkých tkání (abscessus perimandibularis, sublingualis, submentalis, submandibularis) s event. celkovými projevy (celková alterace pacienta, subfebrilie, febrilie, bolestivost, zarudnutí v místě zlomeniny).
Fyziologický proces hojení zlomenin dolní čelisti může být
narušen řadou komplikujících faktorů, které ve svém důsledku
zapříčiňují prodloužení hojení až nezhojení zlomeniny. Faktory, které mohou způsobit komplikace hojení, se rozdělují na
místní a celkové. Mezi celkové faktory patří věk, infekční
onemocnění, endokrinní poruchy, rachitis, abusus drog a alkoholu. Mezi místní faktory patří velká vzdálenost úlomků, infekce rány, nestabilita fragmentů, mechanické vlivy (cizí tělesa, dislokace). Dominantními faktory jsou nedostatečná stabilita a infekce zlomeniny (5).
Materiál a metody
Hodnoceno bylo 328 pacientů ošetřených na Klinice ústní,
čelistní a obličejové chirurgie FN Brno v letech 2001-2003 se
CHOR_HK_2/05_11-14
9/25/05
7:00 PM
Page 12
12
Výsledky
1. Skupina pacientů, u kterých nebyla v době prodlení užita
antibiotická terapie
U pacientů, kteří v době prodlení neužili ATB (51 pacientů),
byla zánětlivá komplikace zaznamenána celkem u 28 pacientů (55 %). Zbylých 23 pacientů bylo během doby prodlení
bez zánětlivé komplikace.
Při srovnání pacientů podle doby prodlení:
1-7 dní prodlení po utrpěném traumatu (30 pacientů):
– zánětlivá komplikace zaznamenána u 15 pacientů
– 15 pacientů bez klinických příznaků zánětu
8-14 dní po utrpěném traumatu (8 pacientů):
15 a více dní po utrpěném traumatu (13 pacientů):
– 2 pacienti bez klinických příznaků zánětu
Při srovnání podle závislosti na dislokaci zlomeniny:
u nedislokovaných zlomenin (35 pacientů):
– 19 pacientů se zánětlivými komplikacemi
u dislokovaných zlomenin (16 pacientů):
– 9 pacientů se zánětlivými komplikacemi
– 7pacientů bez klinických příznaků zánětu
Srovnání v závislosti na lokalizaci zlomeniny:
ve frontálním úseku (9 pacientů):
– 9 pacientů bez zánětlivé komplikace
v laterálním úseku (21 pacientů):
– 9 pacientů bez zánětlivé komplikace
– 12 pacientů s klinickými projevy zánětu
v oblasti čelistního úhlu (21 pacientů):
– 5 pacientů bez zánětlivé komplikace (u 3 případů je
přítomen retinovaný, semiretinovaný zub moudrosti)
– 16 pacientů s klinickými projevy zánětu (u 9 případů je
přítomen retinovaný, semiretinovaný zub moudrosti)
Abusus drog, alkoholu:
přiznalo 6 pacientů, u všech případů byly klinicky přítomny
zánětlivé komplikace
Terapie:
Klinicky znatelné zánětlivé komplikace:
19x konzervativní terapie (mezičelistní fixace)
9x stabilní osteosyntéza
Klinicky bez zánětlivých komplikací:
8x osteosutura + mezičelistní fixace
2. Skupina pacientů, kteří v době prodlení užívali antibiotika
(ATB)
U pacientů s užitím ATB během doby prodlení (19 pacientů)
nebyla diagnostikována zánětlivá komplikace ani u jednom
případu (9 pacientů bylo ošetřeno s prodlevou 1-7 dní, 8 pacientů s prodlevou 8-14 dní).
U 7 případů se jednalo o dislokovanou zlomeninu, u 12 případů o nedislokovanou zlomeninu.
Podle lokalizace: u 7 případů procházela lomná linie v oblasti frontální, u 10 případů v oblasti laterální a u 13 případů
v oblasti čelistního úhlu (přičemž u 8 případů byl přítomen
v linii lomu semiretinovaný, retinovaný zub moudrosti). U 7
případů se jednalo o zlomeninu vícečetnou (3x dvojitá zlomenina, 4x trojitá zlomenina).
Abusus drog, alkoholu nebyl zaznamenán u žádného pacienta.
Terapie:
3x osteosutura + mezičelistní fixace
3. Komplikace v průběhu terapie
Komplikace byly zaznamenány celkem u 8 pacientů. U 1 případu se jednalo o pacienta, kde byla zlomenina řešena stabilní osteosyntézou, u ostatních 7 případů byla zlomenina
řešena konzervativně (mezičelistní fixací).
Komplikace v průběhu terapie nastaly:
– u pacientů bez časového prodlení (258 pacientů):
2 pacienti (0,77 %)
– u pacientů s časovou prodlevou, s užitím ATB (19 pacientů):
1 pacient (5,2 %)
– u pacientů s časovou prodlevou, bez užití ATB (58 pacientů):
5 pacientů (8,6 %)
U pacientů s časovou prodlevou se jednalo o 4 pacienty s abusem drog, alkoholu.
1 pacient s komplikacemi během terapie byl v době prodlení
bez zánětlivých komplikací.
CHOR_HK_2/05_11-14
9/25/05
7:00 PM
Page 13
V. Machoň
Diskuse
Pozdní ošetření zlomenin je termín označující zlomeniny,
které byly ošetřeny s prodlevou delší než 72 hodin od
prodělaného traumatu. Pozdní ošetření zlomenin je nejčastěji
komplikováno zánětlivým procesem, a to infekcí kostní
tkáně. Zdrojem infekce je obvykle mikroflóra dutiny ústní
pronikající do místa lomu. Snazší průnik infekce je v důsledku pohybu fragmentů zlomeniny. Tyto zánětlivé komplikace
jsou v literatuře označovány termínem „traumatická osteomyelitis“. Maloney (6, 7) potvrdil hypotézu, že není-li
zlomenina ošetřena v prvních 72 hodinách, dochází ke vzniku akutní intermedulární infekce. Přestože nejsou tyto zánětlivé změny v časném stádiu zaznamenatelné, měly by být
brány při každém ošetření v úvahu. Klíčovým faktorem obrany před vznikem zánětu je dostatečné krevní zásobení,
nicméně trváním zánětlivého procesu dochází postupně ke
snižování vaskularity, u zlomenin starších 4 dnů jsou již znatelné redukce krevního zásobení kosti. Snížení adekvátního
krevního zásobení zvyšuje riziko vzniku chronického zánětu
(charakterizovaného nekrózou, tvorbou sekvestrů). Zánětlivý
proces pochopitelně prodlužuje dobu hojení; je jedním z faktorů poruch hojení (ve smyslu non-union, pseudoartrózy),
komplikuje vlastní terapii zlomeniny (4, 5, 6, 7).
Výsledky autora ostatně potvrzují, že u pacientů s narůstající
dobou bez ošetření přibývá i zánětlivých komplikací. Jestliže
v době 72 hodin (7 dní) je přítomno 50 % zánětlivých komplikací, pak v době delší než 2 týdny jsou zánětlivé komplikace přítomny až u 78,5 % pacientů. Poněkud překvapivý je
ve výsledcích počet zánětlivých komplikací v době prodlevy
8-14 dní (zánětlivá komplikace byla v této době přítomna pouze u 25 % pacientů). Tento pokles snad může být způsoben
malým počtem pacientů.
Důvodů, proč se pacienti nedostavili k včasnému ošetření, je
několik: hospitalizace na jiném oddělení, stav pacienta znemožňující ošetření, nediagnostikovaná zlomenina, podcenění
pacientem. Výrazným faktorem prodlevy je sociální anamnéza pacienta (prodlení se týká ve většině případů pacientů
z nižších společenských vrstev) spojená s abusem drog a alkoholu (3, 6, 7, 9).
Dalším důležitým srovnávaným faktorem byla dislokace
zlomeniny, kdy u neošetřených dislokovaných zlomenin lze
předpokládat výraznější mikropohyb fragmentů (5, 10). Jak
vyplynulo z výsledků autora, 54 % pacientů s nedislokovanou zlomeninou mělo klinicky přítomné známky zánětu,
u dislokovaných pacientů byla zánětlivá komplikace přítomna u 60 % pacientů. Nicméně opět je třeba brát v úvahu, že
výsledky může zkreslovat faktor času: všichni pacienti s dislokovanou zlomeninou se dostavili k ošetření s prodlením trvajícím maximálně 7 dní.
Pokud se týká lokalizace zlomeniny, nejrizikovější oblast pro
vznik zánětlivých komplikací představuje čelistní úhel.
13
V práci autora jsou zlomeniny v této oblasti u 76 % komplikovány v době prodlení klinickými příznaky zánětu. Tato
oblast je riziková zejména výrazným tahem žvýkacích svalů,
které mohou vést k dislokaci zlomeniny a přítomností
semiretinovaného nebo retinovaného zubu moudrosti. V práci autora byla zánětlivá komplikace přítomna u 75 % pacientů s retinovaným nebo semiretinovaným zubem moudrosti.
S přítomností retinovaných semiretinovaných zubů moudrosti pak souvisí otázka, zda extrahovat či neextrahovat tyto
zuby v rámci terapie. Řada chirurgů doporučuje extrakce rutinně jako prevenci vzniku možné infekce. Ovšem v případě
antibiotické terapie je extrakce doporučována jen ve specifických podmínkách (zlomenina zubu, perikoronitis, pohyblivost zubu, nemožnost dostatečné repozice kostních fragmentů, přítomnost cysty, u pacientů s malhygienou) (1, 6, 7,
11, 12). Je nutné brát v úvahu, že vybavení aseptického zubu
moudrosti způsobuje další trauma s možnou dislokací fragmentů a zvyšuje se tak riziko infekce (1, 6, 7, 11, 12).
Důležitým faktorem je abusus drog nebo alkoholu. V souboru autora jej přiznalo 6 pacientů, u všech byla klinicky přítomna zánětlivá komplikace. Tyto výsledky jen potvrzují
skutečnost, že abusus signifikantně zvyšuje riziko zánětlivých komplikací, navíc u těchto pacientů je prokazatelně
nižší hygiena dutiny ústní, což opět souvisí se vznikem zánětu.
U pacientů, kde však bylo v době prodlevy užito antibiotik
(jednalo se o prodlevu 72 hodin až 14 dní), nenastala zánětlivá komplikace ani u jednoho případu. Pokud byla podána
antibiotika v době prodlení, neměla dislokace žádný vliv na
vznik zánětlivé komplikace (nebyla v práci autora prokázána
ani u jednoho případu), stejně tak lokalizace zlomeniny
neměla žádný vliv na vznik zánětlivé komplikace, ať již byl
v místě zlomeniny přítomen semiretinovaný či retinovaný
zub moudrosti. Tato skutečnost pak evokuje otázku, zda by
při ošetření nedislokovaných stabilních zlomenin nepostačilo
pouze překrytí antibiotikem. Ghazal (2) udává, že ke spontánnímu hojení nedislokované stabilní zlomeniny postačí dobrá hygiena, mixovaná strava, omezené otevírání a překrytí
antibiotiky na dobu pěti dnů. Naproti tomu Maloney (7)
udává jako nejdůležitější faktor pro zhojení zlomeniny včasnou imobilizaci. Proto u nespolupracujících pacientů a pacientů s abusem drog a alkoholu doporučuje mezičelistní
fixaci i při užití stabilní osteosyntézy.
Závěr
Jak vyplynulo z výsledků práce, na vzniku zánětlivé komplikace má rozhodující vliv užití antibiotik v době prodlení.
Při podání antibiotik v době, kdy nebyla zlomenina ošetřena,
nenastala zánětlivá komplikace ani u jednoho případu.
U pozdního ošetření zlomenin, kde nebyla antibiotika podána, je důležitým faktorem doba prodlení, s jejím růstem se
signifikantně zvyšuje riziko vzniku zánětlivé komplikace.
CHOR_HK_2/05_11-14
9/25/05
7:00 PM
Page 14
14
Rizikovou oblastí jsou zlomeniny čelistního úhlu, zejména
nestabilní. Rizikovou skupinou jsou pacienti s abusem drog
a alkoholu.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Baykul, T., Erdem, E., Dolanmaz, D., Alkan, A.: Impacted Tooth in Mandibular Fracture Line: Treatment with Closed Reduction. J Oral Maxillofac
Surg, 62: 289-291, 2004.
Ghazal, G., Jaquiéry, C., Hammer, B.: Non-surgical treatment of mandibular fractures: Survey of 28 patients. Int J Oral Maxillofac Surg, 33: 141-145,
2004.
Kaufman, M. S., Marciani, R. D., Thompson, S. F.: Treatment of Facial
Fractures in neurologically Patients. J Maxillofac Surg, 42: 250, 1984.
Lieblich, S. E. Piecuch, J. F.: Atlas of the Oral and Maxillofacial Surgery
Clinics of North America, vol. 8, 126-128, 2000.
Machoň, V.: Poruchy hojení zlomenin dolní čelisti. Pseudoartróza. Choroby hlavy a krku, 10 (1): 51-53, 2001.
Maloney, P. L., Welch, T. B., Doku, C. H.: Early Immobilization of
Mandibular Fractures. J Maxillofac Surg, 49: 698-702, 1991.
7.
Maloney, P. L., Lincoln, R. E., Coyne, C. P.: A Protocol for the Management of Compound Mandibular Fractures Based on the Time From Injury
to Treatment. J Maxillofac Surg, 59: 879-884, 2001.
8. Moreno, J. C., Fernández, A., Ortiz, J. A., Montalvo, J. J.: Complication
Rates Associated with Different Treatments for Mandibular Fractures.
J Maxillofac Surg, 58: 273-280, 2000.
9. Passeri, L. A. , Ellis, E III, Sinn, D. P.: Relationship of Substance Abuse to
Complications with Mandibular Fractures. J Maxillofac Surg, 51: 22, 1993.
10. Prein, J., Schilli, W., Hammer, B.: A Rigid Fixation of Facial Fractures.
Oral and Maxillofacial Trauma, 1172- 1251, 1991.
11. Shetty, V., Freymiller, E.: Teeth in the Line of Fracture: A Review. J Oral
Maxillofac Surg, 47: 1303-1306, 1989.
12. Thaller, S. R., Mabourakh, S.: Teeth Located in the Line of Mandibular
Fracture. J Craniofac Surg, 5 (1): 16-19, 1994.
MUDr. Vladimír Machoň
Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie
FN Brno - Bohunice
Jihlavská 20
CZ-625 00 Brno
Česká republika
E-mail: [email protected]
CHOR_HK_2-05_15-24
9/25/05
7:01 PM
Page 15
15
Konkomitantná rádiochemoterapia nádorov hlavy a krku: definovaný
štandard?
P. Dubinský1, I. Andrašina, J. Švec2
Concomitant radiochemotherapy of head and
neck cancer: Is the standard defined?
1/ Klinika rádioterapie a onkológie,
Východoslovenský onkologický ústav, Košice
2/ 1. Onkologická klinika, Lekárska fakulta
Univerzity Komenského, Bratislava
Súhrn
Summary
Výskyt nádorov hlavy a krku, pod ktorými v tomto článku
rozumieme skvamocelulárne karcinómy laryngu, faryngu
a dutiny ústnej, je na Slovensku vysoký. Navyše, často postihujú mužov v produktívnom veku a sú zistené v lokálne a regionálne pokročilom štádiu. Príčinou úmrtia sú vo včasných
štádiách pridružené ochorenia a ďalšie primárne malignity,
v pokročilých štádiách je to lokálna progresia a metastázy.
Z toho je zrejmé, že intenzifikácia liečby môže zlepšiť lokoregionálnu kontrolu a prežívanie hlavne pacientov s pokročilým ochorením.
U týchto nádorov stojí klinik často pred dilemou ako vyvážiť
riziko toxicity liečby (kam musíme zaradiť aj zhoršenie funkcie
a stratu orgánu po chirurgickej liečbe) a prognózu nádoru.
Klinické štúdie sa najčastejšie orientujú na hľadanie ideálnej
kombinácie liečebných modalít pokročilých nádorov. Kombinácia rádioterapie s chemoterapiou, kedy sa obe modality
podávajú konkomitantne, sa ukázala ako reálna možnosť
zlepšenia výsledkov liečby. V posledných rokoch sa objavili
dôležité práce podporujúce jej používanie v klinickej praxi.
Práca poskytuje prehľad najdôležitejších štúdií a metanalýzy,
ktoré do istej miery definujú postavenie konkomitantnej rádiochemoterapie v rôznych klinických situáciách pri nádoroch hlavy a krku. Táto liečba je stále viac akceptovaným štandardom, avšak pretrvávajú viaceré otázky týkajúce sa typu
chemoterapie, frakcionácie rádioterapie a selekcie pacientov.
Incidence of head and neck cancer which is represented by
squamous cell carcinomas of larynx, pharynx and oral cavity in this paper, is high in Slovakia. Middle aged men are
usually affected and disease is found in advanced stage. Patients with early stage tumours die of intercurrent diseases
and second primaries in most cases. On the other hand, local
failure and distant metastases are usual cause of death in advanced stages. Therefore, improved locoregional control and
survival by treatment intensification could be expected in advanced tumours.
A clinitian is often confronted with the question how to balance toxicity of treatment (which includes also functional deficit and loss of organ after surgery) with tumour prognosis.
Clinical studies concetrate mostly on the search of ideal
combination of treatment modalities in advanced head and
neck cancer. It has been shown that concomitant combination of radiotherapy and chemotherapy may improve treatment results. Some new papers supporting use of this strategy in various clinical situations are analysed. Concomitant
radiochemotherapy has become accepted standard but considerable questions regarding type of chemotherapy, radiotherapy fractionation and patient selection still remain open.
Kľúčové slová: nádory hlavy a krku, rádioterapia, chemoterapia, konkomitantná rádiochemoterapia, toxicita
Key words: head and neck cancer, radiotherapy, chemotherapy, concomitant radiochemotherapy, toxicity
CHOR_HK_2-05_15-24
9/25/05
7:01 PM
16
Page 16
Konkomitantná rádiochemoterapia nádorov hlavy a krku: definovaný štandard?
Úvod
Štandardnú liečbu väčšiny pacientov s nádormi hlavy a krku
predstavuje lokálna a regionálna operácia a rádioterapia, a to
zvlášť alebo v kombinácii. Chemoterapia bola doteraz jednoznačne akceptovaná ako štandardná liečba jedine u pacientov
s recidivujúcim a metastatickým ochorením. V rámci klinických protokolov bolo možné uvažovať o kombinácii úvodnej
chemoterapie s rádioterapiou pri lokálne pokročilých nádoroch a v rámci orgán zachraňujúcej liečby (1).
Pacienti v štádiu I a II sú liečení radikálnou resekciou alebo
rádioterapiou. Výsledky liečby sú rovnaké, vyliečenie vo viac
ako 80 % v I. a viac ako 60 % v II. štádiu (2, 3).
Liečbou voľby v štádiu III a IV je rozsiahly chirurgický
zákrok a, ak je indikovaná, rádioterapia. V prípade inoperability, rádioterapia podaná v radikálnej dávke predstavuje
potenciálne kuratívnu možnosť. Následkom je obyčajne závažný funkčný deficit a príznaky z neskorého poškodenia po
rádioterapii, hlavne z xerostómie. Napriek náročnej liečbe sú
recidívy časté a preto sa nádej na zlepšenie výsledkov lokálnych modalít vkladá do chemoterapie.
V poslednom desaťročí sa, okrem hľadania ideálnej kombinácie so systémovou liečbou, dosiahol pokrok aj v samotných
lokálnych modalitách. V chirurgickej liečbe je to hlavne
možnosť suprakrikoidnej laryngektómie so záchranou hlasu,
zavedenie selektívnej disekcie krku a rekonštrukčné operácie.
V liečbe rádioterapiou sú to zmenené frakcionačné schémy,
ktoré sa sústreďujú hlavne na skrátenie času liečby a zlepšenie techniky ožarovania, kedy sa nádor lieči cielenejšie,
s obídením citlivých zdravých štruktúr. Najviac prác sa však
týka kombinácie rádioterapie s chemoterapiou a skúša sa
kombinácia rádioterapie s cielenou biologickou liečbou.
Údaje podporujúce včlenenie chemoterapie do liečebných
protokolov pochádzajú z metaanalýz a viacerých randomizovaných štúdií. Tri veľké metaanalýzy porovnali chemoterapiu
– indukčnú a konkomitantnú s kontrolným ramenom bez
chemoterapie (4, 5, 6).
Do hodnotenia bolo zahrnutých viac ako 25-tisíc pacientov.
Pignonovej metaanalýze [6] a jej doplneniu je venovaná
samostatná časť. Všetky tri metaanalýzy uzatvárajú, že zaradenie chemoterapie do lokoregionálnej liečby poskytuje
síce malé (4 až 6 %), ale štatisticky významné zlepšenie
prežívania.
Neoadjuvantná chemoterapia
Neoadjuvantná chemoterapia nesplnila pôvodné očakávania
a jej indikácie sú v posledných rokoch veľmi obmedzené.
Vysvetlenie stratégie tejto liečby je ale dôležité pre pochopenie
konkomitantného podávania chemoterapie s rádioterapiou.
Cieľom neoadjuvantnej chemoterapie je na jednej strane
zlepšenie lokoregionálnej kontroly a zníženie výskytu vzdia-
lených metastáz a tým zlepšenie prežívania pri pokročilých
a neresekovateľných nádoroch. Na druhej strane je to orgán
a funkciu zachraňujúca stratégia u včasnejších, operabilných
procesov so zachovaním pravdepodobnosti prežívania. Tieto
ciele by mali byť jasne definované v liečebnom protokole.
Dôležitá je správna selekcia pacientov pre často zložitý multimodálny protokol. Nevhodnými kandidátmi sú pacienti so
závažnou komorbiditou v zlom výkonnostnom stave a so závažnými psychosociálnymi problémami. Títo pacienti môžu
byť úspešnejšie liečení menej zložitým a menej toxickým
spôsobom. Do úvahy je potrebné brať aj biológiu a pokročilosť ochorenia. Pacientom s rýchlo rastúcimi nádormi alebo
s pokročilým postihnutím uzlín, môže pridanie chemoterapie
priniesť potenciálne najväčší úžitok. Tiež lokalizácia nádoru
a potenciálny funkčný deficit môže rozhodnúť o indikácii
kombinovanej liečby. Platí to hlavne pre lézie v oblasti laryngu, hypofaryngu a koreňa jazyka (7).
Vychádzajúc z poznatkov o repopulácii, rádioterapia by mala
nasledovať čo najskôr po indukčnej chemoterapii. Chirurgická liečba, hlavne konzervatívna, sa nejaví ako vhodná modalita po úvodnej chemoterapii, nakoľko po zdanlivom
vymiznutí procesu mnohé nádorové bunky s veľkou pravdepodobnosťou môžu ostať mimo nádorového lôžka a mimo
odstránených tkanív. Navyše, táto populácia buniek môže byť
selektovaná, s čiastočnou rezistenciou na chemoterapiu a rádioterapiu. Bezprostredná operácia navyše odďaľuje zahájenie rádioterapie, vytvára prostredie bohaté na rastové faktory
a zhoršuje oxygenáciu lôžka nádoru a priľahlých tkanív.
Postupná sekvencia chemoterapie a rádioterapie umožňuje
hodnotenie odpovede nádoru na liečbu pomocou direktného
vyšetrenia a biopsie. Pacienti, ktorí majú relatívne rezistentné nádory, môžu byť potom liečení radikálnou operáciou.
Chirurgická liečba po aplikácii chemoterapie a rádioterapie
má miesto hlavne v zvládnutí metastatického postihnutia krku, kedy väčšina nádorového postihnutia je v lymfatických
uzlinách pri N2 a N3 náleze (8).
Zásadný pokrok v neoadjuvantnej liečbe znamenalo zavedenie kombinácie cisplatina + 5-fluorouracil od začiatku 80tych rokov. Prehľad štúdií a z nich vyplývajúcich záverov podáva Spurný [9]. Bolo pozorované vysoké percento odpovedí
s kompletnými remisiami v rozsahu 20 až 50 %. Z prvých
neoadjuvantných štúdií vyplynulo, že kompletné remisie korelovali s citlivosťou na rádioterapiu bez zvýšenia neskorých
komplikácií a s lepšou prognózou.
Randomizované štúdie, ktoré podporujú indikáciu neoadjuvantnej chemoterapie sa týkajú orgán zachraňujúcej liečby.
Najznámejšia štúdia je z Veteran Affairs Hospital (VA) s karcinómom laryngu. Randomizovaných bolo 332 pacientov v štádiu III a IV do ramena s laryngektómiou a pooperačnou rádioterapiou a do experimentálneho ramena s neoadjuvantnou
chemoterapiou. Pacienti boli hodnotení po dvoch cykloch. Ak
dosiahli aspoň parciálnu remisiu, bol im podaný tretí cyklus
CHOR_HK_2-05_15-24
9/25/05
7:01 PM
Page 17
P. Dubinský, I. Andrašina, J. Švec
s následnou rádioterapiou. Pri perzistujúcom náleze, alebo
pri recidíve, mali laryngektómiu. Biopsia potvrdila u 88 %
pacientov kompletnú remisiu po chemoterapii. Dlhodobé sledovanie po 8 rokoch potvrdilo nesignifikantný rozdiel v prežívaní oboch ramien, pričom 65 % prežívajúcich pacientov
v ramene s chemoterapiou si zachovalo funkčný larynx (10).
Na pomerne dlhý čas sa táto liečba stala štandardom v Spojených štátoch a to až do zverejnenia štúdie porovnávajúcej
neoadjuvantný protokol so samostatnou rádioterapiou a rádiochemoterapiou, ktorá je analyzovaná samostatne.
EORTC štúdia s karcinómom hypofaryngu (11) sledovala
tiež orgán zachraňujúcu liečbu. Randomizácia bola do dvoch
ramien, prvé s primárnou operáciou a pooperačnou rádioterapiou a druhé experimentálne. Pacienti s pokročilým nálezom boli v experimentálnom ramene liečení troma cyklami
chemoterapie kombináciou 5 – fluorouracil + cisplatina
s následným hodnotením klinickej odpovede. Respondenti po
2. cykle dostali 3. cyklus. V prípade kompletnej remisie mali
podanú rádioterapiu. Pacienti s parciálnou remisiou alebo bez
odpovede boli liečení chirurgicky. Kompletná remisia bola
dosiahnutá u 54 %. V oboch ramenách bolo dosiahnuté rovnaké prežívanie a 40 % prežívajúcich pacientov malo zachovanú funkciu laryngu.
Obe štúdie demonštrovali, že chemoterapia by mohla viesť
k vylúčeniu operácie, ak liečbou sledujeme záchranu orgánu.
Veľká štúdia, ktorá pravdepodobne definitívne uzavrela kapitolu neoadjuvantnej chemoterapie mimo orgán zachraňujúcich protokolov schémou CDDP + 5FU bola vedená škandinávskou skupinou (12). Randomizovaných bolo 461 pacientov s pokročilými nádormi dutiny ústnej, hypofaryngu a laryngu. Rádioterapia bola štandardne frakcionovaná a podávaná v dávke 64 - 70 Gy v štandardnom ramene samostatne
a v experimentálnom ramene s úvodnými troma cyklami cispatiny 100 mg/m2 deň 1 a 5-FU 1000 mg/m2 kontinuálne
počas 120 hodín. Podľa nálezu bola následne vykonaná chirurgická excízia reziduálneho procesu. Bolo dosiahnutých
71 % odpovedí v kombinovanom a 66 % v štandardnom ramene, pričom tento rozdiel bol signifikantný. Stredná doba
sledovania bola 4,5 roka. Nebol zistený rozdiel v bezrelapsovom prežívaní (62 % vs. 60 %) a ani v celkovom prežívaní (p = 0,50), pričom benefit kombinovanej liečby nebol
dokázaný ani pri neresekabilných nádoroch (p = 0,31). Autori
predpokladajú, že hlavnou príčinou negativity štúdie, napriek
vysokému percentu odpovedí na úvodnú chemoterapiu, je
skrížená citlivosť a rezistencia medzi cisplatinou a rádioterapiou. Predpokladajú, že efektívny downstaging by mohol byť
účinný aspoň v určitej skupine nádorov, ktorá ale doteraz
nebola definovaná kvôli heterogenite nádorovej populácie
zahrnutej v jednotlivých štúdiách.
Ďalšie klinické skúšanie neoadjuvantnej chemoterapie v plnej dávke sa stále javí opodstatnené, nakoľko zlepšené frakcionačné schémy, technické možnosti v plánovaní rádiote-
17
rapie a konkomitantné podávanie chemoterapie vedú k zlepšovaniu lokálnej kontroly. Tým sa do popredia dostáva problém vzdialenej diseminácie. Platí to aj o adjuvantnej liečbe,
ktorá ale nebola pri nádoroch hlavy a krku systematicky skúmaná a zatiaľ niet štúdie, ktorá by odôvodňovala takúto
liečbu.
Výnimkou je Intergroup štúdia, kde mali pacienti s nádorom
nosohltana podávanú cisplatinu 100 mg/m2 každé 3 týždne
3 cykly počas rádioterapie a adjuvantne 3 cykly 5FU + CDDP.
V tejto štúdii sa ukázal benefit konkomitantnej a adjuvantnej
liečby. Zlepšená bola lokoregionálna kontrola, bol menší
výskyt metastáz, zlepšené bezrelapsové a celkové prežívanie
(13). Táto štúdia bola však kritizovaná (14) pre zlé výsledky
v ramene so samostatnou rádioterapiou.
Konkomitantná rádiochemoterapia
Kombinácia rádioterapie s neadjvuantnou chemoterapiou
nepriniesla zlepšenie prežívania hlavne preto, lebo bol dosiahnutý len minimálny vplyv na lokoregionálnu kontrolu. Práve
toto zlepšenie je hlavným cieľom konkomitantnej liečby.
Simultánne podávanie oboch modalít môže zvýšiť účinok rádioterapie a zvýšiť množstvo usmrtených buniek pre danú
dávku žiarenia (15). Pri aplikácii oboch modalít súčasne nie
je zahájenie ťažiskovej liečby oneskorené. Tým sa môže
znížiť riziko akcelerovanej nádorovej repopulácie po indukčnej chemoterapii. Natíska sa argument, hoci nebol dokázaný,
že konkomitantná chemoterapia môže zamedziť vzniku liekovej rezistencie. Súčasná systémová liečba tiež umožňuje
včasnú liečbu subklinického metastatického postihnutia. Táto skutočnosť je dôležitá, keďže môžeme predpokladať vyšší
podiel pacientov so vzdialeným zlyhaním pri lepšej lokoregionálnej kontrole.
Problémom, podobne ako pri neštandardnej frakcionácii
zostáva slizničná reakcia horných dýchacích a hltacích ciest.
Závažná mukozitída je najväčšou prekážkou ukončenia liečby v plánovanom čase. Nakoľko predĺženie času liečby znižuje účinok rádioterapie nádorov hlavy a krku (16, 17), hlavnou
výzvou zostáva zostavenie liečebnej schémy, ktorá umožňuje
čo najviac dodržanie plánovaného času a bola by pritom
dostatočne účinná.
Rádioterapia s konkomitantnou monochemoterapiou
Rádioterapia môže byť s chemoterapiou integrovaná v synchrónnych alebo alternujúcich schémach. Synchrónna liečba
prebehne rýchlejšie, viac ovplyvňuje akceleráciu repopulácie, avšak za cenu zvýšených vedľajších účinkov.
Vo viacerých štúdiách bola sledovaná efektivita cisplatiny
a karboplatiny. Dávkovanie cisplatiny bolo denné (6 mg/m2,
karboplatina 25 mg/m2) týždenné (20 mg/m2) alebo trojtýždenné (100 mg/m2). Cisplatina je najčastejšie testovanou lát-
CHOR_HK_2-05_15-24
18
9/25/05
7:01 PM
Page 18
kou podávanou samostatne s rádioterapiou.
Marcial [18] podal správu o dlhodobých výsledkoch RTOG
81 - 17 štúdie, ktorá hodnotila štandardnú rádioterapiu s kombináciou s cisplatinou 100 mg/m2/deň 1, 22 a 43. Bezprostredná odpoveď bola 71 %, 4-ročná lokoregionálna kontrola
a prežívanie 43 % a 34 %. V tejto, podobne ako v iných
štúdiách s vyššími dávkami cisplatiny a karboplatiny (7, 19),
sa objavili úmrtia súvisiace s liečbou v dôsledku renálnej
toxicity a poškodenia kostnej drene. Asi 80 až 85 % pacientov dostalo plánovanú dávku rádioterapie a len 60 % - 70 %
plánovanú dávku chemoterapie.
Jeremic (20) publikoval randomizovanú štúdiu so 159 pacientmi porovnávajúcu samostatnú rádioterapiu s konkomitantným denným podávaním cisplatiny a karboplatiny.
Liečení boli inoperabilní pacienti, záchranná operácia po zlyhaní liečby nebola vykonávaná. Lokoregionálna kontrola bola v kombinovaných ramenách 50 % a 27 % v štandardnom
ramene (p = 0,04). Celkové prežívanie po 5 rokoch bolo 30 %
oproti 15 % (p = 0,011) v prospech kombinovanej liečby. Nebola pozorovaná častejšia mukozitída, viac bolo hematologickej toxicity a neskorá toxicita bola zriedkavá v oboch ramenách. Kumulatívna dávka cisplatiny bola podobná ako pri
jej podávaní každé 3 týždne (210 - 235 mg/m2) berúc do úvahy, že len asi dvom tretinám pacientov s vyššou dávkou bola
podaná plánovaná liečba.
Štúdia s týždennou cisplatinou nepreukázala benefit kombinovanej liečby (20). Pravdepodobným dôvodom mohla byť aj
nízka kumulatívna dávka cisplatiny (120 - 140 mg/m2 počas
6 až 8 týždňov). Bachaud (21) publikoval malú randomizovanú štúdiu s pooperačnou rádioterapiou s alebo bez cisplatiny
v stabilnej dávke 50 mg týždenne. Lokoregionálne zlyhanie
bolo vyššie v ramene so samostatnou rádioterapiou (41 % vs.
23 %). Bezrelapsové prežívanie bolo hranične signifikantné
(p = 0,05). Neskorá toxicita bola zistená u 22 % a 17 %.
Kontinuálne podávanie cisplatiny testoval Glicksman et al.
(22). 36 pacientov bolo liečených 72 Gy so splitom a 3 cyklami 4-dňového podávania cisplatiny 20 mg/m2/deň. Toxicita
liečby bola malá a 7-ročné prežívanie bolo 40 %.
S hyperfrakcionovanou rádioterapiou v celkovej dávke 74,4 Gy
bola podávaná cisplatina konkomitantne dvoma cyklami
v dávke 20 mg/m2/deň 1 - 5 týždeň 1 a 5 [23]. Hodnotených
bolo 64 pacientov. Celkové 5-ročné prežívanie bolo 37 %
a prežívanie špecifické pre ochorenie bolo 59 % a lokoregionálna kontrola 72 %. Nebol zistený rozdiel v lokoregionálnej
kontrole a prežívaní u pacientov, ktorí dostali 2 alebo len 1
cyklus chemoterapie.
Karboplatina bola testovaná v niekoľkých štúdiách. V eskalačnej štúdii bola dávka karboplatiny postupne zvyšovaná po
5 mg/m2 v rozmedzí 30 – 55 mg/m2, aplikovaných deň 1 - 5,
každý druhý týždeň. Dvojročné prežívanie bolo 53 % (24).
Zamboglou et al. (25) liečil 103 pacientov rádioterapiou
v dávke 60 - 70Gy a karboplatinou v dávke 60 - 70 mg/m2/deň
1 - 5 a 29 - 33. 2-ročné prežívanie bolo 53 %. Časť pacientov
mala záchrannú operáciu. Pri dávke 70 mg/m2 bola leukopénia 3. stupňa pozorovaná u 16 % a 4. stupňa u 4 %.
Randomizované štúdie boli s 5-fluorouracilom, bleomycínom, metotrexátom a mitomycínom C. Bola tu pozorovaná
vyššia lokálna kontrola a niekedy aj prežívanie v ramenách
s chemoterapiou oproti samostatnej rádioterapii.
Rádioterapia a konkomitantnou polychemoterapiou
Kombinácia 5FU s cisplatinou, ktorá má vysokú účinnosť pri
nádoroch hlavy a krku, bola vo viacerých štúdiách použitá
konkomitantne so žiarením.
V štúdii z Cleveland Clinic bolo randomizovaných 100 pacientov s potenciálne resekabilnými nádormi (26). Hlavným
cieľom bola záchrana orgánu. V dvoch ramenách bola podávaná rádioterapia v celkovej dávke 66 až 72 Gy samostatne,
alebo s dvoma cyklami CDDP (20 mg/m2/deň 1 - 4) a 5FU
(1000 mg/m2/deň 1 - 4), počas týždňa 1 a 4. Záchranná operácia bola vykonaná pri perzistencii nálezu. Akútna toxicita,
hlavne strata telesnej hmotnosti, bola výrazne vyššia v konkomitantnom ramene, avšak bez vplyvu na dĺžku podávania
rádioterapie. Trojročné bezrelapsové prežívanie bolo signifikantne lepšie v kombinovanom ramene (67 % vs. 52 %,
p = 0,03). Rovnako aj percento pacientov bez nutnosti operácie bolo vyššie (57 % oproti 35 %, p = 0,02). Pridanie chemoterapie zvýšilo pravdepodobnosť kontroly ochorenia, bezrelapsové prežívanie a pravdepodobnosť zachovania miesta
postihnutia bez záchrannej operácie. Celkové prežívanie nebolo ovplyvnené, hlavne vďaka výborným výsledkom záchrannej
operácie (27).
Mitomycin C a 5FU boli použité v štúdii z Princess Margaret
Hospital. Pacienti boli liečení rádioterapiou v dávke 50 Gy
v 2,5 Gy frakcionácii počas 28 dní. V kombinovanom ramene
bola plánovaná 4 týždňová pauza po 25 Gy. Cieľom pauzy
bolo kompenzovať predpokladanú vyššiu toxicitu v kombinovanom ramene. Bol podaný bolus mitomycin C (10 mg/m2)
v deň 1 a 43 a kontinuálna infúzia 5FU (1000 mg/m2/deň
1 - 4 a 43 - 46). Nebol rozdiel v 4-ročnej lokálnej kontrole
(40 %) alebo v prežívaní (40 %) (28).
Analýza štúdie poukazuje na to, že aj pri negatívnych výsledkoch bol dosiahnutý terapeutický zisk, ak uvážime, že na
kompenzáciu repopulácie počas 4 týždňovej pauzy by bolo
potrebných pridať 17 Gy (približne 0,6 Gy na deň pauzy), ak
by boli pacienti liečení len rádioterapiou. Chemoterapia tu
kompenzovala celú repopuláciu.
V multicentrickej štúdii (29) s neresekabilnými karcinómami
boli pacienti randomizovaní do troch ramien: rameno A so
samostatnou rádioterapiou 70 Gy (2 Gy frakcionácia), rameno B s cisplatinou 100 mg/m2/deň 1, 22 a 43 a rameno
s 5FU a CDDP. V ramene C bolo 30 Gy podaných s 1. cyklom
a 30 - 40 Gy s 3. cyklom. Po 2. cykle bola prehodnotená
CHOR_HK_2-05_15-24
9/25/05
7:01 PM
Page 19
možnosť resekcie primárneho procesu. Do štúdie bolo zaradených 295 pacientov. Toxicita 3. a vyššieho stupňa sa objavila u 52 % v ramene A, u 79 % v ramene B a u 77 % v C
ramene (p < 0,001). Trojročné celkové prežívanie v ramene A
bolo 23 % v porovnaní s 37 % v ramene B (p = 0,014) a 27 %
v ramene C (nesignifikantný rozdiel). Pridanie konkomitantnej cisplatiny vo vysokej dávke signifikantne zlepšilo prežívanie, avšak za cenu vyššej toxicity. Zníženie efektivity split
schémy nebolo vykompenzované ani chemoterapiou ani možnosťou resekcie.
Chemoterapia s karboplatinou a 5FU [30] bola kombinovaná
s rádioterapiou v randomizovanej štúdii vedenej francúzskou
skupinou. Randomizovaných bolo 226 pacientov len s nádormi orofaryngu do ramena s konvenčnou frakcionáciou do
celkovej dávky 70 Gy a do ramena kombinovaného s karboplatinou 70 mg/m2/deň a 5FU 600 mg/m2/deň 1 - 4. Päťročné
celkové prežívanie bolo 22,4 % vs. 15,8 % (p = 0,05) a lokoregionálna kontrola bola dvojnásobná (47,6 % vs. 24,7 %).
V tejto štúdii bola vykonaná veľmi dôsledná analýza akútnej
a aj neskorej toxicity rôznymi hodnotiacimi škálami. Bol zistený významný, až 2,5 násobne vyšší výskyt neskorej toxicity 3. a vyššieho stupňa pri kombinácii modalít (31). Táto práca významne pomohla zhodnotiť prínos a toxicitu rádiochemoterapie.
Akcelerovaná alebo hyperfrakcionovaná rádioterapia
a konkomitantná chemoterapia
19
efekt konkomitantnej chemoterapie nemusí byť pri
akcelerovanej rádioterapii tak zjavný ako pri štandardnej
frakcionácii.
Taxány v rádiochemoterapii
Taxány sa, popri platinových derivátoch, javia ako najperspektívnejšie aj v konkomitantnom podávaní pre ich významný účinok modulujúci odpoveď buniek na žiarenie. Objavilo
sa množstvo prác testujúcich vo fáze I. a II. trojtýždňovú,
týždňovú, dennú aj kontinuálnu infúziu paklitaxelu aj docetaxelu samostatne alebo v kombinácii s derivátmi platiny. Je
navrhnutých, alebo prebieha viacero štúdií fázy III. Pokiaľ
nebudú dostupné tieto výsledky, zostáva úloha taxánov v rádiochemoterapii nádorov hlavy a krku zatiaľ nedefinovaná.
Okrem konkomitantného podávania, znovu sa vynára neoadjuvantná a adjuvatná liečba, teraz už často na báze taxánov,
nakoľko hlavným typom zlyhania pri agresívnej rádiochemoterapii už nie sú obyčajne lokoregionálne recidívy,
ale vzdialené metastázy (35).
Taxány v kombinácii s inými liekmi sú aspoň tak isto účinné
ako 5FU s cisplatinou v neoadjuvantnej liečbe a pri liečbe
metastatického a recidivujúceho ochorenia a v rámci orgán
zachraňujúcich protokolov, avšak podobne ako v konkomitantnou podávaní, chýba ich porovnanie s inými schémami
(36).
Pooperačná rádiochemoterapia
Retrospektívne štúdie poukázali na zlepšenie lokoregionálnej
kontroly a bezrelapsového prežívania nádorov hlavy a krku
pri akcelerovanej alebo hyperfrakcionovanej liečbe. Tento
predpoklad bol potvrdený aj vo viacerých randomizovaných
štúdiách (22, 27).
V troch štúdiách (25, 32, 33) bol pri kombinácii so schémou
cisplatina alebo karboplatina s 5-fluorouracilom dosiahnutý
lepší liečebný efekt. Problémom týchto štúdií je použitie netypických ožarovacích schém s pauzou, čo nie je v súlade so
zvyčajnou klinickou praxou. V nemeckej štúdii (34) bola
použitá akceptovaná frakcionačná schéma typu konkomitantný boost. Dvojročná lokoregionálna kontrola bola 51 % pre
kombinovanú liečbu a 45 % pre rádioterapiu, čo nebolo
štatisticky významné, podobne ani jedno a dvojročné celkové
prežívanie. Skupina pacientov s karcinómom orofaryngu
mala štatisticky lepšie dvojročné bezrelapsové prežívanie
(60 % vs. 40 %, p = 0,05) pri kombinácii modalít. Pacienti
s karcinómom hypopharyngu mali lokoregionálnu kontrolu
a prežívanie rovnaké v oboch ramenách. Nebola zaznamená
žiadna významná hematologická toxicita v ramene s chemoterapiou. V kombinovanom ramene bola signifikatne častejšia závažná mukozitída a dermatitída. Viac pacientov malo
dlhodobé hltacie ťažkosti a vyžadovali si dlhodobo nazogastrickú sondu (51 % vs. 25 %, p = 0,02). Autori uzatvárajú, že
V situácii s vysokým rizikom lokálnej recidívy je liečbou
voľby chirurgický zákrok s pooperačnou rádioterapiou. Napriek tomu, že nebolo nikdy vykonané randomizované
porovnanie samostatnnej operácie s pooperačnou rádioterapiou, retrospektívna analýza významne svedčí pre zlepšené
výsledky. Ako bolo spomenuté na začiatku, prognóza týchto
pacientov je primárne podmienená lokoregionálnou kontrolou. Hoci výskyt vzdialených metastáz je, oproti iným nádorom respiračného a tráviaceho traktu, relatívne nízky, zistia sa u takmer tretiny pacientov (37). Snaha zlepšiť lokálnu
kontrolu a znížiť výskyt diseminácie, viedla k skúšaniu
pridania chemoterapie, pričom skúšaná liečebná schéma sa
opierala aj o výsledky metaanalýz.
Boli publikované dve významné štúdie fázy III, ktoré porovnali pooperačnú rádioterapiu v konvenčnej frakcionácii
v celkovej dávke 60 až 66 Gy a jej kombináciu s cispatinou,
podávanou v dávke 100 mg/m2 v 3 týždňových intervaloch.
V RTOG štúdii [38] bolo hodnotených 459 a v EORTC (39)
334 pacientov. V obidvoch štúdiách bola zistená vyššia lokoregionálna kontrola (82 % vs. 72 % respektíve 82 % vs 69 %)
v ramene s chemoterapiou. Len EORTC štúdia ukázala lepšie prežívanie: 53 % vs. 40 % (p = 0,04) a v ani jednej štúdii
nebol zistený nižší výskyt vzdialených metastáz. Závažná
CHOR_HK_2-05_15-24
20
9/25/05
7:01 PM
Page 20
akútna toxicita bola v ramenách s chemoterapiou dvojnásobná a v RTOG štúdii boli 4 úmrtia v dôsledku akútnej toxicity liečby. Výskyt závažných neskorých následkov liečby bol
podobný vo všetkých ramenách.
Výsledky týchto štúdií podporujú podanie pooperačnej rádiochemoterapie, hoci táto liečba sa musí zvážiť s prihliadnutím na jej vysokú toxicitu. Prebiehajú štúdie s akcelerovanými schémami, ktoré môžu podobným spôsobom zlepšiť
výsledky liečby.
Metaanalýza pridania chemoterapie k lokoregionálnej liečbe
nádorov hlavy a krku
Najdôležitejším dokumentom hodnotiacim postavenie chemoterapie v liečbe nádorov hlavy a krku je Pignonova metaanalýza (6) publikovaná v plnej forme v roku 2000 a jej doplnenie, ktoré bolo následne prezentované vo forme abstraktu (40). Metaanalýza hodnotila 63 randomizovaných štúdií
porovnávajúcich lokoregionálnu liečbu bez a s chemoterapiou, vedených v rokoch 1965 až 1993. Doplnená bola
o ďalších 24 štúdií, hlavne s konkomitantnou rádiochemoterapiou, publikovaných medzi 1994 až 2000. 5-ročný rozdiel
v celkovom prežívaní bol 4 % (5 % v update), čo bolo štatisticky významné, pričom pri adjuvantnej a neoadjuvantnej
liečbe to bolo len 1 % respektíve 2 %. Pri konkomitantnou
podávaní liečby bol ale tento rozdiel až 8 %. V pôvodnej
analýze bola heterogenita hodnotených štúdií štatisticky významná a preto interpretácia tohto výsledku bola veľmi opatrná. Po zaradení novších štúdií však heterogenita nebola signifikantná, čo svedčí pre lepší účinok konkomitantnej rádiochemoterapie. Liečebný benefit bol v metaanalýze podobný
pri hodnotení pacientov podľa pohlavia, výkonnostného stavu, štádia, nádorovej lokalizácie, ale bol významne nižší
vo vyššom veku.
Pri analýze podľa typu chemoterapie, nebol zistený rozdiel
v monoterapii a polychemoterapii a bol pozorovaný väčší
efekt pri liečbe platinovými derivátmi. Bolo vykonané aj
priame porovnanie konkomitantnej a alternujúcej chemoterapie s neoadjuvantnou, kde lepšia bola konkomitantná liečba. V doplnku metaanalýzy bol zistený lepší efekt konkomitantného podania liečby aj pooperačne a pri konvenčnej a aj
nekonvenčnej frakcionácii.
Napriek rozsiahlej analýze sa nepodarilo definovať žiadnu
štandardnú schému konkomitantnej rádiochemoterapie.
Podľa zistených údajov by sa táto liečba mala zvažovať
hlavne u pacientov s pokročilým ochorením pod 60 rokov,
pričom pravdepodobne stačí podanie monoterapie s cisplatinou a konvenčná frakcionácia.
Larynx zachovávajúca liečba
Popri zlepšenom prežívaní je cieľom kombinácie rádioterapie
s chemoterapiou aj orgán zachraňujúca liečba. Po publikovaní výsledkov štúdie z Veteran Affairs Hospital sa rádioterapia selektovaná na základe odpovede na úvodnú chemoterapiu typu cisplatina a 5-fluorouracil stala štandardnou alternatívou totálnej laryngektómie pri lokálne pokročilých karcinómoch laryngu. Ostali otvorené dve otázky: aká je hodnota pridania chemoterapie k rádioterapii, nakoľko nebola vykonaná žiadna štúdia porovnávajúca samostatnú rádioterapiu
s neoadjuvantnou chemoterapiou a tiež, aké je optimálne časovanie chemoterapie. Navyše, v Pignonovej metaanalýze
hodnotiacej orgán zachraňujúcu liečbu bol zistený nesignifikantný trend k horšiemu prežívaniu ak pacienti nemali
primárny radikálny chirurgický zákrok (6).
Odpoveď na tieto otázky a definíciu nového štandardu nám
dávajú výsledky randomizovanej štúdie porovnávajúcej
samostatnú rádioterapiu s neoadjuvantnou chemoterapiou
podľa protokolu z VA a konkomitantnú rádiochemoterapiu
s cisplatinou 100mg/m2 (41). Dávka a frakcionácia bola rovnaká vo všetkých ramenách, 70 Gy v konvenčnej frakcionácii. Do štúdie bolo zaradených 547 pacientov v štádiu III
a IV, u ktorých by bola inak indikovaná laryngektómia. Neboli tu zaradení pacienti s T1 a T4 nálezom s veľkým objemom, napríklad s rozsiahlou infiltráciou chrupaviek laryngu
alebo šírením viac ako 1 cm na bázu jazyka a aj všetci pacienti s primárne inoperabilným procesom. Medián veku bol
60 rokov, polovica pacientov mala N0, dve tretiny T3 nálezy
a rovnaký počet aj supraglotický proces. Lokoregionálna
kontrola bola signifikatne vyššia pri konkomitantnej rádiochemoterapii (78 % vs. 61 % pri indukčnej chemoterapii
vs. 56 % pri samostatnej rádioterapii). V oboch ramenách
s chemoterapiou sa objavilo menej metastáz, čo sa prejavilo
v lepšom bezrelapsovom prežívaní, celkové prežívanie bolo
podobné vo všetkých troch ramenách. Hlavným liečebným
cieľom bolo zachovanie laryngu. Po dvojročnom sledovaní
bola časť pacientov so zachovaným hrtanom signifikantne
vyššia v ramene s konkomitantnou liečbou – 88 % oproti indukčnej chemoterapii – 75 % a samostatnej rádioterapii –
70 %, čo bolo štatisticky významné. Výskyt toxicity bol v ramenách s chemoterapiou podstatne vyšší a slizničná toxicita
bola v pri konkomitantnej liečbe takmer dvojnásobná. Kvalita reči ako aj výskyt dlhodobých problémov s hltaním boli
vo všetkých ramenách porovnateľné.
Na podklade týchto výsledkov je v skupine pacientov, ktorí
sa rozhodli pre larynx zachovávajúcu liečbu a majú rozsah
postihnutia rovnaký, ako bol definovaný pre túto štúdiu, liečbou voľby konkomitantná rádiochemoterapia. Prínos neoadjuvantnej chemoterapie bol len minimálny, navyše pri podstatne vyššej toxicite, preto sa u pacientov, ktorí nemôžu mať
konkomitantnú liečbu, odporúča samostatná rádioterapia.
CHOR_HK_2-05_15-24
9/25/05
7:01 PM
Page 21
21
Toxicita liečby
Možností kombinácie chemoterapie s rádioterapiou je veľmi
veľa a preto podobne ako všade tam, kde chýba jasne definovaný štandard, o výbere liečby rozhoduje toxicita. Pri nádoroch hlavy a krku je to hlavne lokálna slizničná toxicita
a tiež systémové nežiaduce účinky chemoterapie.
Liečba nádorov hlavy a krku primárnou radikálnou rádioterapiou sa vyvíjala postupne, empiricky, zdôrazňujúc nádorovú kontrolu pri akceptovanom nízkom prahu pre toxicitu.
Toxicita neštandardnej frakcionácie a kombinácie modalít sa
dostáva do popredia pri posudzovaní reálneho zlepšenia
výsledkov liečby. Klinické štúdie s neštandardnou frakcionáciou sú spojené s vyššou, ale obyčajne „akceptovateľnou“ toxicitou. Použitie indukčnej chemoterapie prinieslo morbiditu
spojenú s ďalšou modalitou, avšak tieto schémy boli akceptované, nakoľko sľubovali zlepšené výsledky. V poslednej dobe
protokoly s konkomitantnou rádiochemoterapiou pri pokročilých nádoroch prinášajú lepšiu kontrolu ochorenia, avšak
za cenu vyššej toxicity.
Najviac limitujúcou toxicitou v štúdiách so zmenenou frakcionačnou schémou a s kombináciou s chemoterapiou je
mukozitída. Mukozitída je úzko spätá s klinickými príznakmi, ktoré sú udávané v štúdiách. Patrí sem bolesť v dutine ústnej, dysfágia, nutnosť opioidov, strata hmotnosti, nazogastrické sondy, nutnosť hospitalizácie, plánované a neplánované
pauzy v liečbe a kvalita života. Rozsah a intenzita mukozitídy je obrazom „agresivity“ liečebnej schémy, na rozdiel
napríklad od údajov o úbytku hmotnosti, počtu pacientov
s nutnosťou zavedenia nazogastrickej sondy a trvaní liečebných prestávok. Tieto môžu byť ovplyvnené kvalitou podpornej liečby a vôľou lekára dôsledne dodržiavať liečebný
protokol (42).
Stupne závažnosti a odlíšenie mukozitídy od stomatitídy sú
v tabuľke 1.
Stupeň
1
2
mukozitída
erytém na sliznici
(pri rádioterapii)
stomatitída
(pri chemoterapii)
nebolestivé ulcerácie,
Veľké a hlboké ulcerácie si často vyžadujú dlhý čas na hojenie. Následkom výraznej deplécie populácie kmeňových
buniek môže nastať hojenie per secundam, s granulačným
tkanivom a jazvou. Niektoré hlboké vredy nejavia tendenciu
k vyhojeniu a progredujú, čo vedie k nekróze mäkkých tkanív
a kosti. U prípadov s prolongovaným hojením hovoríme
o konzekvenčných neskorých následkoch na sliznici.
Odlíšenie mukozitídy CTC stupňa 3 a 4 je ťažké. Pre stupeň
4 (hlboká exulcerácia) svedčí hlavne predĺžené hojenie lézie
(43).
Trotti (42) publikoval systematický prehľad výskytu mukozitídy u pacientov liečených rádioterapiou. Závažná mukozitída stupňa 3 a 4 bola pozorovaná u 34 % pri konvenčnej,
u 56 % pri nekonvenčnej a u 43 % pri konkomitantnej liečbe.
Neplánované pauzy v liečbe boli pozorované u 11 %. Toto
číslo je ale pravdepodobne vyššie v dennej praxi, mimo klinických štúdií. Vysoký výskyt mukozitídy môže viesť k častým pauzám a tým k zhoršeniu lokálnej kontroly, na druhej
strane ale svedčí o agresivite liečby.
RTOG kritériá pre neskorú toxicitu v oblasti hlavy a krku
zahŕňajú položky v oblasti pažeráka, kĺbu, laryngu, sliznice,
slinných žliaz, kože, miechy a podkožného tkaniva (44).
Je dobre známa rozhodujúca úloha veľkosti frakcie,
cieľového objemu a celkovej dávky pri vzniku neskorého
poškodenia zdravých tkanív. Väčšina neskorých poškodení sa
objaví v priebehu troch rokov po liečbe. Výskyt neskorých
poškodení je pravdepodobne podceňovaný. Je to jednak
v dôsledku limitovaného prežívania pacientov a tiež nedostatočných informácií v klinických štúdiách. Štúdie s nekonvenčnou frakcionáciou uvádzajú zvýšené riziko vzniku neskorého poškodenia. Mnohé poškodenia sú v dôsledku konzekvenčnej toxicity a dlhodobé (6 mesačné) údaje nemusia
byť signifikantne rozdielne (45, 46).
Plné stanovenie neskorej toxicity po rádioterapii alebo rádiochemoterapii si vyžaduje aj informácie o komplikáciách
pri záchrannej operácii. Tieto zahŕňajú predĺžené hojenie, de-
3
4
ostrovčekovitá pseudo-
splývajúca pseudo-
nekróza alebo hlboká
membránová reakcia,
membránová reakcia,
ulcerácia, môže sa
ostrovčeky prevažne 1,5 cm splývajúce ostrovčeky
vyskytovať krvácanie
v priemere, nesplývajúce
nespôsobené malou traumou
bolestivý erytém,
prevažne >1,5 cm
v priemere
alebo abráziou
bolestivý erytém,
vyžaduje si parenterálnu
alebo enterálnu výživu
erytém, alebo mierne
edém alebo ulcerácie,
edém alebo ulcerácie,
pobolievanie bez
prijímanie potravy
potreba i. v. hydratácie
prítomnosti lézií
bez obmedzenia
Tab. č. 1: Mukozitída versus stomatitída podľa Common Toxicity Criteria (CTC) v. 2.0
CHOR_HK_2-05_15-24
9/25/05
7:01 PM
Page 22
22
hiscenciu a infekciu rany, závažné krvácanie (ruptúra a. carotis), nekrózu laloka, nekrózu mäkkých tkanív alebo kosti, fistulu, striktúru, lymforeu, chronickú aspiráciu s pneumóniou
a edém. Pri samostatnej operácii je riziko 5 až 10 %. V prípade predchádzajúcej rádioterapie sa riziko zvyšuje 2 - 3-krát,
pričom riziko fistulácie je 10 - 50 %, versus 5 % po samotnej
operácii (47). Perioperačná mortalita nie je ovplyvnená. Nie
je tiež jasné, či pridanie chemoterapie zvyšuje riziko neskorých komplikácií.
Všeobecne sa uvádza, že neskoré poškodenia v dôsledku
chemoterapie podávanej neoadjuvantne a konkomitantne sú
veľmi zriedkavé a nie sú systematicky zachytené v literatúre
o liečbe nádorov hlavy a krku.
Záver
Primárna rádioterapia nádorov hlavy a krku je liečebná modalita, ktorej štandard bol, vychádzajúc z empírie, vypracovaný postupne. Celkový prístup k liečbe pri definovaní štandardov bol vždy opatrný, s dôrazom na nádorovú kontrolu,
ale s nízkym prahom pre toxicitu.
Zatiaľ čo pri včasných nádoroch sú výsledky rádioterapie
porovnateľné s chirurgickou liečbou, ale často s menším
funkčným deficitom, pri pokročilých nádoroch výsledky nie
sú uspokojivé. Pri rozhodovaní o liečbe operabilných nálezov
je potrebné brať do úvahy aj možnosť záchrannej operácie.
Stratégia rozhodovania medzi primárnou rádioterapiou a chirurgickou liečbou si vyžaduje samostatnú prácu.
Nádory hlavy a krku sú veľmi dobrým modelom pre štúdium
nových liečebných postupov. Klinický výskum sa orientuje
hlavne na zmenené frakcionačné schémy a na kombináciu
s chemoterapiou.
Hlavným problémom zostáva lokálna a regionálna kontrola
ochorenia. Pri jej zlepšení sa do popredia dostávajú vzdialené
metastázy a ďalšie primárne nádory.
Neoadjuvatná chemoterapia nesplnila očakávania, napriek
vysokému percentu odpovedí. Prebiehajú štúdie s novými cytostatikami (hlavne taxánmi). Chemoterapia sa tiež skúša
v adjuvantnom podaní po konkomitantnej liečbe.
Konkomitantné podávanie rádiochemoterapie zlepšuje loko-
regionálnu kontrolu, zvyšuje pravdepodobnosť zachovania
laryngu a môže zlepšiť prežívanie pacientov. Akútna toxicita
je zvýšená tak pri akcelerovaných schémach, ako aj pri
konkomitantnej liečbe. Jej závažnosť sa zvyšuje pri zvyšovaní
dávky chemoterapie a pri kombinácii cytostatík. Je preto potrebné rátať s vyššími nárokmi na podpornú liečbu a na hospitalizáciu.
Zatiaľ čo pri dostatočne preskúmaných schémach neštandardnej frakcionácie je pravdepodobnosť neskorého poškodenia rovnaká ako pri klasickej frakcionácii, informácie pri
kombinácii modalít sú zatiaľ nedostatočné.
Protokoly so záchranou orgánu sú pomerne zložité a neboli
bezvýhradne akceptované. Dilema o nutnosti laryngektómie
bude do istej miery pretrvávať, pokiaľ nebude priamo porovnaná operácia s primárnou rádioterapiou.
Podľa uvedených informácií, za štandardnú nechirurgickú
liečbu lokálne pokročilých nádorov hlavy a krku môžeme považovať konkomitantnú rádiochemoterapiu alebo mierne
akcelerovanú alebo hyperfrakcionovanú rádioterapiu. Nebol
zatiaľ definovaný žiadny štandard pre kombináciu rádioterapie a chemoterapie. Cisplatina je súčasťou väčšiny konkomitantných protokolov a jej trojtýždňové podávanie v dávke
100 mg/m2 sa zdá byť najúčinnejšie. Z nových cytostatík sa
v klinických štúdiách fázy I a II najviac objavujú taxány. Ak
sa rádiochemoterapia na jednotlivých pracoviskách indikuje,
mala by byť vedená podľa protokolu. Pri intenzívnejšej
chemoterapii ako denné alebo týždenné podávanie cisplatiny,
mala by byť použitá konvenčná frakcionácia. V každom prípade by intenzita liečby nemala prekročiť možnosti pracoviska zvládnuť zvýšené riziko nutnosti intenzívnej podpornej
liečby a reálne možnosti previesť pacienta cez liečbu s výraznejšou akútnou toxicitou.
Je nevyhnutná dobrá komunikácia s referujúcim chirurgom
a spoločné sledovanie pacientov po liečbe.
Ďalší výskum sa orientuje na hľadanie takej kombinácie
liečebných modalít, ktorá by mohla predstavovať akceptovateľný štandard. Určitá nádej sa vkladá do kombinácie liečby s modifikátormi biologickej odpovede a do predikcie rádiosenzitivity ochorenia.
Literatúra
1.
2.
3.
Forastiere, A., Koch, W., Trotti, A. et al: Head and neck cancer. N Engl J
Med, 345, 2001,1890-900
Mendenhall, W. M., Amdur, R., Douglas, V. et al: Radiation therapy for
squamous cell carcinoma of the tonsilar region. A preferred alternative to
surgery? J Clin Oncol, 18, 2000, 2215-25.
Mendenhall, W. M., Amdur, R., Morris, C. et al: T1-T2N0 squamous cell
carcinoma of the glotic larynx treated with radiation therapy. J Clin Oncol
19, 2001, 4029-36.
4.
5.
6.
Munro, A. J.: An overview of randomized controled trials of adjuvant
chemotherapy in head and neck cancer. Br J Cancer 71, 1995, 83-91.
El-Sayed, S., Nelson, N.: Adjuvant and adjunctive chemotherapy in the
management of squamous cell carcionma of the head and neck region. A
meta - analysis of prospective and randomized tirals. J Clin Oncol 14, 1996,
338-47.
Pignon, J. P., Brushir, J., Domenge, D. et al: Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamou s cell cancer. Three meta-
CHOR_HK_2-05_15-24
9/25/05
7:01 PM
Page 23
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
analysis of updated individual data. Lancet, 355, 2000, 949-59.
Posner, M., Colevas, D., Tischler, R.: The role of induction chemotherapy
in the curative treatment of squamous cell cancer of the head and neck.
Semin Oncol, 27, 2000, 18-24 .
Looney. W. B.: The experimental basis of new strategies in combining
chemotherapy and radiotherapy. In: Tobias, J. S., Thomas, P. R. M.: Current radiation oncology. Edward Arnold, London, 1994, 23-33.
Spurný, V., Mechl, Z., Červená, R.: Současné možnosti chemoterapie nádoru oblasti hlavy a krku. Klinická Onkologie 16, 2003, 10-18.
The Department of Veterans Affair Laryngeal Cancer Study Gropu: Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in
patients with advanced laryngeal cancer. N Eng J Med, 324, 1991, 1685-90.
Lefebre, J. L., Chevalier, D., Luboinski, B. etal: Larynx preservation in
pyriform sinus cancer: Preliminary results of European Organization for
Research and Treastment of Cancer phase III trial. J Natl Cancer Inst. 88,
1996, 890-9.
Lewin, F., Dember, L., Jonsson, H. et al: Neoadjuvant chemotherapy with
cisplatin and 5-fluorouracil in advanced squamous cell carcinoma of the
head and neck: a randomized phase III study. Radioth Oncol 43, 1997,
23-28.
Al Saraf, M., Le Blanc, M., Shanker, G. et al: Chemoradiotherapy vs. radiotherapy in patients with locally advanced nasopharyngeal cancer: Phase
III randomized Intergroup study (0099) (SWOG 8892, RTOG 8817, ECOG
2388). J Clin Oncol 16, 1998, 1310-17.
Chow, E., Payne, D., O’Sullivan, B. et aal: Radiotherapy alone in patients
with advanced nasopharyngeal cancer: comparison with an intergroup
study. Is combined modality treatment really necessary? Radioth Oncol,
63, 2002, 269-74.
Brizel, M.D.: Radiotherapy and concurrent chemotherapy for the treatment
of locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Sem Rad
Oncol 8, 1998, 237-46.
Cox, J. D., Pajak, T. F, Marcial, V. A. et al: Interruptions adversely affect
local control and survival with hyperfractionated radiation therapy of carcinomas of the upper respiratory and digestive tracts. Cancer 69, 1992,
2744-48.
Pajak, T. F., Laramore, G. E., Marcial, V. A. et al: Elapsed treatment days:
a critical item for radiotherapy quality control review in head and neck
tirals: RTOG report. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20, 1991, 13-20.
Marcial, V. A., Pajak, T. F., Mohiudin, M. et al: Concomitant cisplatin
chemotherapy and radiotherapy in advanced mucosal squamous cell carcinoma of the head and neck: long term results of the Radiation Therapy Oncology Group Study 81-17. Cancer 66, 1990, 1866-8.
Philips, T. L.: Terminology for chemoradiation effects. In: Horwich A:
Combined radiotherapy and chemotherapy in clinical oncology. Edward
Arnold, London, 1992, 11-18.
Jeremic, B., Shibamoto, Y., Stanislavljevic, B. et al: Radiation therapy
alone or with concurrent low-dose daily either cisplatin or carboplatin in locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and
neck: a prospective randomized trial. Radiat Oncol, 43, 1997, 29-37.
Bachaud, J. M., Cohen-Jonathan, E., Alsieu, C. et al: Combined postoperative radiotherapy and weekly cisplatin infusion for locally advanced head
and neck carcinoma: final report of randomized trial. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 36, 1996, 999-1004.
Glicksman, A. S., Slotman, G., Doolittle III, C. et al: Concurrent cis-platinum and radiation with or without surgery for advanced head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30, 1994, 1043-50.
Huguenin, P., Glanzmann, C., Taussky, D., Lutolf, U. et al: Hyperfractionated radiotherapy and simultaneous cisplatin for stage III and IV carcinomas of the head and neck. Strahlenth Onkol, 174, 1998, 397-402.
Wendt, T. G.: The radiochemotherapy of advanced head and neck tumours
- what is certain? Strahlentherapie Oncologie 172, 196, 409 - 416.
Zamboglou, N., Schnabel, T., Kolotos, C. et al: Carboplatin and radiother-
23
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
apy in the treatment of head and neck cancer, six years experience. Semin
Oncol 21 (suppl. 12), 1994, 45-53.
Adelstein, J. D., Saxton, J. P., Lavertu, P. et al: A phase III randomized trial comparing concurrent chemotherapy and radiotherapy with radiotherapy
alone in resectable stage III and IV squamous cell cead and neck cancer:
Preliminary results. Head Neck 19, 1997, 567-75.
Adelstein, J. D., Tavertu, P., Saxton, J. P. et al: Mature results of a phase III
randomized trial comparing concurrent chemoradiotherapy with radiation
therapy alone in patients with stage III and IV squamous cell carcinoma of
the head and neck. Cancer, 88, 2000, 876-83.
Hafty, B. L., San, Y. H., Papac, R. et al: Chemotherapy as an adjunct to radiation in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck:
Results of the Yale randomized trials: J Clin Oncol 15, 1997, 268-76.
Adelstein, D. J., Li, Y., Adams, G. L. et al: An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent
chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous head and neck
cancer. J Clin Oncol, 21, 2003, 92-8.
Calais, G., Alfonsi, M., Bordet, E. et al: Randomized study comparing
radiation alone (RT) versus RT with concomitant chemotherapy (CT) in
stages III and IV oropharynx carcinoma (ARCORO): Preliminary results of
the 94.01 study from the French Group of Radiation Oncology for the head
and neck cancer (GORTEC). Proc Am Soc Clin Oncol 17, 385a, 1998 (abstr. 1484).
Denis, F., Garaud, P., Bardet, E. et al.: Final results of the 94-01 French
head and neck oncology and radiotherapy group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced
stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol, 22 (1), 2004, 69-76.
Sailer, S. L., Weissler, M. C., Melin, S. A. et al: Toxicity and preliminary
results from a trial of hyperfractionated radiation with or without simultaneous 5-fluorouracil-cisplatin in advanced head and neck squamous cell
carcinomas. Semin Radiat Oncol 2, 1993, 38-40.
Brizel, D. M., Alberts, M. A., Fisher, S. R. et al: Hyperfractionated irradiation with or without concurrent chemotherapy for locally advanced head
and neck cancer. N Engl J med 338, 1998, 1798-1804.
Staar, S., Rudat, V., Steutzer, H. et al: Intensified hyperfractionated accelerated radiotherapy limits the additional benefit of simultaneous
chemotherapy- reslts of a multicentric randomized German tiral in advanced head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50, 2001, 116171.
Haddad, R., Colevas, A. D., Tishler, R. et al: Docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil based induction chemotherapy in patients with locally advanced
squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer 97, 2003, 412-8.
Shin, D. M., Glisson, B. S., Khuri, F. R. et al: Phase II study of induction
chemotherapy with paclitaxel, ifosfamide and carboplatin (TIC) for patients
with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.
Cancer 95, 2002, 322-30.
Saunders, M. I., Rojas, A. M.: Management of cancer of the head and neck
- a coctail with your PORT? N Engl J Med, 350, 2004, 1997-99.
Cooper, J. S., Pajak, T. F., Forastiere, A. A.: Postoperative concurrent
radiotherapy and chemotherapy for high risk squamous cell carcinoma of
the head and neck. N Engl J Med, 350, 2004, 1937-44.
Bernier, J., Domenge, Ch., Ozsahin, M. et al.: Postoperative irradiation
with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and
neck cancer. N Engl J Med, 350, 2004, 1945 - 42.
Bourhis, J., Amand, C., Pignon, J. P.: ASCO 2004 proc., abstr. No. 5505.
Forastiere, A. A., Goepfert, H., Maor, M.: Concurrent chemotherapy and
radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J
Med, 349, 2003, 2091-98
Trotti, A., Bellm, L. A., Epstein, J. B.: Mucositis incidence, severity and associated outcomes in patients with head and neck cancer recieving radiotherapy with or without chemotherapy: a systematic literature review. Radioth Oncol 66, 2003, 253-62.
CHOR_HK_2-05_15-24
24
9/25/05
7:01 PM
Page 24
43. Sonis, S. T.: Validation of a new scoring system for assessment of clinical
trials research of oral mucositis induced by radiation or chemotherapy.
Cancer 85, 1999, 2103-13.
44. Cox, J. D., Stetz, J., Pajak, T. F.: Toxicity criteria of the radiation therapy
oncology group (RTOG) and the European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 31, 1995,
1341-6.
45. Fu, K. K., Pajak, T. F., Trotti A et al: A radiation therapy Oncology Group
(RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two
variants of accelerated frationation to standard fractionation radiotherapy
for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 48, 2000, 7-16.
46. Horiot, J. C., Bontemps, P., van den Bogaert, V. et al: Accelerated fractionation (AF) compared to conventional fractionation (CF): improved head
and neck cancer results of the EORTC 22851 randomized trial. Radiother
Oncol 44, 1997, 111-21.
47. Trotti, A. Toxicity in head and neck cancer: a review of trends and issues.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 47, 2000, 1-12.
MUDr. Pavol Dubinský
Klinika rádioterapie a onkológie
Východoslovenský onkologický ústav
Rastislavova 43
Košice 041 90
Slovenská republika
e-mail: [email protected]
CHOR_HK_2-05_25-33
9/25/05
7:01 PM
Page 25
25
Pozitrónová emisná tomografia v diagnostike nádorov hlavy a krku –
prvé skúsenosti
K. Kalinová1, A. Žalman1, M. Sičák1,
I. Makaiová2, A. Lacko3, P. Valko3
Positron Emission Tomography in head and neck
tumor diagnosis – first experience
1/ Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy
a krku, Ústredná vojenská nemocnica,
Ružomberok
2/ Klinika nukleárnej medicíny, Onkologický
ústav sv. Alžbety, Bratislava
3/ Klinika internej medicíny – oddelenie
nukleárnej diagnostiky, Ústredná vojenská
nemocnica, Ružomberok
Súhrn
Summary
PET je funkčná zobrazovacia metóda, ktorá sa stáva štandardom v ORL onkologickej diagnostike. Uplatnenie nachádza
pri posudzovaní biologického charakteru známeho tumoru,
precíznom predliečebnom stagingu, hľadaní neznámeho tumoru a v neposlednom rade pri diagnostike lokálnej recidívy
a recidívy uzlinových metastáz. Odhaľuje včasné recidívy
v prípadoch, kedy iné diagnostické metódy zlyhávajú. Malá
radiačná záťaž umožňuje jej opakované použitie. Najväčšiu
výťažnosť má v spojení s analýzou priebehu ochorenia, klinickým nálezom, onkomarkermi, a inými zobrazovacími metódami (CT, USG, NMR).
Na ORL klinike ÚVN Ružomberok sme v spolupráci s Onkologickým ústavom sv.Alžbety v Bratislave a Klinikou internej medicíny ÚVN Ružomberok od 1. mája 2003 do 31. januára 2005 vyšetrili 20 pacientov. Vyšetrenie sme indikovali
pri diagnostike lokálnej recidívy, recidívy uzlinových metastáz a pátraní po neznámom origu. U 7 pacientov sme diagnostikovali recidívu ochorenia. U 1 pacienta sme odhalili neznámy tumor, u 1 pacienta duplicitný tumor pri absencii
lokálnej recidívy a u 1 pacienta sme diagnostikovali generalizáciu onkologického ochorenia.
PET imaging is a diagnostic examination commonly used in
ETN oncology. PET scans are useful in differentiating malignant from benign growths, establishing precise staging,
searching for tumors of unknown origin, showing the spread
of malignant tumors and local recurrences. Patients receive
exposures comparable to those from other medical procedures, so the examination can be performed repeatedly. The
most accurate results can be obtained in combination with
other scanning techniques (CT, USG, MRI).
Since May 2003 to Januar 2005, we have examined 20 patients in cooperation with Saint Elizabeth Oncology Institute
and Internal Medicine Clinic of the Central Military Hospital in Ružomberok. Indications to PET scanning included
searching for local recurrences and metastases, and searching for unknown origin tumors.
7 examinations showed recurrence of cancer, 1 examination
revealed primary tumor after a neck lymphnode biopsy was
positive for carcinoma /loco ignoto/, 1 examination revealed
tumor duplicity and another one revealed generalisation of
the cancer disease.
Kľúčové slová: pozitrónová emisná tomografia, lokálna recidíva, metastázy, neznáme origo.
Key words: positron emission tomography, local recurrence,
metastases, primary tumor, unknown origin.
CHOR_HK_2-05_25-33
26
9/25/05
7:01 PM
Page 26
Pozitrónová emisná tomografia v diagnostike nádorov hlavy a krku – prvé skúsenosti
Úvod
Pozitrónová emisná tomografia (PET) je zobrazovacia metóda založená na detekcii žiarenia rádiofarmák aplikovaných
do organizmu. Táto funkčná metóda zobrazuje zvýšený metabolizmus malígneho nádoru.
Rádiofarmaká sú látky pripravované v cyklotrónoch – pre
klinickú medicínu z biogénnych prvkov (C, O, N, F). Majú
rôzny polčas rozpadu. Rádiofarmakum je pozitrónový žiarič
s nestabilným jadrom, ktorý sa hromadí v metabolicky aktívnejšom tkanive (vlastnosť základnej molekuly, napr. glukózy). Fyzikálnam princípom je rozpad nestabilného pozitrónu sprevádzaný anihilačným žiarením – t. j. 2 fotónov
(obr. č. 1). Pri dopade žiarenia na kryštál detektora dochádza k scintiláciám, ktoré sú vyhodnotené a následne rekonštruované do výsledného obrazu v koronálnej, axiálnej, sagitálnej rovine, do projekčného obrazu, resp. do 3D projekcie
(6).
Veľkým prínosom je fúzia PET obrazu s CT, resp. MRI obrazom. Umožňuje presnú topografickú diagnostiku kumulácie
rádiofarmaka.
PET pri vyšetrení využíva v 90 % FDG. FDG (2-deoxy-2[18F]-fluoro-D-glukóza) bola v roku 1996 na schôdzi
spoločnosti pre nukleárnu medicínu označená za „molekulu
storočia“.
Až do určitého stupňa metabolických premien je FDG ekvivalentom glukózy v bunkovom metabolizme. Je označená
pozitrónovým žiaričom 18F. Po aplikácii do krvného obehu
jej distribúcia v organizme sleduje vychytávanie D-glukózy
Obr. č. 1: Princíp PET
(aktívny transport do bunky). V bunke je glukóza aj FDG
kompetitívne fosforylovaná. Vzniknutý FDG-6-fosfát na rozdiel od glukóza-6-fosfátu nie je ďalej metabolizovaný a hromadí sa najmä v bunkách so zvýšeným metabolickým obratom (nádor, zápal, myokard, mozog). Polčas rozpadu FDG
je 110 minút. Až 30 % aktivity FDG sa vylučuje obličkami
do močových ciest (3,6).
Obr. č. 2: Celotelový PET sken – fyziológia (projekčný, koronálny, transaxiálny a sagitálny obraz)
CHOR_HK_2-05_25-33
9/25/05
7:01 PM
Page 27
K. Kalinová, A. Žalman, M. Sičák, I. Makaiová, A. Lacko, P. Valko
Tkanivá s prirodzene zvýšeným metabolickým obratom kumulujú FDG vo zvýšenej miere čo zohľadňujeme pri interpretácii PET obrazu. Je to zvlášť dôležité pri hodnotení nálezov v oblasti hlavy a krku. Zvýšené hromadenie 18-FDG pozorujeme v lymfatickom tkanive Waldayerovho kruhu,
v hrtane, v obličkách, kostnej dreni (zvýraznené po CHT pri
jej aktivácii), v kostrovom svale po záťaži, v čreve, žalúdku,
myokarde, dorzálne od nadobličiek a v mozgu (obr. č. 2).
U pacientov s nízkym BMI tiež symetricky nuchálne, laterálne na krku s propagáciou retroklavikulárne pod axily
a ďalej paravertebrálne (3, 8).
Nádorová bunka má zvýšený metabolický obrat, zmnožené
inzulín non-dependentné glukózové transportéry, zrýchlenú
fosforyláciu a menej glukóza-6-fosfatázy, t. j. hlad po 18FDG, ktorú po fosforylácii kumuluje.
PET je veľkým prínosom pri hľadaní neznámeho origa pri
verifikovaných krčných metastázach. Využíva sa pri posúdení biologického charakteru známeho tumoru, na predliečebný precízny staging vrátane diagnostiky okultných regionálnych a vzdialených uzlinových metastáz – už od
veľkosti 1 mm podľa rozlišovacej schopnosti konkrétneho
prístroja (tab. č. 1). Význam má dynamické sledovanie nádorového ochorenia počas starostlivosti o onkologického pacienta, t.j. po chirurgickej liečbe, po chemoterapii a radioterapii (1, 2, 4, 5). Umožňuje odlíšiť recidívu nádorového
ochorenia od postradiačných zmien. Odhaľuje včasnú lokálnu recidívu a recidívu uzlinových metastáz aj v prípadoch,
kedy sú iné zobrazovacie metódy menej priekazné.
INDIKÁCIE PET V ORL ONKOLÓGII
1. ORIGO IGNOTO
2. PREDLIEČEBNÝ STAGING
– regionálne okultné metastázy
– vzdialené metastázy
– rozsah primárneho tumoru
3. URČENIE BIOLOGICKÉHO CHARAKTERU ZNÁMEHO TUMORU
4. KONTROLNÉ VYŠETRENIE PO LIEČBE /chirurgia, CHT, RAT/
– recidíva/perzistencia primárneho tumoru
– regionálne/vzdialené metastázy
Tab. č. 1
Výťažnosť PET je najvyššia pri správnom načasovaní vyšetrenia (tab. č. 2). Všeobecne doporučujeme plánovať celotelovú
scintigrafiu minimálne 3 týždne po zhojení operačnej rany,
2 týždne po ukončení chemoterapie a 3 mesiace po RAT (3).
Greven vo svojej práci upozorňuje, že PET vykonaná do 1 mesiaca od ukončenia liečby nie je spoľahlivá a doporučuje aspoň
27
4 mesačný odstup (5). Podobné závery boli zistené aj pre časovanie PET po chemoterapii a radioterapii (7).
ČASOVANIE PET
1. 3 týždne po zhojení operačnej rany
2. 2 týždne po ukončení chemoterapie
3. 3 mesiace po ukončení radioterapie
Tab. č. 2
18-FDG scintigrafiou zachytíme nádor od veľkosti 1 - 5 mm
v závislosti od rozlišovacej schopnosti konkrétneho prístroja. Menšie nádory, resp. mikrometastázy tak môžu uniknúť
pozornosti.
Pri hodnotení zohľadňujeme fyziologickú distribúciu 18FDG v organizme, čo vyžaduje skúsenosť najmä pri hodnotení nálezov v oblasti hlavy a krku a u astenikov.
Diabetici predstavujú ďalšiu problémovú skupinu pacientov –
vyšetrenie má u nich vzhľadom na zmenený metabolizmus
glukózy nižšiu citlivosť a pri dekompenzácii postráda zmysel.
Jazvy, granulácie a zápal môžu byť zdrojom falošnej pozitivity. Tieto faktory eliminujeme vhodným načasovaním vyšetrenia.
Účinná chemoterapia znižuje akumuláciu FDG v nádorových
bunkách a môže viesť k falošne negatívnemu výsledku vyšetrenia. Čím väčší je časový odstup od chemoterapie, tým
vyššia je citlivosť metódy (3).
Sťažené je hodnotenie ožarovanej oblasti, kde sa v dôsledku
rádioterapie kumulácia FDG zvyšuje aj na niekoľko mesiacov (3, 7).
Materiál a metódy
Na ORL klinike ÚVN Ružomberok využívame PET v diagnostike onkologických ochorení hlavy a krku od roku 2003.
Od 1. mája 2003 do 31. januára 2005 sme vyšetrili 20 pacientov. Priemerný vek vyšetrených pacientov bol 54,2 rokov
(33 - 70 rokov). V súbore bolo 16 mužov a 4 ženy. Diabetici
sa v našom súbore nevyskytli.
Vyšetrenie sme indikovali 1. pri diagnostike lokálnej recidívy, resp. recidívy uzlinových metastáz (16 pacientov) a 2.
pri diagnostike neznámeho origa pri verifikovaných uzlinových metastázach (2 pacienti).
Vyšetrenie sme časovali od 2 mesiacov do 6 rokov od
ukončenia liečby.
Z hľadiska lokalizácie primárneho tumoru sú v súbore pacienti s karcinómom hypofaryngu (4 pacienti), tonzily (1 pacient), prínosových dutín (1 pacient), jazyka (1pacient), orohypofaryngolaryngu (1 pacient), epifaryngu (3 pacienti),
laryngu (6 pacienti), adenokarcinómom príušnej žľazy (1pacient) a plazmocytómom infratemporálnej jamy (1 pacient).
CHOR_HK_2-05_25-33
28
9/25/05
7:01 PM
Page 28
U jednej pacientky s neznámym origom sme primárny tumor
nediagnostikovali.
mym origom kde bola PET metódou voľby pri diagnostike
karcinómu nosohltana.
Pátrali sme po lokálnej recidíve a metastázach po samostatnej chirurgickej liečbe (3 pacienti), po chirurgickej liečbe
v kombinácii s chemoterapiou (1 pacient), po chirurgickej
liečbe v kombinácii s radioterapiou (10 pacientov) a po
chirurgickej liečbe v kombinácii s chemoterapiou a radioterapiou (4 pacienti). Neznáme origo sme hľadali u pacientky
po RAT a CHT a u pacienta po chirurgickej liečbe regionálnych MTS.
Kazuistika 1 (obr. č. 3, 4)
Príprava pacienta a samotné vyšetrenie.
Pacient je 5 - 6 hod. pred vyšetrením nalačno a nepije sladké
nápoje. Dbáme na dostatočné zavodnenie.
Diabetici na inzulinoterapii dodržujú štandardný stravovací
režim s aplikáciou inzulínu, diabetici na PAD sú ráno bez
liečby a nalačno. Pred vyšetrením nedoporučujeme svalovú
námahu. Večer a ráno pred vyšetrením podáme Diazepam.
60 minút po aplikácii rádiofarmaka /18-FGD/ zahájime snímanie. Snímanie trvá 1,5-2,5 hodiny a pacient pri ňom nehybne leží.
Uvádzame vybrané kazuistiky s pozitívnym nálezom lokoregionálnej recidívy s cieľom poukázať na prínos PET
v poliečebnej diagnostike v ORL onkológii. Vyzdvihujeme
jej význam pre včasnú diagnostiku recidívy a včasný terapeutický zásah s dopadom na prognózu onkologického
ochorenia. Kazuistika č. 6 pojednáva o pacientovi s nezná-
63-ročný pacient podstúpil v r. 1999 endonazálny výkon
s histologickou potvrdenou diagnózou invertovaný papilóm
pr. maxily, následne nebol dispenzarizovaný. V 8/03
prichádza na našu kliniku s anamnézou nosovej obštrukcie,
perzistujúcej rinitídy a opakovaných epistáx. Klinicky je evidentný tuhý progredujúci edém pravého líca. Histologicky
verifikujeme malignizovaný invertovaný papilóm (T3N0MO),
ktorý vypĺňa pravú maxilárnu dutinu, deštruuje nosové
mušle, prednú a dolnú stenu maxily, invaduje mediálny okraj
dolnej steny orbity, tvrdé podnebie a mäkké tkanivá líca. Prítomný je incipientný edém papily n. opticus.
V 10/03 uskutočňujeme parciálnu maxilektómiu vpravo
s rekonštrukciou defektu myokutánnym lalokom a modifikovanú blokovú krčnú disekciu vpravo – I.-III. sk. LU (histologicky bez nálezu metastáz). Pooperačne pacient absolvuje
RAT – 60 Gy. V 5/04 indikujeme PET vyšetrenie s nálezom
2 pomerne vysoko viabilných ložísk v nosohltane v strede
a paramediálne vpravo. CT nález je bez tumoróznych zmien.
Probatórna biopsia z nosohltana je opakovane negatívna
(granulačné tkanivo), ale kontrolné biopsie z klinicky nesuspektnej sliznice laterálnej steny nosa vpravo sú pozitívne.
PET neodhalila histologicky verifikovanú regionálnu MTS
v II. sk. krčných lymfatických uzlín kontralaterálne vľavo –
blokovú disekciu sme indikovali na základe USG nálezu.
Obr. č. 3: kazuistika 1 – recidíva tumoru laterálnej steny nosa vpravo (PET: koronálny, transaxiálny a sagitálny rez)
CHOR_HK_2-05_25-33
9/25/05
7:01 PM
Page 29
29
Kazuistika 2 (obr. č. 5)
54-ročný pacient s karcinómom hypopharyngu vľavo
(T1N2MX) podstúpil v 11/03 operačnú liečbu (hemilaryngektómia s resekciou hypofaryngu vľavo a modifikovaná posterolaterálna radikálna disekcia typ I) s histologicky negatívnymi okrajmi a nálezom regionálnych MTS v II. a III. sk. LU
vľavo. Pooperačne bola realizovaná RAT, po ktorej bol pacient dekanylovaný. U pacienta – klinicky bez známok recidívy – indikujeme v 6/04 PET vyšetrenie s nálezom recidívy v oblasti hypofaryngu a krč. LU vľavo a systémových
metastáz (2 vysoko viabilné ložiská v pečeni, niekoľko kostných metastáz v chrbtici a pravej stehennej kosti, susp. MTS
v oboch pľúcnych hiloch). Pacient je v starostlivosti onkológa a podstúpil paliatívnu chemoterapiu.
Obr. č. 4: kazuistika 1 - st.p.parciálnej maxilektomii l.dx
a rekonštrukcii myokutánnym lalokom bez nálezu recidívy
(CT koronálna projekcia)
44-ročný pacient so spinocelulárnym karcinómom okraja
tela jazyka vpravo (T1NOMO, kl. št. I.) po neoadjuvantnej
chemoterapii, podstúpil v 6/04 intraorálnu resekciu tumoru
s bezpečnostným lemom a histologicky negatívnymi okrajmi. V 8/04 indikujeme PET vyšetrenie za účelom posúdenia
eventuálnej lokregionálnej recidívy s nálezom „drobného
ložiska na pr. strane krku nízkej viability, v. s nenádorovej
etiológie“. Napriek tomuto predpokladu pristupujeme k histologizácii popisovaného útvaru. Vzhľadom k peroperačnému nálezu metastázy vykonávame radikálnu modifikovanú
krčnú disekciu III vpravo – ostatné lymfatické uzliny sú bez
nálezu metastázy.
56-ročný pacient s karcinómom hrtana (T2N1MO) podstúpil
v 11/02 parciálnu resekciu hrtana. Histológia svedčí o perzistencii nádorových buniek v okrajových excíziách. Navrhovaný revízny výkon pacient odmieta. V 11/02 až 1/03 absolvuje RAT (65 Gy). Stenóza trachei a lokálna recidíva si
v 7/03 vyžiadala revíznu totálnu infrahyoidnú LE a posterolaterálnu krčnú disekciu – radikálnu typ III. vpravo. Vľavo je
nález na lymfatických uzlinách negatívny. U pacienta s negatívnym klinickým nálezom indikujeme v 3/04 PET vyšetrenie s nálezom vysoko viabilných ložísk na ľavej strane krku –
recidívu. CT vyšetrenie potvrdzuje neostro ohraničenú tumoróznu masu v infrahyoidnej časti krku vľavo a niekoľko
zväčšených LU na krku vľavo. V 4/04 je vykonaná revízna
disekcia krč.lymfatického systému vľavo a parciálna resekcia
hypopharyngu s rekonštrukciou pektorálnym myokutánnym
lalokom. Pooperačne pacient absolvoval 4 cykly CHT.
V 9/04 bola CT vyšetrením odhalená MTS v krčnej chrbtici.
Obr. č. 5: kazuistika 2 – lokálna recidíva tumoru hypopharyngu vľavo a ipsilaterálnach krčných metastáz
a vzdialené metastázy v pečeni, driekovej chrbtici a pr. femure (PET : projekčný obraz)
56-ročná pacientka s adenoidnocystickým karcinómom
nosohltana po primárnej chirurgickej liečbe, po RAT a CHT
v r. 1999 s následnou progresiou a propagáciou tumoru do
CHOR_HK_2-05_25-33
30
9/25/05
7:01 PM
Page 30
Obr. č. 6: kazuistika 3 – ipsilaterálna krčná metastáza primárneho tumoru tela jazyka vpravo – st.p.CHT a resekcii primárneho tumoru (PET: koronálny, transaxiálny a sagitálny rez)
Obr. č. 7: kazuistika 4 – lokálna recidíva karcinómu hrtana a viacpočetné metastázy do regionálnych LU (PET: projekčný
obraz, koronálny, transaxiálny a sagitálny rez)
sinus cavernosus vpravo bola fokálne ožiarená gamanožom
s dobrou odpoveďou a zmiernením neuralgie n. V. V r. 2003
dochádza k zhoršeniu neuralgie 2. vetvy n. V. MRI diag-
nostikujeme lokálnu recidívu tumoru s rozsiahlejšou infrabazilárnou propagáciou a perineurálnym šírením. PET nález
svedčí o ložisku hypermetabolizmu v oblasti epipharyngu
CHOR_HK_2-05_25-33
9/25/05
7:01 PM
Page 31
31
vpravo bez nálezu regionálnych a vzdialených metastáz.
V 12/03 realizujeme endoskopickú shaver resekciu tumoru –
histologicky potvrdzujeme diagnózu adenoidnocystického
karcinómu.
Obr. č. 9a: perzistencia tumoru epipharyngu vpravo (PET:
koronárny a sagitálny rez a fúzia PET-CT)
33-ročný pacient bol opakovane hospitalizovaný na našej klinike. Prvý krát v 9/03 kedy okrem operácie PND pre chronickú rinosinusitídu vykonávame aj extirpáciu lymfatických
uzlín na pravej strane krku pre lymfonodopatiu nejasnej etiológie a biopsiu z nosohltana vrámci pátrania po etiológii
lymfonodopatie. Histologický záver vylúčil malignitu
a svedčí pre akútnu až nekrotizujúcu lymfadenitídu.
Serológie svedčia pre akútnu toxoplazmózu. Pre perzistenciu
krčnej lymfonodopatie a podozrenie zo suspektnej malignity
vykonávame v 4/04 opakovanú extirpáciu lymfatických
uzlín za účelom histologického vyšetrenia – opätovne bez
nálezu malignity. Pre recidívu uzlinového syndrómu – tuhý
fixovaný paket lymfatických uzlín, v ktorom je zavzatá VJI –
vykonávame v 11/04 krčnú disekciu v rozsahu II. - IV.
skupina LU vrátane VJI – peroperačná biopsia je negatívna
v zmysle malignity. Po kompletnom spracovaní parafínových
bločkov z peroperačnej biopsie a doplnení imunohistochemických vyšetrení je patológom diagnóza opravená na
metastázu lymfoepiteliálneho karcinómu.
PET vyšetrenie z 12/2004 na pravej strane krku kde bola vykonaná krčná disekcia nenachádza odchýlku. Zvýšené hromadenie FDG je na ľavej strane krku a v nazofaryngeálnej
Obr. č. 9b: kazuistika 6 – loco ignoto – nález primárneho tumoru nosohltana (PET: koronálny, transaxiálny a sagitálny rez)
CHOR_HK_2-05_25-33
32
9/25/05
7:01 PM
Page 32
Obr. č. 10: kazuistika 7 – nález duplicitného nádoru pažeráka s regionálnami MTS pri negatívnom náleze na krku u pacienta po komplexnej liečbe pre karcinóm hrtana (PET: projekčný obraz, koronálny, transaxiálny a sagitálny rez)
oblasti vpravo. Opakovaná biopsia z nosohltana diagnózu
lymfoepiteliálneho karcinómu potvrdila. Pacient je v liečbe
onkológom.
48-ročný pacient bol 6/99 operovaný pre karcinóm hrtana
(totálna laryngektomia). V 8/99 absolvoval chemoradioterapiu. Od 10/01 podstúpil opakovane plastiky pre faryngokutánnu fistulu a stenózu hypofaryngu. V 11/04 sme realizovali PET vyšetrenie, ktoré vylúčilo lokálnu recidívu
a odhalilo duplicitný malígny proces strednej tretiny pažeráka s MTS subdiafragmaticky. Histologicky bol verifikovaný
nízko diferencovaný spinocelulárny karcinóm. Pacient podstúpil kúru paliatívnej chemoterapie.
Výsledky
Pozitívny PET nález konštatujeme u 9 (45 %) pacientov.
Lokálnu recidívu nádorového ochorenia sme diagnostikovali
u 7 (39 %) pacientov. U 4 z nich sme histologicky verifikovali malignóm. U zvyšných 3 pacientov sme revízny onkologický výkon neindikovali z dôvodu zlého celkového zdravotného stavu (2 pacienti), resp. nálezu vzdialených metastáz
(1 pacient).
U jedného pacienta s primárnym karcinómom hypopharyngu
sme diagnostikovali lokálnu recidívu a vzdialené metastázy
(kazuistika 2).
U iného pacienta po komplexnej liečbe pre karcinóm hrtana
sme pomocou PET diagnostikovali bezpríznakový duplicitný
tumor strednej tretiny pažeráka – nález na hlave a krku bol
PET negatívny, t.j. bez recidívy (kazuistika 7). V tejto súvislosti vyzdvihujeme význam PET ako celotelovej zobrazovacej techniky pri častej duplicite malignity.
PET upozornila na suspektnú krčnú lymfatickú uzlinu pri
negatívnom USG náleze u pacienta s primárnym T1 tumorom laterálneho okraja jazyka (po chemoterapii a chirurgickej resekcii primárneho tumoru). Následná histologizácia
potvrdila diagnózu stanovenú pri PET, t. j. metastázu
spinocelulárneho karcinómu. PET tak prispela k včasnej indikácii blokovej disekcie s priaznivým dopadom na prognózu
ochorenia (kazuistika 3).
Na druhej strane u pacienta s recidívou malignómu PND
(malignizovaný invertovaný papilóm po operačnej liečbe
a CHT) PET neodhalila USG zjavnú metastázu na krku kontralaterálne – túto sme histologicky verifikovali pri blokovej
disekcii (kazuistika 1). Tento nález len potvrdzuje odporúčanie vždy kombinovať PET s inými zobrazovacími metódami a klinickým vyšetrením.
PET odhalila recidívu primárneho tumoru pri klinicky a CT
negatívnom náleze na PND. Suspekciu ale nesprávne lokalizovala do oblasti nosohltana. Tento nedostatok rieši fúzia
PET s CT, resp. MRI (kazuistika 1).
PET odhalila lokálnu recidívu, regionálne MTS a generalizáciu ochorenia pri klinicky stabilizovanom stave (kazuistika 2).
CHOR_HK_2-05_25-33
9/25/05
7:01 PM
Page 33
U pacientky, kde PET potvrdila perzistenciu adenoidnocystického karcinómu nosohltana PET neodhalila meningeóm
stacionárnej veľkosti pri báze ľavej pyramídy (kazuistika 5).
To súvisí so zníženým metabolizmom benígneho tumoru
a potvrdzuje význam PET pri predikcii biologického charakteru známeho tumoru.
Naše skúsenosti s diagnostikou neznámeho origa pri histologicky verifikovaných krčných metastázach sú zatiaľ minimálne (2 pacienti). Negatívny nález konštatujeme u pacientky s metastázami do krčných lymfatických uzlín pri neznámom origu (TXN3MX). PET sme tu indikovali 3 mesiace po
ukončení liečby (disekcia krčného lymfatického systému,
CHT a RAT). Primárny tumor sme neodhalili. Výsledok
môže byť falošne negatívny, ale vzhľadom na dobrý klinický
stav pacientky sa prikláňame k remisii v mieste primárneho
tumoru po komplexnej liečbe.
K diagnóze karcinómu nosohltana PET prispela u pacienta
s neznámym origom u ktorého boli probatórne biopsie z nosohltana negatívne. Potvrdila remisiu v oblasti po blokovej
disekcii ipsilaterálne a upozornila na suspektnú metastázu na
krku kontralaterálne (kazuistika 6).
Diskusia
33
gu a pri sledovaní pacienta v priebehu liečby a po liečbe. Odhaľuje včasné lokálne recidívy, recidívu regionálnych
metastáz, okultné uzlinové metastázy, vzdialené metastázy,
neznáme origo v prípadoch kedy iné zobrazovacie metódy
zlyhávajú. Ako celotelové vyšetrenie má význam pre diagnostiku duplicitného onkologického ochorenia. Malá radiačná záťaž umožňuje jej opakované použitie. Najväčšiu
výťažnosť má v spojení s analýzou priebehu ochorenia, klinickým nálezom a inými zobrazovacími metódami. Veľkým
prínosom je fúzia PET a CT, resp. MRI obrazu s možnosťou
presnej topografickej diagnostiky. PET umožňuje rýchlejšiu,
cielenú a presnejšiu diagnostiku u pacientov s onkologickým
ochorením hlavy a krku.
Veľkú budúcnosť má v primárnej diagnostike a stagingu
onkologického ochorenia hlavy a krku.
Naše prvé skúsenosti s PET vyznievajú sľubne. V diagnostike
včasnej recidívy resp. perzistencie primárneho tumoru
a metastáz považujeme PET za prelomovú funkčnú metódu
s významným vplyvom na priebeh ochorenia a jeho prognózu.
Pri hodnotení PET obrazu je nevyhnutné zosúladiť ho s inými zobrazovacími metódami a klinickým priebehom ochorenia. Falošne negatívne nálezy (v našom súbore nezachytená
regionálna metastáza) nabádajú k ostražitosti. Nazdávame sa,
že významné uplatnenie nájde v predliečebnom stagingu
okultných regionálnych metastáz. Z tohto pohľadu je limitujúcim faktorom cena vyšetrenia.
PET patrí dnes už medzi štandardné diagnostické metódy
v ORL onkológii. Je veľkým prínosom pri primárnom stagin-
Literatúra
1. Acland, K.M., Healy,C., Calonje, E., O’Doherty,M., Nunan,T., Page,C., Higgins,E., Russel-Jones,R. : Comparison of Positron Emission Tomography Scanning and Sentinel Node Biopsy in the Detection of Micrometastases of
Primary Cutaneous Malignant Melanoma. Journal of Clinical Oncology, Vol
19, May 2001, p.2674-2678
2. Allal, A.S., Dulguerov, P., Allaoua, M., Haenggeli, Ch.A. : Standardized Uptake Value of FDG in Predicting Outcome in Head and Neck Carcinomas
Treated by Radiotherapy With or Without Chemotherapy. Journal of Clinical
Oncology, Vol 20, March 2002, p.1398-1404
3. Bělohlávek,O., Jarušková,M., Šimonová,K., Kantorová,I.: Atlas pozitronové
emisní tomografie. Lacomed spol.s r.o., Druhé vydání: Praha 2004
4. Foehrenbach,H., Conessa, C., Maszelin, P., Kossowski,M., Poncet,G.:
Positron Emission Tomography in Head and Neck Oncology. Ann.Otolaryngol. Chir. Cervicofac., Dec.2001, p. 365-372
5. Greven, K., Williams 3rd, D.W., Keyes, J.W., McGuirt, W.F., Watson Jr.,
N.E., Randall, M.E., Raben, M.Geisinger, K.R., Cappellari, J.O. : Positron
emission tomography of patients with head end neck carcinoma before and
after High dose irradiation. Cancer, 74, 1994, s.1355-1359
6. Praženica,P., Belohlávek,O., Navara,M. : Pozitrónová emisná tomografia:
zobrazovacia technika s možnosťou využitia v ORL oblasti. Choroby hlavy
a krku, 2-2003, s.8-14
7. Praženica, P., Belohlávek,O., Navara,M. : Prvé skúsenosti využitia pozitrónovej emisnej tomografie pre onkologickú diagnostiku v oblsati hlavy
a krku so zameraním na uzlinové metastázy. Choroby hlavy a krku, 2-2003,
s.15-24
8. Michael M.Maisey, Richard L.Wahl, Sally F.Barrington: ATLAS of Clinical
PET, Arnold - London, United Kingdom, 8-1999
MUDr. Katarína Kalinová
Klinika ORL a chirurgie hlavy a krku
Ústredná vojenská nemocnica Gen. Vesela,
034 01 Ružomberok
CHOR_HK_2-05_34-39
9/25/05
7:02 PM
Page 34
34
Náhrada defektů v ORL oblasti in vitro připravenými implantáty
z autologní chrupavky
Z. Kabelka1, F. Rypáček2, P. Lesný1
1/ Klinika ušní, nosní a krční UK 2 LF a FNM,
Praha
2/ Ústav makromolekulární chemie AV ČR, Praha
Souhrn
Summary
Od roku 1990, kdy bylo Vacantim prokázáno, že ve vhodném
biodegradovatelném nosiči může dojít k novotvobě chrupavčité tkáně, se řada výzkumníků soustředila na možnost ex
vivo vytvoření chrupavky, která by byla prakticky použitelná
v humánní medicíně. Implantáty jsou složeny z vlastních
chondrocytů pacienta a z biomateriálu, který zajišťuje
prostředí pro trojrozměrný růst. Nejčastěji používané biomateriály jsou dnes biodegradovatelné polymerní nosiče; v některých případech je k zajištění trojrozměrné distribuce buněk
využito jejich suspendování ve fibrinovém lepidle. Takto
připravené implantáty jsou již rutinně využívány v ortopedii.
Na rozdíl od ortopedických indikací jsou požadavky na vlastnosti připravované chrupavky v ORL oblasti odlišné, proto
jsme v roce 2001 na ORL klinice UK, 2. LF a FN v Motole
zahájili přípravu a in vitro testování implantátů, vzniklých
růstem lidských chondrocytů v nosiči na bázi vláken z polylaktidu.
C. A. Vacanti et al. have proven for the first time in 1990 that
in the scaffold made of the mesh of nonvowen biodegradable
polymer fibers a formation of cartilaginous tissue can occur.
Since that time, many researchers attempt to create practically utilizable human cartilage ex vivo. Cartilaginous implants
are composed from the autologous patients' chondrocytes
and from the three-dimensional scaffold. Most widely utilized scaffolds are created from the biodegradable polymers;
in some cases, the three-dimensional structure is achieved by
dispersing the cells in fibrin glue. These implants are routinely utilized in orthopedics. The properties of cartilages in
the E.N.T. region are, however, different from the orthopedics. Therefore we have started in 2001 the production and in
vitro testing of the human cartilaginous implants based on
the polylactide scaffolds at the Ear nose throat clinic of the
2nd Medical Faculty of the Charles University.
Klíčová slova: tkáňové inženýrství, rekonstrukce chrupavek,
růstové faktory, implantáty, chondrocyty, biomateriály, polylaktidy
Key words: tissue engineering, cartilage reconstruction,
growth factors, implants, chondrocysts, biomaterials, polylyactids
Úvod
můžeme z těchto míst získat poměrně značné množství chrupavky, musíme poměrně náročně upravovat její tvar, který
jen zřídka bývá ideální. Odběr chrupavky je prováděn z druhé incize, což je spojeno s možností další řady komplikací,
mezi které počítáme bolestivost, nepříznivý kosmetický efekt
nebo infekci v místě odběru. Při odběru chrupavky ze žebra
může dojít k vzniku pneumothoraxu (1), případně i k poškození růstových center žebra, vzniku deformit a omezení dechových funkcí (2).
Při řadě operací v ORL oblasti se setkáváme s potřebou
náhrady defektů chrupavky nosního septa nebo boltce. Autologní chrupavka pacienta je také často využívána pro tympanoplastické operace, např. podložení bubínku nebo při
rekonstrukcích ossikulárního systému středouší. Nejčastějším místem odběru chrupavky v otochirurgii je ušní
boltec, v onkochirurgii a plastické chirurgii pak žebro. I když
CHOR_HK_2-05_34-39
9/25/05
7:02 PM
Page 35
Náhrada defektů v ORL oblasti in vitro připravenými implantáty z autologní chrupavky
Ačkoliv je v ušní, nosní a krční chirurgii implantace autologní chrupavky standardním postupem, může vzniknout
situace, ve které je její použití znesnadněno. V praxi se
setkáváme například s pacienty, kteří musí podstoupit opakované rekonstrukční operace, doprovázené opakovanými
odběry tkáně. Navíc v případě omezeného zdroje autologní
chrupavky a její potřebě ve více oblastech, mají vždy přednost kloubní chirurgové a rekonstrukce pohybového aparátu.
Chrupavka je homogenní avaskulární tkáň, složená z chondrocytů uložených v jimi produkované extracelulární matrix,
která během života neustále regeneruje (obr. 1). Extracelulární matrix je tvořena zejména kolagenem typu II a proteoglykanem aggrecanem; v menším množství jsou přítomny
Obr. č. 1: Histologie chrupavky ušního boltce v barvení
hematoxylinem – eosinem, na které jsou vidět chondrocyty
a extracelulární matrix. Měřítko odpovídá 50 µm.
Obr. č. 2: Ilustrační obrázek, popisující přípravu trojrozměrného nosiče osídleného buňkami kombinací in vitro
pomnožených chondrocytů a vhodného biomateriálu.
35
Obr. č. 3: Standardní kultivační láhev pro pomnožení chondrocytů in vitro (TPP).
Obr. č. 4: Buněčná kultura lidských chondrocytů (9. den kultivace) na dně kultivační láhve. Měřítko odpovídá 100 µm.
další součásti, jako například kyselina hyaluronová (3). Po
mechanické stránce se chrupavky hlavy a krku vyznačují zejména dlouhodobou stabilitou tvaru při mechanických deformacích (4). Chrupavky v ORL oblasti nejsou mechanicky zatěžovány jako chrupavky kloubní; jejich funkce je zejména
podpůrná a stabilizující.
Tkáň chrupavky má nízký regenerační potenciál, neboť obsahuje relativně velmi malé množství buněk (chondrocytů);
defekty ve chrupavce se hojí převážně vazivovou jizvou (5).
Chrupavka neobsahuje krevní cévy a veškeré živiny se k buňkám dostávají perfůzí, což dále komplikuje její hojení. Na
druhou stranu je chrupavka svojí malou náročností na výživu
značně odolná vůči nekróze a proto je oblíbeným rekonstrukčním materiálem.
Základem tkáňového inženýrství chrupavek je využití vhodných biomateriálů osídlených buď přímo autologními chondrocyty pacienta nebo kmenovými buňkami, které se mohou
CHOR_HK_2-05_34-39
9/25/05
7:02 PM
Page 36
Z. Kabelka, F. Rypáček, P. Lesný
36
na chondrocyty diferencovat (obr. 2). Trojrozměrný nosič zajišťuje vhodné prostorové uspořádání buněk, které napodobuje jejich uspořádání ve tkáni. Osídlení nosiče je podmíněno
získáním dostatečného početu buněk jejich pomnožením in
vitro. Buňky rostoucí v nosiči produkují extracelulární matrix; ta postupně vyplňuje jejich okolí.
Na ORL klinice UK, 2. LF a FN v Motole jsme zahájili práce
na vytvoření chrupavčitých materiálů definovaného tvaru,
vytvořených kultivací autologních chondrocytů ve vhodném
nosiči, který zajišťuje jejich trojrozměrné uspořádání.
Souhrnem problematiky ukazujeme nejen na slibný směr
výzkumu, ale i na potřebu plánovitého budování laboratorního zázemí před aplikací připravených chrupavek u lidí.
Odběr a kultivace chondrocytů
Zdrojem autologních chondrocytů je nejčastěji biopsie nosního septa nebo boltce. Chrupavka je excidována (nebo uvolněna z jehlové biopsie) a pod miroskopem mechanicky oddělena od perichondria. Po hrubém mechanickém rozmělnění
na částečky o velikosti menší než 1 mm3 je odebraná chrupavka inkubována v enzymech, které štěpí extracelulární
matrix. Nejčastěji se jedná o bakteriální kolagenázy (například anaerobní bakterie clostridium difficile), případně o jejich směsi s dalšími enzymy – DNAázou, pronázou nebo
hyaluronidázou (4).
Po odstranění částečně rozpuštěných molekul extracelulární
matrix získáme suspenzi buněk, kterou kultivujeme ve standardních kultivačních lahvích (obr. 3); jako mnoho buněčných typů, i chondrocyty rostou in vitro pouze v monolayeru
(dvourozměrná kultura, buňky jsou schopny růst pouze na
dně kultivační misky pod hladinou média; obr. 4). Z jednoho
milimetru čtverečního chrupavky je možné takto izolovat
1.103 až 1.104 chondrocytů; jejich viabilita (životaschopnost)
se pohybuje okolo 80-90 %. Toto množství se může zdát veliké, ale stále se jedná o méně než 22 % buněk, které byly
v původní tkáni (6). Při proliferaci chondrocytů v kultivační
lahvi dojde ke znásobení jejich počtu stokrát až stotisíckrát
(7).
Pro zásobování kultivovaných chondrocytů živinami se
využívají standardní kultivační média – označovaná jako
DMEM nebo Ham's F-12, obohacená o antibiotika a o 5 až
10 % fetálního telecího séra, které je nezbytnou součástí
výživy buněk a zdrojem růstových faktorů. Pokud bychom
plánovali použití vykultivované tkáně u pacientů výhodně
použijeme místo fetálního telecího séra vlastní sérum pacienta (8).
Při proliferací chondrocytů dochází postupně k jejich dediferenciaci: buňky se tvarem mění na fibroblasty a namísto
kolagenu typu II (specifického pro chrupavku) začínají tvořit
kolageny typů I a III (9). Tento proces je možné do jisté míry
ovlivnit růstovými faktory, které budou popsány dále. Dedi-
ferenciace probíhá nejvýrazněji u buněk v dvojrozměrné kultuře. Umístíme-li buňky v trojrozměrném prostoru (například
ve vhodném nosiči) a dovolíme-li jim ukládat extracelulární
matrix, dochází u nich dle řady autorů (10) k procesu rediferenciace (buňky zpětně získávají původní vlastnosti chondrocytů).
V praxi se ukazuje, jak můžeme potvrdit, že k získání dostatečného počtu buněk stačí minimálně invazivní jehlová biopsie ušního boltce (11), pomocí které získáme vzorek tkáně
o velikosti do 1 mm3. Tato technika odběru pacienta zatěžuje jen minimálně a je bez obtíží opakovatelná. Volba enzymů,
které použijeme ke štěpení extracelulární matrix je podmíněna zejména možností schválení jejich použití u pacientů; vyloučeny jsou enzymy bovinního původu, naopak vhodné jsou
enzymy bakteriálního (kolagenázy) nebo rostlinného (papain) původu. V našem případě jsme se rozhodli pro použití
bakteriální kolagenázy (12), od které jsme očekávali vysoký
podíl izolovaných buněk; osvědčila se bakteriální kolagenáza
XII (Sigma).
Růstové faktory
Pro svůj růst a produkci molekul extracelulární matrix
vyžadují chondrocyty v organizmu i v buněčné kultuře přítomnost kyseliny askorbové (vitamín C). Nedostatek vitamínu C, který se u lidí projevuje jako kurděje, snižuje v chondrocytech syntézu kolagenu a sulfataci proteoglykanů extracelulární matrix (13).
Jako všechny tkáně v organizmu i chrupavka obsahuje řadu
regulačních mechanizmů, které zahrnují růstové faktory. Nejvíce zkoumaným je TGF- (Transforming Growth Factor beta): multifunkční protein, který reguluje v závislosti na čase
a koncentraci řadu vlastností sledovaných buněk, jako proliferaci, diferenciaci a metabolismus extracelulární matrix.
V trojrozměrné kultuře stimuluje přidání TGF- anabolické
procesy chrupavčité tkáně (produkci extracelulární matrix,
růst chondrocytů, osteochondrogenní diferenciaci) (14).
IGF (Insulin like Growth Factor) stimuluje proliferaci chondrocytů in vitro i in vivo a zvyšuje syntézu pro chrupavku
specifických molekul extracelulární matrix. IGF slouží jako
silný stimul pro proliferaci chondrocytů a ukládání molekul
extracelulární matrix (15). FGF (Fibroblast Growth Factor)
stimuluje v prostředí in vivo i in vitro (16) růst a dělení chondrocytů.
Rediferenciace buněk v kultuře na chondrocyty je podporována řadou prostaglandinů (17). Na diferenciaci
mezenchymálních kmenových buněk na chondrocyty působí
také kortikosteroidy (společně s růstovými faktory TGF-
a IGF); přítomnost fyziologické koncentrace kortikosteroidů
vede ke zvýšení syntézy molekul extracelulární matrix a je
výhodná v počáteční fázi kultivace buněk (18, 19).
Zmiňované růstové faktory mohou být přidávány do kulti-
CHOR_HK_2-05_34-39
9/25/05
7:02 PM
Page 37
vačního média nebo mohou být inkorporovány do nosiče
buněk. V kultuře buněk působí tyto růstové faktory do značné míry synergicky; jejich použití však naráží na řadu obtíží,
mezi které patří jednak jejich vysoká cena, jednak skutečnost, že TGF-, IGF ani FGF nebyly dosud schváleny pro klinické použití. V nejjednodušším případě je zatím postačující
obohatit kultivační médium o kyselinu askorbovou, eventuelně o kortikosteroidy a spolehnout se na popisovanou rediferenciaci chondrocytů ve trojrozměrné kultuře.
Nosiče buněk
Jednou z nejdůležitějších podmínek pro zahájení rediferenciace chondrocytů pěstovaných v kultuře je dosažení rovnoměrného prostorového uspořádání buněk. Tohoto uspořádání
je dosaženo použitím trojrozměrných nosičů (scaffold) vhodného tvaru a vnitřní struktury. Nosiče buněk musí splňovat
dvě základní podmínky:
První a nejdůležitější vlastností je vysoká porozita a vysoký
poměr mezi povrchem a objemem nosiče. Použitý nosič musí
mít komunikující póry dostatečně velké, aby na jeho
vnitřních površích mohly růst chondrocyty ve vhodné
vzdálenosti od sebe. Vzhledem k tomu, že výživa chondrocytů v nosiči bude zajištěna pouze difúzí (živin, kyslíku
a pod.), musí nosič obsahovat co nejméně součástí, které by
bránily difúzi.
Ačkoliv mechanické nároky na chrupavky v ORL oblasti
jsou nižší než například v ortopedii, musí nosič poskytovat
buňkám strukturální oporu adekvátní pro plánované cílové
místo (miskovitý ušní bubínek, rovné nosní septum, tvarově
složitý podklad boltce, podpora měkkých tkání při ztrátě
kostěného podkladu a pod.).
Pro přípravu chrupavek je využívána řada nosičů, které je
možné rozdělit do tří hlavních skupin. Do první skupiny patří
homogenní gely na bázi kolagenu, kyseliny hyaluronové, fibrinu a jejich kombinací – jsou dostatečně řídké, aby dovolily
difúzi živin, a dostatečně pevné, aby poskytly oporu pro růst
buněk. Jejich nevýhodou však jsou velmi nevýhodné mechanické parametry, které znemožňují jejich použití bez opory. Nejčastěji využívaným materiálem z této skupiny je běžné
fibrinové lepidlo (například Tissucol®), ve kterém jsou buňky
suspendovány a tato suspenze je vpravena do kloubního defektu (v ortopedii) nebo mezi sliznice nosního septa
(v ORL).
Druhou skupinu tvoří materiály na bázi polyesterových
(polylaktidových a polyglykolidových) resorbovatelných
vláken. Výhodou těchto materiálů je jejich mechanická stabilita, vysoká biokompatibilita a snadná difúze živin;
nevýhodou je relativně velká porozita, která umožňuje in vitro difúzi molekul extracelulární matrix z okolí buněk do média a tím snižuje jejich koncentraci v okolí buněk. Po implantaci těchto biomateriálů dochází k jejich resorpci a pos-
37
tupnému nahrazování molekulami extracelulární matrix.
Konečně skupina třetí je zastoupena poměrně heterogenní
skupinou hydrogelů, mezi které patří například i implantáty
vytvářené na nosičích z chitosanu, nebiodegradovatelných
materiálů apod. O materiálech z této skupiny se předpokládá,
že mohou kompenzovat některé nevýhody biomateriálů
z předchozích dvou skupin; v současnosti je však jejich význam nevelký.
Implantáty, které jsou určeny k využití v ORL oblasti musí
vykazovat dostatečnou mechanickou stabilitu; proto se k jejich konstrukci uvažují často materiály ze druhé skupiny, nejčastěji na bázi polylaktidů.
Chrupavčité implantáty vytvořené in vitro
V roce 1990 bylo poprvé experimentem prokázáno (20), že
v nosiči vytvořeném ze sítě resorbovatelných polymerových
vláken může dojít k novotvorbě chrupavčité tkáně. Jako polymerový nosič použili rozpletená vlákna resorbovatelného
materiálu pro šití chirurgických ran (Vicryl 0-0). Částečně
rozpletené svazky vláken byly naočkovány suspenzí chondrocytů a implantovány do podkoží athymickým myším. Histologické zpracování ukázalo od prvního do 24. týdne postupnou resorpci vláken a jejich nahrazení nově vytvořenou
hyalinní chrupavkou s postupnou tvorbou lakun a postupným
poklesem vaskularizace – tedy změny, které nastávají v nově
vytvářené chrupavce během vývoje jedince.
Řada experimentálních prací které následovaly prokázala, že
v resorbovatelném implantátu osídleném chondrocyty se
vytváří struktura po makroskopické stránce, histologicky
i dle obsahu molekul extracelulární matrix vysoce podobná
vyzrávající hyalinní chrupavce (21-23).
V roce 1997, byla publikována práce dokládající možnost in
vitro vytvoření chrupavky tvaru lidského ucha v podstatě
stejným postupem (24). V souvislosti s tím byl v Berlíně
učiněn první pokus o implantaci in vitro připraveného boltce
pacientovi; po 3 týdnech však došlo k částečné resorpci chrupavky a kosmetický efekt nebyl příznivý (4). Na druhou stranu v ortopedii, kdy je otázka tvaru dána rozsahem kloubního
defektu, je implantace autologních chondrocytů na nosiči
z hyaluronové kyseliny (25) nebo jako suspenze buněk ve fibrinovém lepidle (26) součástí standardních operačních procedur.
Na základě popsaných výsledků jsme na našem pracovišti zahájili přípravu a in vitro testování implantátů, vzniklých růstem autologních chondrocytů pacienta v nosiči na bázi
vláken z polylaktidu. Jako první cíl jsme zvolili vytvoření in
vitro náhrady ušního bubínku implantátem miskovitého tvaru
(obr. 5a), připraveného růstem lidských chondrocytů v nosiči
vzniklém slisováním vaty z polylaktidových vláken do
požadovaného tvaru a úpravou jejich povrchů tak, aby byly
spojité v místě křížení dvou vláken (obr. 5b).
CHOR_HK_2-05_34-39
9/25/05
7:02 PM
Page 38
Z. Kabelka, F. Rypáček, P. Lesný
38
Obr. č. 5: A. Polylaktidový nosič tvaru kotouče o průměru 12
a tloušťce 1,5 milimetru, složený z vláken o průměru 60 µm.
Měřítko odpovídá 2 mm.
B. Detail křížení vláken, která jsou můstky propojena tak,
aby byl povrch celého nosiče spojitý. Měřítko odpovídá 1 µm.
Problémy k vyřešení
Nejzávažnějším problémem in vitro vytvářených chrupavčitých náhrad jsou jejich mechanické vlastnosti, které nedosahují vlastností živé chrupavky. Probíhá řada experimentů, ve kterých se zkouší ovlivňovat kvalitu extracelulární
matrix a tím i mechanické vlastnosti implantátů pomocí
kombinací růstových faktorů, mechanické (27) nebo elektromagnetické (28) stimulace a podobně.
Nejčastější komplikací experimentálního použití autologního
chrupavčitého transplantátu je jeho resorpce, za kterou je
pravděpodobně odpovědný sterilní zánět v místě implantace.
Pro ochranu implantátu před zánětem v místě implantace se
zvažuje například enkapsulace transplantátu v biokompatibilní membráně (29).
Pro využití u pacientů musí být všechny součásti implantátu
(buňky i nosič) připraveny v laboratorních podmínkách
„čistého pracoviště“, které odpovídají standardům GMP
(Good Manufacturing Practice) zavedeným v Evropské unii.
Praktické využití autologních chrupavčitých transplantátů je
do značné míry limitováno právě vysokou pořizovací
a provozní cenou těchto tzv. „čistých“ pracovišť, která se pohybuje v miliónech korun.
Závěr
Náhrada či podpora tkání v ORL oblasti u plánovaných
výkonů může být v relativně blízké budoucnosti prováděna
pomocí velmi dobře akceptovaných transplantátů na bázi
nosiče obsahujícího autologní chondrocyty. Výhody předpokládáme 1) především tam, kde vhodný tvar náhrady tkáně
a velikost podložení jsou jen obtížně dosažitelné, 2) tam, kde
menší, definovatelná tloušťka štěpu usnadní hojení a nebude
na překážku případné revizi (například u pacientů s velkým
rizikem recidivy zánětu). Lze předpokládat, že vlastnosti
chrupavčitého štěpu bude možné do značné míry ovlivňovat
volbou podpůrného nosiče a podle předpokládaného typu
operace vytvořit i tvarově vyhovující kombinaci chrupavek
různého chování.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Ohara, K., Nakamura, K., Ohta, E.: Chest wall deformities and thoracic
scoliosis after costal cartilage graft harvesting, Plast Reconstr Surg, 1997,
99, č. 4, s. 1030-1036.
Thomson, H. G., Kim, T. Y., Ein, S. H.: Residual problems in chest donor
sites after microtia reconstruction: a long-term study, Plast Reconstr Surg,
1995, 95, č. 6, s. 961-968.
Goessler, U. R., Hormann, K., Riedel, F.: Tissue engineering with chondrocytes and function of the extracellular matrix (Review), Int J Mol Med,
2004, 13, č. 4, s. 505-513.
Bucheler, M., Haisch, A.: Tissue engineering in otorhinolaryngology, DNA
Cell Biol, 2003, 22, č. 9, s. 549-564.
Silver, F. H., Glasgold, A. I.: Cartilage wound healing. An overview, Otolaryngol Clin North Am, 1995, 28, č. 5, s. 847-864.
Jakob, M., Demarteau, O., Schafer, D., Stumm, M., Heberer, M., Martin,
I.: Enzymatic digestion of adult human articular cartilage yields a small
fraction of the total available cells, Connect Tissue Res, 2003, 44, č. 3-4, s.
173-180.
Sittinger, M., Braunling, J., Kastenbauer, E., Hammer, C., Burmester, G.,
Bujia, J.: [Proliferative potential of nasal septum chondrocytes for in vitro
culture of cartilage transplants], Laryngorhinootologie, 1997, 76, č. 2, s.
96-100.
Badrul, A. H., Aminuddin, B. S., Sharaf, I., Samsudin, O. C., Munirah, S.,
Ruszymah, B. H.: The effects of autologous human serum on the growth of
9.
10.
11.
12.
13.
14.
tissue engineered human articular cartilage, Med J Malaysia, 2004, 59
Suppl B, č. s. 11-12.
Lefebvre, V., Peeters-Joris, C., Vaes, G.: Production of collagens, collagenase and collagenase inhibitor during the dedifferentiation of articular
chondrocytes by serial subcultures, Biochim Biophys Acta, 1990, 1051, č.
3, s. 266-275.
Martin, I., Vunjak-Novakovic, G., Yang, J., Langer, R., Freed, L. E.: Mammalian chondrocytes expanded in the presence of fibroblast growth factor
2 maintain the ability to differentiate and regenerate three-dimensional cartilaginous tissue, Exp Cell Res, 1999, 253, č. 2, s. 681-688.
Megerian, C. A., Weitzner, B. D., Dore, B., Bonassar, L. J.: Minimally
invasive technique of auricular cartilage harvest for tissue engineering,
Tissue Eng, 2000, 6, č. 1, s. 69-74.
Bos, P. K., DeGroot, J., Budde, M., Verhaar, J. A., van Osch, G. J.: Specific enzymatic treatment of bovine and human articular cartilage: implications for integrative cartilage repair, Arthritis Rheum, 2002, 46, č. 4, s. 976985.
Freyria, A. M., Ronziere, M. C., Roche, S., Rousseau, C. F., Herbage, D.:
Regulation of growth, protein synthesis, and maturation of fetal bovine epiphyseal chondrocytes grown in high-density culture in the presence of
ascorbic acid, retinoic acid, and dihydrocytochalasin B, J Cell Biochem,
1999, 76, č. 1, s. 84-98.
Grimaud, E., Heymann, D., Redini, F.: Recent advances in TGF-beta ef-
CHOR_HK_2-05_34-39
9/25/05
7:02 PM
Page 39
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
fects on chondrocyte metabolism. Potential therapeutic roles of TGF-beta
in cartilage disorders, Cytokine Growth Factor Rev, 2002, 13, č. 3, s. 241257.
Maor, G., Silbermann, M., von der Mark, K., Heingard, D., Laron, Z.: Insulin enhances the growth of cartilage in organ and tissue cultures of mouse
neonatal mandibular condyle, Calcif Tissue Int, 1993, 52, č. 4, s. 291-299.
Cuevas, P., Burgos, J., Baird, A.: Basic fibroblast growth factor (FGF) promotes cartilage repair in vivo, Biochem Biophys Res Commun, 1988,156,
č. 2, s. 611-618
Jakob, M., Demarteau, O., Suetterlin, R., Heberer, M., Martin, I.: Chondrogenesis of expanded adult human articular chondrocytes is enhanced by
specific prostaglandins, Rheumatology (Oxford), 2004, 43, č. 7, s. 852-857.
Wang, J., Elewaut, D., Hoffman, I., Veys, E. M., Verbruggen, G.: Physiological levels of hydrocortisone maintain an optimal chondrocyte extracellular matrix metabolism, Ann Rheum Dis, 2004, 63, č. 1, s. 61-66.
Kato, Y., Gospodarowicz, D.: Stimulation by glucocorticoid of the synthesis of cartilage-matrix proteoglycans produced by rabbit costal chondrocytes in vitro, J Biol Chem, 1985, 260, č. 4, s. 2364-2373.
Vacanti, C. A., Langer, R., Schloo, B., Vacanti, J. P.: Synthetic polymers
seeded with chondrocytes provide a template for new cartilage formation,
Plast Reconstr Surg, 1991, 88, č. 5, s. 753-759.
Britt, J. C., Park, S. S.: Autogenous tissue-engineered cartilage: evaluation
as an implant material, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1998,124, č. 6,
s. 671-677
Park, S. S., Ward, M. J.: Tissue-engineered cartilage for implantation and
grafting, Facial Plast Surg, 1995, 11, č. 4, s. 278-283.
Puelacher, W. C., Mooney, D., Langer, R., Upton, J., Vacanti, J. P., Vacan-
24.
25.
26.
27.
28.
29.
39
ti, C. A.: Design of nasoseptal cartilage replacements synthesized from
biodegradable polymers and chondrocytes, Biomaterials, 1994, 15, č. 10, s.
774-778.
Cao, Y., Vacanti, J. P., Paige, K. T., Upton, J., Vacanti, C. A.: Transplantation of chondrocytes utilizing a polymer-cell construct to produce tissueengineered cartilage in the shape of a human ear, Plast Reconstr Surg, 1997,
100, č. 2, s. 297-302; discussion 303-294.
Pavesio, A., Abatangelo, G., Borrione, A., Brocchetta, D., Hollander, A. P.,
Kon, E., Torasso, F., Zanasi, S., Marcacci, M.: Hyaluronan-based scaffolds
(Hyalograft C) in the treatment of knee cartilage defects: preliminary clinical findings, Novartis Found Symp, 2003, 249, č. s. 203-217; discussion
229-233, 234-208, 239-241.
Visna, P., Pasa, L., Cizmar, I., Hart, R., Hoch, J.: Treatment of deep cartilage defects of the knee using autologous chondrograft transplantation and
by abrasive techniques--a randomized controlled study, Acta Chir Belg,
2004, 104, č. 6, s. 709-714.
Hunter, C. J., Mouw, J. K., Levenston, M. E.: Dynamic compression of
chondrocyte-seeded fibrin gels: effects on matrix accumulation and mechanical stiffness, Osteoarthritis Cartilage, 2004, 12, č. 2, s. 117-130.
Ciombor, D. M., Lester, G., Aaron, R. K., Neame, P., Caterson, B.: Low
frequency EMF regulates chondrocyte differentiation and expression of
matrix proteins, J Orthop Res, 2002, 20, č. 1, s. 40-50.
Taguchi, T., Xu, L., Kobayashi, H., Taniguchi, A., Kataoka, K., Tanaka, J.:
Encapsulation of chondrocytes in injectable alkali-treated collagen gels
prepared using poly(ethylene glycol)-based 4-armed star polymer, Biomaterials, 2005, 26, č. 11, s. 1247-1252.
Doc. MUDr. Zdeněk Kabelka
Fakultní nemocnice v Motole
ORL klinika UK 2. LF
V úvalu 84
150 06 Praha 5 – Motol
CHOR_HK_2-05_40-44
9/25/05
7:03 PM
Page 40
40
Artroskopie temporomandibulárního kloubu při terapii chronického
omezení otevírání (chronic closed lock)
V. Machoň
Arthroscopy of the temporomandibular joint
in the therapy of chronic closed lock
Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie FN
Brno-Bohunice, Česká republika
Souhrn
Summary
Autor se zabývá intrakapsulární terapií temporomandibulárního kloubu (TMK) při chronickém omezení otevírání. Hodnotí 20 pacientů, kteří podstoupili visuálně artroskopickou laváž, a to z hlediska rozmezí otevírání a míry
bolesti. Hodnocení probíhalo 2 týdny, 3 a 6 měsíců po provedené artroskopické laváži. Celkově bylo zlepšení stavu
(otevírání nad 30 mm v interincizální vzdálenosti, bolest žádná nebo jen minimální) 6 měsíců po operaci zaznamenáno
u 70 % pacientů.
The author is concerned with an intracapsular therapy of the
temporomandibular joint (TMJ) at chronic closed lock.
Twenty patients who underwent the visual arthroscopic
lavage were evaluated from the point of view of mouth opening extent and pain severity. The evaluation was carried out
at least two weeks, and then three and six months after performing the arthroscopic lavage. Six months after the lavage
general improvement of the state was recorded in 70 % of patients (mouth opening more than 30 mm in the inter-incisal
distance, either no or minimum pain).
Klíčová slova: temporomandibulární kloub, artroskopie
Key words: temporomandibular joint, arthroscopy
Úvod
Chronické omezení otevírání intrakapsulárního původu
(chronic closed lock) je označení pro řadu onemocnění, která
jsou charakterizována omezeným otevíráním úst a bolestivostí v oblasti temporomandibulárního kloubu. Do této skupiny onemocnění patří jak změna polohy a tvaru disku
v klidové poloze (dislokace disku, perforace), tak stavy, kdy
poloha disku může mít normální tvar i polohu v klidové
poloze (adheze v důsledku sacího efektu).
Artroskopie temporomandibulárního kloubu je standardní
diagnosticko terapeutickou metodou k léčbě intrakapsulárních poruch čelistního kloubu (TMK). Jako první popsal artroskopii TMK Ohnishi v roce 1975. K provedení
artroskopické laváže se užívá linie laterální kantus – tragus,
kdy se trokarem proniká transkutánně zhruba 2 mm pod tuto
linii a 10mm před tragem intraartikulárně, po proniknutí do
horní kloubní štěrbiny, se zavádí artroskop o průměru 2,2 mm
do hloubky asi 25-30 mm. Postupným přesouváním artroskopu je možné přehlédnout diskotemporální krajinu (buď
přímým pohledem do artroskopu, nebo častěji na monitoru,
kam je obraz přenášen). Navíc se během vizualizace kloubního prostoru provádí výplach – minimálně 150 ml isotonického roztoku. Ve vzdálenosti 15mm před tragem je nutné insertovat silnou jehlu, kterou irigační roztok vytéká. Kromě
laváže je možné pomocí artroskopu provést i operační zákrok
(plikace disku, rozrušení adhezí, kauterizace retrodiskální
tkáně atd.).
Materiál a metody
Hodnotili jsme 20 pacientů, kteří byli ošetřeni v období 12
měsíců v letech 2003 a 2004 na Klinice ústní, čelistní a obličejové chirurgie FN Brno pro chronické omezené otevírání
(chronic closed lock). Jednalo se o pacienty, u kterých bylo
otevírání úst pod hranici 30mm, trvající minimálně 3 měsíce,
provázené vždy bolestí, přičemž klinické vyšetření, event.
magnetická rezonance potvrzovaly diagnózu intrakapsulární
poruchy. Soubor tvořili 3 muži a 17 žen, věkový průměr činil
24,69 let. Anamnesticky se jednalo ve všech případech
CHOR_HK_2-05_40-44
9/25/05
7:03 PM
Page 41
Artroskopie temporomandibulárního kloubu při terapii chronického omezení otevírání (chronic closed lock)
o zdravé jedince. Všichni pacienti podstoupili nejdříve konzervativní terapii (fyzioterapie, nákusná dlaha) v délce trvání
3-6 měsíců. V případě neúspěchu konzervativní terapie
následovala vizuálně artroskopická laváž temporomandibulárního kloubu. Operace byly prováděny v celkové anestezii
(v oblasti n.auriculotemporalis), pod krátkodobou antibiotickou clonou (užito penicilinových antibiotik – Amoclen,
v případě alergie na penicilinová antibiotika byl podán
linkomycin – Neloren). Vizuálně artroskopická laváž byla
provedena artroskopem firmy Olympus. Po výplachu si pacient nasadil okluzní nákusnou dlahu (okluzní splint), který
užíval po dobu prvních 3 dnů nepřetržitě, společně s šetřícím
režimem (omezené otevírání, mixovaná strava). Od 3. pooperačního dne začal pacient pozvolna rehabilitovat otevírání,
okluzní splint užíval pouze na noc, a to po dobu 6 měsíců.
41
2 týdny po zákroku: . . . . . . . . . 60 % pacientů vykazuje
zlepšení otevírání
(nad hranici 30 mm)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 % bez efektu
3 měsíce po zákroku . . . . . . . . . 70 % pacientů vykazuje
zlepšení otevírání, 25 %
bez zlepšení
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 % recidiva stavu
6 měsíců po zákroku. . . . . . . . . stav shodný s kontrolou
3 měsíce po operaci
U všech pacientů jsme hodnotili rozmezí otevírání (interincizální vzdálenost v milimetrech) a dále jsme zaznamenávali
subjektivní hodnocení bolesti ve stupnici 0-5 (0 – bez bolesti,
1 – minimální, 2 – mírná, 3 – střední, 4 – výrazná, 5 – nesnesitelná). Hodnocení bylo prováděno před výkonem, 2 týdny po výkonu a dále 3 měsíce a 6 měsíců po výkonu. Jako
zlepšení stavu jsme hodnotili stav, kdy pacient neudával
bolest žádnou, nebo jen minimální (hodnota 0-1) a součastně
otevírání bylo v interincizální linii nad hranicí 30 mm.
Výsledky
Zlepšení stavu po vizuálně artroskopické laváži bylo zaznamenáno při kontrole 6 měsíců po zákroku celkem u 14 pacientů (70 %). U 6 pacientů byl výsledek hodnocen jako bez
efektu (30 %). Při kontrole 2 týdny po operaci bylo zlepšení
stavu (otevírání nad 30mm, bolest v hodnotě 0-1) u 15 pacientů (75 %). U 5 pacientů byl výsledek laváže bez efektu
(25 %). 3 měsíce po artroskopické laváži bylo z celkového
počtu 20 pacientů zlepšení zaznamenáno u 14 pacientů
(70 %). Z 15 pacientů, u kterých bylo 2 týdny po laváži znatelné zlepšení, nastala v 1 případě recidiva potíží. Při kontrole 6 měsíců po provedení vizuálně artroskopické laváže již
nedošlo k žádné změně. 14 pacientů bylo bez potíží, u 6 pacientů byla přítomna bolest a omezené otevírání. U pacientů,
kde nenastalo zlepšení, byla ve třech případech provedena invazivní chirurgií plikace disku, u zbylých tří pacientů je operace naplánována.
Graf č. 1: Hodnocení rozmezí otevírání (v mm)
Hodnocení bolesti (0-5) (graf 2):
před VAL . . . . . . . . . . . . . . . . . průměrná hodnota: 3,3
2 týdny po zákroku . . . . . . . . . . průměrná hodnota: 1,38
3 měsíce po zákroku . . . . . . . . . průměrná hodnota: 1,57
6 měsíců po zákroku. . . . . . . . . průměrná hodnota: 0,8
2 týdny po zákroku: . . . . . . . . . 80 % zlepšení (bolest pouze
v rozmezí 0-1), 20 %
bez zlepšení
3 měsíce po zákroku . . . . . . . . . 75 % zlepšení stavu,
20 % bez zlepšení,
5 % recidivu stavu
6 měsíců po zákroku. . . . . . . . . stav je shodný s kontrolou
3 měsíce po operaci
Hodnocení rozmezí otevírání (graf 1):
Artroskopický nález:
před VAL . . . . . . . . . . . . . . . . . průměrná hodnota: 25,1 mm
2 týdny po zákroku . . . . . . . . . . průměrná hodnota: 28,3 mm
3 měsíce po zákroku . . . . . . . . . průměrná hodnota: 32,3 mm
6 měsíců po zákroku. . . . . . . . . průměrná hodnota: 34,2 mm
Degenerativní změny . . . . . . . . 2 (10 %)
Přítomnost zánětu
(synovitis, hyperemie). . . . . . . . 9 (45 %)
Fibrilace . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 (70 %)
Adheze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 (20 %)
CHOR_HK_2-05_40-44
9/25/05
7:03 PM
Page 42
42
Graf č. 2: Hodnocení bolesti (0-5)
V. Machoň
charakterizován přítomností prostaglandinu PGE2, leukotrienu B4 v synoviální tekutině, tedy mediátorů bolesti.
Při laváži dochází k odplavení těchto produktů zánětu,
čímž se snižuje intraartikulární bolest. Snížení bolesti
umožňuje důslednou rehabilitaci otevírání. Retrodiskální
tkáň má při dislokaci disku kapacitu k remodelaci, takže
při důkladné rehabilitaci umožňuje obnovení normální
funkce kloubu (1, 2, 6, 21, 22, 23).
4) s eliminací negativního tlaku v kloubu. Změny synoviální
tekutiny jsou možné příčiny, které mohou tvořit prostředí
pro sací efekt disku ke kloubní jamce, což vede ke snížení
klouzavého pohybu a ve svém důsledku k omezení
otevírání. Působením laváže je intraartikulární negativní tlak eliminován, čímž je sací efekt disku ke kloubní jamce
omezen. (Jen v malé míře však dochází při laváži k repozici dislokovaného disku). (1, 2, 5, 14, 22, 23, 26).
Dislokace disku. . . . . . . . . . . . . 11 (55 %)
U pacientů, kde byl zákrok bez efektu (6 pacientů), se ve
všech případech jednalo o anteriorní dislokaci disku (u 3 pacientů dislokace disku, u 3 pacientů dislokace disku společně
s přítomností adhezí).
Úspěšnost artroskopické laváže se pohybuje mezi 70-95 %
(6). Úspěšnost v práci autora je 70 %, tedy o něco nižší než
výsledky dalších autorů: Dimitroulis (3) – 84 %, Friedrich (6)
– 82 %, Murakami (20) – 91 %.
Vizuálně artroskopická laváž je indikována (13):
– u pacientů se signifikantní bolestí nebo dysfunkcí kloubu
vedoucí ke snížení kvality života
– při neúspěšné konzervativní terapii
– jako varianta před zvažovanou otevřenou chirurgií (open
surgery)
– pokud je příčina potíží intraartikulární (nemá význam
provádět u extrakapsulárních onemocnění)
Nižší úspěšnost autora je možné vysvětlit z několika hledisek
(4, 20, 21, 23):
1) Soubor zahrnuje pouze chronické stavy trvající minimálně
3 měsíce. U chronických stavů je nutné počítat s častější
přítomností osteoartrotických změn. U pacientů s intraartikulárními poruchami jsou osteoartrotické změny zaznamenány asi ve 42-72 %. Pro srovnání u pacientů s normální pozicí disku jsou osteoartrotické změny přítomny u 2030 %. U chronických stavů dochází taktéž méně často k repozici dislokovaného disku.
2) Věk pacienta. Nižší úspěšnost je zřetelná u starších pacientů, zejména nad 40 let. Je to dáno omezenější schopností adaptability disku a posteriorních vazů, zhoršeným
hojivým procesem. V souboru autora byl průměrný věk
pacientů s neúspěšnou terapií 33 let oproti průměrnému
věku 22,28 u pacientů se zlepšením.
3) Zkušenosti operatéra.
Účinnost laváže souvisí:
1) se snížením restrikce disku a kloubního pouzdra. Samotná
expanze roztokem může působit terapeuticky – roztažení
kapsuly přerušuje adheze, což zlepšuje funkci a důsledkem je ústup potíží (1, 10, 26, 27).
2) s vyplavením mikroskopických částí z poškozených artikulárních povrchů (1).
3) s výplachem kloubních enzymů a prostaglandinů, čímž se
stimuluje normální lubrikační složka synoviální membrány. U temporomandibulárních kloubů s dislokovaným
diskem je prokázán vyšší stupeň synoviální hypervaskularity, což je asociováno se zánětlivými změnami. Zánět je
Výsledky artroskopické laváže se také liší v účinnosti na
omezení bolesti a zvýšení rozsahu otevírání. Větší efekt je
prokázán na omezení bolesti (3, 12): u autora zlepšení u 75 %
pacientů, oproti 70 % pacientů se zlepšeným rozmezím
otevírání. Je to dáno pochopitelně větší účinností laváže na
odplavení zánětlivých mediátorů, mediátorů bolesti. Zlepšení
otevírání je více vázáno na snížení adhezí, fibrilací, zatímco
k repozici dislokovaného disku dochází méně často. Zvýšení
rozmezí otevírání souvisí pochopitelně i se snížením intraartikulárních zánětlivých procesů (bolest, která provází zánět
v kloubu, je provázena reflexivním spasmem svalstva, a tedy
omezením otevírání). Velmi důležitá je i pooperační péče
Komplikace při výkonu:
1 pacient . . . . . . . . . . . . . . . . . . přechodná paréza n. VII
(upravena spontánně bez nutné léčby do několika dní po
operaci)
Diskuse
CHOR_HK_2-05_40-44
9/25/05
7:03 PM
Page 43
Artroskopie temporomandibulárního kloubu při terapii chronického omezení otevírání (chronic closed lock)
(mobilita, okluzní splint) (1, 2, 5, 9, 14, 22, 23, 26). V práci
autora byla u všech 6 neúspěšných laváží diagnóza anteriorní
dislokace disku bez repozice (54 % z pacientů s diagnózou
dislokace disku bez repozice).
Artroskopický nález koreluje s výsledky ostatních autorů, nejčastějšími nálezy jsou u chronického omezení otevírání fibrilace (70 %), dále dislokovaný disk (55 %), zánětlivé změny
(45 %). Oproti jiným autorům byly v práci autora překvapivě
málo zastoupeny degenerativní změny (10 %) (3, 19). Ve
srovnání s ostatními léčebnými metodami je u terapie chronického omezení otevírání artroskopická laváž úspěšnější než
artrocentéza a konzervativní terapie (3, 6, 17, 19, 20). Výsledky mezi artroskopií a chirurgickou terapií jsou pak srovnatelné (11). Ovšem na druhé straně nelze výsledky laváže
jednoznačně přeceňovat. Sato (24) uvádí, že u 68 % pacientů
s dislokací disku dojde do 18 měsíců ke spontánní úpravě.
Nespornou výhodou artroskopie je jednoduché provedení,
minimální jizva (v průměru 2-3 mm), možnost vizualizace
kloubního prostoru. Oproti otevřené chirurgii je kromě jizvy
a minimální invazivity nesporná výhoda v menším riziku poranění n.facialis. Oproti artrocentéze pak spočívá výhoda
43
v možném přehlédnutí kloubních struktur, v úspěšnější repozici dislokovaného disku (díky relaxaci v celkové anestezii).
Naopak nevýhodou oproti artrocentéze je právě užití celkové
anestezie (a s tím související větší zatížení pacienta), větší finanční náročnost výkonu, přítomnost, byť minimální, jizvy
(8, 17, 22, 23, 26). Rizikem při artroskopické laváži může být
infekce, poranění zevního a středního ucha, poškození disku,
perforace do střední jámy lební, krvácení, trvalé poškození
n.facialis (7, 10, 19, 25).
Závěr
Vizuálně artroskopická laváž je efektivní metodou při léčbě
chronického omezení otevírání (chronic closed lock). Její
úspěšnost je vyšší než u konzervativní terapie a artrocentézy
a její výsledky jsou srovnatelné s otevřenou chirurgií. Jedná
se o standardní metodu při neúspěchu konzervativní terapie.
Větší efekt laváže spočívá v omezení bolesti, otevírání úst je
nejvíce ovlivněno rozrušením intraartikulárních adhezí, eliminací sacího efektu disku. Účinnost laváže na repozici dislokovaného disku je však malý.
Literatura
1.
Barkin S., Weinberg S.: Internal Derangements of the Temporomandibular
Joint: The Role of Arthroscopic Surgery and Arthrocentesis. J Can Dent
Assoc, 66: 199-203, 2000.
2. Dimitroulis G., Dolwick M.F., Martinez A.: Temporomandibular joint
arthrocentesis and lavage for the treatment of closed lock: A follow-up study. Brt J Oral Maxillofac Surg, 33: 23-27, 1995.
3. Dimitroullis G.: A review of 56 cases of chronic closed lock treated with temporomandibular joint arthroscopy. J Oral Maxillofac Surg, 60: 519-524, 2002.
4. Emshoff R., Rudisch A., Bosch R., Strobl H.: Prognostic indicators of the
outcome of arthrocentesis: A short-term follow-up study. Oral Surg Oral
Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 96: 12-18, 2003.
5. Emshoff R., Rudish A.: Are Internal Derangement and Osteoarthrosis
Linked to Changes in Clinical Outcome Measures of Arthrocentesis of the
Temporomandibular Joint? J Oral Maxillofac Surg, 61: 1162-1167, 2003.
6. Fridrich K.L., Wise J.M., Zeitler D.L.: Prospective Comparison of
Arthroscopy and Arthrocentesis for Temporomandibular Joint Disorders.
J Oral Maxillofac Surg, 54: 816-820, 1996.
7. Goss A.N., Bosanquet A.G.: Temporomandibular Joint Arthroscopy. J Oral
Maxillofac Surg, 44: 614-617, 1986.
8. Goudot P., Jaquinet A.R., Hugonnet S., Haefliger W., Richter M.: Improvement of pain and function after arthroscopy and arthrocentesis of the
temporomandibular joint: A comparative study. J Cranio-Maxillofac Surg,
28: 39-43, 2000.
9. Hirjak D., Gubán V., Zajko J.: Artroskopia temporomandibulárneho kĺbu.
Výsledky šestročných skúseností. Čes Stomat, roč.99, č.2, 56-60, 1999.
10. Hirjak D., Zajko J., Gubán V., Satko I.: Artroskopia temporomandibulárneho kĺbu. Choroby hlavy a krku, č.3-4, 52-54, 1992.
11. Holmund A.B., Axelsson S., Gynter G.W.: A Comparison of Discectomy
and Arthroscopic Lysis and Lavage for the Treatment of Chronic Closed
Lock of the Temporomandibular Joint: A Randomized Outcome Study.
12. Indresano A. T.: Surgical Arthroscopy as the Preferred Treatment for Internal Derangements of the Temporomandibular Joint. J Oral Maxillofac
Surg, 59: 308-312, 2001.
13. Israel H.A.: Arthroscopy of the temporomandibular joint. In: Peterson L.,
Indresano T., Marciani R., Roser S., editors. Principles of oral arthroscopy
of the temporomandibular joint. Philadelphia: WB Saunders, 1989.
14. Israel H.A.: Are Internal Derangement and Osteoarthrosis Linked to
Changes in Clinical Outcome Measures of Arthrocentesis of the Temporomandibular Joint? Discussion. J Oral Maxillofac Surg, 61: 1167-1170, 2003.
15. Kropmans T.J.B., Dijkstra P.U., Stegenga B., de Bont L.G.M.: Therapeutic
outcome assessment in permanent temporomandibular joint disc displacement: A review. J Oral Rehab, 26: 357-363, 1999.
16. Kurita K.: Initial treatment for TMJ osteoarthritis with two consecutive
arthrocentesis and range of motion exercises under NSAID. Int J Oral
Maxillofac Surg, 32: Suppl. 1, p. 53, 2003.
17. Machoň V.: Artrocentéza temporomandibulárního kloubu při terapii chronického omezeného otevírání (chronic closed lock), Choroby hlavy a krku,
2004, v tisku.
18. McCain J.P., Sanders B., Koslin M., Quinn J.D., Peters P.B., Indresano
A.T.: Temporomandibular Joint Arthroscopy: A 6-Year Multicenter Retrospective Study of 4831 Joints, J Oral Maxillofac Surg, 50: 926-930, 1992.
19. McCain J.P., de la Rua H., Le Blanc W.G.: Puncture Technique and Portals of Entry for Diagnostic and Operative Arthroscopy of the Temporomandibular Joint. J Arthroscopic and Related Surgery, 7(2): 221-232, 1991.
20. Murakami K., Hosaka H., Moriya Y., Segami N., Iizuka T.: Short-term
treatment outcome study for the management of temporomandibular joint
closed lock. A comparison of arthrocentesis to non-surgical therapy and
arthroscopic lysis and lavage. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol
Endod, 80: 253-257, 1995.
21. Nishimura M., Segami N., Kaneyama K., Suzuki T.: Prognostic Factors in
Arthrocentesis of the Temporomandibular Joint: Evaluation of 100 Patients
CHOR_HK_2-05_40-44
9/25/05
7:03 PM
Page 44
44
with Internal Derangement. J Oral Maxillofac Surg, 59: 874-877, 2001.
22. Nitzan D.W., Dolwick M.F., Martinez G.A.: Temporomandibular Joint
Arthrocentesis: A Simplified Treatment for Severe, Limited Mouth Opening. J Oral Maxillofac Surg, 48: 1163-1167, 1991.
23. Nitzan D.W.: Arthrocentesis for management of severe closed lock of the
temporomandibular joint. Oral Maxillofac Surg Clin North America, vol. 6,
No 2, 1994, 245-257.
24. Sato S., Takahashi K., Kawamura H., Motegi K.: The natural course of
non-reducing disc displacement of the temporomandibular joint: Changes
in condylar mobility and radiographic alterations at one-year follow-up. Int
V. Machoň
25. Tsuyama M., Kondoh T., Seto K., Fukunda J.: Complications of Temporomandibular Joint Arthroscopy: A Retrospective Analysis of 301 Lysis and
Lavage Procedures Performed Using the Triangulation Technique. J Oral
Maxillofacial Surg, 58, 500-505, 2000.
26. White R.D.: Arthroscopic Lysis and Lavage as the Preferred Treatment for
Internal Derangement of the Temporomandibular Joint. J Oral Maxillofac
Surg, 59: 313-316, 2001.
27. Yura S., Totsuka Y., Yoshikawa T., Inoue N.: Can Arthrocentesis Release
Intracapsular Adhesions? Arthroscopic Findings before and after Irrigation
Under Sufficient Hydraulic Pressure. J Oral Maxillofac Surg, 61: 12531256, 2003.
MUDr. Vladimír Machoň
Odd. maxillofaciální chirurgie DSK
FN Motol
V úvalu 84
150 00 Praha 5
Česká republika
e-mail: [email protected]
CHOR_HK_2-05_45-52
9/25/05
7:04 PM
Page 45
45
Sarkoidóza
J. Siváček, J. Keszegh
Sarcoidosis
I. ORL klinika LFUK, SZU a FNsP Bratislava,
pracovisko Bratislava-Petržalka
Súhrn
Summary
Sarkoidóza je systémová granulomatóza neznámej etiológie,
ktorá je chararakterizovaná akumuláciou imunokompetentných buniek (T-lymfocytov a makrofágov) v mieste aktívneho zápalu (Thomas a Hunningkake 1987). Napriek tomu, že
prevažujú pľúcne prejavy, proces môže postihnúť prakticky
každý orgán a symptomatológia býva veľmi pestrá. Výskyt
sarkoidózy v ORL oblasti je sporadický.
Sarcoidosis is systematic granulomatous disease with unknown etiology. It is chararacterised with accumulation of
imunocompetetiv cels (T-lymfocyts and macrofags) in the
sites of inflamation. Commonly is lung affection, but proces
may affect every part of human body. Sarcoidosis of ENT
organs is very rare.
Kľúčové slová: Sarkoidóza, hrtan, nos.
Key words: Sarcoidosis, larynx, nose.
História
Podľa Sharma sa prvýkrát v histórii so sarkoidózou môžeme
stretnúť v portréte starého muža s dieťaťom, ktorý namaľoval
v roku 1490 renesančný maliar Domenico Ghirlandaio
(1449–1494). Nález deformujúceho procesu na nose, uzlíku
v spánkovej oblasti a jaziev na čele nápadne pripomína obraz
lupus pernio (obr. č. 1).
V roku 1877 Hutchinson publikoval prvý prípad pacienta s léziami na rukách, reumatizmom a nefrolitiázou, neskôr opísal
aj ďalšie prípady a ochorenie nazval livídnou papilárnou psoriázou. V roku 1889 opísal Besnier kožné afekcie na tvári a zaviedol pojem lupus pernio. Histologicky chorobu prvýkrát
opísal v roku 1892 Tenneson. Prvý presný opis ochorenia sa
pripisuje Boeckovi (1897). Neskôr boli postupne opísané
zmeny aj na iných orgánoch. V roku 1914 Schaumann overil
hypotézu, že sa jedná o systémové ochorenie (1). Názov
sarkoidóza pochádza od Huntera z roku 1936 (1). V roku
1937 Paurtier zaviedol pojem morbus Besnier-Boeck-Schaumann. V roku 1939 Harrel a Fischer zistili, že ochorenie sa
spája s hyperkalciémiou. Syndróm akútnej sarkoidózy bol
v roku 1946 opísal Löfgrenom. Zásadným prínosom pre diag-
Obr. č. 1
CHOR_HK_2-05_45-52
9/25/05
7:04 PM
Page 46
Sarkoidóza
46
nostiku bol objav kožnej reaktivity so sarkoidnými tkanivami
(Nickerson a Williams 1935). Kveim v roku 1941 opísal kožnú
reakciu s tkanivom sleziny pacienta postihnutého sarkoidózou, tzv. Kveimov test, ktorý v roku 1954 medzinárodne štandardizoval Siltzbach (1).
Epidemiológia
Incidencia sarkoidózy je v Európe 3 až 50 prípadov na 100 000
obyvateľov, pričom najvyšší výskyt je vo Švédsku, až 64 prípadov na 100 000 obyvateľov (3). Incidencia v Českej republike sa udáva 3,68 prípadov na 100 000 obyvateľov (1). Ochorenie sa najčastejšie vyskytuje medzi 20–40 rokom života.
Častejšie bývajú postihnuté ženy.
Patofyziológia
Etiológia sarkoidózy nie je doteraz objasnená. Ochorenie
vykazuje väzbu na HLA systém. Najčastejšia je asociácia
s haplotypmi HLA -A1, -B8 a -DR3 (cit. podľa 14) a asociácia s HLA DQB1*0201/0202 a HLA DQB1*0503 (2). Ochorenie sa spája aj s polymorfizmom génu pre angiotenzín konvertujúci enzým (ACE), ktorý podmieňuje zvýšené sérové
koncentrácie tohto enzýmu (2). V etiológii sa predpokladá
podiel exogénnych faktorov, predovšetkým infekcie, ale aj
anorganických látok, ktoré spolu s genetickou predispozíciou
vedú k rozvoju ochorenia.
Epidemiologické štúdie poukazujú na podiel infekcie v etiopatogenéze. V roku 1987 bola realizovaná štúdia na ostrove
Man, pri ktorej sa zistilo, že až 40 % pacientov malo predchádzajúci kontakt s osobou s verifikovanou sarkoidózou. Tá
istá štúdia poukázala aj na zvýšený výskyt ochorenia u zdravotníckych pracovníkov. Až 18,8 % postihnutých bolo zamestnaných v zdravotníctve (11, 12, 13). Zaujímavým je aj
zistenie, že ochorenie častejšie postihuje nefajčiarov (30).
Histologický nález poukazuje na možnú prítomnosť
mykobaktérií, avšak ich prítomnosť sa pomocou PCR opakovane nepotvrdila (2). Niektorí autori opisujú nálezy mykobakteriálnej DNA alebo ribozómovej RNA mykobaktérií v postihnutých tkanivách alebo v bunkách získaných pri bronchoalveolárnych lavážach, čo by mohlo poukazovať na poruchu imunitnej odpovede indukovanú mykobaktériami (15, 16,
17). Z ďalších baktérií sa uvažuje o Borrelia burgdorferi,
Chlamydia pneumoniae, atypických mykobaktériách, Corynebacterium species, spirochétach, Histoplasma species,
Cryptococcus species, Coccydiomyces atď. U pacientov
so sarkoidózou boli zistené zvýšené titre protilátok proti lymfotropným DNA vírusom (EBV), vírusu herpes simplex,
CMV, vírusu parainfluenzy a rubeoly. Najnovšie bola
dokázaná prítomnosť génových sekvencií vírusu HHV-8 (2).
Z anorganických látok sa uvažuje o kovoch, najmä o berýliu,
ďalej o talku, hrnčiarskej hline a z organických látok o peli
borovice. Možný je aj podiel endogénnych antigénov, z nich
sa uvažuje o proteínoch tepelného šoku (2, 1) .
Imunopatogenéza sarkoidózy vedie ku vzniku epiteloidných
nekazeóznych granulómov. Kľúčové postavenie v ich tvorbe
zohrávajú makrofágy a T-lymfocyty. Vyvolávajúce agens
musí byť schopné preniknúť do makrofágov, prípadne byť nimi fagocytované, perzistovať v nich a spôsobiť ich aktiváciu
a súčasne musí byť imunogénne aby bolo schopné spustiť
bunkami sprostredkovanú imunitnú odpoveď. Tvorba granulómov vyžaduje prítomnosť TNF-, IL-1, IL-6, IFN-
a chemokínov (MIP-1, MCP-1) produkovaných makrofágmi.
Tie okrem toho produkujú aj angiotenzín-konvertujúci enzým
a 1,25-dihydroxycholekalciferol. Dlhodobo prebiehajúca
granulomatózna reakcia vytvára cytokínové mikroprostredie
(TGF-‚, IL-10), ktoré vedie k aktivácii a proliferácii fibroblastov, ktoré sú zodpovedné za vznik fibrotického procesu (2).
Ochorenie často sprevádza hypergamaglobulinémia spôsobená zvýšenou aktivitou B-lymfocytov.
Pľúca (90 %)
Slezina (40 %)
Lymfatické uzliny
(75 % pľúcne a 60 % periférne)
Horné dýchacie orgány (20 %)
Koža (25 %)
Muskuloskeletálny systém (25 %)
Oči (25 %)
Centrálny nervový systém (5 %)
Kostná dreň (30 %)
Srdce (5 %)
Pečeň (60 – 90 %)
Endokrinný a gastrointestinálny systém
Tab. č. 1: Postihnutie orgánov (cit. podľa 4)
Klinický obraz
Približne 50 % pacientov je asymptomatických a diagnóza sa
u nich stanoví náhodne. U 40 % pacientov sa príznaky objavia
náhle a rozvíjajú sa v priebehu 1-3 týždňov. Typické sú tzv.
konštitučné príznaky, ktoré môžu byť sprevádzané príznakmi
postihnutia jednotlivých orgánov. U 60 % pacientov je nástup
ochorenia pomalý a príznaky sa rozvíjajú v priebehu
niekoľkých mesiacov. Vtedy dominuje obraz postihnutia respiračného systému (4).
Medzi konštitučné príznaky sa zaraďujú horúčka, nočné potenie, nevoľnosť, únava a úbytok hmotnosti. Horúčka, artritída,
uveitída, porucha tvárového nervu a zväčšenie priušnej žľazy
sa spoločne označujú ako Heerfordtov-Waldenströmov syndróm (3, 4).
Pľúca sú najčastejšie postihnutým orgánom. Približne 90 %
pacientov má prítomné zmeny na RTG hrudníka v niektorom
štádiu ochorenia (4) .
CHOR_HK_2-05_45-52
9/25/05
7:04 PM
Page 47
47
štádium 0 – normálny nález
štádium I – symetrická bilaterálna hílová lymfadenopatia
štádium II – objstranné postihnutie pľúcneho parenchýmu s hílovou
lymfadenopatiou
štádium III – postihnutie pľúcneho parenchýmu bez lymfadenopatie
Tab. č. 2: Klasifikácia pľúcnej formy sarkoidózy podľa nálezu
na RTG hrudníka (cit. podľa 1)
U 10 % pacientov možno zistiť pľúcnu fibrózu. Niektorí autori
ju označujú ako štádium IV. Ochorenie môže postihovať aj
dolné dýchacie orgány, čo môže viesť k ich obštrukcii alebo
ku vzniku bronchiektázií (18). K príznakom patrí suchý kašeľ,
dyspnoe, bolesti na hrudníku, občasné hemoptýzy.
Pri postihnutí horných dýchacích orgánov sa zistí tonzilitída,
zväčšenie jednej alebo oboch priušných žliaz, epiglotitída, defekty septa alebo nosových lastúr (8).
Časté je postihnutie lymfatických uzlín, predovšetkým paratracheálnych a hílových. Z periférnych lymfatických uzlín bývajú najčastejšie postihnuté krčné, axilárne a ingvinálne lymfatické uzliny (1, 3).
Granulómy v pečeni je možné histologicky verifikovať
u 50-80 % pacientov, hepatomegáliu máva 20 % pacientov
(31). Splenomegália sa vyskytuje u menej ako 40 % pacientov
a väčšinou býva asymptomatická (3).
Očné prejavy ochorenia sa zistia u 25 % pacientov. Zaraďuje
sa sem uveitída (s rozmazaným videním, slzením a fotofóbiou), keratoconjunctivitis sicca, dakryocystitída a retinálna
vaskulitída (3, 4).
K prejavom v oblasti muskuloskeletálneho systému patrí polyartritída a myozitída.
Kostné cysty sa vyskytujú len v spojení s chronickým kožným
postihnutím (3, 20, 19).
Postihnutie kože možno nájsť u 25 % pacientov postihnutých
sarkoidózou. Zvyčajne sprevádza systémové postihnutie, ale
koža môže byť jediným miestom výskytu. Kožné prejavy
možno rozdeliť na špecifické a nešpecifické. Špecifické prejavy sú charakteristické nekazeifikujúcimi granulómami, lupus pernio, makulopapulárnymi, nodulárnymi, jazvovými,
angiolupoidnými, a ulceratívnymi léziami (7, 10). Typickým
nešpecifickým kožným prejavom je erythema nodosum.
Erythema nodosum má zvyčajne akútny priebeh a v priebehu
6-8 týždňov spontánne ustupuje (9, 7, 10). Recidívy sú zriedkavé. Erytemanózne uzly sú obvykle prítomné na končatinách, najčastejšie na prednej strane predkolenia (obr. č. 2).
Erythema nodosum s hílovou a paratracheálnou lymfadenopatiou, prednou uveitídou a polyartritídou sa označuje
ako Löfgrenov syndróm.
Najtypickejším kožným prejavom sarkoidózy je lupus pernio.
Pacienti majú červeno purpurové až fialkasté indurované plaky
a uzlíky, ktoré zvyčajne postihujú nos, líca, uši, pery, ale môžu
Obr. č. 2
Obr. č. 3
sa objaviť aj na čele, dorze a prstoch rúk a nôh. Má zvyčajne
chronický priebeh a často sprevádza pľúcne postihnutie. Lupus
pernio býva spojené s granulomatóznym postihnutím horných
dýchacích orgánov a nosovej sliznice a môže viesť ku vzniku
kozmetických defektov tváre (7, 10) (obr. č. 3).
Najčastejším kožným prejavom je makulárna a papulárna
sarkoidóza. Červenohnedé lézie postihujú tvár, periorbitálnu
oblasť, nazolabiálne ryhy a extenzorové plochy končatín.
Zvyčajne nezanechávajú jazvy. Môžu sprevádzať akútnu
sarkoidózu (7, 10).
Plaková forma sarkoidózy je charakterizovaná symetrickými,
oválnymi, červenohnedými až purpurovými plakmi. Objavujú
CHOR_HK_2-05_45-52
9/25/05
7:04 PM
Page 48
Sarkoidóza
48
Gastrointestinálny trakt je postihnutý zriedka. Sarkoidóza
môže napodobňovať Crohnovu chorobu, tuberkulózu alebo
neoplastický proces pankreasu (21, 22).
Hyperkalciémia sa vyskytuje u 2-10 % pacientov, hyperkalciúria je 3-krát častejšia, vedie k rozvoju nefrokalcinózy,
nefrolitiázy a niekedy až k renálnemu zlyhaniu (23, 24, 25).
Z hematologických prejavov sa môžeme stretnúť s anémiou
u 4-20 % pacientov a leukopéniou u 40 % pacientov (32).
Neurologické príznaky bývajú pestré. Od nešpecifických
bolestí hlavy až po príznaky z postihnutia jednotlivých hlavových nervov (poruchy zraku a sluchu, obrna tvárového nervu,
zachrípnutie, poruchy prehĺtania). Polydypsia vzniká pri bazálnej granulomatóznej meningitíde s postihnutím chiazmy
optického nervu s poruchou hypotalamo–hypofýzovej osi
(pituitárna insuficiencia, kompresia chiazmy optického nervu
a diabetes insipidus). Môžu byť aj epileptické záchvaty, príznaky ložiskovej ischémie mozgu a periférna neuropatia (5, 3).
Diagnostika
Obr. č. 4
Obr. č. 5
sa na končatinách, tvári, vlasatej časti hlavy a na chrbte. Jej
podtypom je angiolupoidná forma s teleangiektatickými
cievami. Lézie pretrvávajú viac ako 2 roky, môžu sa hojiť jazvami a pri postihnutí kapilícia býva alopécia. Zvyčajne sprevádza systémové postihnutie (7) (obr. č. 4). Jazvová forma
sa vyskytuje v jazvách po poraneniach, operáciách, venepunkciách alebo tetovaniach. Tie bývajú infiltrované, červenej
alebo purpurovej farby (7, 10) (obr. č. 5).
Kardiálne príznaky sa vyskytujú približne u 5 % pacientov.
Najčastejšie býva cor pulmonale ako dôsledok pľúcnej fibrózy
(3, 4, 1).
V minulosti sa používal Kveimov test pri ktorom sa suspenzia
zo sleziny alebo lymfatickej uzliny pacienta s verifikovanou
sarkoidózou intradermálne injikovala vyšetrovanému pacientovi. Test bol pozitívny ak sa v mieste aplikácie v priebehu
2-7 týždňov objavil uzlík a biopsia z neho potvrdila sarkoidózu.
Dnes je prvým krokom k stanoveniu diagnózy podrobná
anamnéza a fyzikálne vyšetrenie. Nasledovať by malo RTG
hrudníka. CT je indikované pri atypických klinických alebo
RTG nálezoch, pri komplikáciách pľúcneho postihnutia
(bronchiektázie, pľúcna fibróza, trakčný emfyzém) a pri normálnom RTG náleze pri klinickom podozrení na sarkoidózu.
Funkčné vyšetrenie pľúc je indikované u všetkých pacientov.
Z ďalších vyšetrení je potrebné vyšetrenie krvného obrazu,
základných biochemických parametrov (kalcium, AST, ALT,
ALP, urea, kreatinín), vyšetrenie moču, EKG, očné vyšetrenie
a tuberkulínový kožný test (u dvoch tretín pacientov je opisovaná kožná hyporeaktivita až anergia na tuberkulín).
Pri diagnostike extrapulmonálnych foriem sarkoidózy využívame gáliovú scintigrafiu (gálium sa vychytáva v zápalom
postihnutých tkanivách, do väzivového tkaniva sa nedostáva),
CT alebo MRI mozgu, fluorescenčnú angiografiu očných
ciev, echokardiografiu, Holterov monitoring (1, 3, 28).
Na potvrdenie diagnózy je potrebné histologické vyšetrenie
(transbronchiálna pľúcna biopsia, bioptické vyšetrenie lymfatických uzlín, kožných lézií, pečene, atď.), aj farbenie a kultivácia na mykobaktérie a dôkaz hlbokých mykóz. Typickým
histologickým nálezom je nález ohraničených, nekazeifikujúcich granulómov z epiteloidných buniek. Granulómy sú obvykle v povrchových častiach dermis, obsahujú obrovské,
mnohojadrové Langhansove bunky, ktoré obsahujú Schaumannove a asteroidné a telieska (obr. č. 6).
CHOR_HK_2-05_45-52
9/25/05
7:04 PM
Page 49
Obr. č. 6
Fibróza sa začína na periférii a postupuje k centru granulómu
(1, 3). Na sledovanie aktivity ochorenia sa používa vyšetrenie
sérových hladín ACE a kalcia, pravidelne sa realizujú RTG
alebo CT hrudníka, funkčné vyšetrenie pľúc, EKG, bronchoalveolárne laváže (index CD4/CD8 viac ako 3,5 je na 94 %
špecifický pre sarkoidózu) (3, 27).
Liečba
Asymptomatické I a II štádium pľúcnej formy sarkoidózy si
nevyžaduje liečbu. Odporúča sa sledovanie pacientov počas
6 až 24 mesiacov. U 80 % prípadov dochádza k spontánnej
remisii. Ak nedôjde k ústupu, podávajú sa kortikoidy po dobu
6-12 mesiacov. Symptomatickí pacienti a pacienti s poruchou
pľúcnych funkcií sú liečení systémovými kortikoidmi v dávke
40 až 60 mg Prednisonu v rannej dávke, s obvyklým poklesom po 2 týždňoch až na udržiavaciu dávku 10–15 mg na deň.
Liečba zvyčajne trvá 6–24 mesiacov. Vysadzovanie kortikoidov má byť pomalé, po 2,5 mg za mesiac (1). Pri progredujúcich formách a pri neúspechu liečby pridávame pacientom
antimalariká (hydroxychlorochín, chlorochín), imunosupresíva (azathioprin) a cytostatiká (metotrexát, cyklofosfamid,
chlorambucil). Pri rozvoji pľúcnej fibrózy dochádza ku vzniku bronchiektázií, opakovaným infekciám, neskôr k rozvoju
cor pulmonale a respiračnej insuficiencie. Podávajú sa
širokospektrálne antibiotiká, oxygenoterapia (1).
Pri polyartralgiách obvykle postačuje liečba nesteroidnými
antiflogistikami, pri ťažších formách sa podávajú nízke dávky
kotrikoidov (1).
49
Neurosarkoidóza si vyžaduje dlhodobé podávanie vysokých
dávok kortikoidov, niektorí autori odporúčajú antimalariká,
cyklofosfamid prípadne gramové pulzy metylprednizolonu (1,
3, 5).
Hyperkalcémia si vždy vyžaduje liečbu kortikoidmi, hladiny
kalcia sa normalizujú do 14 dní. Niekedy sa podáva ketokonazol, ktorý znižuje hladiny 1,25-(OH)2-cholekalciferolu (24,
29). Súčasne sa odporúča diéta so zníženým obsahom vápnika a iontomeniče vyväzujúce vápnik v čreve (1).
Očná sarkoidóza si vyžaduje liečbu, v ktorej sa najčastejšie
používajú lokálne nesteroidné protizápalové látky. Pri iridocyklitíde sa vždy podávajú lokálne kostikosteroidy. V prípade
pretrvávania príznakov viac ako 2 týždne alebo pri vzniku
zadnej uveitídy je potrebné podávať kortikoidy celkovo.
Dôležité sú pravidelné kontroly vnútroočného tlaku (cit.
podľa 1, 3).
Pri kardiovaskulárnom postihnutí sa podávajú kortikoidy,
podľa potreby aj antiarytmiká, diuretiká a pozitívne iotropné
látky (1).
Pri chronickom postihnutí pečene sa používa dlhodobá liečba
kortikoidmi a hepatoprotektívami.
Pri sarkoidóze obličiek je liečba zameraná na litiázu a nefrokalcinózu. Odporúča sa diéta a pri sarkoidovej nefritíde kortikosteroidy.
Nodózny erytém ustupuje po 3–4 týždňoch, v liečbe je možné
použiť nesteroidné antiflogistiká, pri ťažších formách kortikoidy v nižších dávkach. Limitované nedeformujúce formy
kožného postihnutia možno liečiť topickými alebo intralezionálne podávanými kortikosteroidmi. Problémom je lupus
pernio, pri liečbe kortikoidmi len pomaly ustupuje a do 6 mesiacov recidivuje. Rýchlejší ústup je po použití metotrexátu
v dávke 10 mg na týždeň počas 3 mesiacov. V liečbe kožnej
formy sarkoidózy je možné použiť imunosupresívnu liečbu
metotrexátom, azatioprinom, chlorambucilom alebo antimalarikami (hydroxychlorochín, chlorochín). Z ďalších liečiv je
možné podávať cyklosporín, izotretinoín, allopurinol a talidomid (1, 3, 6, 33). Chirurgická liečba je zriedka indikovaná.
Malé lézie je možné excidovať, väčšie defekty prekryť kožným
lalokom. Laser je možné využiť v liečbe lupus pernio a plakovej formy sarkoidózy (33).
Prognóza
Spontánna remisia sa dostaví u 50 % pacientov, 10-30 % pacientov má chronickú alebo progredujúcu chorobu a cca 5 %
prípadov je fatálnych. Akútne formy, erythema nodosum a I.
štádium pľúcneho ochorenia majú dobrú prognózu, remisia je
zvyčajne v priebehu 2-5 rokov. Štádium III (IV), chronická
iritída, lupus pernio, postihnutie trachey a extrapulmonálne
prejavy majú horšiu prognózu (1).
CHOR_HK_2-05_45-52
9/25/05
7:04 PM
Page 50
Sarkoidóza
50
Materiál a metódy
Na našej klinike sme za posledný rok hospitalizovali dvoch
pacientov, ktorí mali podozrenie na sarkoidózu. U jedného pacienta sa histologická diagnóza sarkoidózy nepotvrdila (bol
preklasifikovaný na extrapulmonálnu formu TBC). Druhá pacientka sa na sarkoidózu lieči.
Pacient Š. K., narodený 1963, bol prijatý na I. ORL kliniku
pre hrtanovo hltanový nádor. V minulosti vážnejšie chorý
nebol, mal opakované úrazy hlavy v súvislosti s etylizmom
s následnými epileptickými záchvatmi. Napriek odporučeniu
alkohol pil pravidelne, fajčil údajne len sporadicky. Posledný
polrok sa sťažoval na zachrípnutie, bolesti hrdla. Dva mesiace
bol liečený antibiotikami obvodným lekárom. Až keď neustávali subfebrílie, pridružilo sa zhoršené bolestivé hltanie a strata váhy 10 kg, absolvoval ORL vyšetrenie s nálezom tumoru
hrtana a fixácie pravej polovice hrtana. Plánovaná rigídna endoskopia s biopsiou tumoru hrtana nebola v spádovom ORL
oddelení vykonaná pre epileptický záchvat typu grand mal.
Na RTG pľúc bolo vyslovené podozrenie na metastázy do
pľúc.
Na našej klinike pacient absolvoval CT pľúc s nálezom
nepravidelných ložiskových útvarov so znakmi jazvenia
v oboch horných a stredných pľúcnych segmentoch. V pľúcnom okne rozsiahle zmeny interstícia. Pľúcne híly neboli
zväčšené, hílové lymfatické uzliny boli do 1 cm. Röntgenológ
na záver vyslovil podozrenie na lymfangoitis carcinomatosa
bilat., eventuálne stav po TBC bilat. Na CT mozgu bol nález
porencefalickej cysty okcipitálne a parietálne vľavo- v.s.
na posttraumatickom podklade. Laboratórne vyšetrenia boli
v norme (KO+ diferenciálny rozpočet, biochémia až na ľahkú
eleváciu AST a ALT, moč+ sediment).
Pri direktnej hypofaryngoskopii a laryngoskopii v celkovej
anestézii sme našli exofytický ružovočervený na povrchu
miestami nekrotický tumor postihujúci pravý arytenoidný
hrboľ zadnú tretinu pravej hlasivky a mediálnu stenu piriformného recesu. Pre podozrenie na metastatický proces
v pľúcach sme konzultovali pneumológa v NÚTaRCH v Podunajských Biskupiciach. Vykonal bronchoskopiu (bez
nálezu znakov endotracheálneho alebo endobronchiálneho tumoru), odobral meterál na cytologické aj mikrobiologické
vyšetrenie a vykonal tuberkulínovú skúšku MTX II.
Histologické vyšetrenie nepotvrdilo onkologické ochorenie.
V mikroskopickom náleze sa zistil hypertrofický epitel bez
dysplázie, ale s ojedinelými drobnými ulceráciami. Lamina
propria bola prestúpená mnohopočetnými uzlíkmi z epiteloidných buniek, niekde obrovské bunkové viacjadrové bunky. Uzlíky boli pomerne ostro ohraničené väzivom, v tkanive
medzi uzlíkmi bol riedky, prevažne lymfocytárny infiltrát. Patológ nález uzavrel ako granulomatóznu laryngofaryngitídu,
najpravdepodobnejšie sarkoidózu.
Ku konečnej diagnóze sme dospeli až po výsledku kultivácie
bronchiálneho exsudátu a tuberkulínovej skúšky – aktívna tu-
berkulóza hrtana a hltana s tuberkulóznou lymfangoitídou
pľúc obojstranne. Táto forma tuberkulózy bola ohodnotená
ako vysoko nákazlivá...
Druhá pacientka V. L., narodená 1957, bola hospitalizovaná
pre nádor vonkajšieho nosa prerastajúci na slzné cesty a vnútorný očný kútik vľavo. Pacientka mala v detstve chirurgicky
reponovanú otvorenú zlomeninu nosových kostí, bola liečená
na toxoplazmózu a renálnu koliku, prekonala strumitídu.
Posledných deväť mesiacov si pacientka všímala rast tvrdého
nádoru v oblasti kostenej steny vonkajšieho nosa vľavo. Nádor sa postupne šíril do ľavého vnútorného očného kútika.
Posledný mesiac sa pridali pocity tlaku a bolesti v tejto oblasti
vystreľujúce do ľavého oka a slzenie ľavého oka. CT vyšetrenie nosa a prinosových dutín ukázalo ostro ohraničený
guľovitý nádor v podkoží vonkajšieho nosa vľavo v úrovni
apertura piriformis, bez deštrukcie kosteného skeletu strednej
tretiny tváre, ostatný nález bol fyziologický. Pri vyšetrení bol
vonkajší nos vybočený vpravo s jazvou tvaru Z vľavo na
bočnej stene nosa. Nad nosovou kosťou vľavo a processus
frontalis maxillae vľavo bol v podkoží hmatateľný čiastočne
k nosovému skeletu fixovaný tuhý guľovitý tumor 3x3 cm siahajúci laterálne až po vnútorný očný kútik vľavo.
V celkovej anestézii pacientka podstúpila operačný výkon, pri
ktorom sme časť nádoru exstirpovali a odoslali na peroperačnú histológiu. Pokračovali sme v jeho uvoľňovaní od ľavej
nosovej kosti a processus frontalis maxillae vľavo. Zistili sme
útlak slznej kosti a slzníka a šírenie až na mediálny kantus.
Peroperačný výsledok histologického vyšetrenia bol suspektný granulomatózny proces – asi sarkoidóza. Preto sme po
odstránení nádoru chirurgický výkon ďalej neradikalizovali.
Pri sondovaní slzných ciest sme zistili ich presakálnu stenózu
a po endonazálnej DCRS sme výkon ukončili intubáciou slzných ciest. Histologické vyšetrenie z fixovaných vzoriek
potvrdilo granulomatózny proces. Histológ opisuje vo fibróz-
Obr. č. 7
CHOR_HK_2-05_45-52
9/25/05
7:04 PM
Page 51
nom, sčasti jazvovitom tkanive a podkožnom tuku neohraničenú infiltráciu epiteloidnými granulómami s obrovskými
viacjadrovými bunkami Langhansovho typu i typu okolo cudzieho materiálu, v okolí minimálne lymfoplazmocytárne infiltráty. V cytoplazme viacjadrových buniek ojedinele
nachádza asteroidné telieska i drobnú vaskuolizáciu cytoplazmy. Granulómy vidno aj v podkožnom tuku a medzi vláknami priečne pruhovanej svaloviny. Častice cudzorodého materiálu nie sú prítomné. Nález uzavrel ako sarkoidózu kože
a podkožia nosa v jazve (obr. 7). Pacientka pokračovala s liečbou sarkoidózy v rajóne.
Záver
51
je aj náš klinický materiál. V ORL oblasti imituje nádorové
ochorenie. Niekedy sa podozrenie na sarkoidózu pri hlbšom
klinickom skúmaní preklasifikuje na iné granulomatózne ochorenie, alebo, ako v prípade prvého pacienta, sa dodatočne
diagnostikuje tuberkulóza. Podozrenie na nádor sa nemusí
naplniť a správna diagnóza sa zistí až po vyhodnotení histologického vyšetrenia a ďalších vyšetrení. Prognóza
sarkoidózy v ORL oblasti je zhruba rovnaká ako v iných
orgánových systémoch. Lupus pernio, postihnutie horných
dýchacích orgánov a trachey a extrapulmonálne prejavy, majú
horšiu prognózu. Spontánnu remisiu môžeme očakávať u 50
% prípadov, u 10-30 % prípadov prechádza akútne štádium do
chronickej alebo progredujúcej formy, a asi 5 % prípadov je
fatálnych (1).
Sarkoidóza ako nozologická jednotka je známa niekoľko
storočí. Najčastejšia je pľúcna forma. Jej výskyt mimo pľúc je
zriedkavé a v ORL oblasti je veľmi sporadické, čo dosvedču-
Literatúra
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Kolek, V. a kol.: Sarkoidóza – známé a neznámé, vyd. 1, Grada Publishing,
1995.
Krejsek, J., Kopecký, O.: Klinická imunologie, vyd. 1, Nucleus HK, 2004.
Statement on sarcoidosis: Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted
by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, Fe.
Am J Respir Crit Care Med 1999 Aug; 160(2): 736-55.
Tanoue, L. T., Elias, J. A.: Systemic sarcoidosis. In: Textbook of Pulmonary Disease. 6th ed. Lippincot-Raven; 1998: 407-28.
Zajicek, J. P., Scolding, N. J., Foster, O., et al: Central nervous system sarcoidosis – diagnosis and management. QJM 1999 Feb; 92(2): 103-17.
Fitzpatrick, T. B., Johnson, R. A., Wolff, K., Polano, M. K., Suurmond, D.:
Color atlas and synopsis of clinical dermatlogy. 3rd ed. McGraw-Hill;
1997.
Hanno, R., Needelman, A., Eiferman, R. A., Callen, J. P.: Cutaneous sarcoidal granulomas and the development of systemic sarcoidosis. Arch Dermatol 1981 Apr; 117(4): 203-7.
Jorizzo, J. L., Koufman, J. A., Thompson, J. N., et al: Sarcoidosis of the upper respiratory tract in patients with nasal rim lesions: a pilot study. J Am
Acad Dermatol 1990 Mar; 22(3): 439-43.
Mana, J., Gomez-Vaquero, C., Montero, A., et al: Lofgren's syndrome
revisited: a study of 186 patients. Am J Med 1999 Sep; 107(3): 240-5.
Mana, J., Marcoval, J., Graells, J., et al: Cutaneous involvement in sarcoidosis. Relationship to systemic disease. Arch Dermatol 1997 Jul; 133(7):
882-8.
Parkes, S. A., Baker, S. B., Bourdillon, R. E., Murray, C. R. and Rakshit, M.
1987. Epidemiology of sarcoidosis in the Isle of Man: 1. A case controlled
study. Thorax 42: 420-426.
Hills, S. E., Parkes, S. A. and Baker, S. B. 1987. Epidemiology of sarcoidosis in the Isle of Man: 2. Evidence for space-time clustering. Thorax
42: 427-430.
Parkes, S. A., Baker, S. B., Bourdillon, R. E., Murray, C. R., Rakshit, M.,
Sarkies, J. W., Travers, J. P. and Williams, E. W. 1985. Incidence of sarcoidosis in the Isle of Man. Thorax 40: 284-287.
14. Martinetti, M., Tinelli, C., Kolek, V., Cuccia, M., Salvaneschi, L., Pasturenzi, L. Semenzato, G., Cipriani, A., Bartova, A. and Luisetti, M. 1995.
"The sarcoidosis map": a joint survey of clinical and immunogenetic findings in two European countries. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152: 557564
15. Mangiapan, G., and Hance, A. J. 1995. Mycobacteria and sarcoidosis: an
overview and summary of recent molecular biological data. Sarcoidosis 12:
20-37.
16. Saboor, S. A., Johnson, N. M. and McFadden, J. 1992. Detection of mycobacterial DNA in sarcoidosis and tuberculosis with polymerase chain reaction. Lancet 339: 1012-1015.
17. Mitchell, I. C., Turk, J. L. and Mitchell, D. N. 1992. Detection of mycobacterial rRNA in sarcoidosis with liquid-phase hybridisation [see comments]. Lancet 339: 1015-1017.
18. Bechtel, J. J., Starr, T. D., Dantzker, D. R. and Bower, J. S. 1981. Airway
hyperreactivity in patients with sarcoidosis. Am. Rev. Respir. Dis. 124:
759-761.
19. Sharma, O. P. 1972. Cutaneous sarcoidosis: clinical features and management. Chest 61: 320-325.
20. Gran, J. T., and Bohmer, E. 1996. Acute sarcoid arthritis: a favourable
outcome? A retrospective survey of 49 patients with review of the literature. Scand. J. Rheumatol. 25: 70-73.
21. Garcia, C., Kumar, V. and Sharma, O. P. 1996. Pancreatic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 13: 28-32.
22. Sharma, O., Kadakia, J. and Sharma, O. 1992. Gastronintestinal sarcoidosis. Semin. Respir. Med. 13: 442-449.
23. Goldstein, R. A., Israel, H. L., Becker, K. L. and Moore, C. F. 1971. The infrequency of hypercalcemia in sarcoidosis. Am. J. Med. 51: 21-30.
24. Sharma, O. P. 1996. Vitamin D, calcium, and sarcoidosis. Chest 109: 535539.
25. Rizzato, G., and Colombo, P. 1996. Nephrolithiasis as a presenting feature
of chronic sarcoidosis: a prospective study. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung
Dis. 13: 167-172 .
26. Carmody, J. P., and Sharma O. P. 1996. Intrascrotal sarcoidosis: case reports and review. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 13: 129-134.
CHOR_HK_2-05_45-52
9/25/05
7:04 PM
Page 52
52
27. Costabel, U. 1992. Sensitivity and specificity of BAL findings in sarcoidosis. Sarcoidosis 9(Suppl. 1):211-214.
28. Sulavik, S. B., Spencer, R. P., Weed, D. A., Shapiro, H. R., Shiue, S. T. and
Castriotta, R. J. 1990. Recognition of distinctive patterns of gallium-67 distribution in sarcoidosis. J. Nucl. Med. 31: 1909-1914.
29. Adams, J. S., Sharma, O. P.,Diz, M. M. and Endres, D. B. 1990. Ketoconazole decreases the serum 1,25-dihydroxyvitamin D and calcium concentration in sarcoidosis-associated hypercalcemia. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 70: 1090-1095.
30. Douglas, J. G., Middleton, W. G., Gaddie, J., Petrie, G. R., Choo-Kang, Y.
Sarkoidóza
F., Prescott, R. J. and Crompton, G. K. 1986. Sarcoidosis: a disorder commoner in non-smokers? Thorax 41: 787-791.
31. Devaney, K., Goodman, Z. D., Epstein, M. S., Zimmerman, H. J. and Ishak,
K. G. 1993. Hepatic sarcoidosis: clinicopathologic features in 100 patients.
Am. J. Surg. Pathol. 17: 1272-1280.
32. Lower, E. E., Smith, J. T., Martelo, O. J. and Baughman, R. P. 1988. The
anemia of sarcoidosis. Sarcoidosis 5: 51-55.
33. Wilson, N. J., King, C. M.: Cutaneous sarcoidosis. Postgrad Med J 1998
Nov; 74(877): 649-52.
MUDr. Ján Siváček
I. ORL klinika LFUK, SZU a FNsP Bratislava,
pracovisko Petržalka
Antolská 11
851 07 Bratislava 5
CHOR_HK_2/05_53-54
9/25/05
7:04 PM
Page 53
Zápisnica zo zasadnutia výboru SSO
dňa 14. 4. 2005 a 16. 5. 2005 v knižnici ORL
kliniky LFUK a FN Ružinov, a ORL kliniky
LFUK, FN a SZU v Petržalke.
1.
2.
3.
Informácia o vnútornej akreditácii pracovísk pre špecializačné štúdium v odbore otorinolaryngológia
a chirurgia hlavy a krku. Predseda SSO oboznámil výbor s výsledkami ankety, ktorá bola odoslaná všetkým
vedúcim pracovníkom na posteľových ORL oddeleniach
na Slovensku. Výbor SSO týmto pripravuje podklady
pre akreditáciu pracovísk na postgraduálnu výučbu
v našom odbore. Akreditačná komisia MZ SR pracuje
tiež na akreditácii podľa stanovených pravidiel pre
všetky odbory, takže akreditácia v našom odbore asi
nebude v najbližšom období zrealizovaná. Podľa výsledkov ankety predpokladáme akreditovanie 5 až 6 pracovísk na Slovensku. Na týchto pracoviskách by mal
školenec absolvovať 2 roky špecializačnej prípravy
podľa nového nariadenia vlády z roku 2004. Tento model prípravy by mali absolvovať všetci školenci, ktorí
požiadali o zaradenie do odboru v roku 2005. Vedúci
Katedry ORL informoval výbor, že doteraz poslalo žiadosť o zaradenie do odboru 11 školencov, ktorí sú čerství
absolventi LF, nemajú atestáciu, a boli prijatí do pracovného pomeru na ORL pracoviská. Uznesenie: Výbor
SSO sa uzniesol na zavedení prijímacieho pohovoru pre
nových školencov zaradených do odboru. Stanoví sa im
študijný plán s predbežným termínom pobytu na školiacich pracoviskách. Zodpovedný za realizáciu celého
projektu – Doležal. Termín prijímacieho pohovoru
17. máj 2005.
Činnosť katalogizačnej komisie. Za členov komisie boli
zvolení Barta, Kováč, Hlavačková, Kantorová, Belicová.
Ďalší traja členovia sú zastupcovia poisťovní a traja
z MZ SR. Poslanioe katalogizačnej komisie je vytvorení
štandardných terapeutických a diagnostických postupov
v ORL. Výbor je toho názoru, že ide o množstvo práce
a že štandardy musí robiť výbor SSO najmä ak ide o chirurgické postupy. Zloženie komisie je preto nedostatočné, bolo určené bez stanoviska výboru SSO. Uznesenie prim. Kováč osloví MUDr.Finďa so žiadosťou buď
o zmenu alebo o rozšírenie členov komisie o výbor SSO.
Informácia z Kategorizačnej komisie MZ. Predseda
SSO informoval o výsledkoch ktoré vznikli pri zasadnutí
tejto komisie. Hlasová protézka bola zaradená ako
hradený materiál a dá sa pacientovi predpísať. Kanyly sa
nedajú predpísať pacientovi, ale hradia sa mimo platby
sa chorobopis. Pre elektrolarynx treba vytvoriť novú
kategóriu, resp. zaradiť ho do kategórie „K“ v zozname
pomôcok. O zaradenie Epistatu musí požiadať firma.
53
4.
5.
Uznesenie Treba požiadať firmu aby navrhla zaradenie
Epistatu do zoznamu pomôcok. Zodpovedný Profant, do
najbližšieho zasadnutia výboru.
Pripomienky k novému bodovníku. Bodovník platí od
1. 4. 2005. Je v ňom veľa nezrovnalostí a nepresností.
Napr. Chýba laryngoskopické vyšetrenie, audiometrické
testy sú zle spracované,chýba samotné hodnotenie audiogramu, otomikroskopia je lacnejšia ako otoskopia.
Nie je kód pre inzerciu stipuly resp. transmyringickej
drenáže a iné. Uznesenie Pripomienky k novému
bodovníku pripravia Barta a Profant. Termín do najbližšieho zasadnutia výboru SSO.
Rôzne
a) Pri vzdelávacej akcii SSO 2. a 3. 12. 2004 v hoteli
Bellevue vo Vysokých Tatrách sa vyzbieralo na obnovu zničených Tatier 3 600 Sk. Výbor súhlasí s doplatením 1 400 Sk aby sa mohla odovzdať suma 5 000 Sk
od našej spoločnosti.
b) Výbor súhlasí s odmenou 3500 Sk mesačne pre Ing.
Zápražného, ktorý robí pre spoločnosť účtovníka aj
odborného poradcu. Ďalej súhlasí so zvýšením platu
pre sekretárku Štefániu Horváthovú na 4 200Sk
mesačne + výdavky za používanie osobného motorového vozidla. Odsúhlasilo sa kúpenie nového
faxu pre sekretariát spoločnosti.
c) Výbor súhlasí so zaplatením členského do IFOS ktoré činí 500 dolárov
d) Každá vzdelávacia akcia, ktorá je garantovaná SSO
musí byť zaradená do plánu akcií, ktorý sa zverejňuje v časopise. V mimoriadnych prípadoch treba
postať žiadosť o akceptáciu vzdelávacej akcie minimálne dva mesiace pred jej konaním. Dodatočne sa
zaraďujú do zoznamu dve podujatia „Šačianske
ORL popoludnie“ a „Dni vojenských otorinolaryngológov“. Za obstaranie kreditov od SACCME je
zodpovedný vedúci vzdelávacej akcie. Poplatok
4 000 Sk za certifikát SACCME sa platí zo ziskov
kurzu nie z financií SSO.
e) V roku 2006 je SSO čestným hosťom kongresu
španielskej ORL spoločnosti. Španielska strana sa
rozhodla uhradiť 12 členom SSO kongresový poplatok a ubytovanie, v prípade aktívnej účasti aj cestovné. Výbor súhlasí s pozvánkou španielskych kolegov na obnovený druhý spoločný česko - slovenský
kongres, ktorý sa bude konať na Slovensku v roku
2007 aj recipročnými podmienkami pre hradenie
kongresového poplatku a ubytovania.
CHOR_HK_2/05_53-54
9/25/05
7:04 PM
Page 54
54
Pokračovanie zápisnice zo zasadnutia výboru
SSO dňa 16. 5. 2005 v knižnici ORL kliniky
LFUK, FN a SZU, Bratislava
4.
Prítomní: Výbor SSO, Profant, Doležal, Barta, Sičák, Kováč,
Kovaľ
Predsedovia sekcií: Heriban, Jäger
Revízna komisia: Šebová
Predseda SSO prečítal program, schôdze k programu neboli
pripomienky.
1.
2.
3.
Kontrola zápisnice z predchádzajúceho zasadnutia z decembra 2004. Uznesenia boli splnené, uznesenie o vytvorení katalógu výkonov sa menilo, pretože MZ SR
vytvorilo tzv. Katalogizačnú komisiu, ktorej úlohou je
vytvoriť zoznam diagnóz.
Uznesenie o redakčnej rade nebolo splnené, preto sa výbor podujal na jej korekciu. Uznesenie Predseda SSO
navrhne korekciu členov redakčnej rady v spolupráci so
šéfredaktorom časopisu Klačanským. Termín: do budúceho zasadnutia
Finančné uzavretie roku 2004, správa o činnosti: celkový stav účtu vedenom v Ľudovej banke je 805.069,19
Sk. Stav pokladničnej hotovosti je 22.963,20 Sk.
Uznesenie: výbor prijal rozhodnutie, že na základe
výnosov kongresu poskytne pracovisku organizátora
posledného kongresu v SSO 100 000Sk. Výbor vzal na
vedomie finančnú správu.
Revíznu správu predniesla Šebová, uznesenie o prevzatí
českých štandárd a nemeckých sa ruší.
Uznesenie: Všetky služobné cesty členov výboru vždy
musia byť schválené výborom. Výbor poveruje
sekretárku Horváthovú napísaním cestovných príkazov
a evidenciou schválenia cestovných príkazov. Termín:
priebežne
Uznesenie: Výbor poveruje sekretárku Horváthovú
spísaním inventáru a označením inventarizačnými číslami a založením inventarizačnej knihy. Termín: do najbližšieho zasadnutia
Nedostatočne sú vyplnené cestovné príkazy. Poverenie
na služobnú cestu musí byť doplnené dodatočne. Uznesenia: Zaviesť knihu uznesení a opatriť ich číslami. Zodpovedný Doležal Termín: do najbližšieho zasadnutia.
Uznesenie: výbor vzal na vedomie revíznu správu a prerokoval podklady pre správu revíznej komisie. Do konca
júla 2005 prednesie predsedníčka reviznej komisie
definitívnu správu.
5.
6.
7.
8.
Minimálne vybavenie ambulantných ORL pracovísk.
Minimálne vybavenie ambulancií a ambulancií lôžkových pracovísk vypracoval Doc. Krošlák už v roku 1999.
Odvtedy nikto nežiadal výbor SSO ani hlavného
odborníka o stanovisko k vybaveniu ambulancii nežiadal.
K problému minimálneho vybavenia je otvorená diskusia
na internetovej stránke SSO. Členovia SSO sa majú vyjadriť k potrebe nasledovných prístrojov: Mikroskop, audiometer tympanonometer, endoskop rigídny, fibroskop,
otoakustické emisie, ultrazvuk. Uznesenie: Podľa výboru
SSO má byť na ORL ambulancii mikroskop, endoskop,
audiometer tympanometer a tichá komora, alebo toto
vyšetrenie zmluvne zaistené, odsávač.
Novelizovaný bodovník. Výbor prerokoval nové výkony,
nové názvy a vypustenie nevyhovujúcich znení výkonov.
Uznesenie novelizovaný návrh bodovníka zverejníme na
internetovej stránke SSO. Zodpovedný: Barta
Informácia o činnosti Katalogizačnej komisie. Katalóg
výkonov bol rozposlaný členom výboru. Katalóg výkonov má byť odovzdaný do 1. 1. 06.
Termínová listina 2006. V septembri je 53 slovenský
kongres, v októbri 5 až 8 bude zasadnutie UEMS
v Bratislave, Neuschlov deň v Martine, 27. - 30. 9.
Dunajské sympózium v Blede.
Rôzne, treba zvoliť delegáta SSO na plenárnu schôdzu
IFOSU v Ríme, členské IFOSU je zaplatené. Výbor
poveruje predsedu ako delegáta SSO s hlasovacím
právom na tento kongres.
Zoznam výkonov v jednodňovej chirurgii a cenové
kalkulácie pripravil Kováč a Sičák. Zoznam sa pošle na
MZ SR
Výbor stanovil školiace školiace pracoviská v odbore
ORL.Zatiaľ ide o pracoviská, I a II klinika LFUK
v Bratislave, Klinika ORL JLFUK v Martine, Klinika
ORL UVN v Ružomberku, ORL odd. NsP FDR
v Banskej Bystrici, Klinika ORL UPJŠ v Košiciach.
Zapísal: Doležal
Overil: Sičák
CHOR_HK_2/05_55-56
9/25/05
7:05 PM
Page 55
55
Správy z kongresov
Správa zo 7. Kongresu Európskej spoločnosti
pre chirurgiu bázy lebky, 18. – 21. máj, 2005,
Fulda, Nemecko
V dňoch 18. - 21. mája sa konal v historickom meste v strednej
časti Nemecka vo Fulde 7. kongres Európskej spoločnosti pre
chirurgiu bázy lebky (7th Congress of the European Skull
Base Society), ktorý sa uskutočnil súčasne s 13. kongresom
nemeckej spoločnosti pre chirurgiu bázy lebky.
Na kongrese som sa mohol zúčastniť po úspešnej žiadosti
o pridelenie kongresového štipendia po rozhodnutí vedeckého
výboru kongresu, s finančnou podporou firmy Storz, bez ktorej by udelovanie štipendií nebolo možné (Storz Congress
Fellowship).
Hlavným organizátorom kongresu bol prof. Draf so svojimi
spolupracovníkmi z Kliniky Fulda. Kongres Európskej
spoločnosti pre chirurgiu bázy lebky sa uskutočňuje pravidelne
každé 2 roky od ustanovujúceho kongresu v roku 1993 v Riva
di Garda v Taliansku, kde bol prezidentom kongresu prof.
A. Mazzoni. Účastníci z Európy, Ameriky, Austrálie a Ázie sa
zišli na kongrese, ktorý niesol motto: „interdisciplinárna výzva“. Liečba, hlavne chirurgická, v oblasti bázy lebky sa vyvíjala nezávisle v troch hlavných odboroch: ORL, neurochirugia, maxilofaciálna chirurgia. Mottom chceli organizátori nabádať k interdisciplinárnej spolupráci a výmene skúseností nielen na vedeckých podujatiach, ale hlavne v dennej klinickej
praxi a na operačných sálach. Výsledkom takýchto snažení je
zakladanie interdisciplinárnych centier zameraných na chirurgiu bázy lebky.
Kongres bol štrukturovaný do 3 súčasne prebiehajúcich sekcií
počas 3 dní. Každé ráno o 7 hod. začínali inštruktážne kurzy.
Účastníci si mohli vybrať jeden z piatich kurzov každý deň.
O 8 hod. začínala kľúčová prednáška v hlavnej sále a potom sa
pokračovalo aj v ďalších sekciách s prestávkami na kávu
a krátkym obedom až do večerných hodín.
Prvý deň som sa zúčastnil na inštruktážnom kurze u prof. M.
Sannu (Rím), ktorý demonštroval modifikovaný rozšírený
translabyrintový prístup s transapikálnym rozšírením pri
veľkých tumoroch zadnej jamy. Z jeho vlastných skúseností,
keď operuje 5-6 neurinómov týždenne celý rok, uprednostňuje
techniku s identifikáciou horného ampulárneho nervu pred
„Bill’s bar technikou“. Týmto prístupom odstraňuje tumory
všetkých rozmerov s minimálnym množstvom komplikácií. Za
hlavný cieľ operácie si kladie kompletné odstránenie tumoru
s minimom komplikácií, na druhom mieste je zachovanie
funkcie n. VII.. Zachovanie sluchu má nižšiu prioritu okrem
výnimiek, keď pacient počuje len na operované ucho.
Kľúčovou prednáškou pokračoval prof. J. Casselmann (neurorádiológ, Brugy), ktorý prednášal o možnostiach diferenciálnej
diagnostiky lézií prednej, strednej a zadnej bázy lebky pomocou zobrazovacích vyšetrení. Ďalší blok prednášok sa venoval
petróznemu apexu a klivu. Prednášky boli zamerané na zhodnocovanie optimálne minimálne invazívneho prístupu, s čo
najmenšou alteráciou kraniálnych nervov, s využitím mikroskopu a endoskopu. Jeden okrúhly stôl bol venovaný edukácii
v chirurgii bázy lebky. Konkrétne predstavy podali D. Brors
(Wurzburg) a T. Lenarz (Hanover). Klinický tréning v chirurgii bázy lebky predpokladajú na 10 - 15 rokov, kde najskôr špecialista (ORL, neurochirurg, maxilofaciálny chirurg) získa
všeobecné skúsenosti z operatívy vo svojom odbore, neskôr by
mal pokračovať vo vzdelávaní v centrách pre chirurgiu bázy
lebky. Mal by sa zúčastňovať na kurzoch venovaných tejto
problematike, mal by mať dostatok tréningu na kadaveroch
a okrem chirurgického tréningu súčasne vedecky pracovať
v danej oblasti. Okrúhle stoly boli tiež venované manažmentu
vestibulárnych neurinómov a kmeňovej implantácii. Zaujímavý blok prednášok bol aj o endonazálnej chirurgii, kde boli
odprezentované práce o endoskopických dekompresiách orbity, zrakového nervu a duraplastikách. Na 2. deň inštruktážny
kurz o klasifikácii chirurgických prístupov na prednú bázu
lebky viedli A. Kassam a C. Snydermann z Centra pre minimálne invazívnu neurochirurgiu v Pittsburghu. Ako uviedli,
súčasné pokroky v endoskopickej chirurgii dovoľujú transnazálny prístup k prednej báze od čelovej dutiny až po C2
v sagitálnej rovine a od tureckého sedla k jugulárnemu bulbu
v koronálnej rovine. Toto vedie k potrebe štandardizácii klasifikácie prístupov. Na základe ich vlastných skúseností so 400
endoskopickými výkonmi na báze lebky rozdeľujú prístupy
v sagitálnej rovine na transkribriformný, transplanárny,
selárny, transkliválny a transodontoidný. K prístupom v koronárnej rovine patria transkavernózny, transpterygoidný
a transpetrózny. Treba pripomenúť, že všetky prístupy a operácie sa uskutočňujú endoskopicky a transnazálne. V kľúčovej
prednáške prof. A. Stamm (Sao Paulo) zhodnotil výrazné zmeny v chirurgii bázy lebky s vývojom endoskopickej chirurgie
a špeciálnych chirurgických inštrumentov. Zdôraznil, že napriek nízkej morbidite, malým množstvom komplikácií, problémy infekcie postoperačnej likvorey a ťažko kontrolovanému
intradurálnemu krvácaniu stále existujú. Blok prednášok bol
zameraný aj na rekonštrukciu defektov po resekciách tumorov
bázy lebky. Rekonštrukcia lokálnymi lalokmi sa odporúča, ak
ide o primárnu operáciu, a ak pacient predtým neabsolvoval
RAT. V ostatných prípadoch sa využívajú mikrovaskulárne
CHOR_HK_2/05_55-56
9/25/05
7:05 PM
Page 56
56
volné laloky. Ďalšie bloky prednášok sa zameriavali na riešenie neurinómov kraniálnych nervov, hlavne n. VII, neurorádiológii, rádioonkológii, chirurgii hypofýzy, mamažmentu meningeómov v oblasti bázy lebky, využívaniu navigačnej techniky.
Veľmi zaujímavá bola prednáška prof. U. Fischa (Zürich), ktorý referoval o využití infratemporálneho prístupu typu C na resekciu malígnych tumorov strednej bázy lebky, konkrétne pri
rekurentnom nazofaryngeálnom karcinóme a adenoidne cystickom karcinóme nosohltana. O novom chirurgickom prístupe, tzv. cervikopterygoidálnom, k strednej báze lebky prednášal prof. W. Draf. Tento prístup indikujú pri benígnych tumoroch pterygoidnej jamy a nosohltana, tiež pri dobre definovaných malígnych tumoroch, napr. rekurentný nazofaryngeálny karcinóm po RAT. Posledný deň odborného progamu som
absolvoval inštruktážny kurz u prof. H. Stammbergera (Graz),
ktorý prehľadne odprezentoval kompletný mamažment na operačnej sále počas endoskopických endonazálnych operácií
a vlastnými skúsenosťami podporil, ako jednu z metód voľby,
endoskopický prístup na operácie lézií prednej a strednej bázy
lebky. Posledné bloky prednášok sa venovali malignitám prednej bázy lebky, liečbe orbitálnych tumorov, paragangliomom
a manažmentu ACI.
Na záver treba vyzdvihnúť vysokú odbornú ale aj spoločenskú
úroveň kongresu. Ďalší, 8. kongres Európskej spoločnosti pre
chirurgiu bázy lebky, sa bude konať v roku 2007 v Prahe.
MUDr. Patrik Štefanička
I. ORL klinika, LFUK, SZU, FN Bratislava

Číslo 2, ročník 14, 2005 - Slovenská spoločnosť pre ORL a chirurgiu

Transkript

Podobné dokumenty

MBR

prvni cislo 62.indd

abstrakta ke stažení - Nakladatelství GEUM

Sborník příspěvků RADIAČNÍ ONKOLOGIE 2012

LOKALIZACE METABOLICKÝCH DRAH

final programme - XVII. kongres České ortodontické společnosti