ke stažení

Transkript

ke stažení

Current Opinion in
Allergy and Clinical
Immunology
ČESKÉ A SLOVENSKÉ VYDÁNÍ
ČESKÉ A SLOVENSKÉ VYDANIE
74
Autoimunita a atopická dermatitída
Irene Mittermann, Karl J. Aichberger, Robert Bünder, Nadine Mothes,
Harald Renz a Rudolf Valenta
78
Mikrobiální kolonizace a atopická dermatitida
Antonie Roll, Antonio Cozzio, Barbra Fischer
a Peter Schmid−Grendelmeier
83
Vliv potravinové alergie na atopickou dermatitidu
Thomas Werfel a Kristine Breuer
88
Imunologické a klinické spektrum oneskorených,
liekmi vyvolaných exantémov
Marianne Lerch a Werner J. Pichler
Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology
© 2004 Lippincott Williams & Wilkins
Editors: Mark Ballow, MD, G. Walter Canonica, MD
České a slovenské vydání
Licence poskytnuta vydavatelstvím Lippincott Williams & Wilkins
Výběr článků a odborná redakce: Doc. MUDr. Petr Panzner, CSc.
Vydavatel: Medical Tribune CZ, s. r. o., Na Moráni 5, 128 00 Praha 2
tel.: 224 916 916, fax: 224 922 436; e−mail: mt@medical−tribune.cz, www.medical−tribune.cz
Šéfredaktor: Mgr. Jaroslav Hořejší
Redakce: Mgr. Dagmar Lipovská, Bc. Jitka Štěrbová
Grafická úprava a zlom: Blanka Halašková, Medical Tribune CZ, s. r. o.
Tisk: TISKÁRNA REPROPRINT, s. r. o.
Vychází díky edukačnímu grantu firmy
Medical Tribune CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Allergy
and Clinical Immunology a Current Opinion in Pulmonary Medicine. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření
v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Lippincott Williams & Wilkins a Medical Tribune CZ, s. r. o. je zakázáno.
Redakce neodpovídá za obsah uveřejněné reklamy.
© 2004 Medical Tribune CZ, s. r. o.
ISSN 1214−472X
Registrováno MK ČR pod č. j. E 14820
Autoimunita a atopická dermatitída
Irene Mittermann, Karl J. Aichberger, Robert Bünder,
Nadine Mothes, Harald Renz a Rudolf Valenta
Úvod
Význam prehľadu
Veľké percento pacientov postihnutých atopickou
dermatitídou vytvára IgE autoprotilátky proti širokému
spektru ľudských proteínov. Táto práca podáva prehľad
o dôkazoch autoimunitných mechanizmov u atopickej
dermatitídy a naznačuje nové patologické mechanizmy,
ktoré by mohli hrať úlohu pri tomto ochorení.
Aktuálne výsledky
Ukázalo sa, že pacienti s atopickou dermatitídou vykazujú
IgE autoreaktivitu proti humánnym proteínom. Tieto
autoantigény sú prítomné v rôznych druhoch buniek
a tkanív. Na molekulárnej úrovni sa podarilo identifikovať,
klonovať a popísať komplementárne DNA, ktoré kódujú IgE
autoantigény. Pomocou purifikovaných rekombinantných
IgE autoantigénov sa podarilo na vzorových modeloch
preukázať, že IgE autoimunita môže byť u atopickej
dermatitídy patogenetickým mechanizmom. Navyše sa
ukázalo, že koncentrácie IgE autoprotilátok sa spájajú so
stupňom závažnosti ochorenia.
Súhrn
Pacienti postihnutí ťažkou formou atopie vytvárajú IgE
autoprotilátky proti rôznym humánnym proteínom.
Koncentrácie IgE autoprotilátok korešpondujú so stupňom
závažnosti ochorenia. K patogenéze atopickej dermatitídy
môže prispievať niekoľko mechanizmov IgE autoimunity.
Kľúčové slová
atopická dermatitída, IgE autoreaktivita, autoimunita
Skratky
α−NAC α−reťazec komplexu spojeného s humánnym
počiatočným polypeptidom (nascent polypeptide−
associated complex)
DFS70 husté jemné bodky (dense fine speckles) veľkosti 70 kD
LEDGF rastový faktor lentiformného epitelu (lens
epithelium derived growth factor)
MnSOD mangán superoxid dismutáza
Th1
pomocné bunky T typu 1
Th2
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:367–371
© 2004 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
a
a,b
c
a
c
Adresa pre korešpondenciu: Professor Dr Rudolf Valenta, Department of
Pathophysiology, Division of Immunopathology, Vienna General Hospital,
Medical University of Vienna, Waehringer Guertel 18−20, A−1090 Vienna, Austria
74
Tab. 1 Humánne IgE−reaktívne autoantigény, ktoré sa spájajú
s atopickou dermatitídou
Autoantigény
Identita sekvencií, funkcia
Hom s 1
Identita sekvencií so SART−1, antigén
rozpoznávaný cytotoxickými bunkami T
pacientov s karcinómom
Hom s 2
Alfa−reťazec komplexu viazaného na
[9,17,35]
humánny počiatočný polypeptid, potrebný
pre selekciu na základe špecifického
signálu a translokáciu intracelulárnych
proteínov, fylogeneticky dobre zachovávaný
Hom s 3
Identita sekvencií s humánnym proteínom
BCL7B, opisovaným ako údajný onkogén
[9]
Hom s 4
Kalcium viažuci proteín, fylogeneticky
dobre zachovávaný
[9]
a a
Mittermann I; Aichberger KJ; Bünder R; Mothes N; Renz H; Valenta R
Department of Pathophysiology, Division of Immunopathology, b Division of
Hematology and Hemostaseology, Department of Internal Medicine I, Vienna
General Hospital, Medical University of Vienna, Vienna, Austria, cDepartment
of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, University of Marburg,
Marburg, Germany
E−mail: [email protected]
Atopická dermatitída je chronické recidivujúce svrbivé ochorenie kože, ktoré postihuje do 5 % dospelej populácie a do 10 %
detí. Často sa v neskorších fázach života vyvíja do astmy
a alergickej rinitídy [1]. Atopická dermatitída má dve fázy. Iniciálnu fázu s akútnymi léziami a s prevažujúcimi cytokínmi T
pomocných buniek typu 2 (Th2), za ktorou nasleduje druhá fáza
Th1, ktorá sa spája s ekzamatóznymi léziami chronickej atopickej dermatitídy. V tomto ohľade je atopická dermatitída odlišná od iných foriem akútnych alergických ochorení, pretože sa
prejavuje zmiešanou reakciou I. typu hypersenzitivity a reakciou
podobnou IV. typu hypersenzitivity. Odpoveď Th1 sa spája
s prevahou interferónu-γ a IL-12, zatiaľ čo imunitná odpoveď
Th2 sa spája s prevahou IL-4, IL-5 a IL-13 [2].
Pacienti s atopickou dermatitídou majú často zvýšené sérové
koncentrácie IgE a sú senzibilizovaní voči rôznym environmentálnym alergénom. Taktiež sa ale vie, že exacerbácie ochorenia
sa objavujú aj bez prítomnosti expozície environmentálnym alergénom [3].
Odhalenie podobností medzi exogénnymi alergénmi a humánnymi proteínmi a dôkaz IgE autoreaktivity viedli k preskúmaniu už dávnejšie opísaného pozorovania, že niektorí alergickí
pacienti majú schopnosť IgE reaktivity proti humánnym proteínom. Po objavení profilínu ako IgE definovaného autoantigénu [4] hľadali ďalšie skupiny vedcov IgE skríženú reaktivitu
medzi exogénnymi a endogénnymi antigénmi [5–7]. V rovnakom čase sa dokázalo, že veľké percento pacientov postihnutých atopickou dermatitídou vykazuje IgE autoreaktivitu voči
širokému spektru ľudských proteínov, exprimovaných na rôznych typoch buniek a tkanív [8]. V protiklade s tým nevykazu-
Hom s 5
Cytokeratín II. typu, zložka cytoskeletu
cicavcov
DFS70/LEDGF Hustý jemný bodkovitý proteín 70 taktiež
popisovaný ako rastový faktor odvodený
od lentiformného epitelu a transkripčný
koaktivátor
Literatúra
[15]
[9]
[20]
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:74−77
Autoimunita a atopická dermatitída – Mittermann et al.
Obr. 1 Časová priamka
1991
Štrukturálna podobnosť
medzi exogénnymi
alergénmi a ľudskými
proteínmi
1996
Systematické vyhľadávanie
IgE autoprotilátok
u pacientov s atopickým
ochorením
1998
2002
Molekulárna
charakteristika
IgE autoantigénov
IgE autoreaktivita
ako ukazovateľ
chronického zápalu
2004
Zvierací
model pre
IgE autoimunitu
Dôkazy svedčiace pre autoimunitu u atopickej dermatitídy.
jú atopický jedinci, ktorí trpia miernymi formami alergie, ako
napríklad alergickou rinokonjunktivitídou, a tiež zdraví jedinci
žiadnu IgE autoreaktivitu [8]. Navyše sa ukázalo, že koncentrácie IgE autoprotilátok korešpondujú so závažnosťou chronického atopického ochorenia [9,10]. Doteraz nebolo možné identifikovať hlavné autoantigény spojené s IgE, pretože pacienti postihnutí ťažkou formou atopie vykazujú IgE autoreaktivitu voči
širokej škále autoantigénov. Napriek všetkému sa niekoľko IgE
autoantigénov podarilo identifikovať pomocou klonovania
s komplementárnou DNA a tieto autantigény sa označili ako rekombinantné autoantigény (tab. 1) [9]. Časová línia na obr. 1
sumarizuje pozorovania týkajúce sa autoimunity a atopie.
Štrukturálna podobnosť medzi exogénnymi
alergénmi a humánnymi proteínmi:
skrížená reaktivita medzi environmentálnymi
a humánnymi proteínmi
Molekulárna analýza environmentálnych alergénov ukázala
štrukturálné a funkčné podobnosti medzi exogénnymi, environmentálnymi alergénmi a humánnymi proteínmi [4–7,11].
Humorálna a bunkami sprostredkovaná autoreaktivita proti
skrížene reagujúcim ľudským proteínom sa dokázala v prípade profilínu, všadeprítomného proteínu viažuceho aktín. Dokázalo sa, že IgE protilátky od alergických jedincov sa viažu na
humánny profilín a navyše humánny profilín indukoval uvoľnenie histamínu z krvných bazofilov u jedincov alergických na
profilín [4]. O niekoľko rokov neskôr sa dokázalo, že mangán
superoxid dismutáza (MnSOD), enzým katalyzujúci dismutáciu superoxidových radikálov [5], ribozómového proteínu P2
[6] a cyklofilínov [7], je schopná viazať IgE protilátky zo séra
pacientov senzibilizovaných voči príslušným alergénom plesne
Aspergillus fumigatus. Humánna forma MnSOD a MnSOD
z A. fumigatus, ako aj ribozómový proteín P2, vyvolali proliferáciu periférnych mononukleárnych buniek u jedincov alergických na A. fumigatus. Navyše rekombinantná humánna
MnSOD a proteín P2 a tiež cyklofylín B vyvolali kožné reakcie včasného typu u pacientov senzibilizovaných na zhodné
proteíny plesní [5–7]. Novšie pozorovania dokázali, že za skríženú reaktivitu zodpovedá vysoký stupeň zhody medzi sekvenciami exogénnych alergénov a uvedenými ľudskými proteínmi. Za skríženú reaktivitu môže byť ale zodpovedná aj podobnosť na štrukturálnej úrovni, bez bližšej zhody v sekvenciách
(t.j. molekulárne mimikry) [12,13]. Napriek pozorovaniam skríženej reaktivity nebolo jasné, či IgE skrížená reaktivita medzi
environmentálnymi alergénmi a ľudskými proteínmi predstavuje čistý epifenomén, alebo sa spája s určitými ochoreniami,
resp. ich prejavmi.
Charakterizácia IgE reaktívnych
autoantigénov
S cieľom preskúmať možný význam IgE autoreaktivity, sa urobil systematický výskum IgE autoprotilátok u pacientov postihnutých rôznymi prejavmi imunologicky sprostredkovaných
ochorení (napr. atopickou dermatitídou, alergickou rinokonjunktivitídou, urtikáriou, autoimunitnými ochoreniami) [8]. Novšie
štúdie ukázali, že IgE autoreaktivita sa objavuje často u pacientov
postihnutých ťažkými a chronickými formami atopie (napr. atopickou dermatitídou). Nedávno publikovaná štúdia [14] tieto
predchádzajúce zistenia potvrdila. Systematicky sa zisťovala
molekulárna charakteristika IgE definovaných autoantigénov.
Použijúc sérové IgE autoprotilátky od pacientov s atopickou dermatitídou sa izolovali komplementárne DNA, ktoré kódujú IgE
reaktívne autoantigény a tie sa ďalej charakterizovali (tab. 1).
Využili sa k tomu knižnice komplementárnej, u ľudí sa exprimujúcej DNA. Pomocou klonovania sa do dnešných dní podarilo opísalo päť IgE autoalergénov:
1) Autoalergén označený Hom s 1 sa intenzívne exprimuje
v epidermis, ale aj v iných cieľových orgánoch atopie
(pľúcach, gastrointestinálnom trakte) [15]. Hom s 1 má takmer
úplne zhodnú sekvenciu so SART-1, autoantigénom rozpoznávaným cytotoxickými bunkami T pacientov trpiacich skvamóznou rakovinou ezofagu [16].
2) Hom s 2 je α reťazec komplexu spojeného s humánnym počiatočným polypeptidom (α-NAC). Podobne ako ochranné
molekuly sa Hom s 2 zúčastňuje pri výbere a translokácii intracelulárnych proteínov a môže taktiež slúžiť ako transkripčný koaktivátor [9,17]. α-NAC je významný termostabilný
proteín, ktorý vyvolává špecifickú lymfoproliferatívnu odpoveď v mononukleárnych bunkách periférnej krvi u senzibilizovaných pacientov s atopickou dermatitídou [17].
3) Hom s 3, BLC7B je pravdepodobným onkogénom [9].
4) Hom s 4 je doteraz necharakterizovaný proteín, ktorý obsahuje vo svojich sekvenciách kalcium viažúce domény [9].
5) Hom s 5 tvorí centrálnu časť humánneho cytokeratínu II
(tab. 1) [9].
Všetky tieto autoalergény predstavujú intracelulárne proteíny, ktoré sú prítomné v rôznych typoch tkanív a buniek
a plnia dôležité biologické funkcie. Nakoľko môžu intracelulárne autoantigény prispievať k ochoreniu nastolili experimenty, ktoré pátrali po prítomnosti imúnnych komplexov s IgE
autoalergénmi v sére pacientov s atopickou dermatitídou. Niektoré z IgE autoantigénov (Hom s 1, Hom s 3) sa vskutku našli
vo forme cirkulujúcich IgE imúnnych komplexov v sére senzibilizovaných pacientov [9,15]. Novšie poznatky ukázali, že
sa cirkulujúce komplexy IgE autoalergénov môžu dostať do
75
cieľových orgánov atopie a viazať sa prostredníctvom receptora Fcε na efektorové a indukujúce bunky atopie. Následne
vyvolávajú alergické reakcie v miestach vzdialených od miesta, odkiaľ pochádzajú.
Charakterizácia IgG reaktívnych
autoantigénov
Sérové antinukleárne protilátky u pacientov so systémovými
reumatoidnými ochoreniami, akými sú systémový lupus erythematodes, skleroderma a Sjögrenov syndróm, sú dobre známe
a ich profil je veľmi charakteristický pre každé ochorenie [18].
Pred nedávnom sa protilátky proti nukleárnym proteínom našli
aj u pacientov s atopickou dermatitídou [19,20]. Zistilo sa, že
približne 30 % pacientov s atopickou dermatitídou má antinukleárne protilátky. Neexistovala ale korelácia medzi pozitívnymi
antinukleárnymi protilátkami a zvýšenými koncentráciami IgE,
eozinofíliou, trvaním ochorenia, alebo prítomnosťou respiračnej
atopie. Navyše sa antinukleárne protilátky zistili aj v sére zdravých jedincov a to u 20 % [21].
IgG ako aj IgE protilátky proti 70 kD antigénu (DFS70) sa
zistili u pacientov s atopickou dermatitídou, najmä u pacientov
s dermatitídou tváre [20]. DFS20 sa pôvodne považoval za nukleárny antigén u pacientov s intersticiálnou cystitídou, zápalovým ochorením močového mechúra [22]. DFS70 sa ale pomocou
autoprotilátok našiel aj u iných atopických alebo zápalových
ochorení, akými sú astma [20], starecká katarakta [23] a VogtKoyanagi-Harada ochorenie [24]. DFS70 sa popisuje aj ako transkripčný koaktivátor p75 [25] a epiteliálny rastový faktor (LEDGF).
DFS70/LEDGF je prevažne prítomný v jadre aktívne sa deliacich buniek a exprimuje sa v rôznych ľudských tkanivách [23–25].
Zistilo sa, že LEDGF stimuluje rast a prežívanie mnohých typov
buniek a že anti-LEDGF protilátky navodzujú apoptózu fibroblastov, keratinocytov a lentikulárnych epiteliálnych buniek. Navyše
LEDGF sa vo zvýšenej miere objavuje po tepelnom a oxidačnom
strese a je schopný aktivovať expresiu stresových génov [27].
Taktiež sa ukázalo, že LEDGF podlieha kaspázamy riadenému štiepeniu počas apoptotickej smrti bunky. Štiepenie prerušuje
jeho funkciu podporujúcu prežívanie [28]. Tento fakt sa v minulosti
predpokladal u IgE reaktívnych autoantigénov [29,30].
IgE autoimunita a exacerbácia atopickej
dermatitídy: IgE autoreaktivita, ukazovateľ
chronického zápalu
Pacienti s atopickou dermatitídou s IgE autoprotilátkami majú
sklon trpieť ťažšími kožnými prejavmi ako tí pacienti, u ktorých
sa IgE autoprotilátky nedajú zistiť. IgE autoreaktivita stúpla, keď
sa kožné symptómy zhoršili po kontakte s environmentálnymi
alergénmi [9,30]. Počas exacerbácie kožných prejavov IgE autoprotilátky stúpli výrazne [9,10]. Nápadný pokles protilátkovej
IgE reaktivity proti humánnym proteínom sa pozoroval
u pacientov s atopickou dermatitídou počas liečby systémovo
podávaným cyklosporínom A [10]. Zlepšenie kožných lézií sa
spájalo s poklesom IgE autoreaktivity. Keď sa kožné príznaky
zhoršili počas kontaktu s exogénnym alergénom, IgE autoreaktivita stúpla [10]. Všetky uvedené zistenia poukazujú na to, že
IgE autoreaktivita môže slúžiť ako diagnostický ukazovateľ chronického atopického zápalu.
76
Ako môže IgE autoreaktivita prispievať
k ochoreniu
Prinajmenej je možné uvažovať o dvoch možných patologických
mechanizmoch závislých na IgE autoreaktivite. V prvom prípade
môžu autoalergény skrížene reagovať s IgE autoprotilátkami,
ktoré sú viazané na efektorových bunkách. Takto pomocou
uvoľnenia zápalových, anafylaktogénnych mediátorov vyvolajú alergické symptómy včasného typu. Tento mechanizmus podporujú zistenia, že IgE autoantigény boli schopné uvoľniť histamín z bazofilov a vyvolať kožné reakcie včasného typu [4–7].
V tomto kontexte sa zisťovalo, či môžu mať IgE autoantigény
vzťah k faktorom uvoľňujúcim histamín, závislým na IgE. Na
IgE závislá schopnosť uvoľňovať histamín sa definovala ako vlastnosť séra atopických pacientov aktivovať bazofily bez pridania
alergénov [31,32]. Zvádza to k uvažovaniu, že tento jav môže
byť spôsobený imúnnymi komplexami, ktoré sa zistili medzi IgE
a autoalergénmi. Výsledok nedávno publikovanej štúdie bol ale
taký, že IgE autoreaktivita a na IgE závislé uvoľňovanie histamínu predstavujú dosť odlišné fenomény, ktoré nie sú vzájomne prepojené [33].
Druhou možnosťou, ako sa IgE autoreaktivita a IgE autoantigény podieľajú na ochorení, je aktivácia autoreaktívnych buniek T. Autoreaktívne bunky T môžu byť aktivované
prostredníctvom IgE protilátkami sprostredkovanej prezentácie
autoalergénov dendritickými bunkami alebo monocytmi. Inou
možnosťou je, že IgE autoantigény aktivujú bunky T cez nonIgE závislé mechanizmy. Prítomnosť buniek T, ktoré rozpoznávajú IgE autoantigény, sa aj skutočne potvrdila u atopických pacientov [17]. Ďalšou možnosťou, ako študovať patologický význam autoreaktivity, je využiť experimenty na zvieratách. Podľa
kritérií Roseho má autoreaktivita patogenický význam, keď sú
splnené nasledovné podmienky: dôkaz prenosu patogenetických
protilátok alebo patogenetických buniek T; opakovanie autoimunitného ochorenia na experimentálnom zvieracom modeli
pomocou imunizácie autoantigénmi a diagnóza autoimunitného ochorenia na základe klinických prejavov [34].
Len nedávno sa zistilo, že senzibilizácia myší s veľmi konzervovaným IgE autoantigénom α-NAC vyvolal včasnú, ako aj
chronickú manifestáciu atopie u myšieho modelu [35]. Myši
imunizované humánnym alebo murinným α-NAC vykazovali
IgE autoreaktivitu, na IgE závislé kožné reakcie včasného typu
a symptómy astmy. Bolo pozoruhodné, že autosenzibilizované
myši vyvinuli zmiešaný typ Th2 a Th1 autoreaktivity, podobne
ako sa to pozorovalo u pacientov, ktorí mali IgE autoprotilátky
a ktorí trpeli ťažkými a chronickými formami atopie. Posledne
menovaná štúdia bola preto prvou štúdiou, ktorá dokázala, že
IgE autosenzibilizácia môže spôsobovať ochorenie u experimentálneho zvieracieho modelu [35].
Záver
Pribúdajú dôkazy, že IgE autoreaktivita ako aj iné autoimunitné
fenomény sa často objavujú u atopickej dermatitídy a môžu sa
spájať so závažnosťou ochorenia. Navyše sa dokázalo, že autosenzibilizácia môže u myší vyvolať zmiešanú Th2/Th1 autoimunitu, ktorá má podobné črty, ako v prípade atopickej dermatitídy. Všetky tieto zistenia poukazujú na možnú úlohu IgE
autoreaktivity v patogenéze atopickej dermatitídy.
Literatúra
1. Leung DY. Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic
intervention. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:860−876.
2. Leung DY, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003; 36:151−160.
3. Leung DY. Role of IgE in atopic dermatitis. Curr Opin Immunol 1993; 5:956−962.
4. Valenta R, Duchene M, Pettenburger C, et al. Identification of profilin as a
novel pollen allergen: IgE autoreactivity in sensitized individuals. Science
1991; 253:557−560.
5. Crameri R, Faith A, Hemmann S, et al. Humoral and cell−mediated autoim−
munity in allergy to Aspergillus fumigatus. J Exp Med 1996; 184:265−270.
6. Meyer C, Appenzeller U, Seelbach H, et al. Humoral and cell−mediated
autoimmune reactions to human acidic ribosomal P2 protein in individuals
sensitized to Aspergillus fumigatus. J Exp Med 1999; 189:1507−1512.
7. Appenzeller U, Meyer C, Menz G, et al. IgE−mediated reactions to autoanti−
gens in allergic diseases. Int Arch Allergy Clin Immunol 1999; 118:193−196.
8. Valenta R, Maurer D, Steiner R, et al. Immunoglobulin E responses to hu−
man proteins in atopic patients. J Invest Dermatol 1996; 107:203−207.
9. Natter S, Seiberler S, Hufnagl P, et al. Isolation of cDNA clones coding for
IgE autoantigens with serum IgE from atopic dermatitis patients. FASEB J
1998; 12:1559−1569.
10. Kinaciyan T, Natter S, Kraft D, et al. IgE autoantibodies monitored in a patient
with atopic dermatitis under cyclosporin A treatment reflect tissue damage.
J Allergy Clin Immunol 2002; 109:717−719.
11. Spitzauer S, Schweiger C, Sperr WR, et al. Molecular characterization of
dog albumin as a cross−reactive allergen. J Allergy Clin Immunol 1994;
93:614−627.
12. Fedorov AA, Ball T, Mahoney NM, et al. The molecular basis for allergen
cross−reactivity: crystal structure and IgE epitope mapping of birch pollen
profilin. Structure 1997; 5:33−45.
13. De Marino S, Morelli MAC, Fraternali F, et al. An immunoglobulin fold in
a major plant allergen: the solution structure of Phl p 2 from timothy grass
pollen. Structure 1999; 7:943−952.
14. Kortekangas−Savolainen O, Peltonen S, Pummi K, et al. IgE−binding compo−
nents of cultured human keratinocytes in atopic eczema/dermatitis syndrome
and their crossreactivity with Malassezia furfur. Allergy 2004; 59:168−173.
15. Valenta R, Natter S, Seiberler S, et al. Molecular characterization of an
autoallergen, Hom s 1, identified by serum IgE from atopic dermatitis pa−
tients. J Invest Dermatol 1998; 111:1178−1183.
16. Shichijo S, Nakao M, Imai Y, et al. A gene encoding antigenic peptide of
human squamous cell carcinoma recognized by cytotoxic T lymphocytes. J
Exp Med 1998; 187:277−288.
17. Mossabeb R, Seiberler S, Mittermann I, et al. Characterization of a novel
isoform of α−nascent polypeptide−associated complex as IgE−defined auto−
antigen. J Invest Dermatol 2002; 119:820−829.
18. von Muhlen CA, Tan EM. Autoantibodies in the diagnosis of systemic rheu−
matic diseases. Semin Arthritis Rheum 1995; 24:323−358.
19. Ohkouchi K, Mizutani H, Tanaka M, et al. Anti−elongation factor−1α autoanti−
body in adult atopic dermatitis patients. Int Immunol 1999; 11:1635−1640.
20. Ochs RL, Muro Y, Si Y, et al. Autoantibodies to DFS 70 kD/transcription
coactivator p 75 in atopic dermatitis and other conditions. J Allergy Clin
Immunol 2000; 105:1211−1220.
21. Watanabe A, Kodera M, Sugiura K, et al. Anti−DFS70 antibodies in 597
healthy hospital workers. Arthritis & Rheumatism 2004; 50:892−900.
22. Ochs RL, Stein TW, Peebles CL, et al. Autoantibodies in interstitial cystitis.
J Urol 1994; 151:587−592.
23. Singh DP, Ohguro N, Kikuchi T, et al. Lens epithelium−derived growth fac−
tor: effects on growth and survival of lens epithelial cells, keratinocytes, and
fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun 2000; 267:373−381.
24. Yamada K, Senju S, Shinohara T, et al. Humoral immune response direc−
ted against LEDGF in patients with VKH. Immunology Lett 2001; 78:161−
168.
25. Ge H, Si Y, Roeder RG. Isolation of cDNAs encoding novel transcriptional
coactivators p52 and p75 reveals an alternate regulatory mechanism of
transcriptional activation. EMBO J 1998; 17:6734−6729.
26. Ayaki M, Sueno T, Singh DP, et al. Antibodies to lens epithelium−derived
growth factor (LDGF) kill epithelial cells of whole lenses in organ culture.
Exp Eye Res 1999; 69:139−142.
27. Singh DP, Fatma N, Kimura A, et al. LEDGF binds to heat shock and stress−
related element to activate the expression of stress−related genes. Bio−
chem Biophys Res Comm 2001; 283:943−955.
28. Wu X, Daniels T, Molinaro C, et al. Caspase cleavage of the nuclear auto−
antigen LEDGF/p75 abrogates its pro−survival function: implications for au−
toimmunity in atopic disorders. Cell Death Differ 2002; 9:915−925.
29. Seiberler S, Bugajska−Schretter A, Hufnagl P, et al. Characterization of IgE−
reactive autoantigens in atopic dermatitis. 1. Subcellular distribution and tis−
sue−specific expression. Int Arch Allergy Immunol 1999; 120:108−116.
30. Seiberler S, Natter S, Hufnagl P, et al. Characterization of IgE−reactive au−
toantigens in atopic dermatitis. 2. A pilot study on IgE versus IgG subclass
response and seasonal variation of IgE autoreactivity. Int Arch Allergy Im−
munol 1999; 120:117−125.
31. MacDonald SM, Rafner T, Langdon J, Lichtenstein LM. Molecular identifi−
cation of an IgE−dependent histamine−releasing factor. Science 1995;
269:688−690.
32. Schroeder JT, Lichtenstein LM, MacDonald SM. An immunoglobulin E−de−
pendent recombinant histamine−releasing factor induces interleukin−4 se−
cretion from human basophils. J Exp Med 1996; 183:1265−1270.
33. Budde IK, de−Heer PG, Natter S, et al. Studies on the association between
immunoglobulin E autoreactivity and immunoglobulin E−dependent hista−
mine−releasing factors. Immunology 2002; 107:243−251.
34. Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky’s
postulates revisited). Immunol Today 1993; 14:426−430.
35. Buender R, Mittermann I, Herz U, et al. Induction of auto−allergy with an
environmental allergen mimicking a self protein in a murine model of expe−
rimental allergic asthma. J Allergy Clin Immunol (in press).
77
Mikrobiální kolonizace a atopická dermatitida
Antonie Roll, Antonio Cozzio, Barbra Fischer a Peter Schmid−Grendelmeier
Význam přehledu
Atopická dermatitida je chronický relabující svědivý zánět
kůže, který postihuje 10–20 % dětské a 1–3 % dospělé
populace na celém světě. Její prevalence stoupá ve vysoce
industrializovaných zemích. V článku je uveden přehled
relevantních studií publikovaných od června 2002, které se
zabývají imunologickými mechanismy u atopické
dermatitidy, s důrazem na úlohu mikrobiálního osídlení.
Aktuální výsledky
Během posledních dvou let je věnováno mnoho pozornosti
mechanismům a vyvolávajícím faktorům, které jsou příčinou
zvýšené mikrobiální kolonizace atopické kůže. Zdá se, že
významnou roli hraje Staphylococcus aureus, který zhoršuje
průběh nemoci produkcí superantigenu indukujícího
výraznou proliferaci lymfocytů T s podporou produkce
cytokinů typu Th2 (pomocné T lymfocyty). Malassezia
species navíc zřejmě vyvolává a udržuje zánět kůže
následující po senzibilizaci, i když zatím nebyl přesně
popsán imunologický mechanismus tohoto procesu.
Všechny tyto mikroorganismy jsou považovány nejen za
příčinné faktory vzniku onemocnění, ale také za faktory,
které svým působením na imunitní systém zodpovídají za
přetrvávání aktivity nemoci.
Souhrn
Nové poznatky týkající se úlohy mikroorganismů a jejich
klíčového vlivu na reakce imunitního systému u atopické
dermatitidy mohou být z hlediska terapie významné.
Na jejich základě mohou být pacienti s tímto onemocněním
léčeni i jinou než protizánětlivou léčbou.
Klíčová slova
Atopická dermatitida, Malassezia, mikrobiální kolonizace,
Staphylococcus aureus, superantigen
Department of Dermatology, University Hospital, Zurich, Switzerland
Adresa pro korespondenci: Peter Schmid−Grendelmeier, Allergy Unit,
Department of Dermatology, University Hospital, 8091 Zurich, Switzerland
Použité
AD
APC
APT
SPT
78
zkratky
atopická dermatitida
antigen prezentující buňka (antigen−presenting cell)
kožní epikutánní test (atopy patch test)
kožní prick test (skin prick test)
Úvod
Atopická dermatitida je chronický relabující vysoce svědivý zánět kůže. Prevalence je celosvětově v rozmezí 10–20 % u dětí
a 1–3 % u dospělých [1]. Během posledních několika let byl pozorován nárůst prevalence ve vysoce industrializovaných zemích,
zejména ve vyšších sociálních vrstvách populace a v městských
oblastech [2].
Vznik atopické dermatitidy je výsledkem komplexu vzájemného působení různých faktorů, z nichž lze uvést vlivy prostředí,
farmakologické abnormality, poruchu ochranné kožní bariéry,
genetickou dispozici a imunologické pochody, které byly potvrzeny
v četných experimentálních a epidemiologických studiích.
Mezi četnými zúčastněnými faktory hraje významnou roli
kožní hyperreaktivita, nepřiměřená imunitní reakce na různé
bakterie, plísně a další mikroorganismy a sekundární infekce,
a to nejen jako vyvolávající příčina, ale také jako faktor zodpovědný za přetrvávání aktivity onemocnění.
Akutní ekzematické léze jsou charakterizovány zarudnutím,
serózní exsudací a exkoriací, zatímco pro chronickou fázi je typická lichenifikace a suché fibrotické papuly. Klinickým projevem
sekundární infekce atopické dermatitidy je impetiginizace a povrchové pustuly.
Protože atopická dermatitida často vede ke vzniku astmatu
a alergické rýmy (tzv. „atopický pochod“) [3], je protizánětlivá
léčba mikrobiální kolonizace naprosto nutná. V budoucnu jsou
očekávány i další nové způsoby terapie.
Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus je u pacientů s atopickou dermatitidou jednou z predominantních bakterií v důsledku změněné struktury
kůže charakterizované poruchou kožní bariéry, zánětem povrchové vrstvy dermis a defektem imunity.
Mnoho studií prokázalo, že rozsah kolonizace S. aureus koreluje s aktivitou atopické dermatitidy [4]. U více než 90 % pacientů
s atopickou dermatitidou je prokázána masivní kožní kolonizace S. aureus (až 107 kolony-formních jednotek/cm2 nemocné
kůže) [5]. Je to významné zjištění, jestliže víme, že u zdravého
jedince je prevalence kolonizace S. aureus přibližně 5 % [6].
S. aureus může být izolován z kožní léze, zejména v intertriginózních oblastech, z nosu i z nepostižené kůže. K narušení primárního obranného systému kůže vede kromě mechanického
poškození (škrábáním) i alkalická hodnota pH a snížená produkce IgA v potu [7,8]. Byly popsány i další faktory přispívající
ke zvýšenému množství S. aureus v atopické kůži a k přetrvávání
zánětu: změněný obsah lipidů ve stratum corneum, adheze exponované extracelulární matrix, změny v odpovídavosti imunitního systému, bakteriální superantigeny a zvýšená produkce
specifického IgE (viz obr. 1 a tab. 1).
Mikrobiální kolonizace a atopická dermatitida – Roll et al.
Obr. 1 Vliv bakteriálních superantigenů na atopickou kůži
Bakteriální superantigen
s adhezními molekulami
Obnažený laminin
a fibronektin
Ceramidy ↓
HBD−2, LL−37 ↓
TSLP
Indukce exprese
CLA/kožní homing
lymfocytů T
SA
Receptor
MHC−II
Regulační lymfocyty T
s poruchou funkce
(CD4+, CD25+)
nebo buňky T (CD4+)
SA
IDEC
Specifický IgE
proti superantigenům
Langerhansova
buňka
IL−4, IL−5, IL−13
Regulační lymfocyty T ↑ makrofágy
Aktivovaný
lymfocyt B
Antigen−specifický Th2 lymfocyt
s receptorem T
CLA = kožní antigen asociovaný s lymfocyty, HBD−2 = β−defenzin 2, IDEC = zánětlivá dendritická epidermální buňka, LL−37 = katelicidin, SA = superantigen,
TSLP = lidský thymový stromální lymfopoetin, ↓ = pokles. Upraveno podle Fischera a spol. [9], se svolením autora.
Defekt lipidové vrstvy a zvýšená exprese
adhezních molekul
V důsledku snížené aktivity kyselé ceramidázy a snížené hladiny ceramidů je u pacientů s atopickou dermatitidou snížena
koncentrace sfingosinu ve stratum corneum. To podporuje kolonizaci S. aureus, protože sfingosin za normálních okolností
vykazuje silný antimikrobní účinek. Podle Arikawy a spol. [10]
je kožní kolonizace S. aureus u atopiků až 200krát vyšší než
u zdravých osob. Jsou důkazy o tom, že u atopiků sám S. aureus
stimuluje hydrolýzu ceramidů ceramidázou bakteriálního původu [11].
Buněčná membrána S. aureus obsahuje navíc adheziny pro
epidermální a dermální laminin a fibronektin, které jsou
v poškozené kůži odkryté, což podporuje kožní adherenci
S. aureus [4]. Přesný mechanismus, jakým S. aureus získává přístup do kůže, není znám, ale uvažuje se o tom, že IL-4 produko-
vaný pomocnými lymfocyty Th2 indukuje syntézu fibronektinu, který v kombinaci s fibrinogenem obsaženým v plazmatickém exsudátu umožňuje vazbu S. aureus na kůži. S. aureus je
schopen opouzdřit se v ochranném biologickém filmu složeném
z hydratované matrix polysacharidů (glykokalix) a proteinů, což
podporuje buněčnou adhezi [12].
Změny v imunologickém profilu
Afinita S. aureus k zánětlivé atopické kůži je větší než ke kůži
normální, přičemž zánět je zprostředkován pomocnými lymfocyty Th2. Předpokládá se, že u pacientů s atopickou dermatitidou
je narušena normální lokální imunologická odpověď kůže na invazi mikrobů. Po získání přístupu k atopické kůži se kolonie
S. aureus nekontrolovaně rozrůstají, protože zde chybí normálně se vyskytující antimikrobní peptidy, např. β-defenzin 2 a katelicidin, které jsou produkovány keratinocyty. Ong a spol. [13]
Tab. 1 Působení mikrobiální kolonizace na imunitní systém pacientů s atopickou dermatitidou
Bakterie
Plísně
Příklad
(1) S. aureus
(1) M. sympodialis
Patofyziologie
(2) Kožní bariéra ↓
(2) Kožní bariéra ↓
(3) LL−37 a HBD−2 ↓
(3) LL−37 a HBD−2 ↓
(4) Hladina ceramidů ↓
(4) APC ↑ (IgFcε ↑)
(5) Aktivita lymfocytů T a makrofágů ↑
(5) Reaktivita lymfocytů T ↑
(6) Adhezní molekuly ↑
(6) IL−10 a TGF−β1 ↑
(7) Superantigen
(8) IL−4, IL−5 a IL−13 ↑
(7) IL−4, IL−5 a IL−13 ↑
(9) Produkce IgE
(8) Produkce IgE
(10) Bakteriální biofilm ↑
(11) CLA ↑
(12) Cytotoxický α−toxin
Terapie
(13) Protiinfekční léčba (prokázán pozitivní efekt na AD)
(9) Antimykotická léčba (pozitivní efekt na AD hlášen v ojedinělých případech)
(14) Protizánětlivá léčba (bakteriální kolonizace ↓)
AD = atopická dermatitida; APC = antigen prezentující buňka; CLA = kožní antigen asociovaný s lymfocyty; HBD−2 = β−defenzin 2; LL−37 = katelicidin;
TGF−β = transformující růstový faktor beta; ↓ = pokles, ↑ = zvýšení.
79
vyšetřili vzorky zánětlivě změněné kůže atopiků imunohistochemicky, imunoblotem a Western-blotem a reakcí s použitím
reverzní transkriptázy. Prokázali deficit katelicidinu a β-defenzinu 2 současně se signifikantně sníženou koncentrací messengerové RNA pro katelicidin a β-defenzin 2.
dnech přiložení textilie byla prokázána vysoce signifikantní redukce S. aureus. Mechanismus antibakteriálního účinku stříbra
zatím není plně objasněn, ale zdá se, že ionty stříbra způsobují
odloučení cytoplazmatické membrány od bakteriální buňky
a ovlivňují replikaci DNA a proteinovou aktivitu.
Bakteriální superantigeny
Fungální kolonizace: úloha Malassezie
S. aureus produkuje až v 65 % případů imunomodulační toxiny,
jako např. stafylokokový enterotoxin A a B a toxin-1 syndromu
toxického šoku. Jedná se proteiny s vysokou molekulární hmotností s vlastnostmi superantigenů [14]. Tyto proteiny vyvolávají
mnoho nemocí, některé z nich jsou provázeny horečkou a šokem. Vysoká imunostimulační potence superantigenů je výsledkem jejich přímého simultánního působení na Vβ doménu
v receptoru pro lymfocyty T a molekulu MHC II na povrchu
antigen-prezentujících buněk (APC) a makrofágů [6]. Superantigeny neaktivují pouze lymfocyty T a makrofágy, ale indukují i homing a diferenciaci lymfocytů T v kůži podporou kožního antigenu asociovaného s lymfocyty. Za tuto podporu zodpovídá produkce cytokinů IL-4 a IL-10, které současně mohou
přispívat k posílení zánětlivé kožní odpovědi [15,16]. V nedávné
studii [17•] bylo prokázáno, že regulační lymfocyty T (CD4+,
CD25+) jsou u pacientů s atopickou dermatitidou podstatně
zvýšeny, ale postrádají imunosupresivní aktivitu stimulovanou
bakteriálními antigeny. Takové regulační lymfocyty T nevykonávají správně svoji funkci v kůži kolonizované S. aureus, který
produkuje superantigen a navíc podporuje aktivaci jiných lymfocytů T a zánětlivou reakci u atopické dermatitidy.
Superantigeny mohou rovněž navodit necitlivost na glukokortikosteroidy, což je jeden z mnoha mechanismů, jakým superantigeny zvyšují intenzitu atopické dermatitidy, a který může
vysvětlit problémy s terapií tohoto onemocnění [18].
Jiný virulentní produkt S. aureus je termolabilní α-toxin, který je cytotoxický pro buněčnou linii keratinocytů [19].
Druh Malassezia patří k lipofilním kvasinkám, které se běžně
nacházejí na povrchu těla lidí, zejména v seboroických lokalizacích, jako je hlava a krk. Protože není schopna syntetizovat
mastné kyseliny, je závislá na jejich exogenním přísunu [27].
Malassezia species, především Malassezia sympodialis, M. globosa a M. restricta, se vyskytuje až u 90 % pacientů s atopickou
dermatitidou, ale ve 34 % se nacházejí i jako součást normální
kožní flóry [28,29]. Zajímavé je, jak prokázal Johansson a spol.
[30•], že senzibilizace k M. sympodialis je přítomna pouze u pacientů s atopickou dermatitidou (67 % ze 132 pacientů), a nikoli
u zdravých kontrol. Senzibilizace byla prokázána buď pozitivním
kožním prick testem, pozitivním epikutánním testem nebo přítomností specifických IgE protilátek proti Malassezii. Z toho vyplývá, že produkce IgE je specifická pouze pro atopickou dermatitidu, neboť se vyskytovala pouze u pacientů s AD; u nikoho
z kontrolní skupiny se nevyskytovala. Zajímavé je, že pozitivita
kožního epikutánního testu byla nalezena přibližně u stejného
počtu pacientů s projevy dermatitidy v oblasti hlavy a krku jako
u pacientů bez těchto projevů. To odporuje předcházejícím pozorováním, podle nichž se alergie na Malassezii vyskytuje zejména
u pacientů s dermatitidou v této oblasti, která je kolonizována
vzhledem k přítomnosti kůže s hojnou produkcí mazu [27].
Do dnešní doby bylo prokázáno v extraktu z Malassezie jedenáct různých komponent schopných vázat IgE (Mal s1–11) a osm
z nich bylo syntetizováno pomocí rekombinantních technologií
k diagnostickým účelům (rMal s1, rMal s5–11) [31–34]. Vzhledem k tomu, že výsledky stanovení senzibilizace pacientů
s atopickou dermatitidou jsou při použití různých vyšetřovacích
metod velmi odlišné (stanovení specifického IgE v systému CAP,
SPT a APT), předpokládá se, že různé molekulární struktury
Malassezie zodpovídají za přecitlivělost buď časnou (detekovatelnou SPT a stanovením IgE), nebo oddálenou (APT). Fischer
a spol. [9] provedli prick testy a epikutánní testy různými rekombinantními alergeny a prokázali senzibilizaci především pro
rMal s5, rMal s6 a rMal s9.
Mechanismy alergické odpovědi však dosud nejsou plně objasněny. Teprve nedávno byly podrobně zkoumány interakce
mezi dendritickými buňkami a Malassezií [35–38]. Malassezia je
pohlcena antigen prezentujícími buňkami po navázání na různé
receptory (např. receptory pro manózu apod.) nebo pinocytózou. Nejdůležitější v první fázi senzibilizace jsou Langerhansovy buňky, exprimující na svém povrchu MHC antigen II. tř.,
jejichž počet je obvykle v atopické kůži zvýšen, a dále i zánětlivé
dendritické epidermální buňky specifické pro atopickou dermatitidu. Tento proces je provázen uvolněním prozánětlivých a imunoregulačních cytokinů z aktivovaných antigen-prezentujících
buněk (TNF-α, IL-1 β, IL-16 a IL-18) a z keratinocytů přítomných v okolí (lidský thymový stromální lymfopoetin), které aktivují migraci lymfocytů Th2, a tedy i Th2 imunitní odpověď.
Dalším důležitým pojítkem mezi kolonizací Malassezia sp.
a atopickou dermatitidou je snížená exprese β-defenzinu 2 v keratinocytech (viz předchozí text). Při normálně fungujícím obranném systému je exprese β-defenzinu 2 zvýšena po pohlcení
Produkce specifického IgE
S. aureus indukuje syntézu specifického imunoglobulinu E namířeného proti stafylokokovému superantigenu přibližně u 57 %
pacientů s atopickou dermatitidou. Byla pozorována pozitivní
korelace koncentrace IgE s tíží onemocnění na rozdíl od zdravých jedinců, u nichž jsou tyto IgE protilátky extrémně vzácné
[20]. Z toho důvodu byl v dřívějších studiích považován za „konvenční antigen“ prokazující aktivitu onemocnění a jako laboratorní parametr zánětu byla vyšetřována koncentrace eosinofilních zánětlivých mediátorů v séru a v moči [21].
Možnosti dlouhodobé a protizánětlivé léčby
Dlouhodobá monoterapie topickými steroidy je omezena pro
četné nežádoucí účinky a vysoké riziko rozvoje rezistence
S. aureus ke kortikosteroidům. V kombinaci s tacrolimem nebo
jiným protizánětlivým lékem steroidy účinně redukují kolonizaci S. aureus. Nové inhibitory kalcineurinu (tacrolimus a pimecrolimus) inhibují transkripci genů různých pomocných cytokinů Th1 a Th2 a zřejmě blokují aktivaci lymfocytů T stafylokokovým superantigenem, zatím bez prokázaných nežádoucích
účinků [22–24]. Topická kyselina fusidová redukuje prevalenci
a hustotu kolonizace S. aureus, aniž by zvyšovala množství rezistentních kmenů S. aureus [25•]. Novým způsobem v léčbě atopické dermatitidy je užití textilií potažených stříbrem [26•]. Tato
metoda je nyní v popředí zájmu, protože už po několika málo
80
Malassezie lidskými keratinocyty, a tím je limitováno další pohlcování Malassezie z extracelulárního prostoru [39]. Tato první
linie obrany je u atopické dermatitidy deficitní a umožňuje
nekontrolované pronikání Malassezia spp. do keratinocytů (viz
tab. 1)
Přítomnost dalších plísní u atopické dermatitidy
Malassezia sp. není jediná plíseň, kterou je možno nalézt v atopické kůži. U více než 40 % pacientů s atopickou dermatitidou
bylo možno identifikovat basidiomycety, např. Cryptococcus diffluens a Cryptococcus liquefaciens, stejně jako u 20 % zdravých jedinců
[40]. V těchto studiích nebyla prokázána přítomnost specifických
IgE protilátek. Kromě jmenovaných kvasinek může podle Fischera a spol. [41] způsobovat ekzémovou kožní lézi u pacientů
s atopickou dermatitidou také Coprinus comatus. Autoři prokázali,
že 12 ze 38 pacientů (32 %) má pozitivní APT a 20 z 38 pacientů
(57 %) pozitivní SPT při použití extraktu C. comatus.
Intestinální kolonizace druhem Candida albicans
Údaje o významu kožní a střevní kolonizace druhem Candida
albicans u pacientů s atopickou dermatitidou jsou nejednotné.
Candida species, zejména C. albicans, se častěji nacházejí v gastrointestinálním traktu u pacientů s atopickou dermatitidou než
u zdravých jedinců. Přesto zatím nejsou důkazy o korelaci mezi
tíží onemocnění a kolonizací. Je prokázána i velká variabilita
v prevalenci pacientů s AD a pozitivním SPT nebo specifickým
IgE proti C. albicans. C. albicans indukuje in vitro vysokou sekreci IL-4 a chemokinů produkovaných makrofágy a jen nízkou
sekreci IFN-γ, což značí imunitní odpověď typu Th2 a možnou
senzibilizaci kvasinkami [42].
Antimykotická terapie ketoconazolem je někdy účinná u dermatitidy s lokalizací na hlavě a krku, je li podávána dlouhodobě
(déle než 3 měsíce) [43]. V současné době není tato léčba doporučována, protože poslední studie neprokázaly rychlé zlepšení
projevů atopické dermatitidy během jednoho měsíce na rozdíl
od léčby topickými steroidy.
Atopie, parazitární infekce a hygienická hypotéza
Po mnoho let byla podporována „hygienická hypotéza“, jejímž
podkladem bylo zjištění, že nárůst prevalence atopie je výrazný
v populaci s vysokou sociální úrovní, zlepšením domácí hygieny
a poklesem infekčních chorob u dětí [44]. Byly vedeny diskuse,
zda mikrobiální antigeny a bakteriální endotoxiny přítomné
v organismu během dětství vedou k převaze Th1 imunitní odpovědi nad proalergickou odpovědí typu Th2. Tato hypotéza byla
vyvrácena teprve nedávno v rozsáhlé kontrolované studii, jíž se
zúčastnilo 307 dětí s AD a 297 zdravých kontrol. Nebylo prokázáno, že expozice infekci v raném věku má protektivní vliv [45••],
zatímco pro rozvoj astmatu byla nalezena inverzní asociace [46].
Navíc se předpokládá, že endoparazitární infekce poskytuje
protektivní imunomodulační účinek proti alergickým onemocněním a atopii tím, že odklání odpověď imunitního systému od
odpovědi Th2. Nedávné studie shodně prokázaly inverzní vztah
mezi infekcí (schistosomiáza a intestinální helmintóza) a inhalační alergií, způsobený zvýšenou produkcí IL-10, který je prozánětlivým cytokinem linie Th2 a regulačním cytokinem lymfocytů T a TGF-β produkovaných jako odpověď na endoparazitární infekci [47,48•]. Lze shrnout, že endoparazitární infekce
mají vliv na inhalační alergie, ale nemají žádný nebo mají jen
velmi omezený vliv na atopickou dermatitidu.
Závěr
V posledních dvou letech vznikl na základě nových poznatků
o vztahu mezi atopickou dermatitidou a mikrobiální kolonizací
důležitý nový pohled na vliv mikroorganismů na průběh onemocnění. Pochopení klíčového významu S. aureus a jeho superantigenu pro iniciaci a modulaci imunologické odpovědi může
přispět k zavedení účinnější léčby, např. topické aplikaci látek
podobných ceramidu. Naproti tomu specifická úloha Malassezia
sp. v imunologické kaskádě vedoucí ke vzniku atopické dermatitidy je zatím nejasná. Užití rekombinantních alergenů přispěje
k objasnění způsobu senzibilizace k Malassezii a lze doufat, že
v budoucnu budou k dispozici nové terapeutické postupy založené na imunoterapii rekombinantními fungálními alergeny.
Odkazy a doporučená literatura
Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě,
byly zvýrazněny:
• = důležitý význam
• • = mimořádný význam
1. Schultz Larsen F, Diepgen T, Svensson A. The occurrence of atopic der−
matitis in north Europe: an international questionnaire study. J Am Acad
Dermatol 1996; 34:760−764.
2. Taylor B, Wadsworth J, Wadsworth M, Peckham C. Changes in the repor−
ted prevalence of childhood eczema since the 1939−45 war. Lancet 1984;
2:1255−1257.
3. Wuthrich B, Schmid−Grendelmeier P. The atopic eczema/dermatitis syn−
drome. Epidemiology, natural course, and immunology of the IgE−associa−
ted (‚extrinsic‘) and the nonallergic (‚intrinsic‘) AEDS. J Invest Allergol Clin
Immunol 2003; 13:1−5.
4. Cho SH, Strickland I, Tomkinson A, et al. Preferential binding of Staphylo−
coccus aureus to skin sites of Th2−mediated inflammation in a murine mo−
del. J Invest Dermatol 2001; 116:658−663.
5. Matsui K, Nishikawa A, Suto H, et al. Comparative study of Staphylococcus
aureus isolated from lesional and non−lesional skin of atopic dermatitis pa−
tients. Microbiol Immunol 2000; 44:945−947.
6. Leung DY. Pathogenesis of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1999;
104:S99−S108.
7. Fartasch M. Epidermal barrier in disorders of the skin. Microsc Res Tech
1997; 38:361−372.
8. Gfesser M, Rakoski J, Ring J. The disturbance of epidermal barrier function
in atopy patch test reactions in atopic eczema. Br J Dermatol 1996; 135:560−
565.
9. Fischer B, Tengvall−Linder M, Flückiger S, et al. Malassezia sympodialis
als krankheitsspezifisches Allergen bei der atopischen Dermatitis. Allergo−
logie 2003; 26:509−515.
10. Arikawa J, Ishibashi M, Kawashima M, et al. Decreased levels of sphingo−
sine, a natural antimicrobial agent, may be associated with vulnerability of
the stratum corneum from patients with atopic dermatitis to colonization by
Staphylococcus aureus. J Invest Dermatol 2002; 119:433−439.
11. Kita K, Sueyoshi N, Okino N, et al. Activation of bacterial ceramidase by
anionic glycerophospholipids: possible involvement in ceramide hydrolysis
on atopic skin by Pseudomonas ceramidase. Biochem J 2002; 362:619−
626.
12. Akiyama H, Hamada T, Huh WK, et al. Confocal laser scanning microsco−
pic observation of glycocalyx production by Staphylococcus aureus in skin
lesions of bullous impetigo, atopic dermatitis and pemphigus foliaceus. Br J
Dermatol 2003; 148:526−532.
13. Ong PY, Ohtake T, Brandt C, et al. Endogenous antimicrobial peptides and
skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med 2002; 347:1151−1160.
14. Bunikowski R, Mielke ME, Skarabis H, et al. Evidence for a disease−promo−
ting effect of Staphylococcus aureus−derived exotoxins in atopic dermatitis.
15. Neuber K, Konig W, Ring J. Staphylococcus aureus and atopic eczema [in
German]. Hautarzt 1993; 44:135−142.
16. Strickland I, Hauk PJ, Trumble AE, et al. Evidence for superantigen invol−
vement in skin homing of T cells in atopic dermatitis. J Invest Dermatol
1999; 112:249−253.
17. Ou LS, Goleva E, Hall C, Leung DY. T regulatory cells in atopic dermatitis
and subversion of their activity by superantigens. J Allergy Clin Immunol
2004; 113:756−763.
• Tato inovativní detailní studie popisuje chování superantigenů v atopické
kůži a jejich vliv na regulační lymfocyty T.
18. Breuer K, S HA, Kapp A, Werfel T. Staphylococcus aureus: colonizing fea−
tures and influence of an antibacterial treatment in adults with atopic der−
matitis. Br J Dermatol 2002; 147:55−61.
19. Ong PY. The mechanisms for the effects of dietary lipid modification on
autoimmune diseases: the role of membrane lipid composition in antigen
presenting cells. Prostagland Leukot Essent Fatty Acids 1992; 47:327−329.
20. Leung DY, Harbeck R, Bina P, et al. Presence of IgE antibodies to staphy−
lococcal exotoxins on the skin of patients with atopic dermatitis. Evidence
for a new group of allergens. J Clin Invest 1993; 92:1374−1380.
81
21. Breuer K, Wittmann M, Bosche B, et al. Severe atopic dermatitis is associ−
ated with sensitization to staphylococcal enterotoxin B (SEB). Allergy 2000;
55:551−555.
22. Reitamo S, Rustin M, Ruzicka T, et al. Efficacy and safety of tacrolimus
ointment compared with that of hydrocortisone butyrate ointment in adult
patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:547−555.
23. Reitamo S, Van Leent EJ, Ho V, et al. Efficacy and safety of tacrolimus
ointment compared with that of hydrocortisone acetate ointment in children
with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:539−546.
24. Paller A, Eichenfield LF, Leung DY, et al. A 12−week study of tacrolimus
ointment for the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients. J Am
Acad Dermatol 2001; 44 (1 Suppl.):S47−S57.
25. Ravenscroft JC, Layton AM, Eady EA, et al. Short−term effects of topical
fusidic acid or mupirocin on the prevalence of fusidic acid resistant (FusR)
Staphylococcus aureus in atopic eczema. Br J Dermatol 2003; 148:
1010−1017.
• Jedná se o studii s malým počtem vzorků, která prokázala, že dvoutýden−
ní léčba kyselinou fucidovou a mupirocinem nezvyšuje rezistenci k těmto
lékům.
26. Gauger A, Mempel M, Schekatz A, et al. Silver−coated textiles reduce Sta−
phylococcus aureus colonization in patients with atopic eczema. Dermato−
logy 2003; 207:15−21.
• Tato studie demonstruje účinnost léčby atopické dermatitidy textiliemi po−
taženými stříbrem.
27. Faergemann J, Aly R, Maibach HI. Quantitative variations in distribution of
Pityrosporum orbiculare on clinically normal skin. Acta Derm Venereol 1983;
63:346−348.
28. Sugita T, Suto H, Unno T, et al. Molecular analysis of Malassezia microflo−
ra on the skin of atopic dermatitis patients and healthy subjects. J Clin
Microbiol 2001; 39:3486−3490.
29.Gupta AK, Kohli Y, Summerbell RC, et al. Quantitative culture of Malassezia
species from different body sites of individuals with or without dermatoses.
Med Mycol 2001; 39:243−251.
30. Johansson C, Sandstrom MH, Bartosik J, et al. Atopy patch test reactions
to Malassezia allergens differentiate subgroups of atopic dermatitis patients.
Br J Dermatol 2003; 148:479−488.
• Práce dokládající těsný vztah mezi pozitivním kožním epikutánním testem,
specifickým IgE a klinickými projevy a senzibilizací na různé alergeny po−
cházející z Malassezie.
31. Scheynius A, Johansson C, Buentke E, et al. Atopic eczema/dermatitis
syndrome and Malassezia. Int Arch Allergy Immunol 2002; 127:161−169.
32. Asako Y, Saito A, Yasueda H, et al. Analysis of IgE reactivities of purified
allergens from Candida albicans and Malassezia furfur among patients with
atopic dermatitis [in Japanese]. Arerugi 2002; 51:615−621.
33. Yasueda H, Hashida−Okado T, Saito A, et al. Identification and cloning of
two novel allergens from the lipophilic yeast, Malassezia furfur. Biochem
Biophys Res Commun 1998; 248:240−244.
82
34. Andersson A, Rasool O, Schmidt M, et al. Cloning, expression and chara−
cterization of two new IgE−binding proteins from the yeast Malassezia sym−
podialis with sequence similarities to heat shock proteins and manganese
superoxide dismutase. Eur J Biochem 2004; 271:1885−1894.
35. Buentke E, Heffler LC, Wallin RP, et al. The allergenic yeast Malassezia
furfur induces maturation of human dendritic cells. Clin Exp Allergy 2001;
31:1583−1593.
36. Buentke E, Zargari A, Heffler LC, et al. Uptake of the yeast Malassezia
furfur and its allergenic components by human immature CD1a+ dendritic
cells. Clin Exp Allergy 2000; 30:1759−1770.
37. Soumelis V, Reche PA, Kanzler H, et al. Human epithelial cells trigger den−
dritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP. Nat Immunol
2002; 3:673−680.
38. Reich K, Hugo S, Middel P, et al. Evidence for a role of Langerhans cell−
derived IL−16 in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:681−
687.
39. Donnarumma G, Paoletti I, Buommino E, et al. Malassezia furfur induces
the expression of beta−defensin−2 in human keratinocytes in a protein kina−
se C−dependent manner. Arch Dermatol Res 2004; 295:474−481.
40. Sugita T, Saito M, Ito T, et al. The basidiomycetous yeasts Cryptococcus
diffluens and C. liquefaciens colonize the skin of patients with atopic der−
matitis. Microbiol Immunol 2003; 47:945−950.
41. Fischer B, Yawalkar N, Brander KA, et al. Coprinus comatus (shaggy cap)
is a potential source of aeroallergen that may provoke atopic dermatitis. J
Allergy Clin Immunol 1999; 104:836−841.
42. Kanda N, Tani K, Enomoto U, et al. The skin fungus−induced Th1− and Th2−
related cytokine, chemokine and prostaglandin E2 production in peripheral
blood mononuclear cells from patients with atopic dermatitis and psoriasis
vulgaris. Clin Exp Allergy 2002; 32:1243−1250.
43. Back O, Bartosik J. Systemic ketoconazole for yeast allergic patients with
atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15:34−38.
44. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989; 299:1259−
1260.
45. Gibbs S, Surridge H, Adamson R, et al. Atopic dermatitis and the hygiene
hypothesis: a case−control study. Int J Epidemiol 2004; 33:199−207.
• • Nejnovější studie poprvé objasňující, že zvýšená expozice infekci v dětství
nevysvětluje snížené riziko AD.
46. Nickel R, Lau S, Niggemann B, et al. Messages from the German Multicen−
tre Allergy Study. Pediatr Allergy Immunol 2002; 13 (Suppl. 15):7−10.
47. van den Biggelaar AH, van Ree R, Rodrigues LC, et al. Decreased atopy in
children infected with Schistosoma haematobium: a role for parasite−indu−
ced interleukin−10. Lancet 2000; 356:1723−1727.
48. Yazdanbakhsh M, Matricardi PM. Parasites and the hygiene hypothesis:
regulating the immune system? Clin Rev Allergy Immunol 2004; 26:15−24.
• Nový rozsáhlý přehled dat o vztahu mezi parazity a alergiemi z epidemiolo−
gického hlediska, včetně interakcí na buněčné a molekulární úrovni.
Vliv potravinové alergie na atopickou dermatitidu
Thomas Werfel a Kristine Breuer
Význam přehledu
Potravinová alergie a atopická dermatitida se často vyskytují
společně u téhož pacienta. Údaje z posledních desetiletí
jasně ukazují, že po požití kravského mléka nebo slepičího
vejce se u přecitlivělých kojenců a batolat může přímo
zhoršit ekzém, zatímco u větších dětí, dospívajících
a dospělých mají větší význam inhalační alergeny
a potraviny antigenně příbuzné s pylovými alergeny. Úloha
potravinové alergie u atopické dermatitidy není stále zcela
objasněna. Přehled shrnuje údaje o vztahu ekzému
a potravinové alergie.
Aktuální výsledky
Klinické studie ukazují, že více než polovina dětí s atopickou
dermatitidou, která se zhoršuje po určitých potravinách,
reaguje buď samotným zhoršením ekzému, nebo ve spojení
s reakcí okamžitého typu. Adolescenti a dospělí reagují na
potraviny rovněž, ale zhoršení po „klasických“ potravinových
alergenech, jako jsou vejce a kravské mléko, nebývá
pozorováno tak často jako u dětí. Některé děti i někteří
dospělí s atopickou dermatitidou reagují na potraviny, které
mají zkříženou reaktivitu s určitými druhy pylu. Ukazuje se,
že klinické projevy ekzému jsou spojeny s reakcemi
vyvolanými imunoglobulinem E i lymfocyty T.
Souhrn
Ekzém vyvolaný potravinovou alergií můžeme
diagnostikovat pouze po důkladném zvážení anamnézy,
stupně přecitlivělosti a klinické významnosti senzibilizace.
K objasnění patofyziologie a pestrosti klinické odpovědi na
různé druhy potravin u pacientů s atopickou dermatitidou
bude nutno provést další klinické a imunologické studie.
Klíčová slova
Atopická dermatitida, zkříženě reagující potraviny, ekzém,
potravinová alergie, perorální provokační test
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:379–385.
Úvod
Atopická dermatitida je chronické zánětlivé kožní onemocnění,
které zpravidla začíná v dětství a je charakteristické výsevem
i rozložením kožních ložisek. Během života se objevují
exacerbace i remise. Dalšími rysy atopické dermatitidy jsou svědění a nespavost [1]. V posledních desetiletích byla objevena
řada faktorů, které mohou zhoršit atopickou dermatitidu, jako
např. inhalační alergeny, potravinové alergeny, dráždivé látky
a infekční mikroorganismy (Staphylococcus aureus, Malassezia furfur). Většinu reakcí přecitlivělosti pravděpodobně zprostředkují
lymfocyty T (obr. 1) [2–4].
Potravinová alergie a atopická dermatitida se často objevují
společně u téhož pacienta [5••]. Data z několika posledních dekád ukazují, že potraviny, jako kravské mléko a slepičí vejce,
mohou přímo zhoršovat ekzém u přecitlivělých kojenců a batolat, zatímco alergeny inhalované a alergeny potravin se vztahem
k pylu jsou důležitější u větších dětí, dospívajících a dospělých.
Úloha potravinových alergenů u atopické dermatitidy není zcela jasná, proto podáváme přehled recentních dat k této problematice.
Klinické reakce na potraviny u pacientů
s atopickou dermatitidou
Provedeme-li perorální provokační test, mohou se u ekzematika
objevit tři druhy kožních reakcí [6]. Prvním druhem je reakce
okamžitého typu, která se projeví kopřivkou, angioedémem
a erytémem, nastupuje během několika minut po podání potraviny, nezhoršuje se však dermatitida. Případně se mohou
objevit i příznaky gastrointestinální, respirační a kardiovaskulární. Druhý typ reakce se projeví svěděním brzy po podání
potraviny s následným rozškrabáním pokožky, což vede
k exacerbaci ekzému. Třetí typ reakce nastává za 6–48 hodin,
toto zhoršení ekzému nazýváme „pozdní reakcí“. Pozdní reakce může nastat i po reakci okamžité.
Obr. 1 Spouštěči atopické dermatitidy
Hannover Medical University, Hannover, Germany
Adresa pro korespondenci: Thomas Werfel, Department of Dermatology and
Allergology, Hannover Medical University, Ricklinger Str. 5, D−30449
Hannover, Germany
E−mail: Werfel.Thomas@mh−hannover.de
Použité zkratky
APT
kožní epikutánní (náplasťový) test
CLA
kožní lymfocytární antigen
DBPCFC
dvojitě slepý, placebem kontrolovaný
perorální test
IgE
imunoglobulin E
PPV
pozitivní prediktivní hodnota
Potraviny
Hormonální vlivy
Inhalační alergeny
Bakteriální
kolonizace kožního
povrchu
Infekce
Stres
Dráždivé látky
Klima
83
Vliv potravinové alergie na atopickou dermatitidu – Werfel a Breuer
Prevalence potravinové alergie u atopické
dermatitidy
V různých studiích se prevalence potravinové alergie u kojenců
s atopickou dermatitidou udává v rozmezí 20–80 %, může být
tedy odhadnuta zhruba na 30 % [7,8]. Vejce, kravské mléko,
sója a pšenice jsou příčinou 90 % potravinových alergických
reakcí u dětí s atopickou dermatitidou [8,9]. Nyní se zdá, že děti
v poslední době reagují na stále větší množství potravin. Ellman
[9] porovnával dvě oddělené skupiny dětí a mladých dospělých
s atopickou dermatitidou, vyšetřených s odstupem deseti let
a nenašel žádný rozdíl v počtu senzibilizovaných ani v celkové
reaktivitě na různé druhy potravin. Vejce, mléko, pšenice, sója,
ořechy a mořští živočichové v této studii způsobili 90 % všech
potravinových alergických reakcí. Podání těchto potravin
v raném dětství zřejmě zvyšuje riziko senzibilizace. Je pozoruhodné, že přecitlivělost na burské oříšky může u dětí vzniknout
i pouhým lokálním používáním oleje vyrobeného z burských
ořechů [10•].
Zhruba jedna třetina dětí ze své potravinové alergie vyroste
poté, co se jeden až dva roky vyhne danému alergenu, ovšem
v závislosti na druhu potraviny [8,11]. Atherton a spol. pozorovali ve zkřížené, placebem kontrolované studii zlepšení
dermatitidy u více než poloviny dětí v období dietních opatření (tj. období, ve kterých bylo kravské mléko nahrazeno
sójovým). Rovněž několik otevřených studií popisuje určitý
efekt eliminace potraviny na různé skupiny pacientů s atopickou
dermatitidou, ale největším problémem těchto studií je jejich
provedení, nevylučující vliv placebo efektu [13]. Reakce
okamžitého typu na potraviny jsou dobře dokumentovány
ve studiích využívajících perorální provokační test, ale pouze
některé studie sledovaly také pozdní ekzematické reakce, které
se objevují až za 6–48 hodin po podání potraviny a navíc se
mohou objevit až po opakovaném podání dané potraviny.
V retrospektivní studii s dětmi ve věku 1–10 let s diagnózou
atopického ekzému bylo celkem ve 46 % dvojitě slepých, placebem kontrolovaných perorálních testů pozorována okamžitá nebo pozdní ekzémová reakce [14•]. Na základě těchto údajů byla diagnóza potravinové alergie stanovena u 64 % vyšetřovaných dětí. Tato vysoká čísla jsou dána tím, že děti byly do
studie již předem vybrány na základě podezření na potravinovou alergii, zjišťovanou z anamnézy, pozitivních specifických
IgE na různé potraviny či pozitivity v epikutánním testu.
Podobně ve studii provedené Niggemannem [15] vyústilo
51 % provokačních testů v alergickou reakci a 81 % pacientů
reagovalo pozitivně alespoň na jeden alergen. Sampson se spolupracovníky prokázali potravinovou alergii u více než 60 %
dětí s atopickou dermatitidou [5••,8,16]. V Burksově studii byla
potravinová alergie nalezena u 30 % dětí s atopickou dermatitidou [17]. Děti vyšetřované v této studii neměly předem zjištěnou potravinovou alergii a byly starší než děti ve studiích předešlých.
Obr. 2 Opakované perorální provokační testy na detekci „pravé“ ekzé−
mové reakce u atopické dermatitidy
Dny
1
2
3
např. placebo
4
5
mléko
84
7
8
slepičí vejce
Každý sloupec představuje 1 den. Potraviny či placebo se titrují první den.
V případě negativní reakce je následující den podána plná dávka, vypočítaná
dle věku.
definuje ekzém, vyvolaný konkrétní potravinou, který se objeví
až za mnoho hodin po reakci okamžitého typu. Je to zřejmě
dáno tím, že většina výzkumníků nesleduje pacienty déle než
jeden den po provokačním testu.
Patofyziologické mechanismy, které se účastní reakce na potraviny a vyvolávají ekzémové léze, potřebují ke svému rozvoji
minimálně šest hodin. Z tohoto důvodu jsou pozdní ekzémové
reakce definovány jako změny projevující se až za šest hodin po
podání konkrétní potraviny. Pro zřejmé odlišení ekzémové reakce od časné kožní reakce se doporučuje podávat dotyčnou
potravinu po dobu dvou dnů. Navíc by měla být další potravina
podána až po jednodenní přestávce. Toto provokační schéma
pro detekci „opravdové“ pozdní ekzémové reakce doporučuje
Německá společnost pro alergologii a klinickou imunologii
(obr. 2) [21]. Doporučení je odlišné od donedávna užívaných
schémat, která se soustřeďovala hlavně na časnou reakci na potraviny [22•].
Rozdíly v počtech pacientů, jejichž ekzém se zhoršuje po
požití určitých druhů potravin, mohou být v jednotlivých studiích
dány nejen výběrem pacientů, ale také různou metodikou provedení DBPCFC. V mnoha publikovaných pracích nebyla sledovaná potravina podávána opakovaně po dobu dvou dnů
[10•,15–17]. V některých studiích byly testy (potravina/placebo) prováděny s odstupem jen čtyř hodin a pacient nebyl sledován déle než jeden den.
V Niggemannově studii [15] podobně jako v naší práci [14]
byly použity kravské mléko, pšeničný prášek a sójové mléko.
Místo prášku z vaječného bílku a žloutku, který jsme užili v naší
studii, použil Niggemann syrové vejce. V jiných studiích používali sušené potraviny s ovocnou šťávou.
Výskyt pozdních reakcí po provokaci
potravinovými alergeny
Více než polovina všech pozitivních provokačních testů u dětí
s atopickou dermatitidou byla spojena s exacerbací ekzému [14•].
Izolované ekzémové reakce byly pozorovány u 12 % pozitivObr. 3 Vyšetření reakcí na potraviny u dětí s atopickou dermatitidou:
modely klinických reakcí
Pozdní ekzémová reakce na potraviny
u atopické dermatitidy
Předmětem diskuse stále zůstává, zda může být vznik ložisek
ekzému vyvolán potravinami. Kožní zánětlivé infiltráty u pacientů s atopickou dermatitidou obsahují především lymfocyty T
CD4+, specifické lymfocyty T potravinových alergenů se účastní pozdní alergické reakce na potraviny [18–20]. Málo studií jasně
6
Okamžitá reakce
45 %
43 %
12 %
Opožděná reakce
Kombinovaná reakce
ních testů (obr. 3), z nichž polovina se objevila po provokaci
pšenicí, i když u menšího počtu pacientů mohlo dojít ke zkreslení výsledků.
Niggemann a spol. [15] pozorovali pozdní reakci u 25 % pozitivních provokačních testů. V této studii definovali pozdní reakci jako projev příznaků po více než dvou hodinách. Ostatní
autoři vůbec nepopisovali ekzémovou reakci po DBPCFC
[16,17], což bylo dáno užitím odlišné metodiky. V těchto pracích byl popisován výskyt kožních příznaků, jako svědění a vyrážka, do dvou hodin po testu. Tyto okamžité příznaky jsou vyvolány degranulací žírných buněk s následným uvolněním prozánětlivých mediátorů, např. histaminu. Je pozoruhodné, že
v naší studii [14•] se 19 % všech okamžitých reakcí objevilo až
druhý testovací den, zatímco první den byly tolerovány největší
dávky. Patofyziologické mechanismy tohoto jevu nejsou jasné,
ale opakované dávky mohou podporovat specifickou alergickou reakci na potraviny, a odrážet tak běžnou situaci daleko
citlivěji. Opožděné okamžité reakce, objevující se za 2–6 hodin
(16 % našich pacientů), jsou zřejmě vyvolány mediátory typu
leukotrienů a cytokiny, které vedou k přílivu eosinofilů, bazofilů a neutrofilů [24,25].
Prediktivní hodnota diagnostických metod
Spolehlivé znaky k identifikaci pacientů s ekzémem, který se
bude horšit po potravinách, stále chybí. Diagnóza je evidentní
v případě okamžitého zhoršení ekzému po podání konkrétní
potraviny, posléze může být potvrzena vyšetřením specifických
IgE protilátek. Stanovení úlohy, kterou hraje potravinová alergie u pacientů s atopickou dermatitidou, je mnohem obtížnější
a vyžaduje další diagnostické postupy včetně eliminačních diet
a provokačních testů [26•]. Anamnestické údaje udávané rodiči
často nekorelují s výsledky provokačních testů, zvláště co se týče
ekzémových reakcí [12,27,28].
Nacházíme velmi nízkou prediktivní hodnotu osobní anamnézy, zvláště pro ekzémové reakce vyžadující ke svému rozvoji několik hodin [14•].
Koncentrace specifických IgE ve spojení s pozitivním provokačním testem bývá vyšší než hladina IgE u testu negativního
[7,14•]. Skutečnost, že senzitivita, specificita a pozitivní prediktivní hodnota (PPV) pro potravinově specifické IgE jsou vyšší
pro okamžité než pro ekzémové reakce, podtrhuje význam specifických IgE pro reakci okamžitého typu. Pro klinika je nejdůležitější pozitivní prediktivní hodnota, protože určuje pravděpodobnost reakce pacienta na určitou potravinu. Pozitivní prediktivní hodnota potravinových specifických IgE pro ekzémové reakce byla jen 33 %, což znamená, že pouze jedna třetina
všech provokačních testů, provedená u pacientů se specifickými potravinovými IgE protilátkami, vedla k exacerbaci ekzému. Pozitivní prediktivní hodnota specifických potravinových
IgE pro okamžité reakce byla 57 %. Tyto výsledky korelují s prací
Sampsona a Scanlona [11], kteří stanovili PPV v rozmezí
18–57 % v závislosti na druhu potraviny. Diagnostická přesnost
hodnoty specifických IgE byla nižší u dětí starších dvou let než
u mladších, což je pravděpodobně dáno skutečností, že mnoho
dětí ze své potravinové alergie vyrůstá, zatímco potravinové
specifické IgE zůstávají stále detekovatelné [11]. Bylo prokázáno, že pravděpodobnost okamžité reakce na potraviny je závislá na koncentraci specifického IgE. Pro kravské mléko a slepičí
vejce je dokonce možno s 95% jistotou stanovit hladinu IgE,
která vyvolá klinickou odezvu u dětí s atopickou dermatitidou
[29,30].
V našem pozorování [14•] byla jedna čtvrtina pozitivních
provokačních testů spojena s negativní hodnotou specifického
IgE. V patogenezi těchto reakcí hrají zřejmě hlavní úlohu specifické lymfocyty T. Do studie jsme zařadili poměrně velký
počet pacientů bez specifických potravinových IgE, kteří však
měli v anamnéze reakci připomínající potravinovou alergii nebo
pozitivní APT, což mohlo vést k tomuto vysokému procentu
pozitivních provokačních testů s negativní hodnotou potravinového specifického IgE. Tudíž indikací k provedení DBPCFC by mělo být spíše podezření na potravinovou alergii než
hodnota specifického IgE. Jelikož pupeny, které se tvoří po
prick testech, napodobují jak klinicky, tak histologicky skutečné kopřivkové pupeny, je pravděpodobné, že patofyziologické
mechanismy kožních testů a ekzémových projevů u pacientů
přecitlivělých na potravinové alergeny či aeroalergeny jsou
obdobné [32,33]. V našem sledování [14•] mělo pozitivní kožní testy 75 % pacientů s izolovanou ekzémovou reakcí. U pěti
pacientů s pozitivním provokačním testem, ale žádným potravinovým specifickým IgE, byl proveden epikutánní test, jehož
pozitivita svědčí o roli potravinových specifických lymfocytů
T. Celkově se však v naší studii ukázala nízká specificita a nízká pozitivní prediktivní hodnota pro epikutánní testy (APT).
Viděli jsme velké množství falešně pozitivních epikutánních
reakcí, především na bílkovinu pšenice. Naopak pozitivní prediktivní hodnota pro alergii na kravské mléko byla v Roehrově
studii [34] 95 %. Ve spojení s jakýmkoli pozitivním specifickým potravinovým IgE byla pozitivní prediktivní hodnota pro
časnou i pozdní reakci 100 %. Rovněž Isolauri a Turjanmaa
[35] nalezli velmi dobrou korelaci mezi pozitivním APT a pozdní reakcí na kravské mléko. Jiní autoři našli podstatně nižší
pozitivní prediktivní hodnotu (40 %) pro okamžitou reakci na
kravské mléko, ale pozdní reakci nevyšetřovali [36]. V další
studii zaměřené na alergii na pšenici byla pozitivní prediktivní
hodnota 63 % [37]. V současnosti není APT jasně standardizován, proto odlišné metody přípravy testovacích roztoků mohou přinášet rozdílné výsledky. Je třeba provést další studie,
aby se APT mohl používat jako rutinní nástroj v diagnostice
alergií.
Souhrnně možno konstatovat, že osobní anamnéza, potravinové specifické IgE a APT nejsou dostatečně spolehlivé pro
nalezení potravin zodpovědných za projevy ekzému. Pro stanovení správné diagnózy potravinové alergie u pacientů s atopickou
dermatitidou jsou nezbytné potravinové provokační testy. Eliminační diety jenom na základě pozitivity in vitro či kožních
testů jsou nevhodné, jestliže nekorespondují s klinickými poznatky. Negativní výsledek otevřeného testu může potvrdit absenci
potravinové alergie, pozitivní výsledek otevřeného testu je indikací k provedení DBPCFC.
Úloha specifických lymfocytů T
u atopické dermatitidy
Studie provedené s pasivně senzibilizovanými jedinci ukázaly,
že imunologicky aktivní bílkoviny potravin se mohou dostat do
krevního oběhu, a tím do celého organismu, včetně kůže. Potravinové antigeny tak mohou reagovat se specifickými IgE vázanými na Fc receptory Langerhansových buněk, žírných buněk,
monocytů a bazofilů, ale také lymfocytů T v kůži. Protože ekzé-
85
mové léze jsou pravděpodobně spouštěny lymfocyty T, vycházejí nové diagnostické přístupy i hlubší pochopení imunologických mechanismů z popisu lymfocytů T specifických pro daný
alergen [3]. Nalezli jsme podstatné rozdíly v proliferativní odpovědi krevních lymfocytů mezi pacienty, kteří reagovali na
mléko zhoršením ekzému, a kontrolním souborem. Navíc jsme
mohli z krve těchto pacientů vytvořit kasein-specifické T buněčné klony [18–20]. Větší proliferativní odpověď na kasein
s nízkým obsahem lipopolysacharidů, hlavní bílkovinnou frakci kravského mléka, jsme pozorovali jak u atopických dětí, tak
u dospělých, kteří reagovali v perorálním provokačním testu
zhoršením ekzému. Ačkoli tato metoda není vhodná pro rutinní
praxi, může být použita jako základ pro nové testy lymfocytů T.
Jak jsme zmínili výše, specifické IgE na potravinové antigeny můžeme nalézt u většiny dětí s atopickým ekzémem [18].
Naopak u dospělých jsme nalezli specifické IgE na potraviny
u méně než 50 % dospělých, kteří měli pozitivní perorální provokační test na kravské mléko. U většiny těchto dospělých pacientů jsme nalezli první typ cytokinové reakce lymfocytů T, tj.
produkce interferonu-γ, nikoli však interleukinu-4. Navíc nebyl
nalezen žádný vztah mezi specifickou lymfocytární proliferací
a specifickými IgE [20]. Proto je u potravinové alergie zvažována úloha mechanismů zprostředkovaných non-IgE [38•]. Výsledky některých studií ukazují, že pochody bez účasti IgE hrají
určitou roli v reakcích na potraviny u ekzematických pacientů,
a že se na nich pravděpodobně podílejí především alergenově
specifické lymfocyty T.
Lymfocyty T, které exprimují kožní lymfocytární antigen
(CLA), jedinečný kožní homing-receptor, hrají u atopické dermatitidy důležitou roli. Ekzém způsobený mlékem je spojen
s vyšším počtem CLA-pozitivních lymfocytů po in vitro stimulaci kaseinem [39]. Avšak exprese CLA není specifická pro kožní
zánět vyvolaný mlékem u pacientů s atopickou dermatitidou;
byla popsána též u mlékem vyvolané kopřivky [40].
Li se spolupracovníky [41] prokázali na myším modelu existenci atopické dermatitidy indukované potravinami a potvrdili
důležitou úlohu potravinově specifických lymfocytů T u ekzému. V tomto modelu byly myší samičky C3H/HeJ perorálně
senzibilizovány kravským mlékem a poté vystaveny malému
množství alergenu. Ekzematické erupce se vyvinuly u zhruba
třetiny myší po expozici malému množství mléka či burských
oříšků. Histologické vyšetření příslušných lézí prokázalo infiltráty tvořené CD4+ lymfocyty, eosinofily a žírnými buňkami.
Exprese m-RNA interleukinu-5 a interleukinu-13 byla zvýšena
pouze v kůži myší s ekzémem.
Potravinová alergie spojená s pyly
a atopická dermatitida
Pacienti přecitlivělí na pylové alergeny často reagují zkříženě
s alergeny potravin. Z dospělých pacientů nebo adolescentů alergických na pyl břízy 50–70 % vykazuje také okamžité příznaky
po podání potraviny příbuzné s alergenem břízy. V posledních
letech bylo objeveno velké množství potravin vykazujících antigenní příbuznost s pylem břízy, např. jablka, lískové ořechy,
mrkev a celer, které způsobují orální alergický syndrom, kopřivku, angioedém, rinokonjunktivitidu, astma, nebo dokonce anafylaktický šok. Většina pacientů se musí těmto potravinám vyhýbat, jakmile si své obtíže uvědomí.
86
Hlavní alergen pylu břízy – Bet v1 – je zodpovědný za tvorbu zkříženě reagujících IgE protilátek proti jablku, celeru a lískovému ořechu [42]. Navíc byly popsány další zkříženě reagující alergeny břízy, a to profilin Bet v2 a alergen Bet v6. Relativně
velké koncentrace specifických IgE Bet v1/Bet v2 jsou nacházeny v sérech pacientů s atopickou dermatitidou v severní Anglii,
zatímco koncentrace potravinových specifických IgE jsou nižší.
Zatímco u dětí s atopickou dermatitidou jsou častými vyvolavateli kravské mléko, vejce, pšenice a sója, u dospělých hrají
daleko větší roli potraviny příbuzné s pylovými alergeny. V pilotní studii [43] jsme prokázali, že potraviny příbuzné s pylem
břízy mohou vést k exacerbaci ekzému u části dospělých pacientů s atopickou dermatitidou. Bylo vyšetřeno 37 pacientů
přecitlivělých na pyl břízy, kteří dosud nezaznamenali žádnou
okamžitou reakci na potraviny příbuzné s pylem břízy. Tito pacienti podstoupili dvojitě slepý, placebem kontrolovaný provokační test s potravinami příbuznými s alergeny břízy po čtyřech
týdnech eliminační diety. Skoro polovina pacientů zareagovala
po 24 hodinách pozdní ekzémovou reakcí a většina z nich si
nebyla vědoma toho, že tyto druhy potravin hrají roli v jejich
kožním onemocnění. Je zajímavé, že v kožních infiltrátech byly
nalezeny lymfocyty T specifické pro pyl břízy.
Množství sérových IgE protilátek k inhalačním alergenům
stoupá s věkem. Senzibilizace k inhalačním alergenům se obyčejně rozvíjí ve třech až čtyřech letech, některé děti se však stávají přecitlivělými na pyl již v prvních měsících života. Děti
s projevy respirační alergie na pyl břízy často trpí okamžitými
příznaky po podání potravin antigenně příbuzných s pylem.
U dětí s atopickou dermatitidou však, na rozdíl od dospělých,
není indukce okamžitých příznaků po potravinách příbuzných
s břízou zdaleka tak jasná. V nedávné studii [23•] jsme prokázali, že potraviny příbuzné s pylem břízy mohou indukovat tvorbu alergických příznaků u skupiny dětí s atopickou dermatitidou a přecitlivělých na pyl břízy, dokonce i když v minulosti
nebyla zaznamenána žádná reakce připomínající potravinovou
alergii. Čtyři ze dvanácti dětí se střední či těžkou formou atopické dermatitidy ve věku 3–9 let a přecitlivělých na pyl břízy reagovalo pozdní ekzémovou reakcí po perorálním provokačním
testu s potravinami příbuznými s pylem břízy. Navíc u dalších
tří dětí mohly být příznaky potlačeny perorálními kortikosteroidy, které byly v té době podávány pro zhoršení ekzému. Tyto
prvně publikované údaje ukazují, že děti s atopickou dermatitidou a přecitlivělé na pyl břízy mohou také reagovat pozdní ekzémovou reakcí na potraviny příbuzné s pylem břízy. Zhoršení
dermatitidy se u dospělých i u dětí projevilo jako exacerbace již
existujících ložisek během 24 hodin po podání potravin. Pacienti,
kteří vykázali zhoršení dermatitidy po provokačním testu, se
nikterak významně nelišili od ostatních v hodnotě celkového
IgE, specifického IgE na pyl břízy, anamnézy respirační alergie,
věku nebo tíže atopické dermatitidy. K vyhledání pacientů, kteří mohou reagovat na potraviny příbuzné s pylem břízy zhoršením ekzému, by mohlo pomoci zjišťování sezónních alergických
reakcí v minulosti, okamžitých reakcí na tento druh potravin
a určení IgE specifických na pyl břízy.
Závěr
Ekzém vyvolaný potravinami může být diagnostikován jen po
pečlivém zhodnocení anamnézy, stupně a klinické závažnosti
senzibilizace. Klinické studie prokázaly, že více než polovina
všech dětí trpících atopickou dermatitidou bude reagovat na
některé druhy potravin buď jen zhoršením ekzému, nebo
i okamžitými příznaky. Kromě toho jsme prokázali stejně jako
další autoři, že starší pacienti s atopickou dermatitidou reagují
také na potravinové alergeny, ačkoli reakce na „klasické“ potravinové alergeny, jako jsou slepičí vejce nebo kravské mléko,
nejsou tak časté jako v dětství. Některé podskupiny dětí i dospělých mohou také reagovat na potraviny antigenně příbuzné
s pylem. Klinický význam mají jak reakce zprostředkované IgE,
tak reakce zprostředkované lymfocyty T, tedy na mechanismu
IgE nezávislé. K objasnění patofyziologie klinické odpovědi
k různým potravinám u pacientů s atopickou dermatitidou bude
nutno provést další klinické a imunologické studie.
Odkazy a doporučená literatura
Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě
byly zvýrazněny:
• = důležitý význam
• • = mimořádný význam
1. Werfel T, Kapp A. Atopic dermatitis and allergic contact dermatitis. In: Hol−
gate ST, Church MK, Lichtenstein LM, editors. Allergy, 3rd ed. Mosby; 2004
(in press).
2. Werfel T, Kapp A. T−cells in atopic dermatitis. In: Leung D, Bieber T, edi−
tors. Atopic dermatitis. St. Louis, MO: Marcel Decker; 2002. pp. 241−266.
3. Werfel T, Kapp A. Environmental and other major provocation factors in
atopic dermatitis. Allergy 1998; 53:731−739.
4. Breuer K, Kapp A, Werfel T. The impact of food allergy in patients with
atopic dermatitis. Hautarzt 2003; 54:121−129.
5. Sampson HA. Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:805−
819.
• • Výborný přehled posledních poznatků o potravinové alergii. Shrnuje závěry
mnoha imunologických i klinických studií.
6. Wüthrich B. Food−induced cutaneous adverse reactions. Allergy 1998; 53
(Suppl):131−135.
7. Burks AW, James JM, Hiegel A, et al. Atopic dermatitis and food hypersen−
sitivity reactions. J Pediatr 1998; 132:132−136.
8. Sicherer SH, Sampson HA. Food hypersensitivity and atopic dermatitis:
pathophysiology, epidemiology, diagnosis, and management. J Allergy Clin
Immunol 1999; 104(3 Pt 2):S114−S122.
9. Ellman LK, Chatchatee P, Sicherer SH, Sampson HA. Food hypersensitivi−
ty in two groups of children and young adults with atopic dermatitis evalua−
ted a decade apart. Pediatr Allergy Immunol 2002; 13:295−298.
10. Lack G, Fox D, Northstone K, Golding J, Avon Longitudinal Study of Pa−
rents and Children Study Team. Factors associated with the development
of peanut allergy in childhood. N Engl J Med 2003; 348:977−985.
• Přecitlivělost na burské ořechy se může u dětí objevit i po kožní aplikaci
oleje z burských ořechů.
11. Sampson HA, Scanlon SM. Natural history of food hypersensitivity in chil−
dren with atopic dermatitis. J Pediatr 1989; 115:23−27.
12. Atherton DJ, Sewell M, Soothill JF, Wells RS. A double−blind controlled
crossover trial of an antigen−avoidance diet in atopic eczema. Lancet 1978;
1:401−403.
13. Atherton DJ. Role of diet in treating atopic eczema: elimination diets can be
beneficial. BMJ 1988; 297:1458−1460.
14. Breuer K, Heratizadeh A, Wulf A, et al. Late eczematous reactions to food
in children with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2004; 34:817−824.
• Retrospektivní studie, která rozděluje klinické reakce na okamžité a pozdní
/ekzémové/. Popisuje časté pozdní ekzémové reakce po provokačních tes−
tech u ekzematiků. Potravinové specifické IgE a APT mají malou schop−
nost vyhledat ekzém vyvolaný potravinami.
15. Niggemann B, Sielaff B, Beyer K, et al. Outcome of double−blind, placebo−
controlled food challenge tests in 107 children with atopic dermatitis. Clin
Exp Allergy 1999; 29:91−96.
16. Sampson HA, Albergo R. Comparison of results of skin tests, RAST, and
double−blind, placebo controlled food challenges in atopic dermatitis. J Al−
lergy Clin Immunol 1984; 74:26−33.
17. Burks AW, Mallory SB, Williams LW, Shirrel MA. Atopic dermatitis: clinical
relevance of food hypersensitivity reactions. J Pediatr 1988; 113:447−451.
18. Reekers R, Beyer K, Niggemann B, et al. The role of circulating food anti−
gen−specific lymphocytes in food allergic children with atopic dermatitis. Br
J Dermatol 1996; 135:935−941.
19. Werfel T, Ahlers G, Schmidt P, et al. Detection of a κ−casein specific lym−
phocyte response in milk−responsive atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 1996;
26:1380−1386.
20. Werfel T, Ahlers G, Schmidt P, et al. Milk−responsive atopic dermatitis is
associated with a casein−specific lymphocyte response in adolescent and
adult patients. J Allergy Clin Immunol 1997; 99:124−133.
21. Werfel T, Fuchs T, Reese I, et al. Guideline of the German Society of Aller−
gology and Clinical Immunology: recommended procedures in suspected
food allergy in atopic dermatitis. Allergo J 2002; 11:386−393. http://leitlini−
en.net/ (guideline 061/010) [last accessed 2 August 2004].
22. Bindslev−Jensen C, Ballmer−Weber BK, et al. Standardization of food chal−
lenges in patients with immediate reactions to foods: position paper from
the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy
2004; 59:690−697.
• Práce se soustřeďuje na standardizaci provedení provokačních testů u pa−
cientů s okamžitým typem reakcí na potraviny, jež se mohou objevit
i v kombinaci s atopickou dermatitidou.
23. Breuer K, Wulf A, Constien A, et al. Birch pollen related food as provocation
factor of allergic symptoms in children with atopic eczema/dermatitis syn−
drome. Allergy 2004; 59:988−994.
• Souhrn mnoha případů dětí s atopickou dermatitidou, které reagují na po−
traviny příbuzné s pylem břízy.
24. Gleich GJ. The late phase of the immunoglobulin E−mediated reaction: a link
between anaphylaxis and common allergic disease? J Allergy Clin 1982;
70:160−169.
25. Sampson HA. The role of food allergy and mediator release in atopic der−
matitis. J Allergy Clin 1988; 81:635−645.
26. Burks W. Skin manifestations of food allergy. Pediatrics 2003; 111:
1617−1624.
• Přehled pojednává o klinických rysech a imunopatologii alergických stavů
zasahujících kůži. Poskytuje racionální přistup k diagnóze a léčbě. Práce
zmiňuje i další poruchy vyvolané skutečně nebo jen zdánlivě potravinovou
alergií.
27. Hammar N. Provocation with cow’s milk and cereals in atopic dermatitis.
Acta Derm Venereol 1977; 57:159−163.
28. Niggemann B. Role of oral food challenges in the diagnostic work−up of
food allergy in atopic eczema dermatitis syndrome. Allergy 2004; 59(Suppl
78):32−34.
29. Sampson HA, Ho DG. Relationship between food−specific IgE concentra−
tions and the risk of positive food challenges in children and adolescents.
30. Sampson HA. Utility of food−specific IgE concentrations in predicting symp−
tomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:891−896.
31. Niggemann B, Reibel S, Roehr CS, et al. Predictors of positive food chal−
lenge outcome in non−IgE−mediated reactions to food in children with ato−
pic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:1053−1058.
32. Ring J, Darsow U, Behrendt H. Role of aeroallergens in atopic eczema:
proof of concept with the atopy patch test. J Am Acad Dermatol 2001; 45
(Suppl 1):49−52.
33. Darsow U, Laifaoui J, Bolhaar S, et al. Atopy patch test with aeroallergens
and food allergens in petrolatum: a European multicenter study. Allergy
2004 (in press).
34. Roehr CS, Reibel S, Ziegert M, et al. Atopy patch tests, together with deter−
mination of specific IgE levels, reduce the need for oral food challenges in
children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:548−553.
35. Isolauri E, Turjanmaa K. Combined skin prick and patch testing enhances
the identification of food allergy in infants with atopic dermatitis. J Allergy
Clin Immunol 1996; 97:9−15.
36. Vanto T, Juntunen−Backman K, Kalimo K. The patch test, skin prick test,
and serum milk−specific IgE as diagnostic tools in cow’s milk allergy in in−
fants. Allergy 1999; 54:837−842.
37. Majamaa H, Moisio P, Holm K, Turjanmaa K. Wheat allergy: diagnostic accu−
racy of skin prick and patch tests and specific IgE. Allergy 1999; 54:851−856.
38. Sabra A, Bellanti JA, Rais JM, et al. IgE and non−IgE food allergy. Ann
Allergy Asthma Immunol 2003; 90 (suppl 3):71−76.
• Přehled zaměřený na non−IgE zprostředkovanou potravinovou alergii.
39. Abernathy−Carver KJ, Sampson HA, et al. Milk−induced eczema is asso−
ciated with the expansion of T cells expressing cutaneous lymphocyte an−
tigen. J Clin Invest 1995; 95:913−918.
40. Beyer K, Castro R, Feidel C, Sampson HA. Milk−induced urticaria is associa−
ted with the expansion of T cells expressing cutaneous lymphocyte anti−
gen. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:688−693.
41. Li XM, Kleiner G, Huang CK, et al. Murine model of atopic dermatitis associa−
ted with food hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:693−702.
42. Vieths S, Scheurer S, Ballmer−Weber B. Current understanding of cross−
reactivity of food allergens and pollen. Ann NY Acad Sci 2002; 964:47−68.
43. Reekers R, Schmidt P, Kapp A, Werfel T. Evidence of a lymphocyte re−
sponse to birch pollen related food antigens in atopic dermatitis. J Allergy
Clin Immunol 1999; 104:466−472.
87
Imunologické a klinické spektrum oneskorených,
liekmi vyvolaných exantémov
Marianne Lerch a Werner J. Pichler
Význam prehľadu
Liekmi vyvolané exantémy sú najčastejšími prejavmi
liekovej hypersenzitivity a pozorujeme ich u 2–3 %
hospitalizovaných pacientov. V tejto práci podávame
súhrn nového chápania imunitných mechanizmov, ktoré
sú podkladom rôznych foriem liekmi vyvolaných
exantémov.
Aktuálne výsledky
Alfa−βTCR+, CD4 a CD8+ bunky T sa zúčastňujú rôznych
liekových hypersenzitívnych reakcií. Funkcia týchto buniek
určuje klinický obraz. U makulopapulárnych, bulóznych
a pustulárnych exantémov hrajú významnú úlohu
cytotoxické bunky T. U makulopapulárnych exantémov
a občas aj u bulóznych a pustulárnych exantémov sa často
zisťuje zvýšená tvorba IL−5 a eotaxínu tkanivovými
bunkami. Zvýšená tvorba IL−8 (CXCL−8) a faktora
stimulujúceho kolónie granulocytov−makrofágov tvoriace
bunky T je základným znakom pustulárnych liekových
exantémov. U najťažších a potenciálne život ohrozujúcich
foriem exantémov (Stevensov−Johnsonov syndróm /
toxická epidermálna nekrolýza) sa v pľuzgierovej tekutine
zisťujú cytotoxické bunky T CD8+ spolu so známkami
buniek prirodzených zabíjačov.
Súhrn
Tieto výsledky sú základom pre novú klasifikáciu
oneskorenej reakcie precitlivenosti IV. typu, a to na typ IVa
(pomocné lymfocyty T typu 1, napr. tuberkulínová reakcia
a kontaktná dermatitída), IVb (pomocné lymfocyty T
typu 2, napr. makulopapulárny exantém s eozinofíliou),
IVc (cytotoxické bunky T, napr. kontaktná dermatitída,
makulopapulárny a bulózny exantém) a IVd
(CXCL−8 / faktor stimulujúci kolónie granulocytov−
makrofágov tvoriace bunky T a priťahujúce neutrofily,
napr. pustulárne exantémy). Pri väčšine reakcií sa súčasne
vyskytujú rôzne mechanizmy, ale jeden z nich dominuje
v klinickom obraze.
Kľúčové slová
Liekmi vyvolané exantémy, reakcie oneskorenej
hypersenzitivity, klasifikácia podľa Gella a Coombsa
Division of Allergology, Clinic for Rheumatology and Clinical Immunology/
Allergology, University of Bern, Inselspital, Bern, Switzerland
Adresa pre korešpondenciu: Werner J. Pichler, MD, Division of Allergology,
Clinic for Rheumatology and Clinical Immunology/Allergology, PKT2 D572,
Inselspital, CH−3010 Bern, Switzerland
88
Skratky
AGEP
DRESS
HLA
ICAM
LDE
MHC
MPE
SDRIFE
SJS
TEN
Th1
Th2
TNF
akútna generalizovaná exantematózna
pustulóza
liekový výsev s eozinofíliou a systémovými
symptómami
humánny leukocytárny antigén
intercelulárna adhezívna molekula
lichenoidná lieková erupcia
hlavný histokompatibilný komplex
makulopapulárny exantém
symetrický na liek viazaný intertriginózny
a flexurálny exantém
Stevensov−Johnsonov syndróm
toxická epidermálna nekrolýza
faktor nekrotizujúci tumory
Úvod
Lieková hypersenzitivita predstavuje približne 15 % nežiaducich liekových reakcií. Kožná manifestácia je najčastejším prejavom liekovej hypersenzitivity. U hospitalizovaných pacientov
sa vyskytuje s frekvenciou 2–3 % [1–3].
V zhode s predchádzajúcimi štúdiami boli makulopapulárny
exantém (MPE) a urtikária najčastejšími kožnými prejavmi
v nedávno realizovanom prospektívnom prieskume [4]. Medzi
liekmi vyvolané kožné reakcie sa ďalej zaraďujú pustulárne
reakcie (akútna generalizovaná exantematózna pustulóza;
AGEP) a lichenoidné reakcie [5]. Najťažšie formy ochorení
vyvolané liekmi sú Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS)
a toxická epidermálna nekrolýza (TEN) s mortalitou okolo 30 %
a liekový výsev s eozinofíliou a systémovými symptómami
(DRESS) [6•]. V tomto prehľade sa nerozoberajú také jednotky, ako sú liekmi vyvolaná vaskulitída, ktorej patogenéza nebola doteraz podrobne analyzovaná, klinicky dobre definované exantémy, ako erythema multiforme, ktorý sa len zriedkavo spája s liekovou hypersenzitivitou, a fixný liekový exantém [7].
Antibiotiká, obzvlášť β-laktamové antibiotiká, sulfónamidy
a chinolóny, antikonvulzíva a nesteroidné protizápalové lieky,
sú hlavnými príčinnými agens systémovo navodených liekový
hypersenzitívnych reakcií. Mnohé iné látky, vrátane chemoterapeutík, antikoagulancií, antidiabetík, antihypertenzív a rádiokontrastných médií môžu taktiež vyvolať kožné reakcie.
Za účelom potvrdenia diagnózy systémovej alergickej dermatitídy sa vypracovali odporúčania pre epikutánne (náplasťové) testy [8]. Citlivosť týchto testov závisí od závažnosti reakcie, od typu lieku a od účasti metabolitov lieku na reakcii. Epikutánne testovanie u pacientov s AGEP môže mať za následok silné, až pustulárne reakcie [9], zatiaľ čo epikutánne testy
u SJS/TEN majú malú citlivosť [10]. Celková citlivosť epikutánnych testov sa odhaduje na 30–60 %, čo znamená, že negaCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:88−95
Liekmi vyvolané exantémy – Lerch a Pichler
tívny epikutánny test nevylučuje vždy hypersenzitívnu reakciu. Okrem toho u pacientov s hypersenzitívnymi reakciami
na rádiokontrastné médiá sa ukázalo, že intradermálny test
s oneskoreným odčítaním je citlivejší, ako je epikutánny test
[11]. Lymfocyty transformačný test nie je širšie dostupný, ale
môže mať podobnú, alebo mierne lepšiu citlivosť [12]. V súčasnosti prináša kombinovaný prístup s použitím rôznych testov senzitivitu okolo 70 %. Preto jedinou metódou na potvrdenie podozrivého lieku bude expozičný test, ktorý je ale technicky zložitý u oneskorených reakcií a rizikový u ťažkých liekových reakcií [13•].
Patomechanizmy
Liekové hypersenzitívne reakcie môžu imitovať široké spektrum ochorení postihujúcich kožu a vnútorné orgány. Vskutku
je prekvapujúce, koľko rôznych kožných prejavov môžu vyvolať lieky. Napríklad samotný amoxicilín môže vyvolať
makulárny, urtikariálny, makulopapulárny, bulózny a pustulárny exantém, ale aj vaskulitídu. Viac ako 35 rokov existujú
pokusy zatriediť tieto reakcie. Liekové hypersenzitívne reakcie
boli zaradené do štyroch základných kategórií imunitných reakcií podľa Gella a Coombsa, ktorí definujú odlišné efektorové imunitné reakcie a takto vysvetľujú rôznorodosť klinického
obrazu [14]. Pri I. type reakcií krížová väzba vysoko afinitných
Fcε1-IgE receptorov na mastocytoch a bazofiloch s liekovo/
antigénovo špecifickým imunoglobulínom E vedie k uvoľneniu
rôznych mediátorov, ktoré môžu vyvolať symptómy anafylaxie, urtikárie, rinitídy a bronchokonstrikciu. Reakcie II. typu
vyvolávajú IgG sprostredkované cytotoxické mechanizmy, zodpovedné za dyskrázie krvných buniek vrátane hemolytickej
anémie, trombocytopenie atď., zatiaľ čo reakcie III. typu sú
sprostredkované imúnnymi komplexmi a môžu vyvolať vaskulitídy prostredníctvom aktivácie komplementu a aktiváciou
zápalových buniek exprimujúcich Fc-IgG receptor. Tri z týchto
štyroch vymedzených mechanizmov sú tak sprostredkované
imunoglobulínmi. Tento stav odráža stupeň nášho poznania
v roku 1968, kedy bunky T s ich rôznorodosťou a široké spektrum ich funkcií neboli známe. Všetky oneskorené hypersenzitívne reakcie boli zahrnuté do reakcie typu IV, ako reakcie
sprostredkované bunkami T. Prototypovým príkladom sa uvádzala kontaktná dermatitída a oneskorená reakcia pri tuberkulínovom teste.
Zatiaľ čo prvotná klasifikácia podľa Gella a Coombsa bola
možno užitočná v klinickej praxi, neodrážala novozískané poznatky o rôznych typoch buniek T, a tomu prislúchajúce odlišné klinické prejavy oneskorených alergických reakcií. Bunky
T tvoria špecifické cytokíny, ktoré ovplyvňujú zmenu izotypov imunoglobulínov, menovite IL-5/rastový transformujúci
faktor-β na IgA, IL-4/IL-13 na IgE a IFN-γ na komplement
fixujúce podtriedy IgG [15]. Tvorba rôznych cytokínov bunkami T vedie navyše k dosť odlišným patologickým stavom.
Sú to reakcie pomocnych buniek T typu 1 (Th1) alebo pomocnych buniek T typu 2 (Th2), ktoré majú odlišné zápalové
efektorové bunky [16,17]. Bunky T CD8+ môžu vytvárať
podobne polarizované cytokínové profily. Na základe týchto
poznatkov novšie učebnice imunológie preklasifikovali reakcie oneskorenej hypersenzitivity na typ IVa, IVb a IVc. Tieto
typy korešpondujú s Th1, Th2 a cytotoxickými reakciami [18].
Účasť cytotoxických buniek T (perforín/granzímB mechanizmus alebo Fas/Fas ligandom sprostredkované zabíjanie) sa
vskutku prejavuje ako spoločná črta pri rôznych formách
liekových exantémov, zatiaľ čo perforín/granzýmové koncentrácie korešpondujú so závažnosťou akútnych hypersenzitívnych reakcií [19,20].
Len nedávno bola na základe série navzájom odlišných výskumných prác navrhnutá aktualizovanejšia patomechanistická klasifikácia spektra liekmi indukovaných exantémov [21••].
Výsledky týchto prác sa diskutujú ďalej v texte a viedli k novej
klasifikácii reakcií IV. typu na reakcie IVa, IVb, IVc a IVd.
Makulopapulárny exantém
Klinicky charakterizuje MPE prítomnosť erytematóznych makúl
a papúl, čo môže napodobňovať infekčné ochorenia (vírusové
exantémy, syfilis), ale aj akútnu chorobu graft-versus-host.
Vo všeobecnosti sa liekmi vyvolaný MPE vyvíja v priebehu
7–14 dní po senzibilizácii a v priebehu 1–3 dní u senzibilizovaných jedincov. Kompletne ustupuje v priebehu 1–2 týždňov
po prerušení podozrivého lieku. Histopatologické vyšetrenie
MPE ukáže superficiálne, prevažne perivaskulárne, mierne až
stredne intenzívne mononukleárne infiltráty s malým množstvom eozinofilov. Imunohistochemicky pozostáva mononukleárny bunkový infiltrát najmä z buniek T CD3+. Bunky T
CD4+ sa zaznamenávajú prevažne perivaskulárne v dermis,
zatiaľ čo bunky T CD4+ a CD8+ sú rovnomerne rozmiestnené
v dermoepidermálnej junkčnej zóne priliehajúcej k bazálnym
keratinocytom, ktoré čiastočne podliehajú hydropickej degenerácii [22–27].
Infiltrujúce bunky T sú značne aktivované s dokázateľným
α-reťazcom receptora IL-2, ľudským leukocytárnym antigénom
(HLA)-DR a adhezívnymi molekulami, ako sú LFA-1 (leukocyte function-related antigén 1) a L-selektín. Medzi rezidenčnými bunkami sú aktivované endotelové bunky, ktoré exprimujú rôzne adhezívne molekuly, ako sú E-selektín, P-selektín,
PECAM-1 (platelet-endothelial cell adhesion molecule-1)
a intercelulárna adhezívna molekula (ICAM)-1 [25,26]. Pozoruhodným je zistenie, že molekuly hlavného histokompatibilného komplexu (MHC) II. triedy sa taktiež nachádzajú na bunkách epidermy a to rovnako na reziduálnych CD1a+ dendritických bunkách, ako aj na väčšine keratinocytov bazálnej bunkovej vrstvy, ktoré exprimujú tiež ICAM-1 [25,26,28]. Týmto
sa umožňuje uvedeným rezidenčným bunkám prezentácia antigénu (alebo lieku).
Z patogenetického hľadiska u ťažkých MPE vytvárajú cytotoxické (CD4 > CD8) bunky T charakteristické znaky dermatitídy na styčných plochách pomocou perforín/granzýmB
závislého mechanizmu zabíjania [25]. Zvýšená tvorba (pre
eozinofily chemotaktického) IL-5 liekovo-špecifickými bunkami
T je taktiež častým nálezom u rôznych foriem liekovej
hypersenzitivity [29]. V prípade MPE lézií sa prilákanie a aktivácia eozinofilov môže ďalej zvyšovať pomocou expresie chemokínov, ako je eotaxín [29] a RANTES (regulované po aktivácii, normálnymi bunkami T exprimované a vylučované) [23].
Nedávno bola vykonaná významná štúdia ohľadne MPE
u nového chinolónu (gemifloxacín), ktorá hodnotila početnosť
kofaktorov pri vývoji exantému a potenciál krížovej precitlivenosti na iné chinolóny [31••]. Zistilo sa, že tento liek spôsobuje MPE u približne 3,6 % liečených pacientov (241 z 6 775
pacientov). Podrobnejší pohľad na výsledky ukázal, že ženské
pohlavie, dávka a trvanie liečby sú rozhodujúcimi kofaktormi,
pretože reagovalo viac žien mladších ako 40, a kratšia dĺžka
89
liečby sa spájala s nižšou incidenciou. Za účelom podrobnejšej
analýzy týchto podľa všetkého hypersenzitívnych reakcií sa
vykonala prospektívna štúdia u 987 zdravých žien vo vekovej
skupine 18–40 rokov: 80 % sa liečilo gemifloxacínom (320 mg/
deň) 10 dní a 20 % sa liečilo ciprofloxacínom (500 mg/deň).
Ženy boli podrobne vyšetrené pre výskyt exantémov. Dvestošesťdesiat (31,7 %) žien liečených gemifloxacínom malo kožný
výsyp medzi 8 až 10 dňom, zatiaľ čo ciprofloxacín vyvolal exantém u siedmich (4,3 %) žien. Vo väčšine prípadov bol exantém
mierny a biopsie ukázali stredne silnú perivaskulárnu infiltráciu bunkami T v dermis. Nepozorovali sa žiadne príznaky SJS,
alebo postihnutia pečene. Štúdia sa tiež zaoberala potenciálom
pre krížovú precitlivenosť na iný chinolón (ciprofloxacín). Zo
144 osôb, ktoré mali kožnú vyrážku po gemifloxacíne, reagovalo 10,4 % následne na 10dňovú liečbu ciprofloxacínom
(500 mg). V porovnaní s tým reagovalo len 3,9 % pacientov,
ktorý boli pred ciprofloxacínom liečení placebom. Tieto výsledky ukazujú, že štruktúrne dosť podobné chinolóny môžu
mať výrazne odlišnú schopnosť vyvolať MPE a že u miernych
exantémov je riziko krížovej reaktivity nízke [32•].
MPE môže byť vyvolaný mnohými inými liekmi (napr. rádiokontrastnými médiami iohexolom a imatinibom). Niektoré
z týchto liekov sú zhrnuté v tabuľke 1 [33–48].
Bulózny exantém
Prítomnosť búl je hrozivým príznakom, pretože môže zvestovať oveľa závažnejšiu hypersenzitívnu reakciu (napr. SJS, TEN).
Podľa definície predstavuje TEN krajnú variantu erytematobulózneho liekového výsevu, ktorý postihuje viac ako 30 %
povrchu tela. Stevensov-Johnsonov syndróm charakterizujú
buly (< 10 % povrchu tela) a nekrotické oblasti na dvoch alebo
viacerých miestach slizníc. Erythema multiforme je odlišnou
klinickou jednotkou, ktorá je často vyprovokovaná vírusom
Herpes simplex alebo infekciou Mycoplasma pneumoniae a zriedkavo sa spája s liekovou hypersenzitivitou [49]. Zriedkavejšie
formy bulóznych liekových výsevov sú napríklad fixný liekový exantém a liekmi vyvolaný bulózny pemfigoid.
Imunohistologický nález u miernejších foriem bulóznych
exantémov je podobný ako u MPE, pretože obidve lézie sa
prejavujú infiltráciou lymfocytmi T, zvýšenou MHC reguláciou
keratinocytov a migrujúcich buniek T a fokálnou expresiou
IL-5. Rozhodujúcim rozdielom u bulóznych exantémov je ale
vyššie percento perforín pozitívnych zabíjačských buniek T
CD8+ v epidermis a dermis. Tieto zabíjačské bunky T CD8+
môžu byť príčinou tvorby búl, pretože zabíjajú nielen keratinocyty nesúce na povrchu MHC II. triedy, ale aj kľudové keratinocyty, ktoré exprimujú MHC I. triedy [19,24,50].
Histologický obraz TEN charakterizuje rozsiahla apoptóza
keratinocytov s obmedzenou infiltráciou bunkami T v derme.
Túto histológiu je obtiažne zladiť s cytotoxickým procesom buniek T závislým na kontakte. Usudzuje sa, že apoptóza keratinocytov je sprostredkovaná Fas ligandom, čo je rozpustná molekula rodiny tumory nekrotizujúceho faktora (TNF), ktorá sa
viaže na keratinocyty prostredníctvom Fas („receptor smrti“)
[51,52]. V tomto kontexte sa terapeutický účinok intravenóznych imunoglobulínov u TEN pozoroval pravdepodobne
vďaka inhibícii Fas-sprostredkovanej smrti keratinocytov, a to
prirodzene sa vyskytujúcimi protilátkami blokujúcimi Fas, ktoré
obsahujú prípravky intravenóznych imunoglobulínov [51]. Ne-
90
dávno sa hladiny sérového solubilného Fas ligandu ukázali byť
spoľahlivým ukazovateľom pre včasnú diagnózu TEN a SJS
[53•]. Na druhej strane sa v inej súčasnej štúdiu u pacientov
s TEN zistilo, že vo včasnom štádiu búl je zvýšený počet lymfocytov CD8+ so znakmi čiastočne pripomínajúcimi prirodzene zabíjačské bunky. Tento fakt naznačuje, že vo včasnom štádiu TEN môže zohrávať úlohu aj zabíjačský mechanizmus závislý na kontakte. Tieto cytotoxické bunky T CD8+ exprimujúce receptory buniek T, sú čiastočne CD56+ a zabíjajú prostredníctvom mechanizmu perforín/granzýmB, a nie cez cestu
sprostredkovanú Fas v tomto štádiu ochorenia [54,55].
Mimo typické spúšťače SJS, ako sú nesteroidné protizápalové lieky, sulfónamidy, antikonvulzíva a antiretrovírusové
lieky, môžu vyprovokovať bulózny exantém aj terapeuticky
využívané monoklonové protilátky. V súčasnej literatúre sú
opísané tri prípady SJS v dôsledku monoklonálnych protilátok
rituximabu [56] a imatinibu [57,58]. Navyše bol opísaný jeden
prípad erythema multiforme s prechodom do TEN vyvolaný
aceclofenacom [59], ako aj reakcia podobná erythema
multiforme s orálnym postihnutím v dôsledku prípravku leflunomid [60] (tab. 1).
Pustulárny exantém
AGEP charakterizujú početné malé, zväčša nefolikulárne, sterilné pustuly na široko edematóznom erytéme. Tvorbu pustúl
môžeme taktiež vidieť u ťažkých foriem symetrického flexurálneho exantému – takzvaného „syndrómu baboon“ alebo
u symetrického liekmi navodeného intertriginózneho a flexurálneho exantému (SDRIFE), ktorý najčastejšie vyvolávajú
aminopenicilíny a rtuť [61]. SDRIFE obvykle nesprevádzajú
systémové symptómy (P. Haeusermann a A. J. Bircher, nepublikované údaje).
AGEP vyvolávajú zväčša lieky (> 90 %), najmä aminopenicilíny a sulfonamidy, menej často diltiazem. Pacienti s AGEP
majú horúčku a v krvnom obraze neutrofíliu, niekedy eozinofíliu [62,63]. Pozitivita epikutánnych testov je percentuálne vyššia, ako v prípade iných liekmi vyvolaných exantémov [10] a po
72–96 hodinách je v mieste epikutánneho testu možné zaznamenať tvorbu pustúl [62,64,65••]. Imunohistologickým vyšetrením zisťujeme u AGEP intraepidermálne pustuly, ktoré sú
obklopené aktivovanými HLA-DR exprimujúcimi bunkami T
CD4+ a CD8+.
Reakcia na epikutánne testy v 48–96hodinovom intervale
naznačuje, že liekovo-špecifické cytotoxické bunky T, ktoré exprimujú perforín/granzým a Fas ligand, spôsobujú najprv tvorbu vezikúl tak, že zabíjajú keratinocyty [64,65••]. Tieto bunky
exprimujú CCR6, ako kožný homingový receptor a syntetizujú
veľké množstvo neutrofilového atraktant – chemokín IL-8
(CXCL-8), ktorý sa uvoľňuje aj z keratinocytov. Týmto dochádza k prilákaniu neutrofilov do vezikúl, ktoré sa neskôr
menia na pustuly [64]. Navyše liekovo špecifické bunky T tvoria veľké množstvo granulocyty-makrofágy kolónie stimulujúceho faktora a väčšina uvoľňuje IFN-γ a TNF-α [65••]. Tieto
výsledky naznačujú, že bunky T tvoriace CXCL-8 uľahčujú
zápal kože prostredníctvom usmernenia infiltrácie neutrofilmi
a tým, že zaisťujú prežívanie neutrofilov. Preskúmaním literatúry za posledné dva roky sa podarilo zistiť tri prípady AGEP,
a to spôsobené liekmi bamifylínom, iohexolom a antikoagulačným prípravkom fluindionom (tab. 1).
Tab. 1 Prípady liekmi vyvolaných nežiadúcich kožných reakcií medzi 1. júnom 2002 a 1. júlom 2004
Reakcia
Vyvolávajúci liek
Literatúra
Makulopapulárna
Iohexol
[33]
Bulózna
Pustulárna (AGEP)
Imatinib
[58]
Mebhydrolin
[34]
Ritonavir
[35]
Ko−faktory
CML
HIV
Leflunomide/etanercept
[36]
RA
Leflunomid
[60]
RA
Adalimumab
[37]
RA
Metronidazol
[38]
Bamifylín
[39]
Sulfomethoxazol
[40]
Poznámky
Etanarcept: Nie sú testy
EM
FDE
Nystatin
[41]
Fluindion
[42]
Terbinafin
Beltraminelli a Bircher
Pseudoefedrin
[43]
(nepublikované údaje)
SJS
TEN
Imatinib
[57]
CML
Re−expozícia
Rituximab
[56]
Folikulárny lymfóm
a
Imatinib
[58]
CML
Atovachon/proguanil
[44]
Ciprofloxacín
[45]
Iopentol
[46]
Aceclofenac
[59]
Re−expozícia
a
Re−expozícia
Hodgkinov lymfóm
a
Prick testy: negatívny
OPT – diclofenac: negatívny
Maligný melanóm
a
Gemcitabin/radioterapia
[47]
Podobná skleroderme
Paclitaxel
[48]
Karcinóm peritonea
Lichenoidná lieková erupcia
Glimepirid
[76]
Nie sú testy
Acetylsalicylová kyselina
[75]
CML = chronická myeloidná leukémia, RA = reumatoidná artritída, EM = erythema multiforme, FDE = fixný liekový exantém, OPT = orálny provokačný test.
a
U Stevensov−Johnsonovho syndrómu / toxickej epidermálnej nekrolýze sa obvykle nevykonávajú žiadne diagnostické testy, pretože epikutánne testy majú nízku
senzitivitu a nie je to vhodné u ťažkých kožných nežiadúcich liekových reakcií [10]. Uvedené sú len prípady s potvrdenou diagnózou pomocou epikutánneho testu
alebo re−expozíciou.
Liekový výsev s eozinofíliou a systémovými
symptómami
Systémová imunitná reakcia s kožnými symptómami, pečeňovým postihnutím a obličkovým postihnutím je známa ako
DRESS alebo liekový hypersenzitívny syndróm, alebo liekom
vyvolaný hypersenzitívny syndróm. Vyvolávajúcimi liekmi sú
často antikonvulzíva (carbamazepín, fenytoín, lamotrigin),
sulfónamidy, alopurinol a minocyclín. In vitro analýza niekoľkých pacientov s DRESS potvrdila účasť buniek T. Získali
sa aj klony buniek T proti lamotriginu [66••] a carbamazepínu
[67••]. Bunky CD4+ a CD8+ exprimovali veľké množstvo aktivačného markera HLA-DR a veľké množstvo IFN-γ sa zistilo
v supernatantoch carbamazepínom stimulovaných klonov buniek T. Zaujímavým faktom bolo, že klony buniek T reagovali
aj s materskou látkou, čo podporuje farmakologické interakcie
liekov s imunitnými receptormi, alebo tzv. p-i koncept [68].
Pretože imunitná reakcia je v tomto prípade pomerne silná, je
lymfocyty transformačný test veľmi cenným diagnostickým nástrojom s veľkou senzitivitou a špecificitou [12,67••,66••].
Japonskí a francúzskí vedci zistili, že u závažných hypersenzitívnych reakcií dochádza k reaktivácii infekcie herpes vírusom [69,70]. DNA humánneho herpes vírusu-6 je možné stanoviť v krvi pacientov po 14 dňoch, s následným vzostupom
titru protilátok [70]. Rovnako infekcie cytomegalovírusom
a vírusom Epsteina-Barrovej môžu zohrávať úlohu pri liekmi
navodenej hypersenzitivite [71,72]. Predpokladá sa, že masívna stimulácia imunitného systému v rámci generalizovanej liekovej hypersenzitívnej reakcie spôsobuje reaktiváciu týchto
lymfotropných vírusov. Toto je v zhode so sledom udalostí,
keď lieková hypersenzitivita s eozinofíliou predchádza objaveniu sa vírusu. Na druhej strane môže byť reaktivácia vírusu
prídavným podnetom pre imunitný systém a viesť k chronickému priebehu ochorenia, ako aj zdĺhavej hypersenzitivity na
rôzne lieky [73].
Lichenoidné liekové exantémy
Klinický priebeh lichenoidných liekových exantémov (LDE)
sa líši od iných liekmi vyvolaných exantémov. Charakteristickým znakom je doba latencie od začatia liečby po kožné prejavy, ktorá trvá niekoľko mesiacov. Klinický obraz nepruriginóznych fialových lichenoidných papúl sa len ťažko dá odlíšiť
od idiopatického lichen planus. V histopatologickom obraze
LDE sa ale popri intenzívnom lichenoidnom zápalovom infiltráte s deštrukciou epidermálnej bazálnej vrstvy, akantózy
a hyperkeratózy vyskytuje aj rôzny stupeň eozinofílie, alebo
infiltrácie plazmatickými bunkami a parakeratóza.
Mechanizmus lichenoidných liekových reakcií ostáva
v rovine špekulácií. Predpokladá sa význam buniek T CD4+,
ktoré sú schopné tvoriť IFN-γ a TNF-α. Veľký počet buniek
CD4+ sa zaznamenáva v oblasti dermo-epidermálneho spoje91
nia, čo dokazuje epidermotropizmus a prechodnú spojitosť
s ICAM-1 pozitívnymi keratinocytmi [74]. Napriek obmedzeným diagnostickým možnostiam sa pomocou epikutánnych testov, ale aj lymfocyty transformačným testom a testom inhibície migrácie makrofágov dá v niektorých prípadoch diagnózu
LDE potvrdiť [5].
Lichenoidné liekové exantémy sú najčastejšie zapríčinené
inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, zlatom, antimalarikami, tiazidmi a chinidínom. V minulosti sa opísali
u atorvastatínu, metformínu, chlorpropamidu a penicilamínu.
V súčasnej literatúre sa objavili správy o prípadoch lichenoidných erupcií v dôsledku podávania acetylsalicylovej kyseliny
a glimepiridínu (tab. 1) [75,76].
HLA-B*1 502 so SJS indukovaným carbamazepínom u čínskej
populácie Han.
Diskutuje sa aj o ďalších génoch, ktoré sú významné pre
lokalizáciu, typ a intenzitu hypersenzitívnej reakcie [77,80]. Polymorfizmus v oblasti promótora TNF môže zohrávať úlohu
v súvislosti so závažnosťou reakcie [77]. Ďalej genetické polymorfizmy enzýmov metabolizmu (napr. niektoré enzýmy cytochrómu P450 alebo N-acetyltransferázy) môžu prispievať
k tvorbe chemicky reaktívnych alebo toxických zložiek, ktoré
priamo spôsobia alebo prispejú k vývoju hypersenzitivity
[77,80]. Stále neznámou je úloha tkanivovo-špecifických génov, ktoré vedú k manifestácii imunitnej odpovede v príslušnom orgáne.
Genetické faktory
Podrobnejšia klasifikácia reakcie IV. typu
Vo výskume genetických faktorov, ktoré predisponujú jedincov k ťažkým liekovým reakciám, sa vynaložilo veľké úsilie.
Napriek rozsiahlemu hľadaniu farmakogenetických znakov sa
ale nepodarilo získať presvedčivé výsledky [77]. Medzi najsilnejšie asociácie, ktoré ukázali imunogenetické štúdie bol vzťah
medzi liekovými hypersenzitívnymi reakciami a určitými HLA
alelami.
Čo sa týka syndrómu liekovej hypersenzitivity sú pozoruhodné reakcie na abacavir, ktoré sú veľmi tesne asociované
s prítomnosťou alely HLA-B*57. Naznačuje to, že tento HLA
lokus (alebo veľmi blízky gén) sa podieľa na reakcii [78••]. Nedávno Chung a spol. [79••] odhalili veľmi silnú asociáciu alely
Rôzne formy exantémov, ktoré je možné spätne sledovať na
úroveň rôznych funkcií buniek T, boli navrhnuté ako základ
pre logickú subklasifikáciu reakcií IV. typu podľa Gella
a Coombsa [21••]. Táto novo navrhnutá schéma je zobrazená
na obrázku 1 [81].
Typ IVa bude odpovedať Th1 podobnej reakcii, ktorá sa
spája so zvýšenou tvorbou IFN-γ a aktiváciou monocytov. Typickými príkladmi sú tuberkulínová reakcia a kontaktná dermatitída. Typ IVb bude reakciou podobnou imunitnej odpovede typu Th2, pri ktorej bunky T tvoriace interleukín -4/-5/-13
a eotaxín spôsobujú eozinofilný zápal. Príkladmi sú makulopapulárne liekové erupcie s infiltráciou eozinofilmi. Tieto re-
Obr. 1 Prepracovaná klasifikácia oneskorených liekových hypersenzitívnych reakcií podľa Gella a Coombsa
Imunologický
reaktant
Antigén
Typ IVa
Typ IVb
Typ IVc
Typ IVd
IFN−γ, TNF−α
(bunky Th1)
IL−5, IL−4/IL−13
(bunky Th2)
Perforín/granzýmB
Fas ligand (CTL)
CXCL−8, GM−CSF
(bunky T)
Rozpustný antigén
Rozpustný antigén
S bunkami
Rozpustný antigén
prezentovaný
prezentovaný bunkami asociovaný antigén prezentovaný bunkami
bunkami alebo priama
alebo priama
alebo priama
alebo priama
stimulácia bunkami T stimulácia bunkami T stimulácia bunkami T stimulácia bunkami T
Efektorový
mechanizmus
Aktivácia
makrofágov
Eosinofily
Bunky T
TNF = tumory nekrotizujúci faktor,
Th = pomocné bunky T, GM−CSF = gra−
nulocyty−makrofágy kolónie stimulujú−
ci faktor, PMN = polymorfonukleáry,
AGEP = akútna generalizovaná exan−
tématózna pustulóza. Upravené so sú−
hlasom [81].
Neutrofily
Th2
IFN−γ
Th1
IL−4
IL−5
CTL
eotaxin
CXCL−8
GM−CSF
PMN
Chemokíny, cytokíny,
cytotoxíny
Príklad
hypersenzitívnej
reakcie
Tuberkulínová
reakcia, kontaktná
dermatitída (s IVc)
Cytokíny,
zápalové mediátory
Chronická astma,
chronická alergická
rinitída, makulo−
papulárny exantém
s eozinofíliou
Apoptóza
Kontaktná
dermatitída,
makulopapulárny
a bulózny exantém,
hepatitída
Cytokíny, zápalové
mediátory
AGEP,
Behçetův
syndróm
Regulačné bunky T (T−reg: CD4+/CD25+ a/alebo bunky tvoriace IL−10/TGF−β)
92
Obr. 2 Klinické príznaky liekmi vyvolaných exantémov a ich vzťah
k rozdielnym reakciám IV. typu
Typy podľa Gella a Coombsa
IVa
Bulózny
exantém
IVb
IVc
Makulopapulárny
exantém
IVd
Pustulárny
exantém
xickú aktivitu in vivo aj in vitro, zároveň sa ale odlišujú v tvorbe
cytokínov (IL-5, IL-8/CXCL8, IFN-γ). Rozdiel v tvorbe cytokínov je možné dávať do vzťahu k rozdielnym klinickým prejavom s prevažujúcim pôsobeným buď monocytov, eozinofilov,
alebo neutrofilov. Na základe týchto poznatkov bola navrhnutá subklasifikácia reakcií oneskorenej liekovej precitlivenosti
(typ IV podľa Gella a Coombsa) na IVa, IVb, IVc a IVd. Táto
subklasifikácia odráža rozdielne funkcie buniek T, ak aj účasť
rozdielnych zápalových efektorových buniek [21••].
Referencie a odporúčania na literatúru
Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy
prehľadného článku sú označené nasledovne:
• = pozoruhodné
• • = obzvlášť zaujímavé
Rôzne imunitné mechanizmy sa môžu vyskytovať spolu alebo postupne, vedúc
tak k rôznym formám oneskorených liekových hypersenzitívnych reakcií.
akcie sa často asociujú s reakciami I. typu, ktoré sprostredkuje
imunoglobulín E. Cytotoxické reakcie typu IVc (bunky CD4
a CD8) sú podmienené efektorovými cytotoxickými bunkami
T. Ukazuje sa, že cytotoxické mechanizmy (zahŕňajúce perforín/granzýmB a Fas ligandom sprostredkovanú cytotoxicitu)
sú súčasťou všetkých foriem exantémov, či už sú sprostredkované CD4 a obmedzené predovšetkým MHC II. triedy, alebo
sú sprostredkované CD8 so zabíjaním viazaným na MHC I.
typu. Posledne menované mechanizmy môžu byť závažnejšie
nie pre vyšší potenciál zabíjania, ale preto, že je k dispozícii
väčší počet cieľových buniek (MHC I. triedy exprimujú všetky bunky). Príkladmi sú kontaktná dermatitída a bulózne
a pustulárne kožné ochorenia, zatiaľ čo v prípade makulopapulárnych liekových erupcií sa CD4 sprostredkované zabíjanie zdá byť obmedzenejšie. V prípade reakcií IVd vyvolávajú
sterilnú neutrofilovú zápalovú reakciu bunky T, ktoré tvoria
CXCL-8 a faktor stimulujúci kolónie granulocyty-makrofágy.
Príkladom klasickej reakcie je AGEP.
Odlišné efektorové funkcie buniek T sa navyše spájajú
s cytokínmi, ktoré zároveň poskytujú pomoc pre fixáciu komplementu (IVa/Th2), alebo pre tvorbu non-komplement viažucich protilátok (IVb/Th2). Aktuálne výsledky jasne ukázali,
že tieto efektorové funkcie buniek T sú prísne regulované regulačnými bunkami T. Táto skupina pozostáva z konštitučných
regulačných buniek T (CD25+/CD4+), ktoré pôsobia od kontaktu závislým spôsobom a indukovateľných regulačných buniek T (pomocné bunky T 3. typu, Th3), ktoré pôsobia prostredníctvom IL-10 a transformujúceho rastového faktora-β
[82•,83,84]. Tieto opätovne odhalené bunky T so supresorovou aktivitou by sa mali možno tiež zvažovať v takejto klasifikácii (obr. 1), pretože ovplyvňujú všetky štyri typy funkcií efektorových buniek.
Je viac menej jasné, že v prípade väčšiny exantémov sa objavujú rôzne imunitné mechanizmy naraz. Klinický obraz sa
napriek tomu významne odlišuje, a to preto, lebo prevažujúca
imunitná reakcia, ako sa zdá, určuje fenotyp exantému (obr. 2).
Záver
Liekmi vyvolané exantémy sú heterogénnou skupinou kožných
ochorení. Súčasný výskum ich patomechanizmov odhalil rozhodujúcu úlohu liekovo špecifických TCRαβ+ buniek T, ktoré riadia zápalový proces. Tieto bunky majú spoločnú cytotoCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:88−95
1. Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Drug−induced cutaneous reactions.
A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program on
15,438 consecutive inpatients, 1975 to 1982. JAMA 1986; 256:3358−3363.
2. Hunziker T, Kunzi UP, Braunschweig S, et al. Comprehensive hospital
drug monitoring (CHDM): adverse skin reactions, a 20−year survey. Aller−
gy 1997; 52:388−393.
3. Swanbeck G, Dahlberg E. Cutaneous drug reactions. An attempt at quan−
titative estimation. Arch Dermatol Res 1992; 284:215−218.
4. Fiszenson−Albala F, Auzerie V, Mahe E, et al. A 6−month prospective
survey of cutaneous drug reactions in a hospital setting. Br J Dermatol
2003; 149:1018−1022.
5. Halevy S, Shai A. Lichenoid drug eruptions. J Am Acad Dermatol 1993;
29:249−255.
6. Bachot N, Roujeau JC. Differential diagnosis of severe cutaneous drug
eruptions. Am J Clin Dermatol 2003; 4:561−572.
• Toto je podrobný prehľad ťažkých kožných liekových erupcií so špeciál−
nym odkazom na diferenciálnu diagnostiku bulóznych a pustulárnych
exantémov, ako aj na spojitosť medzi vírusovými infekciami a DRESS.
Diskutuje sa cena histopatológie a kožných testov pre diagnostiku ťaž−
kých kožných liekových erupcií.
7. Teraki Y, Shiohara T. IFN−gamma−producing effector CD8+ T cells and
IL−10−producing regulatory CD4+ T cells in fixed drug eruption. J Allergy
Clin Immunol 2003; 112:609−615.
8. Barbaud A, Goncalo M, Bruynzeel D, Bircher A. Guidelines for perfor−
ming skin tests with drugs in the investigation of cutaneous adverse drug
reactions. Contact Dermatitis 2001; 45:321−328.
9. Sidoroff A, Halevy S, Bavinck JN, et al. Acute generalized exanthema−
tous pustulosis (AGEP) – A clinical reaction pattern. J Cutan Pathol 2001;
28:113−119.
10. Wolkenstein P, Chosidow O, Fléchet ML, et al. Patch−testing in severe
cutaneous adverse drug reactions including Stevens−Johnson syndrome
and toxic epdermal necrolysis. Contact Dermatitis 1996; 35:234−236.
11. Christiansen C. Late−onset allergy−like reactions to X−ray contrast media.
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2:333−339.
12. Pichler W, Tilch J. The lymphocyte transformation test in the diagnosis of
drug hypersensitivity. Allergy 2004; 59:809−820.
13. Aberer W, Bircher A, Romano A, et al. Drug provocation testing in the
diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Al−
lergy 2003; 58:854−863.
• Toto je pozorný a dobre vyvážený prehľad, ktorý dáva odpoveď na otáz−
ku, kedy môžu byť indikované provokačné testy s liekmi. Zdôrazňuje sa
význam pozitívnych testov, ale jasne sa ukazuje, že aj negatívne testy
nevylučujú liekovú hyperreaktivitu.
14. Coombs PRA, Gell PGH. Classification of allergic reactions responsible
for clinical hypersensitivity and disease. In: Gell RRA, editor. Clinical
aspects of immunology. Oxford: Oxford University Press; 1968. pp.
575−596.
15. Vercelli D. Immunoglobulin E and its regulators. Curr Opin Allergy Clin
Immunol 2001; 1:61−65.
16. Romagnani S. Th1/Th2 cells. Inflamm Bowel Dis 1999; 5:285−294.
17. Posadas SJ, Leyva L, Torres MJ, et al. Subjects with allergic reactions to
drugs show in vivo polarized patterns of cytokine expression depending
on the chronology of the clinical reaction. J Allergy Clin Immunol 2000;
106:769−776.
18. Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlochik M. Immunbiology. New York:
Garland Publishing; 2001.
19. Kuechler PC, Britschgi M, Schmid S, et al. Cytotoxic mechanisms in dif−
ferent forms of T−cell−mediated drug allergies. Allergy 2004; 59:613−622.
20. Posadas SJ, Padial A, Torres MJ, et al. Delayed reactions to drugs show
levels of perforin, granzyme B, and Fas−L to be related to disease seve−
rity. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:155−161.
21. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med 2003;
139:683−693.
• • Ide o vyčerpávajúci prehľad oneskorených hypersenzitívnych liekových
reakcií. Do vzájomného vzťahu sa dávajú funkcie buniek T a klinický ob−
raz. Je to prvý opis, vrátane novej subklasifikácie reakcií IV. typu, a po−
drobný pohľad na to, ako sa bunky T s liekmi vzájomne ovplyvňujú alebo
ako bunky T rozpoznávajú lieky.
93
22. Fellner MJ, Prutkin L. Morbilliform eruptions caused by penicillin. A study
by electron microscopy and immunologic tests. J Invest Dermatol 1970;
55:390−395.
23. Yawalkar N, Shrikhande M, Hari Y, et al. Evidence for a role for IL−5 and
eotaxin in activating and recruiting eosinophils in drug−induced cutane−
ous eruptions. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:1171−1176.
24. Hari Y, Frutig−Schnyder K, Hurni M, et al. T cell involvement in cutaneous
drug eruptions. Clin Exp Allergy 2001; 31:1398−1408.
25. Yawalkar N, Egli F, Hari Y, et al. Infiltration of cytotoxic T cells in drug−
induced cutaneous eruptions. Clin Exp Allergy 2000; 30:847−855.
26. Barbaud AM, Bene MC, Reichert−Penetrat S, et al. Immunocompetent
cells and adhesion molecules in 14 cases of cutaneous drug reactions
induced with the use of antibiotics. Arch Dermatol 1998; 134:1040−1041.
27. Barbaud AM, Bene MC, Schmutz JL, et al. Role of delayed cellular hy−
persensitivity and adhesion molecules in amoxicillin−induced morbilliform
rashes. Arch Dermatol 1997; 133:481−486.
28. Pichler W, Yawalkar N, Schmid S, Helbling A. Pathogenesis of drug−in−
duced exanthems. Allergy 2002; 57:884−893.
29. Pichler WJ, Yawalkar N, Britschgi M, et al. Cellular and molecular pa−
thophysiology of cutaneous drug reactions. Am J Clin Dermatol 2002;
3:229−238.
30. Gerber BO, Zanni MP, Uguccioni M, et al. Functional expression of the
eotaxin receptor CCR3 in T lymphocytes co−localizing with eosinophils.
Curr Biol 1997; 7:836−843.
31. Shear NH. Factive (gemifloxacin). FDA Advisory Committee Meeting
March 4, 2003. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides. [Acces−
sed June 2004]
• • Táto práca sumarizuje výsledky v prelomovej štúdii s gemifloxacínom,
ktorá odhaľuje, že mierne exantémy po gemifloxacíne sú pomerne časté
u určitej skupiny pacientov (ženy vo veku 20–40 rokov, pri vysokých dáv−
kach a dlhom trvaní liečby) a že krížová reaktivita s ciprofloxacínom sa
objavuje približne len v 10 %.
32. Depta JP, Altznauer F, Gamerdinger K, et al. Drug interaction with T−cell
receptors: T−cell receptor density determines degree of cross−reactivity.
• V tejto práci sa preukázalo, že transfekcia receptora buniek T od klonov
buniek T od pacientov so sulfamethoxazolovou hypersenzitivitou do my−
šieho hybridómu prenáša liekovú špecificitu. Vyššia hustota receptora
buniek T sa spájala s väčšou krížovou reaktivitou.
33. Christiansen C, Dreborg S, Pichler WJ, Ekeli H. Macular exanthema ap−
pearing 5 days after X−ray contrast medium administration. Eur Radiol
2002; 12 (Suppl 3):S94−S97.
34. Kulthanan K, Tiprungkorn P, Linpiyawan R. Cutaneous reaction to oral
antihistamine. Clin Exp Dermatol 2003; 28:229−230.
35. Lackmann GM, Schmidt B, Niehues T. Exanthema simulating measles
without measles virus? Allergic reaction to a non−nucleoside reverse tran−
scriptase inhibitor in an HIV infected boy treated with HAART [in Ger−
man]. Hautarzt 2003; 54:765−766.
36. Soliotis F, Glover M, Jawad AS. Severe skin reaction after leflunomide
and etanercept in a patient with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2002; 61:850−851.
37. Beuthien W, Mellinghoff HU, von Kempis J. Skin reaction to adalimumab.
Arthritis Rheum 2004; 50:1690−1692.
38. Sehgal VN, Khandpur S, Sardana K, Bajaj P. Bullous fixed drug eruption
(BFDE) following per−oral metronidazole. J Eur Acad Dermatol Venereol
2003; 17:607−609.
39. Galvao C, Criado RF, Criado PR, et al. Acute generalized exanthema−
tous pustulosis induced by ingestion of bamifylline. J Eur Acad Dermatol
Venereol 2002; 16:634−637.
40. Anliker MD, Wuthrich B. Acute generalized exanthematous pustulosis
due to sulfamethoxazol with positive lymphocyte transformation test (LTT).
J Investig Allergol Clin Immunol 2003; 13:66−68.
41. Poszepczynska−Guigne E, Viguier M, Assier H, et al. Acute generalized
exanthematous pustulosis induced by drugs with low−digestive absorpti−
on: acarbose and nystatin [in French]. Ann Dermatol Venereol 2003;
130:439−442.
42. Thurot C, Reymond JL, Bourrain JL, et al. Fluindione−induced acute exan−
thematous pustulosis with renal involvement [in French]. Ann Dermatol
Venereol 2003; 130:1146−1149.
43. Padial MA, Alvarez−Ferreira J, Tapia B, et al. Acute generalized exanthe−
matous pustulosis associated with pseudoephedrine. Br J Dermatol 2004;
150:139−142.
44. Emberger M, Lechner AM, Zelger B. Stevens−Johnson syndrome asso−
ciated with Malarone antimalarial prophylaxis. Clin Infect Dis 2003; 37:
e5−e7.
45. Hallgren J, Tengvall−Linder M, Persson M, Wahlgren CF. Stevens−John−
son syndrome associated with ciprofloxacin: a review of adverse cutane−
ous events reported in Sweden as associated with this drug. J Am Acad
Dermatol 2003; 49:S267−S269.
46. Laffitte E, Nenadov Beck M, Hofer M, et al. Severe Stevens−Johnson
syndrome induced by contrast medium iopentol (Imagopaque). Br J Der−
matol 2004; 150:376−378.
47. Sommers KR, Kong KM, Bui DT, et al. Stevens−Johnson syndrome/toxic
epidermal necrolysis in a patient receiving concurrent radiation and gem−
citabine. Anticancer Drugs 2003; 14:659−662.
48. Kupfer I, Balguerie X, Courville P, et al. Scleroderma−like cutaneous lesi−
ons induced by paclitaxel: a case study. J Am Acad Dermatol 2003;
48:279−281.
94
49. Assier H, Bastuji−Garin S, Revuz J, Roujeau JC. Erythema multiforme
with mucous membrane involvement and Stevens−Johnson syndrome are
clinically different disorders with distinct causes. Arch Dermatol 1995;
131:539−543.
50. Hertl M, Bohlen H, Jugert F, et al. Predominance of epidermal CD8+ T
lymphocytes in bullous cutaneous reactions caused by beta−lactam anti−
biotics. J Invest Dermatol 1993; 101:794−799.
51. Viard I, Wehrli P, Bullani R, et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis
by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science
1998; 282:490−493.
52. Sharma K, Wang RX, Zhang LY, et al. Death the Fas way: regulation and
pathophysiology of CD95 and its ligand. Pharmacol Ther 2000; 88:333−
347.
53. Abe R, Shimizu T, Shibaki A, et al. Toxic epidermal necrolysis and Ste−
vens−Johnson syndrome are induced by soluble Fas ligand. Am J Pathol
2003; 162:1515−1520.
• Na základe faktu, že séra od pacientov s TEN/SJS vyvolávajú nadmernú
apoptózu keratinocytov in vitro a že pri stimulácii zodpovedným liekom
vylučujú PBMC (krvné mononukleárne bunky) od pacientov s TEN/SJS
vysoké koncentrácie Fas ligandu, konštatujú autori, že Fas ligand vytvá−
raný prevažne PBMC hrá rozhodujúcu úlohu v patogenéze TEN. Disku−
tuje sa možný význam hladín solubilného Fas ligandu ako indikátora pre
včasnú diagnózu.
54. Le Cleach L, Delaire S, Boumsell L, et al. Blister fluid T lymphocytes
during toxic epidermal necrolysis are functional cytotoxic cells which ex−
press human natural killer (NK) inhibitory receptors. Clin Exp Immunol
2000; 119:225−230.
55. Nassif A, Bensussan A, Dorothee G, et al. Drug specific cytotoxic T−cells
in the skin lesions of a patient with toxic epidermal necrolysis. J Invest
Dermatol 2002; 118:728−733.
56. Lowndes S, Darby A, Mead G, Lister A. Stevens−Johnson syndrome after
treatment with rituximab. Ann Oncol 2002; 13:1948−1950.
57. Hsiao LT, Chung HM, Lin JT, et al. Stevens−Johnson syndrome after treat−
ment with STI571: a case report. Br J Haematol 2002; 117:620−622.
58. Rule SA, O’Brien SG, Crossman LC. Managing cutaneous reactions to
imatinib therapy. Blood 2002; 100:3434−3435.
59. Ludwig C, Brinkmeier T, Frosch PJ. Exudative erythema multiforme with
transition to a toxic epidermal necrolysis after taking aceclofenac (Beofe−
nac) [in German]. Dtsch Med Wochenschr 2003; 128:487−490.
60. Fischer TW, Bauer HI, Graefe T, et al. Erythema multiforme−like drug
eruption with oral involvement after intake of leflunomide. Dermatology
2003; 207:386−389.
61. Lerch M, Bircher AJ. Systemically induced allergic exanthem due to mercu−
ry. Contact Dermatitis 2004; 50:349−353.
62. Britschgi M, Steiner UC, Schmid S, et al. T−cell involvement in drug−indu−
ced acute generalized exanthematous pustulosis. J Clin Invest 2001;
107:1433−1441.
63. Roujeau J, Bioulac−Sage P, Bourseau C. Acute generalized exanthe−
matous pustulosis: Analysis of 63 cases. Arch Dermatol 1991; 127:
1333−1338.
64. Schmid S, Kuechler PC, Britschgi M, et al. Acute generalized exanthe−
matous pustulosis: role of cytotoxic T cells in pustule formation. Am J
Pathol 2002; 161:2079−2086.
65. Schaerli P, Britschgi M, Keller M, et al. Characterization of human T cells
that regulate neutrophilic skin inflammation. J Immunol 2004; 173:
2151−2158.
• • Táto štúdia podrobne charakterizuje bunky T zúčastnené na AGEP, ktoré
môžu predstavovať vlastnú podskupinu buniek T. Práca ukázala, že bun−
ky T získavajú neutrofily prostredníctvom CXCL−8, že tieto bunky T expri−
mujú veľké množstvo CCR6, pôsobia cez CXCL−8 na CXCR1 a CXCR3
a že ďalšie chemotaktické proteíny pre granulocyty sa nezúčastňujú toh−
to náboru. Táto zvláštna podskupina buniek T sa nachádza aj v normál−
nej populácii buniek CD4.
66. Naisbitt DJ, Farrell J, Wong G, et al. Characterization of drug−specific T
cells in lamotrigine hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2003;
111:1393−1403.
• • V tejto štúdii sa podarilo zistiť expresiu kožného homingového receptora
kutánneho lymfocytového antigénu a tiež cytokíny 1. typu u lamotrigin
špecifického klonu buniek T. Tieto špecifické bunky T boli cytotoxické
a zdá sa, že rozpoznávali analógy lamotriginu, ale nie iné antikonvulzíva.
67. Naisbitt DJ, Britschgi M, Wong G, et al. Hypersensitivity reactions to car−
bamazepine: characterization of the specificity, phenotype, and cytokine
profile of drug−specific T cell clones. Mol Pharmacol 2003; 63:732−741
• • V tejto práci sú opísané carbamazepín−špecifické bunky T ako bunky pro−
dukujúce veľké množstvo IFN−γ. Zdá sa, že bunky rozpoznávajú mater−
skú zložku a v miernejšej forme jej metabolity.
68. Pichler WJ. Pharmacological interaction of drugs with antigen−specific
immune receptors: the p−i concept. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002;
2:301−305.
69. Descamps V, Valance A, Edlinger C, et al. Association of human herpes−
virus 6 infection with drug reaction with eosinophilia and systemic sym−
ptoms. Arch Dermatol 2001; 137:301−304.
70. Hashimoto K, Yasukawa M, Tohyama M. Human herpesvirus 6 and drug
allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003; 3:255−260.
71. Carducci M, Latini A, Acierno F, et al. Erythema multiforme during cyto−
megalovirus infection and oral therapy with terbinafine: a virus−drug inte−
raction. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18:201−203.
72. Descamps V, Mahe E, Houhou N, et al. Drug−induced hypersensitivity
syndrome associated with Epstein−Barr virus infection. Br J Dermatol 2003;
148:1032−1034.
73. Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syn−
drome: incidence, prevention and management. Drug Saf 1999; 21:489−
501.
74. Shiohara T, Moriya N, Tanaka Y, et al. Immunopathologic study of liche−
noid skin diseases: correlation between HLA−DR−positive keratinocytes
or Langerhans cells and epidermotropic T cells. J Am Acad Dermatol
1988; 18:67−74.
75. Ruiz Villaverde R, Blasco Melguizo J, Mendoza Guil F, et al. Generalized
lichen planus−like eruption due to acetylsalicylic acid. J Eur Acad Derma−
tol Venereol 2003; 17:470−472.
76. Noakes R. Lichenoid drug eruption as a result of the recently released
sulfonylurea glimepiride. Australas J Dermatol 2003; 44:302−303.
77. Pirmohamed M, Park BK. Genetic susceptibility to adverse drug reacti−
ons. Trends Pharmacol Sci 2001; 22:298−305.
78. Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLA−
B*5701, HLA−DR7, and HLA−DQ3 and hypersensitivity to HIV−1 reverse−
transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002; 359:727−732.
• • Táto štúdia ako aj štúdia Chung a spol. [79**] ukázala, že v prípade niek−
torých liekových hypersenzitívnych reakcií je možné preukázať veľmi vý−
79.
••
80.
81.
82.
•
83.
84.
znamnú asociáciu s molekulami HLA 1. triedy. Abacavir je veľmi tesne
prepojený s expresiou HLA−B57.
Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. Medical genetics: a marker for
Stevens−Johnson syndrome. Nature 2004; 428:486.
Táto práca ukazuje, že u 44 pacientov čínskej populácie Han so SJS
vyvolaným carbamazepínom sa HLA−B15 vyskytoval v 100 % prípadov.
Park BK, Pirmohamed M, Kitteringham NR. Role of drug disposition in
drug hypersensitivity: A chemical, molecular, and clinical perspective.
Chem Res Toxicol 1998; 11:969−987.
Pichler WJ. Immune mechanisms of drug hypersensitivity. Immunol Al−
lergy Clin N Am 2004; 24:373−397.
Akbari O, Stock P, DeKruyff RH, Umetsu DT. Role of regulatory T cells in
allergy and asthma. Curr Opin Immunol 2003; 15:627−633.
Komplexný prehľad všeobecne inhibičných funkcií rôznych regulačných
buniek T (CD4+, Th3, TR, CD25+ a NKT) pri alergických ochoreniach.
Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development
by the transcription factor Foxp3. Science 2003; 299:1057−1061.
Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, et al. Immunologic self−tolerance
maintained by activated T cells expressing IL−2 receptor alpha−chains
(CD25). Breakdown of a single mechanism of self−tolerance causes vari−
ous autoimmune diseases. J Immunol 1995; 155:1151−1164.
95
Všem alergologům a pneumologům
Vážené čtenářky, vážení čtenáři,
protože již uplynul déle než rok ode dne, kdy jste začali pravidelně
dostávat české verze časopisů „Current Opinion in Allergy
and Clinical Immunology“ a „Current Opinion in Pulmonary
Medicine“, dovolíme si v nejbližší době poslat Vám dopis
s anketním lístkem. Rádi bychom se dozvěděli, zda se Current
Opinion in… skutečně staly Vaší oblíbenou a pravidelnou četbou
a chtěli bychom znát Vaše dojmy, zkušenosti a názory.
Proto Vás požádáme o odpovědi na několik otázek a věříme,
že nám tím pomůžete dělat oba časopisy ještě lépe.
Předem Vám za to děkujeme.

ke stažení

Transkript

Podobné dokumenty

Atopický ekzém - Ústav imunologie a alergologie

Varhany

Škola klasickej homeopatie

2.oznameni emailem2 - Česká Akademie dermatovenerologie

Vyrocni zprava o cinnosti a hospodafeni za rok 2015

Doplnění chybějících startovních čísel

Zánět I. Definice zánětu, příčiny zánětu. Patomorfologie akutní fáze

Bezlepková dieta - Fórum zdravé výživy

Alergeny v potravinách

Žádanka na mikrobiologické, serologické a PCR