Zobrazovací genetika u schizofrenie

Zobrazovací genetika u
schizofrenie
F. Španiel, J. Horáček, J. Tintěra
Psychiatrické centrum Praha, 3.LF UK Praha, NÚDZ, IKEM.
Polymorfismus genu BDNF
(val66met) a morfologie mozku
Pezawas 2004
FOX P2
• FOX P2: Chr. 7. forkhead box P2
transkripční faktor
• KE rodina – orofaciální dyspraxie.
• Nositelé mutace: bilaterální hemisferální
fMRI aktivace u řečového testu
(Liegeios et al., 2003)
Nepostižení
Postižení
FOXP2: rs2396753 - A zaměněn za C (intron 2)
AA: 30%
AC: 55%
CC: 15%
Metodika
•
•
•
•
•
•
fMRI: l.5 T Siemens Vision
Aktivace: Test slovní plynulosti
Schi n=27, kontroly n=30
EPI gradient-echo sekvence: TR = 4s, TE = 54 ms
flip angle = 90°, velikost voxelu 1.8 x 1.8 x 4 mm.
Vyhodnocení pomocí SPM5 ( předcházel
realignment, normalizce a smoothing 8 mm Gaussian
filtr).
• Vytvoření t-map. Práh p< 0,05 korig.
• VOI identifikované pomocí souřadnicového systému
dle Talairacha
FOXP2 (rs2396753 A>C).
VBM: SZ (n=40) vs. zdravé kontroly (n=36)
(FDR) p<0.05, Ke >30
Kde je úbytek šedé kůry u schizofrenie?
Honea 2005
Fornito 2009
Celogenomové asociační studie
(GWAS): hledání fenotypu
•
Ohraničují nosologické jednotky
neurobiologické entity a tím odkazují
na patřičný genetický substrát
(genotyp)?
Kterak lépe vymezit fenotyp:
A) Kvantitativní rys
B) Spektrální onemocnění
C) Endofenotyp
Kvantitativní rys
• Idiopatická hemochromatosa
endofenotyp: sérové Fe → vazba s HLA-A
lokusem
(Lalouel, 1985)
• Juvenilní myoklonická epilepsie
endofenotyp u příbuzných 1.st: specifické EEG
abnormity → 6. chromosom
(Greenberg, 1988)
Shepherd 2012
PRVNÍ EPIZODA
GENETICKÉ
GENETICKÉVLIVY?
VLIVY?
?
MICROARRAY
+5 LET
STUDIE ESO –100 pacientů s první epizodou
schizofrenie, 50 kontrol
PSYCHIATRICKÁ
LÉČEBNA
BOHNICE
4 externí PhD studenti
PSYCHIATRICKÉ
CENTRUM
PRAHA
2 interní PhD studenti
DEMOGRAF+KLINIK (DETAILNĚ MEDIKACE)
0
START
MRI
TOXO, IMUNO, KOGN.
Sběr:
MEDIAKCE,
HOSPITALZACE
ESO
(RANDOMIZACE)
DEMOGRAF+KLINIK (DETAILNĚ MEDIKACE)
+1r
VIZITA 1
MRI
TOXO, IMUNO, KOGN.
DEMOGRAF+KLINIK (DETAILNĚ MEDIKACE)
+3r
VIZITA 2
MRI
TOXO, IMUNO, KOGN.
MRI
•
•
•
•
MORFOMETRIE – VBM
BÍLÁ HMOTA (DTI, FA)
FUNKČNÍ KONEKTIVITA
fMRI –rozpoznání vlastní motorické
aktivity
• SPEKTROSKOPIE
Affymetrix Genome-Wide Human
SNP Array 6.0
• Více než 906 600 SNPs
• Více než 946000 copy number variants
• (Cenomac ČR, SickKids, Kanada,
Toronto)
Snížení GM u schizofrenie
Fornito 2009
Glahn 2008
Aktivace při sebeuvědomění
Modinos 2009