DDPEO - Brychtová_Úloha SDF-1, CXCR4 a HGF v maligní

S. Brychtová, M. Bezděková, E. Sedláková,
M. Geierová, S. Brychtová, jr., V. Dvořáková
Ústav klinické a molekulární patologie
Olomouc
Chemotaxe:
lymfocytů, monocytů,
dendritických bb.
kmenových
hematopoetických a
tkáňových buněk
Význam pro:
Embryonální vývoj (mozeček, migrace neuronů v CNS
interventrikulární septum, vaskularizace střeva )
Hematopoezu – B řada, myelopoeza
Homeostázu tkání: střevní sliznice (obnova a zachování vrstev
epitelu a slizniční imunitní odpovědi)
SDF-1 exprimován konstitutivně mesenchymálními buňkami
(fibroblasty, endotelie) v řadě tkání jako kostní dřeň, plice,
lymfatické uzliny, játra, a epiteliálními bb
overexprese u nádorových buněk
CXCR4
Regulace: IL-1α, TNF-α okamžitý pokles, and IFN-γ udržuje
stálý stav CXCR4
Overexprese u karcinomů plic, ovaria, mammy, CRC
 Podstatným způsobem přispívá k progresi
kolorektálního adenokarcinomu-relaps, metastázy
 Overexprese CXCR4 – negativní prognóza CRC
(zejména jaderná lokalizce)
 Rezistence na protinádorovou terapii
SDF-1(CXCL12)/ CXCR4 jako terapeutický cíl
Nízkomolekulární heparin inhibuje jaterní metastázy
Triterpen Celastrol – Inhibice CXCR4 (stimulovanou
Her2)


1.
2.
3.
Účinky mitogenní,
motogenní,
morfogenní,
angiogenní
HGF mimetika:
Protektivní účinek
(nekróza, apoptóza)
Stimulace
tkáňové regenerace
Redukce fibrózy
(plíce, ledviny, játra,
srdce
Karcinomy plic, prostaty, žaludku, mammy,
ovaria, MM, mesenchymální nádory
Působení autokrinní a parakrinní= mediátor
nádorové-stromální interakce
 Stimulace růstu a migrace nádorových
nádorových buněk
 Stimulace EMT/MET
 Stimulace angiogeneze
Vyšetřeno 98 bioptických parafínových vzorků adenomů a
adenokarcinomů fixovaných formalinem
Metoda nepřímé imunohistochemie v barvícím automatu
Ventana Benchmark
Primární protilátky:
monoklonální myší anti SDF-1, ředění 1:100,
RD systems
monoklonální myší anti HGF ředění 1:50,
RD systems
monoklonální myší anti CXCR4 ředění 1:400,
RDsystems
Hodnocení exprese proteinů v buňkách epitelu a
stromálních elementech semikvantitativně pomocí
H skóre
SDF 1 v norm. epitelu
SDF 1 v bb. nádoru
70%
90%
80%
60%
70%
50%
60%
40%
adenokarcinomy
30%
adenomy
adenokarcinomy
40%
adenomy
30%
20%
20%
10%
0%
50%
10%
silná
střední
slabá
0%
žádná
silná
SDF 1 v nádorovém stromatu
60%
střední
slabá
žádná
SDF 1 v nenádorovém
stromatu
70%
50%
60%
40%
50%
30%
20%
adenokarcinomy
40%
adenomy
30%
adenokarcinomy
adenomy
20%
10%
10%
0%
0%
silná
střední
slabá
žádná
silná
střední
slabá
žádná
CX CR4 v bb. nádoru
100%
120%
90%
100%
80%
70%
80%
60%
60%
adenokarcinomy
50%
adenokarcinomy
adenomy
40%
adenomy
40%
30%
20%
20%
0%
CX CR4 v norm. epitelu
10%
silná
střední
slabá
0%
žádná
silná
CX CR4 v nádorovém
stromatu
120%
100%
100%
80%
80%
adenokarcinomy
adenomy
40%
0%
0%
slabá
žádná
adenokarcinomy
adenomy
40%
20%
střední
žádná
60%
20%
silná
slabá
CX CR4 v nenádorovém
stromatu
120%
60%
střední
silná
střední
slabá
žádná
HGF v norm. epitelu
HGF v bb. nádoru
80%
80%
70%
70%
60%
60%
50%
50%
40%
30%
adenokarcinomy
40%
adenomy
30%
20%
20%
10%
10%
0%
0%
silná
střední
slabá
žádná
HGF v nádorovém stromatu
80%
adenomy
silná
střední
slabá
žádná
HGF v nenádorovém stromatu
90%
70%
80%
60%
70%
50%
60%
40%
30%
adenokarcinomy
50%
adenomy
40%
adenokarcinomy
adenomy
30%
20%
20%
10%
0%
adenokarcinomy
10%
silná
střední
slabá
žádná
0%
silná
střední
slabá
žádná
adenom
adenokarcinom
adenom
Normální e.
karcinom
karcinom
adenom
adenom
karcinom
karcinom
Ukazuje se, že sledované proteiny se uplatňují
v buněčných regulacích nenádorového i
nádorového epitelu.
Proteiny nejsou vhodnými kandidáty určení
predikce CRC.
Spíše než kvantitativní změna exprese se na jejich
efektorové funkci podílí změny subcelulární
lokalizace.
Pokles SDF-1 ve stromatu u adenokarcinomů
může vést k alteraci imunitní odpovědi proti
nádorovým antigenům.
Acknowledgement:
Investment in education development in molecular oncology reg.n.:CZ.1.07/2.3.00/09.0089
This project is co-financed by European social fund in the Czech Republic.