ABSTRAKT: Prezentace poskytuje informaci o aktuálních

ABSTRAKT:
Prezentace poskytuje informaci o aktuálních doporučeních z roku 2011
k hodnocení hladin 25 OH vitaminu, indikací k měření 25 OH vitaminu D
a doporučených hodnotách denního příjmu dle věkových skupin. Zároveň shrnuje
základní poznatky o fyziologii tvorby a základních účincích vitaminu D.
SLOVNÍK:
D2 - ergokalciferol = izomer vitaminu D, který vzniká UV ozářením fungálního
(houby) steroidu ergosterolu a je v přírodě vzácnou formou vitamínu D.
Je hlavním vitaminem D produkovaným ve farmaceutickém průmyslu, a proto
je naopak NEJČASTĚJŠÍ FORMOU vitaminu D v potravinových doplňcích.
D3 – cholekalciferol = izomer vitaminu D, který vzniká UV ozářením
z prekurzoru 7 - dehydrocholesterolu v kůži. Je přirozeným izomerem vitaminu D
v lidském těle. Dobu pro dosažení maximální hladiny prekursoru D3 v kůži určuje
intenzita UV záření, doba expozice a pigmentace kůže. UV záření zároveň brání
nadprodukci cholekalciferolu, neboť po dosažení maximálního nasycení tkáně
dochází k fotodegradaci na neúčinné metabolity (lumisterol, tachysterol). Užívání
krémy s vysokými ochrannými faktory oproti UV (OF nad 15) záření redukuje
množství tvořeného D3 o 75 % a více.
DBP = vitamin D vázající protein (vitamin D binding protein) je specifickým
transportérem lipofilních forem vitaminu D v lidské plazmě. Podílí se na
transportu prekurzorů z kůže či trávicího traktu do jater a transportu kalcidiolu
i kalcitriolu do cílových tkání.
25OH VITAMIN D – KALCIDIOL = kalcidiol vzniká konverzí cholekalciferolu
a ergokalciferolu v játrech pomocí 25 alfa hydroxylázy. Jedná se o pro-hormon
a jeho hladiny v plazmě indikuje stav zásobení vitaminem D. Po transportu do
cílových tkání je konvertován na aktivní hormon kalcitriol (85%) a pouze asi
15 % je konvertováno na kalcitriol v ledvinách.
1,25(OH)2 VITAMIN D – KALCITRIOL = aktivní vitamin D, je tím aktivním
hormonem, který se váže na specifické intercelulární receptory. Vzniká
hydroxylací kalcidiolu (25OH vitaminu D) enzymem 1-alfa- hydroxylázou
v ledvinách či tkáních, které enzym obsahují (imunitní systém, nervové buňky,
prsní žláza, prostata atd.). Produkce kalcitriolu v ledvinách slouží především
k regulaci kalciofosfátového metabolizmu a zásobení tkání, které vitamin D
samy tvořit nedovedou např. enterocyty, pankreas, protože nemají vlastní 1-alfa
hydroxylázu. Má poměrně krátký biologický poločas v plazmě desítky minut
a jeho koncentrace v plazmě je obrazem aktuální aktivity 1-alfahydroxylázy
v ledvinách za předpokladu dostatečné hladiny prekurzoru kalcidiolu
VDR = Specifický nitrobuněčný receptor pro kalcitriol. Efekt kalcitriolu je
zprostředkován skrze vznik komplexu VDR a RXR (X receptoru kyseliny
retinové). Komplex kalcitriol-VDR-RXR se váže na specifická místa DNA nazývané
VDRE (vitamin D response elements). Tato vazba zahajuje transkripci specifické
DNA a RNA s tvorbou příslušných proteinů. V současnosti je odhadováno, že
kalcitriol ovlivňuje expresi cca 2000 genů v lidském těle
JAKÁ MÁ BÝT HLADINA VITAMINU D A DOPORUČENÉ
DÁVKOVÁNÍ?
MUDr. Richard Pikner, Ph.D.
Přednosta Odd. klinických laboratoří a kostního metabolizmu,
Klatovská nemocnice a.s.
Pro zjištění stavu zásobení vitaminem D a jeho monitoraci či kontrolu
suplementace (mimo aktivní metabolity vitaminu D) je indikováno
výhradně stanovení sérových hladin 25 OH vitaminu D.
ÚVOD
Mechanizmem účinku se aktivní vitamin D (1,25 (OH)2D-kalcitriol) řadí mezi
lipofilní hormony a jeho buněčný efekt je zprostředkován skrze specifický
intracelulární vitamin D receptor (VDR). Existuje ve 2 základních formách:
vitamin D2 (ergokalciferol) a vitamin D3 (cholekalciferol). D3 je přirozenou
izoformou v lidském těle, ale biologický efekt D2 i D3 je ekvivaletní.
Zdrojem Ergosterolu a cholekalciferol jsou buď strava, nebo slunění. Následně
jsou transportovány v krevním řečišti vázané z 85% na DBP (D vitamin binding
protein) a z 15% na albumin do jater. Játra jsou místem konverze ergokalciferolu
a cholekalciferolu na 25(OH) vitamin D (kalcidiol). Vlastní transformace na
aktivní kalcitriol, pomocí 1 alfa hydroxylázy, probíhá z 85 % v periferních tkáních
a z 15 % v ledvinách. Kalcitriol produkovaný v ledvinách je pak transportován
pomocí DBP do tkání, které nemají vlastní 1-hydroxylázu (např. enterocyty,
pankreas). 85 % kalcidiolu je transformováno v periferních tkáních s vlastní
1-hydroxylázou (epiteliální buňky, nervový, imunitní systém, prostata, prs,
kolorektum). Zde má roli především autokrinní a parakrinní a je zodpovědný
a neskeletární účinky vitaminu D.
Vitamin D účinkuje skrze specifický nitrobuněčný VDR (vitamin D receptor)
a následně X receptor kyseliny retinové (RXR). Vzniká komplex kalcitriol-VDRRXR, který se váže na specifická místa DNA – tzv. VDRE (vitamin D response
elements). Tato vazba zahajuje transkripci specifické DNA a RNA s tvorbou
příslušných proteinů. V současnosti je odhadována, že kalcitriol ovlivňuje exprese
cca 2000 genů v lidském těle.
Produkce kalcitriolu je v ledvinách limitována účinkem 24 hydroxylázy, která
tvoří metabolicky neaktivní 24, 25 (OH)2D. Tento enzym tedy reguluje produkci
kalcitriolu a zároveň je deaktivuje kalcitriol na 1,24,25 (OH)3D, který je rovněž
metabolicky inaktivní. Dále je tvorba kalcitriolu regulována hormony PTH, který
stimuluje tvorbu a FGF23, který naopak tvorbu kalcitriolu blokuje.
Produkce cholekalciferolu je limitována kromě intenzity a délky osvitu kůže UV
zářením i věkem. S narůstajícím věkem klesá schopnost kůže tvořit vitamin D,
především ve věku na 65 let.
Hladina kalcidiolu v plazmě je dále ovlivněna množstvím tělesného tuku. Vitamin
D jako lipofilní látka se v tuku ukládá a je uvolňována až při redukci tukových
zásob. Naopak zvětšení tukových zásob představuje zvětšení distribučního
prostoru pro vitamin D a zvýšení nároků na jeho denní příjem.
Obr.1 znázorňuje základní fyziologicky cyklus produkce vitaminu D
BIOLOGICKÝ EFEKT VITAMINU D
Již dlouhodobě je znám efekt kalcitriolu na kalciofosfátový metabolizmus, kdy:
zvyšuje vstřebávání kalcia a fosforu z tenkého střeva, snižuje tvorbu PTH
v příštítných tělíscích. V kosti má minimální přímý efekt, vznik rachitidy je dán
deficitem vápníku a fosforu, ale reguluje tvorbu regulačních proteinů RANKL a
OPG (osteoprotegerin) ve prospěch RANKL, což vede ke stimulaci osteoklastické
aktivity. To může být i jedním z důvodů hyperkalcémie při hypervitaminóze D.
Kromě klasických účinků na kalciofosfátový metabolizmus, byl prokázán efekt
vitaminu D na regulaci homeostázy v celé řadě dalších tkání. Především jeho
dlouhodobý nedostatek je pak příčinou poruch funkce těchto tkání. Většinově se
jedná u o tkáně s vlastní 1-alfa hydroxylázou, rozhodující je tedy nedostatek 25
OH vitaminu D (kalcidiolu) na NE 1,25 (OH)2D (kalcitriolu), který vzniká
v ledvinách.
Mezi hlavní neskeletální tkáňové efekty vitaminu D je možné zařadit:
Svalový aparát – kalcitriol stimuluje tvorbu svalových bílkovin, jeho deficit vede
k sarkopénii.
Imunitní systém - kalcitriol je nezbytný k regulaci činnosti jak T, tak B lymfocytů,
makrofágů, a jeho deficit je spojen se sníženou obranyschopností, tj. vede ke
zvýšenému riziku především respiračních infekcí.
Kardiovaskulární systém - kalcitriol na jedné straně snižuje produkci reninu
v ledvinách a tím ovlivňuje krevní tlak a dále ovlivňuje činnost endoteliálních
buněk. Nedostatek vede k edoteliální dysfunkci a potencuje rozvoj aterosklerózy.
Diabetes mellitus - kalcitriol ovlivňuje produkci inzulinu. Koncentrace kalcitriolu
i kalcidiolu negativně korelují s hadinou glykémie na lačno a inzulínu, naopak
pozitivně korelují s indexem citlivosti k inzulínu a HDL cholesterolu.
Nízké hladiny kalcidiolu jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku roztroušené
sklerózy.
Nádorová onemocnění - vitamin D potencuje diferenciaci buněk a blokuje jejich
proliferaci. Dlouhodobě nízké hladiny kalcidiolu jsou spojeny s vyšším rizikem
vzniku karcinomu prsu, prostaty, tlustého střeva.
NEDOSTATEK VITAMINU D JE ČASTÝ
Jako dostatečná je definovaná hladina jako hladina kalcidiolu (25 OH vitaminu D)
mezi 75-150 nmol/l (30 – 60 ng/ml). Průměrně nedostatečná hladina kalcidiolu
postihuje cca 50% populace, mezi rizikové skupiny patří lidé nad 65 let, lidé
vyhýbající se slunečnímu záření, obézní, těhotné a kojící ženy (zvýšené nároky
při laktaci) a institucionalizovaní pacienti (LDN, domovy důchodců, léčebny)
s omezeným pohybem venku.
V klatovském regionu jsme během 2 let vyšetřili 2900 pacientů, u kterých se
hladiny 25OH vitaminu D pod 75 nmol/l vyskytly cca v 75 % měření v zimním
období a cca 65 % a v letním období.
KLASIFIKACE NEDOSTATEČNOSTI ZÁSOBENÍ VITAMINEM D
(DLE SÉROVÝCH HLADIN 25 OH VITAMINU D)
Těžká nedostatečnost
< 25 nmol/L (10 ng/ml)
Nedostatečnost
25 - 49 nmol/L
Mírný nedostatek
50 – 74 nmol/l
Dostatečná hladina
Riziko intoxikace
75 -150 nmol/L
> 500 nmol/l
PROBLEMATIKA STANOVENÍ 25 OH VITAMINU D
Stanovení se provádí ze séra, analyt je stabilním nevyžaduje speciální podmínky
pro transport ani skladování.
Nejčastěji je v současnosti stanovován pomocí imunoanalytických metod.
Stanovení je prováděno na automatických analyzátorech bez nutnosti před
přípravy vzorku.
VÝHODY: rychlost stanovení, dostupnost
NEVÝHODY: nedostatečná standardizace mezi výrobci (rozdílné výsledky), různá
zkřížená reaktivita mez izomery D2 a D3 a metabolity 24,25 OH vitamin D, nelze
kvantifikovat jednotlivé frakce a izomery v séru. Imunonalaytické metody jsou
nevhodné ke stanovení a sledování hladin vitaminu D u pacientů léčených
aktivními metabolity (např. kalcitriol, kalcidiol), neboť tyto aktivní metabolity
nedetekují.
U imunoanalytických metod je asi největším problémem schopnost detekovat
ekvivalentně jak D2 a D3 25 OH vitaminu D. Zdrojem D3 je slunce a živočišná
strava, naopak D2 patři mezi nejčastější součást vitaminové suplementace
(průmyslově vyráběný vitamin D).
HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) nebo LC-MS (kapalinová
chromatografie s hmotnostní spektrofotometrií)
VÝHODY: přesnost, možnost stanovení jak 25 OH vitaminu D, tak 1,25 (OH)2D a
jejich metabolitů a izomerů D2 a D3, možnost sledování pacientů léčených
aktivními metabolity (především pacientů s chronickým renálním selháním).
NEVÝHODY: dostupnost, rychlost analýz - obtížně zpracovává velké série.
INDIKACE STANOVENÍ 25 OH VITAMINU D
Přes velkou prevalenci deficitu vitaminu D není doporučeno screeningové
vyšetřování hladin 25 OH vitaminu D. Toto podporuje i poměrně široké
terapeutické rozmezí vitaminu D, kdy předávkování hrozí až při neúměrném
užívání vitaminu D.
Endocrine Society ve svých guidelines z roku 2011 doporučuje
pravidelné sledování u těchto rizikových skupin:
Osteoporóza, křivice, osteomalacie
Senioři s anamnézou opakovaných pádů
Senioři s anamnézou netraumatických zlomenin
Obézní děti a dospělí (BMI nad 30 kg/m2)
Chronické renální selhání
Chronická jaterní insuficience/selhání
Malabsorpční syndromy
Granulomatózní choroby (sarkoidóza, TBC, histoplazmóza, Kokcidiomykoza)
Lymfomy
Cystická fibróza
Zánětlivá onemocnění tenkého střeva, postiradiační enteritida
Resekce a bandáže žaludku
Těhotné a kojící ženy
Afroameričané a hispánci žijící v mírném pásmu
Chronicky užívané léky:
Antikonvulziva, glukokortikoidy, léčba AIDS, antimykotika, cholestyramine
Kromě již výše uvedených diagnóz bych rovněž doporučil pacienty léčené pro
nádorová onemocnění, pacienty s roztroušenou sklerózou a pacienty s manifestní
formou ICHS.
DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ VITAMINU D
Zde vycházím z doporučení Endocrine Society 2011 EMAS (European Menopause
and Andropause Society) 2011. Je však nutné si být vědom rozdílnosti mezi
udržovací dávkou a substituční, která je obvykle vyšší a měla by být laboratorně
monitorována po adekvátně snížena na udržovací dávku při dosažení hadiny 25
OH vitaminu D nad 72 nmol/l.
Substituce izomery D2 a D3 je ekvivalentní tj. se stejným biologickým efektem.
100 IU vitaminu D = 2,5 µg
Věk
udržovací dávka
(IU/denně)
substituční dávka
(IU/denně)
0 -1 rok
400
1 – 18 let
600 -1000
18 – 50 let
min 600
50 – 65 let
600 – 800
nad 65 let
800
Postmenopauzální ženy
(EMAS)
Kojící ženy
800 – 1000
2000/den nebo
50 000/6 týdnů
2000/den nebo
50 000/6 týdnů
6000/d či 50 000 týdně
2 měsíce
6000/d či 50 000 týdně
2 měsíce
6000/d či 50 000 týdně
2 měsíce
4000-10 000/den
min 600
optimum 1500-2000
Obézní pacienti
vyžaduji 2-3 násobné dávky
Pacienti s malabsorpčními syndromy, primární hyperparatyrezou a léčení
kortikoidy, antikonvulzivy (léky viz předchozí kapitola) vyžadují individuální
dávkování s monitorací hladin vitaminu D.
Monitoraci hladiny 25 OH vitaminu D je vhodné provádět nejdříve za 3 měsíce
zahájení substituce či po změně terapie.
LITERATURA:
Pérez-López F. R.,, Brincat M., ErelC.T et al: EMAS position statement: Vitamin
D and postmenopausal health Maturitas 71 (2012) 83– 88
Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al : Evaluation, Treatment, and
Prevention of Vitamin D Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice
Guideline Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, July 2011, 96(7):
1911–1930.