Bulletin dětské endokrinologie

Transkript

Ročník 4. / číslo 2 / srpen 2013
Prezentace ze sympozia PRISM 2013
Achondroplázie v zrcadle umění
srpen 2013
Bulletin dětské endokrinologie – redakce
ÚVODNÍ SLOVO
Vedoucí redaktor:
Vážení přátelé,
MUDr. Milan Šikut
Medical Director, Ipsen Pharma
otevíráte nové číslo Bulletinu dětské endokrinologie, které je sestavené z prezentací
na českém sympoziu PRISM 2013 konaném v Praze 12. 4. 2013 v hotelu Yasmin. Toto
sympozium bylo opět v letošním roce věnované problematice růstu u dětí. Tentokrát te-
Redakční rada:
maticky vycházelo z mezinárodního sympozia PRISM v Berlíně, které jsme Vám představili již v minulém čísle.
MUDr. Ivana Čermáková
Endokrinologický ústav, Praha 1
MUDr. Dana Novotná
Pediatrická klinika LF MU a FN Brno
MUDr. Jana Černá
Klinika dětského lékařství FN Ostrava
MUDr. Barbora Obermannová
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
se v tomto čísle také k polským zkušenostem s léčbou rekombinantním IGF-1 a představíme si některé studie,
MUDr. Marcela Dvořáková, Ph.D.
MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D.
Dětská klinika LF UK a FN Plzeň
gistr pacientů léčených Increlexem.
MUDr. Božena Kalvachová, CSc.
doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D.
Hlavním motivem obou PRISM sympozií je diagnostika a léčba různých poruch růstu od těch nejběžnějších
spojených s deficitem růstového hormonu až po raritní stavy úplné necitlivosti k růstovému hormonu. Vrátíme
které se touto léčbou více zabývají. Závěrečné slovo pak má pan RNDr. Bláha, který představuje plánovaný re-
V prvních dvou prezentacích se zaměříme na poruchy morfogeneze a diferenciace hypofýzy. Na kazuistikách
můžeme sledovat poruchy vývoje střední čáry mozku zasahující i oblast hypofýzy – od těch nejtěžších jako je
anencefalie či anophatalmie přinášející nejen kombinované deficity hormonů, ale také výraznou stigmatizaci
a mentální či senzorický deficit. Na druhé straně spektra poruch vývoje hypofýzy pak stojí jemné změny v její
MUDr. Stanislava Koloušková, CSc.
MUDr. Jaroslav Škvor, CSc.
Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem
prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.
doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc.
diferenciaci přinášející izolovaný deficit růstového hormonu nebo kombinované deficity, jako je tomu nejčastěji
u pacientů s defektem genu PROP1.
V posledních letech máme k dispozici stále více detailních informací o komplexním účinku růstového hormonu na buňky. Můžeme sledovat, jak růstový hormon spustí aktivací svého receptoru kaskádu dějů vedoucí až
k tvorbě IGF-1 a jeho vazebných proteinů IGFBP3 a IGFALS. Porucha funkce proteinů zahrnutých do jednot-
MUDr. Olga Magnová
Pediatrická klinika LF MU a FN Brno
doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.
MUDr. David Neumann, Ph.D.
Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové
doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D.
Dětská klinika LF UP a FN Olomouc
livých částí kaskády a následně porucha IGF-1, jeho receptoru a IGFALS má již svůj popsaný klinický obraz.
Podle některých charakteristik jako je porodní hmotnost a délka, vývoj růstové rychlosti v průběhu dětství či hladiny růstového hormonu, IGF-1, prolaktinu, IGFBP3 a IGFALS lze jednotlivé poruchy růstu lépe zařadit a vybrat
vhodnou léčbu.
O léčbě poruch růstu spojených s nízkou hladinou IGF-1 se dočtete hned v několika zajímavých sděleních. Zároveň je zde diskutována také úspěšnost provádění IGF-1 generačního testu či bezpečnost a nežádoucí účinky
léčby rekombinantním IGF-1.
Periodicita: 3× ročně
Vychází:
V dalším příspěvku prof. Lebl navazuje článkem o achondroplázií na dlouhodobý seriál mapující vztah umění
a medicíny. Na titulní fotografii tohoto čísla jste si jistě všimli fotky zobrazující slavné sochy Matyáše Bernarda
Místo vydání: Praha
Brauna, které byste našli v Novém Městě nad Metují.
Vydavatel: Ipsen Pharma Evropská 136, 160 00 Praha 6
Na závěr najdete odkaz na webové stránky: www.shortstature-forum.com, které jsou již dva roky k dispozici.
IČO: 61382671
Nově můžete využít kódu pro chytré telefony na rychlé vyhledání a spuštění stránek.
Evidenční číslo: MK ČR E 19597
Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu
nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
Fotografie na titulní straně a na straně 44 jsou otištěny s laskavým svolením prof. MUDr. Jana Lebla, CSc.
Věřím, že nové číslo Bulletinu přinese do Vaší praxe opět zajímavé podněty pro diagnostiku i léčbu dětí s poruchou růstu. S přáním krásného podzimu
Doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D.
Pediatrická klinika 2. LF UK v Praze a FN Motol, Praha
1
srpen 2013
Defects of pituitary morphogenesis:
Pathophysiology and clinical implications
FETAL MRI
FETAL ULTRASOUND
30th gestational week
30th gestational week
prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.
• Cleft lip and palate
• Nose deformation
• Abnormal brain development
Coronary view
mid-sagital view
Semilobar holoprosencephaly
Pituitary morphogenesis Pituitary differentiation
Defects of pituitary morphogenesis:
Pathophysiology
and clinical implications
Holoprosencephaly – Definition
Anterior
neuronal
ridge
T-pit
PITX1
NEUROD1
Rathke‘s
pouch
Oral
ectoderm
Jan Lebl
Hotel Yasmin, 12.4.2013
•A spectrum of forebrain malformations
characterized by
failure of the prosencephalon to form two
lateral hemispheres.
Primary
pituitary
ACTH
FSH
LH
GH
PRL TSH
SHH, GLI2, PTCH, OTX2
•Morphologically a single telencephalic
ventricle with continuity of the cerebral
hemispheres across the midline.
HESX1
•Associated with a wide spectrum of
craniofacial abnormalities.
PITX1 + PITX2
LHX3 + LHX4
PROP1
POU1F1 (PIT1)
From: Deal C (ed.) MRI in congenital hypopituitarism. Reproduced with permission from Remedica
Libuse at age 2½ months
Libuse
The unfortunate story of Libuse
Holoprosencephaly
• Born from 6th pregnancy of a clinically
healthy mother and father
• Two previous miscarriages
• Three healthy brothers (aged 10, 9, 5 years)
2
•
•
•
•
•
Libuse at age 2½ months
Born at 37th gestational week
Birth weight 2240 g
Apgar score 7-7-7
Two days oxygen-dependent
Fed via nasogastric tube
3
srpen 2013
Holoprosencephaly
Major clinical issues
Neurogenic hypernatremia
Defective thermoregulation
Hyperprolactinemia
Feeding problems
ACTH deficiency
Alobar
Semilobar
Lobar
+++
++
+
+
-
-
Hypotelorism
++
++
++
Microcephaly
+++
++
+
Feeding problems
+++
++
+
++
++
++
+++
+++
+++
+
+
+
Midline facial
defects
Cyclopia
Seizures (due to
heterotopia)
Diabetes insipidus
Anterior pituitary
dysfunction
Age 4 months
Libuše had increased frequency of clonic seizures of the
extremities.
They were associated with tonic extensor and flexor spasms, with
apnea and desaturation.
Between seizures she had continuous multifocal activity,
oroalimentar automatisms and deviation of eyes with repetitive
turning to the side.
Anticonvulsant medications were administered with minimal
effect.
Etiology of holoprosencephaly
• 30-40%
Specific chromosomal aberration
• 25%
Syndromic
• 15%
Single gene defect
• ?%
Other
• Periods of apnea became more
prolonged and frequent by the end of
the 4th month of life
• Libuše died at 4 months of age
• Autopsy:
semilobar holoprosencephaly
with normal pituitary
sonic
hedgehog
(SHH)
c. 516G>A
(p.Trp172Stop)
/ wild
heterozygote
mutation
Libuše
Key:
c. = codon
p. = protein
Pedigree - Genotype
Libuše
SHH – 30% of familial cases
4% of sporadic cases
PTCH – rare
Pedigree - Phenotype
Libor
Ema and Adam
Anophthalmia
and hypopituitarism

Two unrelated children referred within
their first year of life for growth failure
associated with anophthalmia, mild facial
dysmorphism and partial hearing loss;

Both found to suffer from profound growth
hormone deficiency.
GLI2 – 1.8%
SHH – sonic hedgehog; Ptch – patched; Smo – smoothened
Gli – Krüppel family members expressed in glioma cells
From: Deal C (ed.) MRI in congenital hypopituitarism.
Reproduced with permission from Remedica
4
5
srpen 2013
Septo-optic dysplasia
Ema and Adam
Genes implicated in both eye and pituitary
morphogenesis encode transcription factors
responsible for early embryonic
development:
SOX2 (SRY box-2)
OTX2 (Orthodenticle homeobox 2)
BMP4 (Bone Morphogenetic Protein 4)
Of these, OTX2 is most frequently linked to
anophthalmia-hypopituitarism syndrome.

bilateral agenesis of eyes, optic nerves,
chiasma and optic tracts
• Uni- or bilateral optic nerve hypoplasia linked to impaired
vision of various severity (mild up to complete blindness)
• developmental mid-line defects
• pituitary hormone deficiency
(de Morsier syndrome)
anterior pituitary undetectable, pituitary stalk
and posterior pituitary normally located
other brain structures normal
OTX2
Hunt for the gene
Orthodenticle homeobox 2 (OTX2) is a
transcription factor necessary for ocular and
forebrain development;
OTX2 loss of function mutation causes
anophthalmia and combined pituitary
hormone deficiency with a small anterior and
ectopic posterior pituitary

sequencing all exons of OTX2:
negative in both children;

sequencing all exons of SOX2:
negative in both children;

microarray analysis:
two different de novo submicroscopic
deletions of 14q22q23 in both children,
sized 5.8 and 8.9 Mb, respectively and
including deletion of one copy of OTX2.

schizencephaly
ectopia of gray matter
pineal gland cyst
Tajima T et al, JCEM 2009; 94: 314-319
50
14q22.2
51
52
53
14q22.3
54
55
14q23.1
56
57
58
14q23.2
59
60
61
62
63
Mb
Growth hormone treatment
Ema
Adam
DDHD1
C14ORF166
SAV1
NIN
BMP4
NID2
ABHD12B

LGALS3
DLGAP5
OTX2
PYGL
PTGER2
CNIH
ATG14
EXOC5
TRIM9
TXNDC16
GMFB
TBPL2
AP5M1
PSMC6
TMX1
FRMD6
STYX
KTN1
CGRRF1
SAMD4A
NAA30
C14ORF105
GCH1
GNG2
SLC35F4
FERMT2
SIX1
GPR135
DACT1
HIF1A
SIX4
JKAMP
SNAPC1
SYT16
MNAT1
TRMT5
RTN1
RHOJ
GPHB5
PPP2R5E
WDR89
SYNE2
PCNXL4
DHRS7
PPM1A
C14ORF39
WDHD1
GNPNAT1
ARID4A
TOMM20L C14ORF38
KIAA0586
KCNH5
SIX6 PRKCH
DAAM1
PSMA3
C14ORF101
CDKN3 FBXO34
PTGDR
ACTR10
PELI2
SLC38A6
SOCS4
MAPK1IP1L
TMEM30B
Nolen et al. 2006
Reis et al. 2011 Pat 1
Dateki et al. 2010
Hayashi et al. 2008
Wyatt et al. 2008 Pat 1
Delahaye et al. 2013 Pat 3

Wyatt et al. 2008 Pat 2
Decipher 2177
Decipher 257464
Decipher 255207
Decipher 249147
2177: Absent auditory canal, Anophthalmia, Dysplastic ears, Fontanelles, delayed closure/large, Hypotonia (non-myopathic), Post-axial polydactyly of fingers, Prominent
forehead/frontal bossing, Renal dysplasia, Sacral dimple/sinus, Transposition of the great arteries
257464: Cloudy corneae/sclerocornea, Mental retardation/developmental delay, Post-axial polydactyly of fingers
255207: Brachydactyly, Coloboma of iris, Generalized obesity, Late puberty in male, Mental retardation/developmental delay, Microcephaly, Patchy depigmentation of skin,
Round face
249147: Broad face, Generalized obesity, Mental retardation/developmental delay
6
Growth hormone (25-33
ug/kg/day) only partially
reversed progressive
growth retardation, but did
not lead to full catch-up
growth as expected in
children with profound
growth hormone
deficiency.
Some additional genes
affected by the continuous
gene deletion syndrome
may co-influenced the
growth potential.
Body length/height (SDS)
14q22.1
chr 14:
0
-1
1
Age (years)
2
attenuation of corpus callosum
defects of corpus callosum and fornix
3
Pt#1
Ø
-2
-3
-4
Ø
Pt#2
-5
7
srpen 2013
• Sporadic, rarely autosomal recessive
transmission of HESX1 defects
• SOD may result also from defects in the
FGFR1/FGF8/PROKR2 network, and,
rarely, from OTX2, SOX2 or SOX3
mutations
Raivio T et al, Genetic Overlap in Kallmann Syndrome, Combined
Pituitary Hormone Deficiency, and Septo-Optic Dysplasia. JCEM
2012, 97 (4):E694-699
Septo-optická dysplázie
Hormonální
deficit
Novorozenecké příznaky
Poruchy diferenciace hypofýzy
Patofyziologie a klinický obraz
MUDr. Barbora Obermannová
}
GH
hypoglykémie
ACTH o kortisol
TSH o tyroxin protrahovaný ikterus
testikulární retence
FSH, LH
(dehydratace)
(ADH)
Embryogeneze hypofýzy
Poruchy diferenciace hypofýzy
Patofyziologie a klinický obraz
Barbora Obermannová
Jan Kutálek
1917-1987
Jan Kutálek
1917-1987
PROP1
¾ PROP1 je zkratkou pro anglické „prophet of PIT1“, tedy
v ƉƎĞŬůĂĚƵǌŶĂŵĞŶĄͣƉƌŽƌŽŬ;ƉƎĞĚĐŚƽĚĐĞͿĨĂŬƚŽƌƵ
PIT1“.
¾ PROP1 ŐĞŶũĞĞǆƉƌŝŵŽǀĄŶǀ prvních týdnech gravidity,
nejprve v ĚŽƌǌĄůŶşēĄƐƚŝZĂƚŚŬĞŚŽǀǉĐŚůŝƉŬǇ͕ŶĄƐůĞĚŶĢ
pak v její ŬĂƵĚŽŵĞĚŝĄůŶşŽďůĂƐƚŝ͘WŽƚĠĚŽĐŚĄǌş
k ǀǇŚĂƐŶƵƚşũĞŚŽĨƵŶŬĐĞ͘
¾ V ďƵŸŬĄĐŚǌƌĂůĠĂĚĞŶŽŚǇƉŽĨǉǌǇƐĞũŝǎŶĞĞǆƉƌŝŵƵũĞ͘
Jan Kutálek
1917-1987
8
Jan Kutálek
1917-1987
9
srpen 2013
¾ WZKWϭũĞŬůşēŽǀǉƚƌĂŶƐŬƌŝƉēŶşĨĂŬƚŽƌŽǀůŝǀŸƵũşĐş
ĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐŝƉƎĞĚŶşŚŽůĂůŽŬƵŚǇƉŽĨǉǌǇǀƉƌƽďĢŚƵ
embryogeneze.
,ŽƌŵŽŶĄůŶşĚĞĨŝĐŝƚǇ
¾ GH, Prl, TSH
¾ PROP1 mutace ũƐŽƵŶĞũēĂƐƚĢũŝĚŝĂŐŶŽƐƚŝŬŽǀĂŶŽƵ
ƉƎşēŝŶŽƵŐĞŶĞƚŝĐŬǇƉŽĚŵşŶĢŶĠĨŽƌŵǇŬŽŵďŝŶŽǀĂŶĠŚŽ
ĚĞĨŝĐŝƚƵŚŽƌŵŽŶƽŚǇƉŽĨǉǌǇ;W,Ϳ v zemích ^ƚƎĞĚŶşĂ
Východní Evropy ƐƉŽƉƵůĂĐşƐĞƐůŽǀĂŶƐŬǉŵŝĂďĂůƚŝĐŬǉŵŝ
ƉƎĞĚŬǇ;ƉƎĞĚƉŽŬůĄĚĂŶǉͣefekt zakladatele͞Ϳ͘
¾ LH, FSH
¾ sƉŽƉƵůĂĐŝĞƐŬĠZĞƉƵďůŝŬǇďǇůĂǀƌŽĐĞϮϬϬϱƉƌŽǀĞĚĞŶĂ
ƐƚƵĚŝĞƵϳϰƉĂĐŝĞŶƚƽƐ CPHD ĚĢƚşŝĚŽƐƉĢůǉĐŚ͘
¾ ƚŽŚŽďǇůŽŝĚĞŶƚŝĨŝŬŽǀĄŶŽϭϳũĞĚŝŶĐƽ;ϮϯйͿƐ
homozygotní/ƐůŽǎĞŶĢ heterozygotní mutací v PROP1
genu.
¾ Bylo provedeno ŚŝƐƚŽůŽŐŝĐŬĠǀǇƓĞƚƎĞŶşĚǀŽƵǌǀĢƚƓĞŶǉĐŚ
ŚǇƉŽĨǉǌƵƉĂĐŝĞŶƚƽƐPROP1 ĚĞĨŝĐŝƚĞŵ͘dŬĄŸŽǀĠǀǌŽƌŬǇ
ŽďƐĂŚŽǀĂůǇĞƉŝƚĞůŽǀĠďƵŸŬǇ͕ŶĞďǇůǇƉƌŽŬĄǌĂŶĠďƵŶĢēŶĠ
ĂƚǇƉŝĞ͕ŝŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝĞƉƌŽŬĄǌĂůĂǌĂƐƚŽƵƉĞŶşǀƓĞĐŚ
ďƵŶĢēŶǉĐŚůŝŶŝşƉƌŽĚƵŬƵũşĐşĐŚŚŽƌŵŽŶǇŚǇƉŽĨǉǌǇ͕ĐŽǎ
ƉƎŝƉŽŵşŶĄƉƎşďƵǌŶŽƐƚƐĞƐƚƎĞĚŶşŵůĂůŽŬĞŵŚǇƉŽĨǉǌǇ.
obvyklý
variabilní
ŵŽǎŶǉēĂƐŶǉŚǇƉŽŐŽŶĂĚŝƐŵƵƐ
Ɛ ĐŚǇďĢŶşŵƐƉŽŶƚĄŶŶşƉƵďĞƌƚǇ͕ĂůĞŝ
ƐƉŽŶƚĄŶŶşƉƵďĞƌƚĄůŶşǀǉǀŽũĂĨĞƌƚŝůŝƚĂ
¾ ACTH
PROP1 gen
5’
3’
E
Exon 1
Exon 2
Exon 1
Exon 2
Exon 3
5’
3’
ZE
Exon 3
;ǇŐŵƵŶƚ-'ſƌƐŬĂĞƚĂů͖͘:WĞĚŝĂƚƌŶĚŽĐƌŝŶŽůDĞƚĂďϮϬϬϵͿ͘
¾ ēŬŽůŝǀǀĞůŝŬŽƐƚŚǇƉŽĨǉǌǇŵƽǎĞďǉƚƵƚĢĐŚƚŽƉĂĐŝĞŶƚƽ
ǀǉƌĂǌŶĢǌǀĢƚƓĞŶĂŶĞŶşŝŶĚŝŬŽǀĄŶĂŶĞƵƌŽĐŚŝƌƵƌŐŝĐŬĄ
intervence͕ǌǀůĄƓƚĢŬĚǇǎƉƎĞĚƉŽŬůĄĚĄŵĞƉŽƐƚƵƉŶǉǀǉǀŽũ
ĚŽŚǇƉŽƉůĄǌŝĞŚǇƉŽĨǉǌǇǀĚŽƐƉĢůŽƐƚŝ.
ēĄƐƚĞēŶǉĂŽďǀǇŬůĞͣlate ŽŶƐĞƚ͞
Protein
N
150delA (1bp):
zkrácený,
QHIXQNþQtSURWHLQ
;Lebl :͕sŽƐĄŚůŽ:͖et.al, Eur J Endocrinol ϮϬϬϱ͖ϭϱϯ͗ϯϴϵ–ϯϵϲͿ
C
Transactivation
domain
Homeodomain
1
223
301delGA (2bp):
]NUiFHQêQHIXQNþQtSURWHLQ
Vallette-Kasic S et al., Topical Endocrinol
ǀĢŬĚŝĂŐŶſǌǇŚŽƌŵŽŶĄůŶşĐŚĚĞĨŝĐŝƚƽ
¾ Pokud dojde k ĚĞĨŝĐŝƚƵWZKWϭĨĂŬƚŽƌƵǀƉƌƽďĢŚƵ
ĞŵďƌǇŽŐĞŶĞǌĞƐĞůŚĄǀĄĂŬƚŝǀĂĐĞŐĞŶƵŬſĚƵũşĐş
ŶĄƐůĞĚƵũşĐşƚƌĂŶƐŬƌŝƉēŶşĨĂŬƚŽƌ;WKhϭ&ϭͬW/dϭͿĂƚşŵŝ
ĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐĞŚǇƉŽĨǇǌĄƌŶşĐŚďƵŶĢŬŶĂŶĢŵǌĄǀŝƐůǉĐŚ
;ƐŽŵĂƚŽƚƌŽƉǇ, laktotropy a tyreotropyͿ͘
¾ Delece ϮďƉGA v nukleotidech Ϯϵϲ– ϯϬϮ
;ĚĞůϯϬϭ͕'ϯϬϮ͖ϮϵϲĚĞů'Ϳ
¾ Delece 1 bp A v nukleotidu ϭϱϬ ;ϭϱϬĚĞůͿ
¾ WZKWϭƐĞŶĞĞǆƉƌŝŵƵũĞǀ kortikotropech, jejich
ĨƵŶŬĐĞũĞǀƓĂŬǌĄǀŝƐůĄŶĂƐŝŐŶĄůĞĐŚǌ ŽƐƚĂƚŶşĐŚďƵŶĢŬ
ĂĚĞŶŽŚǇƉŽĨǉǌǇ͕ũĞũŝĐŚǎĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐĞũĞƉƎŝĚĞĨĞŬƚƵ
ƚŽŚŽƚŽĨĂŬƚŽƌƵƉŽƌƵƓĞŶĂ;ůĂƚĞŽŶƐĞƚd,ĚĞĨŝĐŝƚͿ͘
ĞůĂĚŽĞǇĞƚĂů͕ϭϵϵϵ
'ĞŽŐƌĂĨŝĐŬǉǀǉƐŬǇƚ͗WZKWϭͬW,WƚƐ
'''''''ddd'''',ƵŵĂŶ
¾ WZKWϭũĞƐŝĐĞŶĞǌďǇƚŶǉƉƌŽĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂĐŝ
gonadotropních ďƵŶĢŬ͕ŶĞǀƓĂŬƉƌŽũĞũŝĐŚ
determinaci.
Ъ͞/',͟
ǀĞǀĢŬƵ 6 ůĞƚ
EĞũēĂƐƚĢũŝŵƵƚŽǀĂŶĠĂůĞůǇPROP1
GGGGGGGG ,ƵŵĂŶ
ĢĚŝēŶŽƐƚǀƓĞĐŚĚŽƉŽƐƵĚƉŽƉƐĂŶǉĐŚŵƵƚĂĐşũĞ
ĂƵƚŽƐŽŵĄůŶĢƌĞĐĞƐŝǀŶş
¾ ĂƐƚĠ
ͻ Czech
17/74
ͻ ZƵƐƐŝĂ
ϴͬϭϰ
ͻ Hungary ϭϱͬϯϱ
ͻ Poland
ϯϳͬϱϬ
ͻ 'ĞƌŵĂŶǇϱͬϭϳ
ͻ Portugal ϭϵͬϰϲ
ͻ Brazil
ϵͬϰϬ
¾ sǌĄĐŶĠ
ͻ Japan
ͻ Korea
ͻ ƵƐƚƌĂůŝĂ
ͻ Nether.
ͻ England
ͻ Spain
ͻ Chile
Ϭͬϳϭ
ϬͬϭϮ
Ϭͬϯϯ
Ϭͬϳϵ
ϬͬϮϳ
Ϭͬϯϲ
ϬͬϮϯ
¾ ŶĢŬƚĞƎşWZKWϭƉĂĐŝĞŶƚŝŵŽŚŽƵďǉƚŬůĂƐŝĨŝŬŽǀĄŶŝũĂŬŽͣIGHD“
KďũĞŵŚǇƉŽĨǉǌƉƎŝũĞĚŶŽƌĄǌŽǀĠŵDZ/ǀǇƓĞƚƎĞŶşƵWZKWϭ
ƉĂĐŝĞŶƚƽ;ŶсϴϮ͖ŵсϰϮ͕ĨсϰϬͿǀǌĄǀŝƐůŽƐƚŝŶĂǀĢŬƵ͘
DŽƌĨŽůŽŐŝĞŚǇƉŽĨǉǌǇ
9 mm
(+7.5 SD)
13.4 y (F)
20 mm (+18.4 SD)
11 mm (+7.1 SD)
3000
3000
(a)
2000
1000
WƎĞĚĐŚĄǌĞũşĐşƉŽǌŽƌŽǀĄŶşƉŽƐƚŝǎĞŶǉĐŚƉĂĐŝĞŶƚƽƉƌŽŬĄǌĂůĂ
ŵĢŶşĐşƐĞŽďũĞŵŚǇƉŽĨǉǌǇƵƉĂĐŝĞŶƚƽƐWZKWϭĚĞĨŝĐŝƚĞŵ.
;WĂƌŬƐ:^͕ĞƚĂů͕:ůŝŶŶĚŽĐƌŝŶŽůDĞƚĂďϭϵϵϵͿ
119/57/9
(b)
2000
0/0/6
0
0
10
20
30
40
50
60
70
0
10
20
30
40
50
60
-1.36 SDS
16/0/4
70
-2.10 SDS
-3.81 SDS
0/0/4
10/0/0
Age (years)
¾ ŝĨĄǌŝĐŬĄŬƎŝǀŬĂƐƉŽƐƚƵƉŶǉŵŶĂƌƽƐƚĄŶşŵŚǇƉĞƌƉůĄǌŝĞŚǇƉŽĨǉǌǇǀ
ĚĢƚƐƚǀşƐŵĂǆŝŵĞŵǀĂĚŽůĞƐĐĞŶĐŝ;Ϯ͘ĚĞŬĄĚĂǎŝǀŽƚĂͿŶĄƐůĞĚŽǀĂŶǉŵ
ƉŽƐƚƵƉŶŽƵƌĞŐƌĞƐşǀƉƌƽďĢŚƵĚŽƐƉĢůŽƐƚŝĂǎĚŽƐƚĄĚŝĂŚǇƉŽƉůĄǌŝĞ
hypofýzy.
;KďĞƌŵĂŶŶŽǀĂ͕ĞƚĂů͕,ŽƌŵŽŶĞZĞƐĞĂƌĐŚŝŶWĂĞĚŝĂƚƌŝĐƐ͕ϮϬϭϭͿ
10
8/4/0
1000
8/2/0
0
Age (years)
¾
Pituitary volume (mm3)
12.1 y (F)
Pituitary volume (mm3)
5.2 y (M)
^ůŽǎĞŶǉŚĞƚĞƌŽǌǇŐŽƚ ϭϱϬĚĞůͬϯϬϭĚĞů'
Mutované alely PROP1 – geografický
ǀǉƐŬǇƚ
0/0/10
0/0/0
C112-124del
6/0/8
0/0/0
ϮďƉͬϭďƉͬŽƐƚĂƚŶş
-4.28 SDS
-4.92 SDS
-5.01 SDS
-2.05 SDS
11
srpen 2013
Malý vzrůst na podkladě deficitu IGF-1
a rezistence k IGF-1
WKhϭ&ϭ;W/dϭͿ
¾ POU1F1 ďǇůŶĞũĚƎşǀĞŝĚĞŶƚŝĨŝŬŽǀĄŶũĂŬŽƌĞŐƵůĄƚŽƌ
ƚƌĂŶƐŬƌŝƉĐĞŐĞŶƵƉƌŽƌƽƐƚŽǀǉŚŽƌŵŽŶ- ',ϭ͕ƉŽǌĚĢũŝ
ďǇůĂǀĂǌĞďŶĄŵşƐƚĂƉƌŽW/dϭŶĂůĞǌĞŶĂǀ ƉƌŽŵŽƚŽƌƵWZ>
a TSHE genu.
doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D.
¾ ĂēĄƚĞŬĞǆƉƌĞƐĞPOU1F1 genu je na konci
ĞŵďƌǇŽŶĄůŶşŚŽǀǉǀŽũĞǎůĄǌǇĂĞǆƉƌĞƐĞƉƎĞƚƌǀĄǀĄƉŽĐĞůǉ
ǎŝǀŽƚũĞĚŝŶĐĞ͘
¾ &ĂŬƚŽƌWKhϭ&ϭƵŬŽŶēƵũĞĞŵďƌǇŽŶĄůŶşǀǉǀŽũ
ĂĚĞŶŽŚǇƉŽĨǉǌǇ͕ƚĂƉƎŝũĞŚŽŝŶƚĂŬƚŶşĨƵŶŬĐŝũĞũŝǎƉůŶĢ
ĚŝĨĞƌĞŶĐŽǀĂŶĄ͕ǌƌĂůĄĂǀƓĞĐŚƉĢƚďƵŶĢēŶǉĐŚƚǇƉƽ
ƐĞĐĞƌŶƵũĞŬŽŵƉůĞƚŶşĐŚƓĞƐƚŚŽƌŵŽŶƽĂĚĞŶŽŚǇƉŽĨǉǌǇ͘
¾ hēůŽǀĢŬĂǀĞůŵŝǀǌĄĐŶǉ͕ƉŽƉƐĄŶŽƉŽƵǌĞŶĢŬŽůŝŬƉƎşƉĂĚƽ͘
¾ ĢĚŝēŶŽƐƚŵƽǎĞďǉƚĂƵƚŽƐŽŵĄůŶĢƌĞĐĞƐŝǀŶş i dominantní.
Růst člověka do výšky je velmi komplexní proces vyžadující fungující hormonální interakce i dostatek živin a energie. V prenatálním období jsou hlavními faktory řídícími růst především IGF-1, IGF-2 a inzulín. O porodní hmotnosti a délce spolurozhodují také chromozomální odchylky, které jsou často spojeny s řadou dalších problémů.
V postnatálním období dostává hlavní slovo růstový hormon, jehož působení na buňku je komplexní. Růstový
¾ >ŝĚƐŬǉPOU1F1 ŐĞŶďǇůůŽŬĂůŝǌŽǀĄŶŶĂĐŚƌŽŵŽǌŽŵ
ϯƉϭϭ͕ƐĞƐƚĄǀĄǌ ƓĞƐƚŝĞǆŽŶƽ ĂŬſĚƵũĞƉƌŽƚĞŝŶŽǀǉ
ƉƌŽĚƵŬƚŽϮϵϭĂŵŝŶŽŬǇƐĞůŝŶĄĐŚ͘
¾ POU1F1 protein ŽďƐĂŚƵũĞƚƎŝĨƵŶŬēŶşĚŽŵĠŶǇ͕WKhƐƉĞĐŝĨŝĐŬŽƵĚŽŵĠŶƵ;WKh-^ͿĂWKh-homeodoménu
;WKh-,Ϳ͕ƚǇũƐŽƵǌŽĚƉŽǀĢĚŶĠǌĂǀǇƐŽĐĞƐƉĞĐŝĨŝĐŬŽƵ
ǀĂǌďƵŶĂƉƌŽŵŽƚŽƌǇĐşůŽǀǉĐŚŐĞŶƽ͘dƎĞƚşƚƌĂŶƐ-ĂŬƚŝǀĂēŶş
ĚŽŵĠŶĂǌĂŚĂũƵũĞĂŬƚŝǀĂĐŝĞǆƉƌĞƐĞĐşůŽǀĠŚŽŐĞŶƵ͘
hormon aktivuje svůj receptor, což umožní jeho fosforylaci, na které se podílejí proteiny z JAK-STAT kaskády.
,ŽƌŵŽŶĄůŶşĚĞĨŝĐŝƚǇ
¾ GH, Prl
ǀǎĚǇ͕ǀĞůŵŝēĂƐŶǉĂƚĢǎŬǉ
ƚĢǎŬĄƌƽƐƚŽǀĄƌĞƚĂƌĚĂĐĞ
Aktivované molekuly STAT (především STAT5b) jsou pak přenašeči signálu do jádra buňky, kde spustí aktivaci
genů pro IGF-1, IGFBP3 a IGFALS. Tyto proteiny jsou následně uvolněny do krve, kde vytvoří vazebný komplex
udržující IGF-1 déle aktivní. Po uvolnění z vazby působí IGF-1 endokrinním, parakrinním či autokrinním způ-
¾ TSH
ƉŽƐƚƵƉŶĢƉƌŽŐƌĞĚƵũşĐş͕ŶĞũƉƌǀĞ
ǌďǇƚŬŽǀŽƵƉƌŽĚƵŬĐŝd^,ǌĂũŝƓƛƵũşW/dϭŶĞǌĄǀŝƐůĠ
ƚŚǇƌĞŽƚƌŽƉǇ͕ũĞũŝĐŚǎĨƵŶŬĐĞǀƓĂŬƉŽƐƚƵƉŶĢǌĂŶŝŬĄ
ƉƎŝŶĞĚŽƐƚĂƚĞēŶĠƐƚŝŵƵůĂĐŝǌ ŽƐƚĂƚŶşĐŚďƵŶĢŬ
sobem a aktivuje svůj IGF-1 receptor. Výsledkem této aktivace jsou pak vlastní metabolické a mitotické děje
¾ LH, FSH
ŶĞƉƎşƚŽŵĞŶ
Na každém místě kaskády reakce na růstový hormon může nastat porucha, která ve svém důsledku vede
¾ ACTH
ŶĞƉƎşƚŽŵĞŶ
k malému vzrůstu. Klasickým příkladem je Laronův syndrom způsobený změnou receptoru pro růstový hormon,
vedoucí k růstu organismu.
který není schopen přenést signál do buňky. Podobný obraz vytvoří také nefunkční molekula samotného růstového hormonu neschopná receptor aktivovat. Tyto děti mají normální porodní délku a váhu, mírnou (či výraznou)
stigmatizaci zahrnující vysoké čelo, široký kořen nosu a hypoplázii střední části obličeje, nízkou hladinu IGF-1
a IGFBP3 při normální či vysoké hladině růstového hormonu. Lékem volby u tohoto velmi malého vzrůstu je rekombinantní IGF-1. Porucha molekuly STAT5b se projevuje velmi malým vzrůstem bez specifické stigmatizace
spojeným s různým stupněm imunodeficitu a mírně zvýšenou hladinou prolaktinu. Také tyto děti se léčí výhradně
DŽƌĨŽůŽŐŝĞŚǇƉŽĨǉǌǇ
IGF-1 nebo jeho kombinací s růstovým hormonem. Poruchy molekuly IGF-1 jsou spojené vždy s velmi výraznou
intrauterinní růstovou retardací stejně jako stavy způsobené poruchou receptoru pro IGF-1. Ty mohou nastat
také u dětí s delecí v oblasti 15q26.3 obsahující gen pro IGF-1 receptor. Děti s deficitem IGF-1 mají normální
ĢŬƵũŝǌĂƉŽǌŽƌŶŽƐƚ
hladinu růstového hormonu, velmi nízkou či naopak velmi vysokou hladinu IGF-1 (v případě, že je mutovaná
nefunkční molekula IGF-1), IGFBP3, IGFALS a prolaktin jsou v normě. Diagnosticky může někdy pomoci IGF-1
generační test, léčba zahrnuje především rekombinantní IGF-1 případně kombinaci s růstovým hormonem. Zajímavou skupinou jsou také děti s deficitem IGFALS – drobné vazebné bílkoviny udržující aktivní IGF-1 ve vazbě
DŽƌĨŽůŽŐŝĞŚǇƉŽĨǉǌǇďǉǀĄŶŽƌŵĄůŶşǀ ĚŽďĢŶĂƌŽǌĞŶş͕
v ƉƌƽďĢŚƵǎŝǀŽƚĂǀƓĂŬƐĞƐƚĄǀĄŚǇƉŽƉůĂƐƚŝĐŬŽƵ.
¾
12
na IGFBP3. Deficit IGFALS se projevuje malým vzrůstem, který ale není tak výrazný jako v předchozích případech, opožděnou pubertou bez spurtu, nízkou hladinou IGF-1 a IGFBP3.
13
srpen 2013
Poruchy růstu na podkladě deficitu IGF-1 jsou sice vzácné, ale vždy velmi závažné s cílovou výškou hluboko pod
67$7E
67$7E
běžnou populací. Jejich diagnostika je komplexní a léčba by měla být volena přesně podle patofyziologického
VLJQDOWUDQVGXFHUDQGDFWLYDWRURIWUDQVFULSWLRQ
VLJQDOWUDQVGXFHUDQGDFWLYDWRURIWUDQVFULSWLRQ
podkladu poruchy růstu. I když se s těmito dětmi v našich podmínkách setkáváme málo, jsou pro nás stálou

diagnostickou a terapeutickou výzvou.

6LJQiOQtPROHNXODSURVWXSXMtFtGRMiGUDSRDNWLYDFL*+5
*+5MHþOHQVXSHUURGLQ\F\WRNLQRYêFKUHFHSWRUĤ-$.67$7V\VWpP
67$7EPXVtEêWIRVIRU\ORYDQêPXWDFHPĤåH
SRVWLKQRXWVFKRSQRVWIRVIRU\]DFH
)HQRW\S]DKUQXMHLPXQRGHILFLWUĤ]QpWtåH

6LJQiOQtPROHNXODSURVWXSXMtFtGRMiGUDSRDNWLYDFL*+5
*+5MHþOHQVXSHUURGLQ\F\WRNLQRYêFKUHFHSWRUĤ-$.67$7V\VWpP
67$7EPXVtEêWIRVIRU\ORYDQêPXWDFHPĤåH
SRVWLKQRXWVFKRSQRVWIRVIRU\]DFH
)HQRW\S]DKUQXMHLPXQRGHILFLWUĤ]QpWtåH
+HPRUKDJLFNiYDULFHOD
(N]pP\
3OLFQtILEUR]D
FKURQLFNpSOLFQtRQHPRFQČQt
,QWHUVWLFLiOQtSQHXPRQLH
SQHXPRF\VWRYi
+HPRUKDJLFNiYDULFHOD
(N]pP\
3OLFQtILEUR]D
FKURQLFNpSOLFQtRQHPRFQČQt
,QWHUVWLFLiOQtSQHXPRQLH
SQHXPRF\VWRYi

2EUi]HN]ZZZV\QWKHWHNFRP
2EUi]HN]ZZZV\QWKHWHNFRP
0DOêY]UĤVWQDSRGNODGČ
GHILFLWX,*)-DUH]LVWHQFHN
,*)-1
ÒþLQHN*+QDEXĖNX

*+VHYiåHQD*+5
UHFHSWRU
,QLFLXMHNRPSOH[QtVLJQiOQt
NDVNiGXYHGRXFtNSURGXNFL
IGF-,*)%3-$/6

âWČSiQND3UĤKRYi
)10RWRO3UDKD

67$7E

3RYD]EČQDUHFHSWRUGRMGHN
Y\Yi]iQt-$.]F\WRSODVP\
–SRGtOtVHQDIRVIRU\ODFL
UHFHSWRUX
1iVOHGQČMHDNWLYRYiQ67$7
NWHUêMHVLJQiOQtPROHNXORXY
SĜHQRVXLQIRUPDFHGRMiGUD
9MiGĜH–DNWLYDFHWUDQVNULSFH
IGF-DGDOãtFKSURWHLQĤ

/DURQĤYV\QGURP

PXWDFHSRVWLKXMt
H[WUDFHOXOiUQtGRPpQX

'DOãtFKPXWDFtY
UĤ]QêFKþiVWHFKUHFHSWRUX

WUDQVPHEUiQRYi
LQWUDFHOXOiUQtGRPpQD
KRPR]\JRWLQHERVORåHQt
KHWHUR]\JRWL

9ê]QDPQpSUHQDWiOQtSĤVREHQt–SURWRYêUD]Qp
,8*5
3UHQDWiOQtYOLYQDYêYRMPR]NXDYQLWĜQtKRXFKD
VHQ]RULQHXURQiOQtKOXFKRWD
VWLPXODFHQHXURJHQH]HV\QDSWRJHQH]HD
P\HOLQL]DFH–]iFKUDQDQHXURQĤSĜHGDSRSWR]RX
5Ĥ]QpPXWDFH

GHOHFH–QHGHWHNRYDWHOQp,*)-1
LQDNWLYQtPROHNXOD–QHVFKRSQRVWYD]E\QDUHFHSWRU
'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRXSRUXFKRXLPXQRGHILFLWHPD SURODNWLQHP
IGF-MHFHQWUiOQtUHJXOiWRUGpON\åLYRWDVDYFĤ
P\ãLV,*)5-PDMtRGHOãtåLYRW
IGF-1 JHQ- GHOHFH
0XWDFHYJHQXIGF-1

5RVHQIHOG&OLQLFDO$GYDQFHVLQ3HGLDWULF(QGRFULQRORJ\
)RFXV21*URZWKKRUPRQH'HILFLHQF\
5HFHSWRUSUR*+
5HFHSWRUSUR*+

3RXYROQČQtGRNUYH–IGF-
,*)%3D$/6WYRĜtNRPSOH[
IGF-VHSRXYROQČQt]
NRPSOH[XYiåHQD,*)-5
UHFHSWRU
3+3'QRUPiOQt
6'6YêãN\-Då--Då-6'
6WLJPDWL]DFHQH
3XEHUWDRSRåGČQiEH]VSXUWX
*+YQRUPČQHER]YêãHQp
IGF-1VQtåHQp-6'
,*)%3VQtåHQp
$/6VQtåHQp
3URODNWLQPĤåHEêWPtUQČ]YêãHQêFK\EtQHJDWLYQt]SČWQi
YD]EDYWXEXORLQIXQGLEXOiUQtFKQHXURQHFK
/pþED,*)QHERNRPELQDFHV*+
,*)-JHQ

3+3'QRUPiOQt
6'6YêãN\-Då--Då-
6WLJPDWL]DFHY\VRNpþHORK\SRSOi]LHVWĜHGQtþiVWLREOLþHMH
ãLURNêNRĜHQQRVX
3XEHUWDRSRåGČQiEH]VSXUWX
IGF-1VQtåHQp
,*)%3VQtåHQp
$/6VQtåHQp
3URODNWLQPĤåHEêWPtUQČ]YêãHQê
/pþEDIGF-QHERNRPELQDFHV*+
5RVHQEORRP-&(0-
5RVHQEORRP-&(0-
14
'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRXSRUXFKRXDVWLJPDWL]DFt
:RRGV1(-0-
:DOHQNDPS-&(0-
15
srpen 2013
IGF-1 JHQ

,*)$/6$/6$FLG-ODELOHVXEXQLW
3+3'Yê]QDPQi,8*5Då-6'
6WLJPDWL]DFHPLNURFHIDOLHKOXFKRWD305PLNURJQDFLH,5
3XEHUWDRSRåGČQi
IGF-1QHGHWHNRYDWHOQpQHERQt]NpQHERYHOPLY\VRNp
,*)%3YQRUPČQHER]YêãHQp
$/6YQRUPČQHER]YêãHQp
3URODNWLQYQRUPČ
/pþED,*)QHER*+QHERNRPELQDFH

GČOiWHUFLiOQtNRPSOH[V
,*)D,*)%3

]Y\ãXMHYê]QDPQČSRORþDV
~þLQNX,*)-L,*)%3
5\FKOiSURWHROê]DDU\FKOê
YVWXS,*)-GRWNiQt–DOH
PĤåHEêWNRPSHQ]RYiQR
SDUDNULQQtDDXWRNULQQt
VHNUHFtSĜL]YêãHQpSURGXNFL
GH

+HWHUR]\JRWSURQRQ-VHQFHPXWDFL
$EX]]DKDE1(-0-
,*)$/6
,*)$/6

6RXUR]HQFLVKRPR]\JRWQt
PXWDFt
2SRåGČQiSXEHUWD
2VWHRSHQLH
K\SHULQ]XOLQHPLH

'ČWLVYêUD]QêP,8*5DY\VRNêP,*)-UHDJXMtFtãSDWQČQD5+
6ORåHQêKHWHUR]\JRW
9\ãHWĜHQtGČWtV-6'YêãN\
3+3'QRUPiOQtQHERPDOi
6'6YêãN\-Då-
3XEHUWDYê]QDPQČRSRåGČQiEH]VSXUWX
IGF-VQtåHQpDåH[WUpPQČQt]Np
,*)%3VQtåHQp–QLåãtQHå,*)-1
$/6VQtåHQpQHGHWHNRYDWHOQp
3URODNWLQYQRUPČ
2VWDWQtVQtåHQiNRVWQtGHQ]LWD-QČNG\LQ]XOtQRYi
UH]LVWHQFH
/pþEDQLF*+QHERNRPELQDFH*+,*)-ãSDWQi
RGSRYČćQDUĤVWRYêKRUPRQ

+HVV&OLQ(QGRFULQRO0DU
'ČWLVSRPDOXMGRXFtSXEHUWRXEH]VSXUWXVY\ORXþHQêPGHILFLWHP*+
3ĜHY]DWR]'RPHQp%HVW3UDFWLFH& 5HVHDUFK&OLQLFDO(QGRFULQRORJ\&0HWDEROLVP-
3ĜHY]DWR]'RPHQp%HVW3UDFWLFH& 5HVHDUFK&OLQLFDO(QGRFULQRORJ\&0HWDEROLVP-
,*)5UHFHSWRU
3+3'YêUD]Qp,8*5–DOHIHQRW\SPĤåHEêWLPtUQČMãt
6WLJPDWL]DFHPLNURFHIDOLH
3XEHUWDYQRUPČ
IGF-YQRUPČQHER]YêãHQpDå6'
,*)%3YQRUPČ
$/6
3URODNWLQ
/pþEDGČWLVGHOHFtTUHDJXMtPtUQČQDOpþEX*+
2EUi]HNMH]1DW5HY*DV+HS-
'ČWLVYêUD]QRX,8*5DYêUD]QRXSRUXFKRXUĤVWXãSDWQRXUHDNFtQD
OpþEX*+DþDVWRV305
,*)5UHFHSWRU
,*)5
*+5'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRX
SRUXFKRXDVWLJPDWL]DFt6'6,*)<6'6,*)%3
D6'6YêãN\=6'6,*)-
67$7%'ČWLVQRUPiOQt3+WČåNRXUĤVWRYRX
SRUXFKRXLPXQRGHILFLWHPD͘SURODNWLQHP
,*)JHQ'ČWLVYêUD]QRX,8*5DYêUD]QRX
SRUXFKRXUĤVWXãSDWQRXUHDNFtQDOpþEX*+D
þDVWRV305
,*)$/6'ČWLVSRPDOXMGRXFtSXEHUWRXEH]VSXUWX
VY\ORXþHQêPGHILFLWHP*+6'6,*)%3<6'6
,*)
,*)5'ČWLVYêUD]QêP,8*5DY\VRNêP,*)-
UHDJXMtFtãSDWQČQD5+
'HOHFHREODVWLT
2EODVWTREVDKXMHUHFHSWRUSUR,*)-1
'ČWLVGHOHFtREODVWLT–PDMt,8*5
+DSORLQVXILFLHQFHYHGHNSUHQDWiOQtPX
RSRåGČQtUĤVWX
1DRSDN–NRSLHJHQX–PDNURVRPLH
FPSRURGQtGpONDY77
+HWHUR]\JRWQtP\ãL–QRUPiOQtUĤVWXSUHJXORYDQi]GUDYiDOHOD

5XMLUDEDQMHUG$-0*-
16
7ULDQJXOiUQtREOLþHMPLNURJQDFLH
17
srpen 2013
Celoexomové sekvenování a jeho využití
pro klinickou praxi
352ý+/('$73ěËý,1<9=1,.8
0212*(11Ë&+&+252%"
nejsou tak vzácné, jak se zdá (specifické
etnické skupiny)
RNDr. Petra Dušátková, Ph.D.
SRUR]XPČQtNRPSOH[QtPPXOWLIDNWRULiOQtP
RQHPRFQČQtP
675$7(*,(+/('È1Ë129é&+*(1ģ
SĜtVWXSNDQGLGiWQtKRJHQX
]DORåHQêQDK\SRWp]H
]QiPiELRORJLFNiIXQNFHJHQX
SR]LþQtNORQRYiQt
QH]iYLVOpQDK\SRWp]H
JHQ\ORNDOL]RYDQpGRXUþLWpJHQHWLFNpREODVWL
FHORH[RPRYpVHNYHQRYiQt
]YtĜHFtPRGHO\WHUDSHXWLFNpPRGHO\
funkce poškozeného genu
FtOHQiELRORJLFNiOpþED
FHORJHQRPRYpVHNYHQRYiQt
.XKOHQEDXPHU+XOOPDQQ$SSHQ]HOOHU+XP0XWDWLRQ-151
GENOM
CELOEXOMOVÉ
SEKVENOVÁNÍ
$-(+29<8ä,7Ë352
./,1,&.2835$;,
CELOEXOMOVÉ SEKVENOVÁNÍ
=Ë6.$1È'$7$=9=25.8
9HãNHUiJHQHWLFNiLQIRUPDFHXORåHQiY'1$
SRþHWþWHQtH[RQĤ
SRNU\WtH[RQĤ
QiKRGQiIUDJPHQWDFH
JHQRPLFNp'1$
Y\FK\WiQtH[RQĤ
SRPRFtVRQG
SĜHþWHQtMHGQRKRH[RQXYtFHQHå[
GpONDMHGQRKRþWHQtES
FHONRYêSRþHWQDOH]HQêFKYDULDQW73 966
gen
SĜHþWHQtVHNYHQFHVORåHQtMHGQRWOLYêFKH[RQĤ
PETRA DUŠÁTKOVÁ
MHGQRQXNOHRWLGRYp]iPČQ\VXEVWLWXFH
LQ]HUFHGHOHFH
protein
EXOM
6RXKUQYãHFKH[RQĤWMREODVWtJHQRPXNyGXMtFtFKSURWHLQ\
),/7529È1Ë'$7
Ä08720³
&HONRYêSRþHWPXWDFtSĜLVStYDMtFtFKNHJHQHWLFNpQHPRFL
WHFKQLFNiYDOLGDFH
FHONHPH[RQĤ
OLGVNpKRJHQRPX0E
SRURGQtGpONDFP-6'YiKD
J-6'
PDSRYiQtNUHIHUHQþQtVHNYHQFL
NRQWLQXiOQČãSDWQêUĤVW
]tVNiQtYDULDQWVY\VRNRXVHNYHQDþQtNYDOLWRX
ORNXVRYi
heterogenita
Y]iFQiJHQHWLFNi
RQHPRFQČQt
~ 4000 - 6400
alelická
heterogenita
JHQ\REVDKXMtFt
NDX]iOQtPXWDFH
GDWDEi]HQHSDWRJHQQtFKYDULDQW
GE613JHQRPHV
]QiPpYDULDQW\
&KHQ)pUHF&RRSHU&OLQ*HQHW-
QHSRSVDQpYDULDQW\
DQRWDFHYDULDQW
YHVKRGČVW\SHP
GČGLþQRVWL
QHRGSRYtGDMtFt
W\SXGČGLþQRVWL
H[SUHVHYWNiQtFK
VHJUHJDFHYDULDQWDIHQRW\SXYURGLQČ
in silico SUHGLNFHIXQNþQtKRGRSDGXQDSURWHLQ
NRQILUPDFHDYDOLGDFHYDULDQW\
REYRGKODY\YåG\YČWãtY]KOHGHPNYČNX
6'
,*)-YQRUPČ
OpþEDUĤVWRYêPKRUPRQHPPtUQp
SĜHFKRGQp]U\FKOHQtUĤVWX
VXEVWLWXFHLQ]HUFHGHOHFH
literatura
PXWDFt]SĤVREXMtFtFKRQHPRFQČQt
18
3ěË./$'./,1,&.e+29<8ä,7Ë
interakce
YiåQiVNROLy]DRSRåGČQiGHQWLFH
QHVHVWRXSOiWHVWHV
QHJDWLYQtURGLQQiDQDPQp]D
'DXEHUet al-3HGLDWU-204
19
srpen 2013
3ěË./$'./,1,&.e+29<8ä,7Ë
Polish Experience in the Diagnosis
and Management of Primary Insulin-Like
Growth Factor-1 Deﬁciency
%8'28&Ë9é+2'<
U\FKOiJHQHWLFNiGLDJQRVWLND
OHYQČMãtQHåNODVLFNpIRUP\JHQHWLFNpKRWHVWRYiQt
GORXKêVH]QDPNDQGLGiWQtFKJHQĤ
NDX]iOQtPXWDFHYQRYêFKJHQHFK
dr n. med. Elžbieta Petriczko
Štětín, Polsko
UR]ãtĜHQtIHQRW\SRYêFKFKDUDNWHULVWLNDVRFLRYDQêFKV
PXWDFHPLYH]QiPêFKJHQHFK
QRYiKRPR]\JRWQtGXSOLNDFHYJHQXCUL7
FBGXS$7$*URGLþHSĜHQDãHþL
gen CUL7-0V\QGURPSUHQDWiOQtDSRVWQDWiOQt
UĤVWRYiUHWDUGDFHPDNURFHIDOLHWURM~KHOQtNRYêREOLþHM
SRUR]XPČQtUROLPXWDFt– SHQHWUDQFHSUHYDOHQFH
H[SUHVH
SUHGLNFHNOLQLFNpKRYêYRMH
JHQHWLFN\-VSHFLILFNiOpþED
'DXEHUet al-3HGLDWU-204
1(9é+2'<
9é+/('
WHFKQLFNpSURYHGHQt– QHKRPRJHQQtSRNU\Wt
H[RQĤIDOHãQČSR]LWLYQtQHJDWLYQtYêVOHGN\
WHFKQLFNp]GRNRQDOHQt
REURYVNpPQRåVWYtGDW
UXWLQQtY\XåtYiQtYNOLQLFNpSUD[L
QH]DFK\WtNDX]iOQtPXWDFHPLPRSURWHLQ-NyGXMtFt
JHQHWLFNpREODVWL- UHSHWLWLYQtVHNYHQFHLQWURQRYp
PXWDFHUHJXODþQtDSURPRWRURYpPXWDFH
HSLJHQHWLFNp]PČQ\
`
QLåãtFHQD
`
FHORJHQRPRYpVHNYHQRYiQt
`
`
SUĤND]NDX]DOLW\PXWDFH
HWLFNpDVSHNW\– QHRþHNiYiQpQiOH]\
LQWHJUDFHGDWH[SUHVQtVHNYHQRYiQt
HSLJHQHWLFNp]QDN\QHNyGXMtFtJHQHWLFNpUHJLRQ\
6KRUWVWDWXUHDVDUHVXOWRISULPDU\,*)-1
GHILFLHQF\, DOVRNQRZQDVWKHJURZWKKRUPRQH
LQVHQVLWLYLW\V\QGURPH, LVDYHU\UDUHGLVRUGHU
,WFDQEHFDXVHGE\ WKH*+UHFHSWRUPXWDWLRQVRU
DQDEQRUPDOSRVW-UHFHSWRUVLJQDOWUDQVPLWWHUHJ:
Ń WKHEWUDQVFULSWLRQDFWLYDWRUWKH67$7E
Ń ,*)-JHQHPXWDWLRQV
Ń PXWDWLRQVRI,*)-1SURPRWHU
(OŮELHWD3HWULF]NR
'HSDUWPHQWRI3HGLDWULFV, (QGRFULQRORJ\, 'LDEHWRORJ\, 0HWDEROLF'LVHDVHVDQG
&DUGLRORJ\RIWKH 'HYHORSPHQWDO$JH, 3RPHUDQLDQ0HGLFDO8QLYHUVLW\, 6]F]HFLQ
3RODQG
Causes of short stature in children. according ESPE classification
628+51
`
7KHFDXVHRI,*)-GHILFLHQF\FDQDOVREH
VHFRQGDU\, LQFDVHRIFKURQLFV\VWHPLFLOOQHVVHV
RU, IRUH[DPSOH, SURORQJHGVWHURLGWUHDWPHQW
CONTINUUM of GH-IGF-I axis defects
QDNDåGpPIHQRW\SXVHSRGtOtJHQHWLFNiVORåND
UHODWLYQČYHONiLQGLYLGXiOQtJHQHWLFNiGLYHU]LWD
]QDORVWYDULDQWVYHONêPHIHNWHP
SUHNOLQLFNiGLDJQRVWLND
LQGLYLGXDOL]DFHOpþE\
SURJQy]D
¾ Short stature as a continuum
from GH deficiency through ISS
to severe IGFD
'ċ.8-,=$32=251267
Ö The severity of GHD
increases proportionally to
GH secretion deterioration
Extreme
GHD
OHSãtSRUR]XPČQtSDWRJHQH]LRQHPRFQČQt
QRYpFtOHOpþE\
J.M. Wit. Horm Res. 2007
20
Ö With decreased GH
sensitivity the severity of
primary IGF deficiency rises.
Adapted from Savage MO et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2010
21
srpen 2013
Primary IGFD*
Normal somatic growth is a
result of a number of
complex interactions
between genetic, social and
hormonal factors.
Mutation GHR
(Laron syndrome)
Primary IGFD*
Growth depends on:
the nutritional state
(calories, protein, calcium,
vitamins)
Growth hormone (GH) and
insulin-like factor 1
Mutation
STAT-5b
Polimorfism
IGF-1 gene
Other hormones (thyroid
hormones, insulin,
gonadal steroids,
glicocortycosteroids)
The growth hormone insensitivity syndrome (GHIS) is a heterogeneous
condition that is diagnosed by the results of the IGF-1 generation test
(TGI).
IGF-1i IGF
BP-3
The concentrations
depend on age,
gender and puberty
grade
The diagnosis requires developing a repetitive method of measuring
IGF-1 levels and establishing normative values for sex and age and
puberty stages.
There exists no generally accepted protocol for TGI, but in most
cases, to diagnose GHIS, a so-called standard test is performed.
It consists of growth hormone injections in evening hours in the dose
of 0.33 mg per a kg of body mass and measuring either IGF-1 or
IGF-1 and IGFBP3 levels prior to the test and each morning after
administrating GH.
Values are regulated
by GH secretion and
nutritional status.
Reference values are
wide, especially
during puberty
IGF-1 generation test interpretation:
The maximal IGF-FRQFHQWUDWLRQLQFUHDVHRIQJPODIWHU
injecting growth hormone most likely indicates a total primary IGF-1
deficiency.
An IGF-FRQFHQWUDWLRQLQFUHDVHEHWZHHQDQGQJPO
indicates a partial primary IGF-1 deficiency.
$QLQFUHDVHRI!QJPOH[FOXGHVSULPDU\,*)-1 deficiency.
IGF-1 generation test is helpful tool in investigation of the
sensitivity for GH.
IGF-1 deficiency
* Primary Insulin- like growth hormone deficiency
`
`
`
T. Romer „Test generacji IGF-ZUR]SR]QDZDQLX]HVSRáXFDáNRZLWHMQLHZUDĪOLZRVFLQDKRUPRQZ]URVWX´(QGRNU\QRO3RO
7KHLQVXOLQ-OLNHJURZWKIDFWRU,*)-KDVEHHQNQRZQVLQFHWKH
·V, KRZHYHUDVDPROHFXOHLWZDVFKDUDFWHUL]HGRQO\LQ
7KHKXPDQUHFRPELQHG,*)-UK,*)-ZDVILUVWV\QWKHVL]HGZLWK
ELRWHFKQRORJLFDOPHWKRGVLQ, ZKLOHWKHILUVWSUHOLPLQDU\UHVXOWV
RIH[SHULPHQWDOWUHDWPHQWRIVKRUWFKLOGUHQZHUHSXEOLVKHG\HDUV
DJR
7KHILUVWSDWLHQWLQWKHZRUOGZDVGLDJQRVHGE\3URI7RPDV]5RPHU
DQGFDPHIURP3RODQG3URI5RPHUSDUWLFLSDWHGLQKLVWUHDWPHQWLQ
WKH8QLWHG6WDWHV
`
`
`
`
)RUWKHUDS\ZLWKUHFRPELQHGKXPDQ,*)-UK,*)LQ3RODQGTXDOLILHG DUHWKRVH SDWLHQWV, ZKRPHHW
WKHFULWHULDRI
KHLJKW- 6'LQUHIHUHQFHWRDJHDQGVH[
,*)-FRQFHQWUDWLRQ-6'LQUHIHUHQFHWRDJH
DQGVH[DQG
QRUPDOJURZWKKRUPRQHVHFUHWLRQ !QJPO
FRQILUPHGLQWKHQLJKW*+SURILOHDQG*+VHFUHWLRQ
VWLPXODWLRQWHVWV
`
RWKHUVKRUWVWDWXUHFDXVHVPXVWEHH[FOXGHG,
LQFOXGLQJRQHVFDXVLQJVHFRQGDU\,*)-1
GHILFLHQF\:
`
Ń
Ń
Ń
Ń
Ń
Ń
`
DQDHPLD
OLYHUGLVRUGHUV
K\SRWK\URLGLVP
PDOGLJHVWLRQDQGPDODEVRUSWLRQ
SUHJQDQF\DQGFKLOGELUWKUHODWHGSDWKRORJLHV
RWKHUV
`
`
`
`
`
`
`
Short stature etiology
GHD
GH level
Ø
Short stature
without
GHD
Primary
IGFD
N
N
Patient Selection for Genetic Analysis
Severe
primary
IGFD
`
N
`
Height
IGF1 level
22
1XPEHURIFKLOGUHQER\VDQGJLUOV
7LPHRIREVHUYDWLRQPRQWKV
0HDQ DJH: PLQPD[\HDUV
+W6'6: -
%0,NJ P,
PD[LPDOSHDNRI*+FDOFXODWHGIURPWKUHHWHVWZDV
QJPOPLQQJPOPD[QJPO
0HDQ ,*)-EHIRUHVWDUWRIWUHDWPHQW-6'
BRQHDJHGHOD\: PRQWKV
7DQQHUVWDJHVWLQDQGQG LQWZRFKLOGUHQ
< -2.0 SDS
< -2.5 SDS
< -2.0 SDS
< -3.0 SDS
Low or N
Low or N
< -2.0 SDS
< -2.5 SDS
To measure the sensibility to GH and thus to diagnose the GH
insensitivity syndrome an IGF-1 generation test is performed
by recording IGF-1 plasma concentration before and during
GH administration (normally over the time of four days).
`
Under normal conditions injecting GH causes an increased
secretion of IGF-1. In case of primary GH deficiency, there is
no rise in IGF-1 levels, or it is insufficient (positive test
result).
`
`
7KHPHDQGRVHRIUK,*)-DWWKHVWDUWRI
WUHDWPHQWZDVJNJELG
:KLFK ZDV HOHYDWHGWRJNJELGPLQ
JPD[JDIWHUPRQWKV
DQGUHDFKHGXJPLQJPD[J
DIWHUPRQWKV
In patients presenting with primary IGFD (eg, height and IGF-I SDS at least < -
SD), a careful history and biochemical work-up is necessary to identify those
ZKRPRVWOLNHO\KDYHDJHQHWLF*+,*)-I axis defect.
In clinical history general features which may increase the likelihood of finding a
genetic defect include early onset and progressive, severe growth failure (height
SDS < -3). It should be noted, however, that homozygous gene defects in both
the GH receptor gene and ALS have been seen in patients with height SDS
above -3.
Other suggestive features include consanguinity, normal nutritional status,
DQGRUDQLQKHULWDQFHSDWWHUQFRQVLVWHQWZLWKDQDXWRVRPDOUHFHVVLYHGHIHFW
IGF-I gene deficiency: A low birth weight in conjunction with developmental
delay and sensorineural deafness ,
GH receptor defect, Stat-5b: hypoglycaemia in infancy,
Stat-5b gene defect: the presence of frequent and severe infections,
particularly if associated with chronic pulmonary disease.
23
srpen 2013
Patient Selection for Genetic Analysis
Correlation between the dose of rIGF-1 and
height velocity during the first year of treatment
Genetic Causes of Primary IGFD
On examination:
Q
$JH
\HDUV
+HLJKW
6'
'RVDJHUK,*)-1
JNJ%:
*URZWKUDWH
)LUVW\HDU
FP\HDU
.OLQJHUDQG/DURQ
9
-
-[
%DFNHOMDXZ HWDO
-
-[
5DQNH HWDO
-
-[
*XHYDUDHWDO
-
-[
7\SLFDOIDFLDOIHDWXUHV
,PPXQHG\VIXQFWLRQ
+\SHUSURODFWLQHPLD
&KHUQDXVHN HWDO
-
-[
3ROLVK JURXS
-
-[
,QVXOLQUHVLVWDQFH
'HOD\HGSXEHUW\
/RQJWHUP
*HQHGHIHFW
*URZWK
,*),*)%3-$/6
*+%3
2WKHU
*+UHFHSWRU
/DURQ 6\QGURPH
%LUWKVL]HѧѨ
+HLJKWѨѨ
,*)-,YHU\ORZ
,*)%3-YHU\ORZ
$/6YHU\ORZ
8VXDOO\ORZ
0D\EHQRUPDO
7\SLFDOIDFLDOIHDWXUHV
+\SRJO\FHPLD
,*)-,YHU\ORZ
,*)%3-3: QRUPDO
$/6QRUPDO
QRUPDO
,*)-,YHU\ORZ
,*)%3-YHU\ORZ
$/6YHU\ORZ
QRUPDO
,*)-,YHU\ORZ
,*)%3-YHU\ORZ
$/6 XQGHWHFWDEOH
QRUPDO
,*)-,
%LUWKVL]HѨѨ
+HLJKWѨѨ
Stat-5b gene deficiency: chronic skin disease or signs of chronic lung
disease,
Generally: 2QLQLWLDOWHVWLQJRIWKH*+,*)-I axis, more-severe deficits in
IGF-I and very high GH concentrations on stimulation testing, particularly
with an elevated baseline GH, also increase the likelihood of a genetic
defect.
6LJQDOWUDQVGXFHU
DQGDFWLYDWRURI
WUDQVFULSWLRQ-E
6WDW-E
%LUWKVL]HѧѨ
+HLJKWѨѨ
$FLGODELOH
6XEXQLW $/6
%LUWKVL]HѧѨ
+HLJKWѨ
5HGXFHGKHDG
FLUFXPIHUHQFH
0HQWDOUHWDUGDWLRQ
'HDIQHVV
5DQNH HWDO
-
-[
\HDUV
-
&KHUQDXVHN HWDO
-
-[
\HDUV DGXOW
-
3ROLVK JURXS
1
-
-[
\HDUV
-
Ranke et al. Introduction of New Recombinant Insulin-like
Growth Factor-1 – Current and Future Perspectives, 2008
Chernausek S. D. i wsp.: JCEM. 2007. 92. (3). 902-10
Genetic analysis of the polish patients:
Analyses of sequences coding for the growth hormone receptor (GHR), IGF-I and STAT
protein were performed in 6 children.
Mutations in the sequences coding for GHR, IGF-I and STAT5 were not found.
67$)
$*&&$77*7&&7&&7*77*
67$5
*$$*7**$7&7*&7**7&7*
70 °C
67$)
&$7&*7*7*7&7*7&&&7*7
70 °C
352'8&73=
70 °C
Side effects:
Polish study: results
5DQNH HWDO
+HLJKW6'
+HLJKW SD
7KHIROORZLQJVLGHHIIHFWVKDYHEHHQREVHUYHG
` K\SRJO\FDHPLDV–,
` KHDGDFKHV,
` RWKHUVLQFOXGLQJ
1
3
-
352'8&73=
-1
67$5
*$&$$*$&$7$*&7**$7*&
70 °C
67$)
&$*&&&*$**7*7**$&$*
70 °C
-
352'8&73=
-
67$5
&7*&77$&$$**$&7&$*
Ń
Ń
Ń
Ń
+HLJKW6'
70 °C
-
67$)
&7*$*7&&77*7$$*&$*
70 °C
67$5
$*$*7&$$$*&$**&7*7&
70 °C
67$)
$$7$$$*&$*$77***&$7
70 °C
67$5
$**$$**$&&$&7&$*&$*
70 °C
67$)
$&*7**7**7&$&*&&&&$7
67$5
$*&$&&&&$*&&&77&7**&
352'8&73=
-3
-
352'8&73=
baseline
12 months
PRQWKV
`
9
`
7.84
6.3
4.53
height velocity
`
3
`
1
months of treatment
1
baseline
12 months
3
PRQWKV
2QHRUPRUHDGYHUVHHYHQWZDVUHSRUWHGLQRISDWLHQWVZLWK
K\SRJO\FHPLD DQGKHDGDFKH EHLQJWKHPRVWIUHTXHQW- RFFXUULQJLQ
DQGUHVSHFWLYHO\
+\SRJO\FHPLD LVDPDMRUFRQFHUQLQWKRVHSDWLHQWV,*)-1
VXSSUHVVHVKHSDWLFJOXFRVHSURGXFWLRQDQGVWLPXODWHVSHULSKHUDO
JOXFRVHXWLOL]DWLRQVRSDWLHQWVFDQEHJLYHQDPHDORUVQDFNZKHQ
UHFHLYLQJWKHLULQMHFWLRQ3UHSUDQGLDOJOXFRVHPRQLWRULQJFDQDOVREH
FRQVLGHUHGXQWLODZHOOWROHUDWHGGRVHLVHVWDEOLVKHG
7KHXVXDOLQGLYLGXDOL]HGGRVHVZHUHWRˤJNJWZLFHGDLO\
DOWKRXJKVWDUWLQJGRVHVW\SLFDOO\DUHWRˤJNJJLYHQ
VXEFXWDQHRXVO\
$YHUDJHGRVHZDVDVLJQLILFDQWSUHGLFWRURIILUVW-\HDUKHLJKWYHORFLW\
DPRQJWUHDWPHQW-QDLYHSUHSXEHUWDOSDWLHQWVP ZLWKWKH
RSWLPDOGRVHEHLQJFORVHUWRˤJNJ
3ROLVK VWXG\
1 1 1 ,*)-1
1 1 7K\PXV
K\SHUWURSK\
6OHHS DSQRHD
/LSRK\SHUWURSK\
DWWKHLQFHFWLRQ
VLWH
+HDGDFKH
3DLQ DWWKH
LQMHFWLRQVLWH
:RUVHQLQJRI
VFROLRVLV 13
+\SRDFFXVLV
+HLU ORVV
Age
Body
Height
mass (kg)
(cm)
SD
HV
(height Bone age Bone
velocity)
(years)
age Stage
delay
puberty
of IGF1
SD
in (ng/ml)
IGF1
Tanner’s
(cm/year)
scale
Before treatment
6
9/12
15.9
109.5
-3
4.3
After
7
5/12
16.3
113.5
-2.7
8
3.5
32 months
I
26.1
-2.42
I
39.5*
-2.27
I
44.6**
-2.19
I
110
-1.8
I
100
-1.7
II
103
-1.7
6 months
After 1 year
7
9/12
18.0
117.1
-2.4
7.6
After
84/12
20.0
121,8
-2.0
9.2
98/12
25
131.1
-1.3
9.52
102/12
26
134.1
-1,3
8.4
5
33 months
1.5 years
After
6
3.9 years
3 years
After
IGF-1 Replacement Favored in Children with Severe
Deficiency. Nancy Walsh. University of Pennsylvania School of
0HGLFLQH3UHVHQWHGLQ6DQ'LHJR
Chernausek S. D. i wsp.: JCEM. 2007. 92. (3). 902-10
24
&KHUQDXVHN HWDO
SODFHER
Male 1: data
KHLJKWYHORFLW\
7RQVLOOHFWRP\D
GHQRWRP\
DGHQRLGWLVVXHK\SHUWURSK\,
KHLUORVV,
ZRUVHQLQJRIVFROLRVLV,
ORFDOOLSRK\SHUWURSK\LQWKHLQMHFWLRQVSRW
Results
*XHYDUDHWDO
+\SHUWURSK\RI
WRQVLOVDGHQRLGV
-
First year of treatment- KHLJKWYHORFLW\LQFUHDVHVIURP㼼 FP\WR㼼 FP\
cm/year
+\SRJO\FDHPLD
352'8&7
Polish study: results
+HLJKWDWWKHUDS\
EQG
)LUVW\HDU
IGF-I gene deficiency: microcephaly and micrognathia,
GHIS or Stat-5b gene deficiency: relatively large head with a small midface and truncal obesity suggest.
Results:
SWXGLHV
3.4 years
25
srpen 2013
Age (years)
Male 1: data
Body
mass
Height (cm)
Height SD
(kg)
HV
Bone
(cm/year)
(years)
age
Bone
age
delay
Puberty
IGF1
stage
(ng/ml)
Lze podle efektu léčby rh IGF-I
(mecaserminem) usuzovat na molekulární
příčinu malého vzrůstu? Kazuistiky
SD IGF1
according
Tannera
Before
12 4/12
26.0
128.8
-4.0
4.36
12 10/12
28.4
133.0
-3.85
8.4
11
16 months
II
150
-2.0
II
232*
-1.36
-0.93
-0.91
treatment
GD\RQHEHIRUHDGPLQLVWUDWLQJ
*+– QJPO6'-
GD\WZR-QJPO6'-
GD\WKUHH– QJPO6'-
GD\IRXU– QJPO6'-
GD\ILYH– QJPO6'-
After
6
months
After
4/12
12
13
31.7
136.9
-3.77
8.1
12
16 months
II
361*
24
142/12
37.4
142.9
-3.35
7.9
13
14 months
III
385
36
155/12
42.8
145.7
-3.05
2.96
14
17 months
IV
334
months
After
months
After
Nežádoucí účinky léčby rh IGF-I
(mecaserminem). Známá fakta a zkušenosti
z 1,5 roku léčby
months
*
$ VXIILFLHQW,*)-OHYHOLQFUHDVH
KDVQRWEHHQ DFKLHYHG
More than 4 hours after last rhIGF1 dose
Female 1- data
MUDr. David Neumann, Ph.D.
úvod - GHD
úvod - koncepty
kazuistiky
UĤVWSRrh IGF-I
]iYČU
*+'– RGSRYČćQDOpþEX,
Male 1
Male 2
Female 1
Female 2
Female 3
Female 4
Polish patient
Baseline age (years)
9.7
13.0
5.0
15.2
8.2
8.2
12.4
Treatment duration
(years)
Initial height (cm)
7.7
8.4
9.9
5.4
6.6
6.6
3.1
111.2
99.4
92.7
86.1
85.1
92.7
128.8
Initial height (SD)
-4.2
-7.5
-3.4
-12.1
-9.1
-7.2
-4.0
Final height (cm)
164.4
142.0
150.2
112.0
121.2
120.8
145.7
Final height (SD)
-1.5
-4.8
-1.8
-7.8
-6.3
-6.4
-3.05
Change (cm)
53.1
42.6
57.5
25.9
36.1
28.1
16,9
Predicted adult
height
Diagnosis
141
123
133
89
110
118
148
GHRD
GHRD
GHIS
GHAB
GHAB
GHAB
GHIS
,QROGHUFKLOGUHQKLJKHUGRVHVSUHYHQWHGWKHXVXDOGHFOLQHLQDQQXDOL]HGKHLJKW
YHORFLWLHVRIWHQREVHUYHGLQWKHVHFRQG\HDURIWUHDWPHQWDFFRUGLQJWRUHVHDUFKHU
*HRUJH%ULJKW0' YLFHSUHVLGHQWDQGPHGLFDOGLUHFWRURIHQGRFULQRORJ\DW7HUFLFDD
VXEVLGLDU\RI,SVHQ3KDUPDFRNLQHWLFGRVLQJOHGWRGRVHVWRORZHULQ\RXQJHU
FKLOGUHQDJHGWR\HDUVWKDQZHUHUHFHLYHGE\ROGHUFKLOGUHQ
7KHUHVHDUFKHUVUHSRUWHGSRVVLEOHGUXJ-UHODWHG DGYHUVHHYHQWVLQFKLOGUHQLQFOXGLQJ
KHDGDFKHDQGYRPLWLQJ0RVWZHUHPLOGWUDQVLHQWDQGGLGQRWUHTXLUHGRVHUHGXFWLRQ
/=(32'/(()(.78/eý%<rh IGF-I
(MECASERMINEM) USUZOVAT NA MOLEKULÁRNÍ
3ěËý,180$/e+29=5ģ678".$=8,67,.<
&KODSHFV,*+'
7KHWZRPRVWIUHTXHQWO\UHSRUWHGWDUJHWHGDGYHUVHHYHQWVZHUHK\SRJO\FHPLD
DQGKHDGDFKH)RXUVHULRXVDGYHUVHHYHQWVZHUHFRQVLGHUHGUHODWHGWRWUHDWPHQW
LQFOXGLQJLQWUDFUDQLDOK\SHUWHQVLRQDQGKHDGDFKHUHTXLULQJWKHUDS\FHVVDWLRQ
SĜLPČĜHQiRGSRYČćQD*+Y
dávce 0,034 mg/kg/den
rh *+
5ĤVWGČWtV0*+'
D. Neumann
'ČWVNiNOLQLND/)8.D)1+UDGHF.UiORYp
× SURWLOiWN\SURWL*+
Peter Bang. MD. PhD
Associate Professor. Pediatric Endocrinology Unit. Department of Woman
and Child Health
Karolinska Institute and University Hospital. Stockholm. Sweden
Chernausek HWDO,*)-I Treatment of GH
Insensitivity.2007
PRISM Praha 12.4.2013
úvod - GHD
úvod - koncepty
kazuistiky
UĤVWSRrh IGF-I
]iYČU
úvod - GHD
*+'– RGSRYČćQDOpþEX,,
`
`
,PSOHPHQWLQJUK,*)-LQWUHDWLQJVKRUW
VWDWXUHUHVXOWLQJIURPDSULPDU\,*)-1
GHILFLHQF\VLJQLILFDQWO\LQFUHDVHVWKHJURZWK
YHORFLW\
'XULQJWKHWZR-\HDUREVHUYDWLRQSHULRGPLOG
DGYHUVHHIIHFWVRIWKHWKHUDS\KDYHEHHQ
UHSRUWHG
1
úvod - koncepty
kazuistiky
2
UĤVWSRrh IGF-I
]iYČU
~VSČFK\DQH~VSČFK\OpþE\UĤVWRYêPKRUPRQHP
?
RGKDGFHONRYpKRYOLYXRVWDWQtFKYOLYĤJHQĤ
QDUĤVWSĜLOpþEČ*+
- SUHGLNþQtPRGHO\
- VWDQRYHQtGDOãtFKYê]QDPQêFK
JHQĤ(Predict)
QDUR]GtORGÄSURVWpKR³GHILFLWX*+VHMHGQi
RSDWRORJLLUHJXODþQtFKPHFKDQLVPĤ
FtORYêFKWNiQtEXQČN
26
3
4
27
srpen 2013
úvod - *+'
úvod - koncepty
kazuistiky
UĤVWSRrh IGF-I
úvod - *+'
]iYČU
AGA
G
+
*+*+57616
-$.
,*)%3
,*),*)5
Post-Re/SRS
,*)
R
STAT5
,563,.
p38/p53
,*)JHQH
,563,.
,*)%3
genegene
ALS
Ras/ERK
&HOOJURZWKDQG
PHWDEROLVP
L*+'
Ras/MAPK
KD
3ULPRUGLDOGZDUILVPV
,*)
G
+5
*+'
*+,6
úvod - *+'
]iYČU
úvod - koncepty
kazuistiky
UĤVWSRrh IGF-I
úvod - *+'
]iYČU
úvod - koncepty
OpþHEQiRGSRYČćQDrh IGF-,D0*GLDJQy]D67$7Eexon 5
kazuistiky
UĤVWSRrh IGF-I
úvod - *+'
]iYČU
úvod - koncepty
kazuisitka kazuistiky
]iYČU
RGSRYČćRUJDQLVPXQDOpþEXmecaserminem SĜLVStYiNHNOLQLFNp
suspekci QDSDWRI\]LRORJLFNRXSĜtþLQXSRUXFK\UĤVWX
VSROXVUR]YDKRXRVNyUHVPČURGDWQpRGFK\ON\YêãN\NOLQLFNpPREUD]XD
KRUPRQiOQtPSURILOX
RGSRYČćRUJDQLVPXQDOpþEXmecaserminem MHREHFQČPHQãtQHåQD
OpþEXUĤVWRYêPKRUPRQHP
3XJOLHVH-3LUHV. EJE
-355
6
UĤVWSRrh IGF-I
UĤVWSRrh IGF-I
]iYČU
&KHUQDXVHN. JCEM
-
5
kazuistiky
UĤVWRYiRGSRYČćQDUĤVWRYêKRUPRQXÄSURVWpKR³GHILFLWX*+MHOHKFH
SUHGLNRYDWHOQi DYUDFtGtWČGRURGLQQpKRUĤVWRYpKRSiVPD
reakce na mecasermin MHVORåLWiUĤ]QRURGiDRGSRYtGiSDWRI\]LRORJLFNp
SĜtþLQČ
M.O.6DYDJH. 35,60
UR]YDKDRKRUPRQiOQtPREUD]H
IGFIS
úvod - koncepty
UĤVWSRrh IGF-I
UR]YDKDRNRPELQDFLNOLQLFNêFKGDW
- PLNURFHIDOLH,8*5G\VPRUILFNp znaky, PMR….
IGFD
úvod - *+'
kazuistiky
UR]YDKDRYêãFHGtWČWH
- þtPPHQãtGtWČWtPYtFHMHSUDYGČSRGREQiSDWRORJLHDPROHNXOiUQt
GHIHNW
- JHQHWLFNêGHIHNWXGČWtNWHUpURVWRXQDKUDQLFL-6'6MHPiOR
SUDYGČSRGREQêDOHXVNXWHþQČPDOêFKGČWtMHYHOPLVXVSHNWQt
- LGLRSDWLFNiPDOiSRVWDYD,66
-6'6
- PXWDFHJHQXSUR,*)
-4 SDS
- /DURQĤY QDQLVPXV]iYDåQiSRUXFKDUHFHSWRUXSURUĤVWRYê
hormon)
–Då- 6'6
- VSOLWPXWDFH
Y\ããt
- $/6GHIHNW
-6'6DY\ããt
IUGR/SGA
ALS
G
+
úvod - koncepty
NRQFHSW0*GLDJQRVWLN\SĜtþLQ\PDOpKRY]UĤVWXSRGOHNOLQLFNêFK~GDMĤ
QLWUREXQČþQiRGSRYČćUĤVWXNRQFHSW*+'*+,6D,*),6
11
12
]iYČU
ND]XLVWLND
,*)QHåiGRXFt~þLQN\
&KHUQDXVHN. JCEM
-
G3
* G3
*
rh IGF-I
%$– 4,9
roku
0=GYRMþDWD67$7E× *+5
3+J3'FP
]iYDåQiSRUXFKDUĤVWX
DVWPDHN]pP
RSRåGČQtGRVStYiQt
rh IGF-I
?
*+stim. >50 mIUO
IGF-I
<60 ngPO
&KODSHFV*+,*+5
3+J3'FP
SRUXFKDUĤVWX
PtUQpRSRåGČQtGRVStYiQtD%$
*+stim. >64 mIUO
IGF-I
<60 - ngPO
RR FPURN«FPURN
RR 4,7 cm/rok…7,3 cm/rok
1(äÈ'28&ËÒý,1.</eý%<rh IGF-I
(MECASERMINEM). ZNÁMÁ FAKTA A ZKUŠENOSTI Z
52.8/eý%<
.OLQLFNp]NXãHQRVWL
%H]SURJUHVHSĜLOpþEČ
K\SRJO\NpPLH
]YêãHQêQLWUROHEQtWODN
DOHUJLFNpUHDNFH
OLSRG\VWURILH
K\SHUWURILHPDQGOt
HSLI\]HROê]D IHPXUX
]KRUãHQtVNROLy]\
D. Neumann
'ČWVNiNOLQLND/)8.D)1+UDGHF.UiORYp
?
MHGQRVWUDQQêtinnistus
- EH]SUĤND]X105D25/
SDWRORJLH~VWXSDVL]D
PČVtFĤ
UĤVWDNUiOQtFK SDUWLt
úvod - *+'
úvod - koncepty
kazuistiky
7
UĤVWSRrh IGF-I
]iYČU
úvod - *+'
OpþHEQiRGSRYČćQDrh IGF-,D0*GLDJQy]D*+5'*+,6*+$%
úvod - koncepty
kazuistiky
8
UĤVWSRrh IGF-I
13
15
14
]iYČU
OpþHEQiRGSRYČćQDrh IGF-,D0*GLDJQy]D*+5'*+,6*+$%
&KHUQDXVHN. JCEM
-
&KHUQDXVHN. JCEM
-
28
9
10
29
srpen 2013
Interpretace studie:
Human conditions of insulin-like growth
factor-I ( IGF-I) deﬁciency
MUDr. Božena Kalvachová, CSc.
>ĂƌŽŶƽǀ syndrom – ',insenzitivita
Deficit IGF-I
>ĂƌŽŶƽǀ syndrom
ƉŽŬƌŽēŝůĄjaterní cirhóza
ƐƚĄƎşƐŬĂƌĚŝŽǀĂƐŬƵůĄƌŶşŵŝĂŶĞƵƌŽůŽŐŝĐŬǉŵŝ
chorobami (somatopauza..)
IUGR
---------------------------------------------------ƉƎĞĐŚŽĚŶǉ;ƉŽƉĄůĞŶŝŶǇ͕ŬĂƚĂďŽůŝĐŬĠƐƚĂǀǇ͕ƉŽKW͘͘Ϳ

ĚĞĨŝĐŝƚ',ƌĞĐĞƉƚŽƌƵ;ŶĞũēĂƐƚĢũŝͿ
ƉŽƌƵĐŚĂƐŝŐŶĄůŶşŚŽƉƎĞŶŽƐƵ',-',Z
porucha IGF-I syntézy
deficit IGF-I receptoru
ƉŽƌƵĐŚĂƐŝŐŶĄůŶşŚŽƉƎĞŶŽƐƵ/'&-I / IGF-I
receptor
--------------------------------------------------------normální nebo ǀǇƐŽŬĠŚůĂĚŝŶǇ',͕ŶĞƐĐŚŽƉŶŽƐƚƚǀŽƌďǇ
IGF-I i IGF IBP-3 …
IGF-I hormon
Human conditions of insulin-like
growth factor-I ( IGF-I) deficiency
polypeptid, 70 amk
Juan E Poche and Inma Castilla-Cortázar
ƷēŝŶŬǇ endokrinní,
para-, autokrinní
ǀŽďĢŚƵƉƎşƐŶĢ
regulován BP 1-6 ..
vazba na IGF-IR
ĂƚĠǎŶĂŝŶǌƵůŝŶ-R
Universidad CEU San Pablo, Madrid
Journal of Translational Medicine 2012, 10:224
>60% homologní s IGF-II
±50% s proinzulinem
ƐĞŬƌĞēŶşǀůŝǀGH, nutriceї
játra (75%)
нƚŬĄŸŽǀĢƐƉĞĐŝĨŝĐŬĠĨĂŬƚŽƌǇ
;ϮǀĚĢůŽǌĞ͕&^,ǀ
ovariích...)
ternární komplex
;н>^н/'&W-3) ƉƌŽĚůƵǎƵũĞ
ŽďĢŚŽǀǉƉŽůŽēĂƐ
IGF1-BP3 má vlastní efekt
їďƵŶĢēŶǉƌƽƐƚ͕apoptoza
>ĂƌŽŶƽǀ syndrom - klinika
porodní délka je kratší (42-47 cm)
ǌƉŽŵĂůĞŶĄƌƽƐƚŽǀĄƌǇĐŚůŽƐƚ͕ŵĞŶƓşŵŽǌĞŬ͕
ŚǇƉŽƉůĂƐŝĞƐƚƎĞĚŶşĐŚƉĂƌƚŝşŽďůŝēĞũĞ͕ŵĞŶƓş
srdce, akromikrie͕ƐůĂďƓşƐǀĂůŽǀŝŶĂ;ĐŚƽǌĞ
ǌƉŽǎĚĢŶĄͿ͕osteopenie͕ƚĞŶŬĄ͕ĨƌĂŐŝůŶşŬƽǎĞ͕
vlasy, nehty, modré sklery
ǌƉŽǎĚĢŶşŬŽƐƚŶşŵĂƚƵƌĂĐĞ͕ĚĞŶƚŝĐĞ͕ƉƵďĞƌƚǇ͕
ƉŝƐŬůĂǀǉŚůĂƐ͘͘͘
ƐĞǆƵĄůŶşǀǉǀŽũͬĐŚŽǀĄŶşĂƌĞƉƌŽĚƵŬĐĞŶŽƌŵĄůŶş
IUGR
ĞŶĚŽŬƌŝŶŶşƉƌŽƐƚƎĞĚşĨĞƚƵƐ/h'Z͗
љinzulinemie љ/'&/͕//͕Wϯј',Ă/'&/Wϭ
/'&/ĚĞĨŝĐŝƚŶşŵĂũşŶĞƵƌŽůŽŐŝĐŬĠƉŽƐƚŝǎĞŶş
ĨĞƚĂů programming сссƉŽƌƵĐŚĂ',ͬ/'&ŽƐǇ
їthrifty phenotype hypothesis
ѝŝŶǌƵůŝŶŽǀĄƌĞǌŝƐƚĞŶĐĞ
ѝǌǀǉƓĞŶşŬƌĞǀŶşŚŽƚůĂŬƵ
zpracování : B.Kalvachová
&ǇǌŝŽůŽŐŝĐŬĠƷēŝŶŬǇ/'&-I

fetální ƌƽƐƚĂǀǉǀŽũ
ƉŽƐƚŶĂƚĄůŶşƌƽƐƚƐƉŽůĞēŶĢƐ',
CNS – ƌƽƐƚ͕ǀǉǀŽũŝŶutero, neuroprotekce
ovariální folikulogeneze, testikulární funkce
ǀǉǀŽũthymu, imunitní bb funkce,
hematopoéza, kardiovaskulární protekce
ǀǉǀŽũĂĨƵŶŬĐĞ ůĞĚǀŝŶ͕ũĂƚĞƌ͕ŬŽƐƚş͕ƐǀĂůƽ͘͘
30
WƽƐŽďĞŶş/'&- I ƐƵŵĄƌŶĢ
ĂŶĂďŽůŝĐŬĠ
ƉƌŽƚŝǌĄŶĢƚůŝǀĠ
ĂŶƚŝŽǆŝĚĂēŶş
ŵĞƚĂďŽůŝĐŬĠ
hematopoetické
cytoprotektivní
>ĠēďĂrhIGF-I jen u deficitu
od 2005
ĚĢƚŝƐƚĢǎŬŽƵ/'&-I deficiencí (kriteria !) =
ŶĂǀǉƓŝůǇƌƽƐƚŽǀŽƵƌǇĐŚůŽƐƚƉŽĚŽďŶĢũĂŬŽ
',ƉƎŝ',ůĠēďĢ͕ĂůĞĐŵǌŝƐŬũĞŵĞŶƓş
ƵĐŚůĂƉĐƽse ǌǀĢƚƓŝůvolum testes͕јƚĞƐƚŽƐƚĞƌŽŶ
ĂƉůŝŬĂĐĞϭǆŶĞďŽϮǆĚĞŶŶĢссƐƚĞũŶǉĞĨĞŬƚ
ĂƉĞůŶĂƐƉƌĄǀŶĠĚĄǀŬŽǀĄŶşϭǆϮϰϬug/den
2x 80-100 ug/den
EĞǎĄĚŽƵĐşƷēŝŶŬǇůĠēďǇrhIGF-I
ƚĂĐŚǇŬĂƌĚŝĞ͕ŚǇƉŽŐůǇŬĞŵŝĞ͕ǌǀǉƓĞŶş
nitrolebního tlaku, bolest hlavy + zvracení,
ĂƐƚĞŶŝĞ͕ŽƌƚŽƐƚĂƚŝĐŬĄŚǇƉŽƚĞŶǌĞ͕ďŽůĞƐƚŬůŽƵďƽ
ĂƐǀĂůƽ
ŚǇƉĞƌƚƌŽĨŝĞƚŽŶƐŝůͬĂĚĞŶŽŝĚĞǇ͕ŽƚŽŬŽďůŝēĞũĞ
---- 2-ϯǆǌǀĢƚƓĞŶşƚƵŬŽǀĠƚŬĄŶĢ
---- 0 malignita
---- EjƚƌĂŶƐŝĞŶƚŶş͕ƉŽƌĞĚƵŬĐŝĚĄǀŬǇŵŝǌş
31
srpen 2013
rhIGF-I perspektivy ?
neurologie ;ŝŬƚƵƐ͕ŵşƓŶşƉŽƌĂŶĢŶş͕ƐǀĂůŽǀĄ
ĚǇƐƚƌŽĨŝĞ͕ůǌŚĞŝŵĞƌŽǀĂͬǀĂƐŬƵůĄƌŶş
ĚĞŵĞŶĐĞ͕ĂŵǇŽƚƌŽĨŝĐŬĄůĂƚĞƌĄůŶşƐŬůĞƌſǌĂͿ
kardiovaskulární choroby, diabetes, inzulínová
ƌĞǌŝƐƚĞŶĐĞ͕ŵĞƚĂďŽůŝĐŬǉƐǇŶĚƌŽŵ͕ŽƐƚĞŽƉŽƌſǌĂ
ĐǇƐƚŝĐŬĄĨŝďƌſǌĂ͕ƌŽŚŶŽǀĂŶĞŵŽĐ͕/^
ŚŽũĞŶşƌĂŶ͕ƉŽƉĄůĞŶŝŶǇ͕ƌĞƚŝŶŽƉĂƚŝĞŶĞĚŽŶŽƓĞŶǉĐŚ
mentální anorexie, kombinovaná
imunodeficience
Identiﬁcation and management of poor
response to growth-promoting therapy in
children with short stature
MUDr. Jaroslav Škvor, CSc.
Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem
Identification and management
of poor response to growthpromoting therapy in children
with short stature
Bang P. et al. , Link“oping, Sweden
Clinical Endocrinology
( 2012 ) 77, 169 – 181
Rewiew Article
ŝĂŐŶŽƐƚŝŬĂ͕ƵƌēĞŶşƉƌŝŵĄƌŶşĚŐ
sŽůďĂůĠŬƵĂũĞŚŽĚĄǀŬǇ
32
EĞĚŽƐƚĂƚĞēŶĄŽĚƉŽǀĢěƌƽƐƚƵƵĚĢƚşƐ
ŝŶĚŝŬŽǀĂŶŽƵůĠēďŽƵƉŽƌƵĐŚǇƌƽƐƚƵ
Diagnostika
,ŽĚŶŽĐĞŶşŽĚƉŽǀĢĚŝ',
>ĠēďĂ',
-- ƉƎĞĚƉŽǀĢěŽĚƉŽǀĢĚŝ
-- ƉƌǀŶşƌŽŬůĠēďǇ
-- adherence
-- ƐƚƌĂƚĞŐŝĞƉƎŝƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ
,ŽĚŶŽĐĞŶşŽĚƉŽǀĢĚŝŶĂ',
ZƽƐƚďĢŚĞŵϭ͘ƌŽŬƵůĠēďǇ
sĢŬ
Diagnóza
ĞĨŝŶŝĐĞƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ
Biomarkery
33
srpen 2013
ZƽƐƚďĢŚĞŵϭ͘ƌŽŬƵůĠēďǇ
– HV, H - SDS
Prediktor ŬŽŶĞēŶĠǀǉƓŬǇ
sůŝǀŶĂĂĚŚĞƌĞŶĐŝ;ƉƐǇĐŚŽůŽŐŝĞͿ

Diagnóza
hǀǉǌŶĂŵŶĠēĄƐƚŝƉĂĐŝĞŶƚƽƐ
ŵĠŶĢƚĢǎŬǉŵ',;ǀƌĐŚŽů',ϱ
– 10 ugͬůͿ͕Ƶ^'͕Ƶ/^^ĂƵd^
ŬůĞƐĄƐĞŶǌŝƚŝǀŝƚĂ',ĂŽĚƉŽǀĢě
ŶĂůĠēďƵ',ŵƽǎĞďǉƚƓƉĂƚŶĄ͘
aƉĂƚŶĄŽĚƉŽǀĢĚǼ
hϰϱϴƉƌĞƉƵďĞƌƚĄůŶşĐŚĚĢƚşǌĂϭ͘ƌŽŬ
ůĠēďǇ',ŵĢůŽǌŝƐŬǀǉƓŬǇƉŽĚϬ͕ϱ
^^ĂǎϯϬй/',ĂK',͕ƉŽĚŽďŶĢ
/^^ĂƚĠŵĢƎϱϬйĚĢƚş^'ĂƚĠŵĢƎ
ϲϬйĚĢƚşd^ĂĚĢƚşƐŬŽƐƚŶşĚǇƐƉůĄǌŝş.
Bang P.: Hormone Research in Paediatrics͕ϳϱ͕ϯϯϱ– ϯϰϯ͘
34
sĢŬ
,sƵǌĚƌĂǀǉĐŚĚĢƚşƐĞŵĢŶşƐǀĢŬĞŵ
>ĞƉƓşŽĚƉŽǀĢě;,s͕,- SDS ) na
ůĠēďƵ',ũĞƉƎŝǌĂŚĄũĞŶşǀŵůĂĚƓşŵ
ǀĢŬƵ
WŽēĞƚůĞƚůĠēďǇǀƉƌĞƉƵďĞƌƚĄůŶşŵ
ǀĢŬƵƉƌĞĚŝŬƵũĞŬŽŶĞēŶŽƵǀǉƓŬƵ
ĞĨŝŶŝĐĞƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ
Konsenzus - ?
Bakker – ,sǀϭ͘ƌŽĐĞůĠēďǇŵĞŶƓşŶĞǎ
ƉƌƽŵĢƌ,s– ϭ͕Ϭ^ƉƌŽĚĂŶǉǀĢŬĂ
ƉŽŚůĂǀşĂĚŐ͘
Ranke – ǌŝƐŬǀǉƓŬǇƉŽĚϬ͕ϰ^^Ƶ
ƚĢǎŬĠŚŽ',ĂƉŽĚϬ͕ϯ^^ƵůĞŚŬĠŚŽ
',͕d^Ă^'͘
>ĂďŽƌĂƚŽƌŶşmarkery
/'&-/͕/'&W-ϯ– ǌŵĢŶǇũƐŽƵǀƌĞůĂĐŝ
Ŭ^^ǀǉƓŬǇĂ,sǌĂϭ͘ƌŽŬůĠēďǇƵ
ĚĢƚşƐ',
ALP – ŬŽƐƚŶşĨƌĂŬĐĞ
KƐƚĞŽŬĂůĐŝŶ
Prokolagen
DŽē– ƉĂƌĂŵĞƚƌǇŬŽƐƚŶşƌĞǌŽƌďĐĞ
WƎĞĚƉŽǀĢěŽĚƉŽǀĢĚŝŶĂůĠēďƵ',
WƌĞĚŝŬēŶşŵŽĚĞůǇƉƌŽϭ͘ƌŽŬ–
',͕d^͕^'͕/^^
/ŶĚŝǀŝĚƵĂůŝǌĂĐĞƉŽĚůĞĚŐ
WƌǀŶşƌŽŬůĠēďǇ'H
WŽēĄƚĞēŶşĚĄǀŬĂ– podle dg
dŝƚƌĂĐĞĚĄǀŬǇ– ŶĂƉƎ͘^'͕/^^;ĚŽ
/'&-/ĚŽϮ͕ϱ^Ϳ
DĂǆŝŵĄůŶşĚŽƉŽƌƵēĞŶĄĚĞŶŶşĚĄǀŬĂ
ďǇŶĞŵĢůĂďǉƚƉƎĞŬƌŽēĞŶĂ;DͿ
<ŽŶƚƌŽůǇĄϯ– ϲŵĢƐşĐƽ͕ŚŽĚŶŽĐĞŶş
ƌƽƐƚƵǌĂϭƌŽŬ
Adherence
Adherence
ǉǀĄĚŽďƌĄƵƉƌĞƉƵďĞƌƚĄůŶşĐŚĚĢƚş
ďĢŚĞŵϭ͘ƌŽŬƵůĠēďǇ
/'&/– ĚŽďƌǉƵŬĂǌĂƚĞůƵ',
ZĞůĂƚŝǀŶĢŵĂůĠǌŵĢŶǇƵƐƚĂǀƽďĞǌ',
^ŽĐŝĄůŶĢ-ĞŬŽŶŽŵŝĐŬĠĨĂŬƚŽƌǇ
>ĞƉƓşƵĚĢƚş͕ŬƚĞƌĠƐŝǀǇďƌĂůǇĂƉůŝŬĄƚŽƌ
ƐĂŵǇ͕ĂƉůŝŬƵũşƐŝ',ƐĂŵǇĂũƐŽƵ
ǀǇĐǀŝēĞŶǇƉƌŽĨĞƐŝŽŶĄůǇ
^ƚƌĂƚĞŐŝĞƉƎŝƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ
/'&/ǌĂϯĂϲŵĢƐşĐƽůĠēďǇ',
ZǇĐŚůŽƐƚƌƽƐƚƵ;,sͿǌĂϭƌŽŬ– pod
ƉƌƽŵĢƌ– 1,0 SD
^ƉŽůƵƉƌĄĐĞ
KǀĢƎĞŶşĚŐ
^,KyĚĞĨŝĐŝƚ͕^';ŶĞ',Ϳ͕ŐĞŶŽƚǇƉ
– ƚŝƚƌĂĐĞĚĄǀŬǇ',ĚŽ/'&-/нϮ͕ϱ^
WƌŝŵĄƌŶş/'&ĚĞĨŝĐŝƚ– ůĠēďĂ/'&-1

Dg ?
/ŶƚĞƌǀĂůŶĄǀƓƚĢǀ͍
ƉůŝŬĄƚŽƌ͍
Kontakt s ĞĚƵŬĄƚŽƌŬŽƵ ?
KďƚşǎŶĠŽĚůŝƓŝƚŶĞƐƉŽůƵƉƌĄĐŝĂ
ŶĞŽĚƉŽǀşĚĂǀŽƐƚ ŶĂůĠēďƵ
^ƚƌĂƚĞŐŝĞƉƎŝƓƉĂƚŶĠŽĚƉŽǀĢĚŝ
/'&/ǌĂϯĂϲŵĢƐşĐƽůĠēďǇ',
ZǇĐŚůŽƐƚƌƽƐƚƵ;,sͿǌĂϭƌŽŬ
EĞƐƉŽůƵƉƌĄĐĞ
- Edukace
- ƉůŝŬĄƚŽƌƐƉĂŵĢƚş
- ^ƚŽƉůĠēďǇ
35
srpen 2013
ĄǀĢƌ
WŽƌƵĐŚǇƌƽƐƚƵũƐŽƵǀĞůŵŝǀĂƌŝĂďŝůŶşǀĞ
ĨĞŶŽƚǇƉƵ͕ďŝŽĐŚĞŵŝĐŬǉĐŚĂ
ŵŽůĞŬƵůĄƌŶşĐŚĐŚĂƌĂŬƚĞƌŝƐƚŝŬĄĐŚ͘
:ĞƉƌŽƚŽǀĞůŬĄǀĂƌŝĂďŝůŝƚĂǀŬƌĄƚŬŽ– i
ĚůŽƵŚŽĚŽďĠŽĚƉŽǀĢĚŝŶĂůĠēďƵ',ŶĞďŽ
ƌŚ/'&-1.
EĢŬƚĞƌĠĨĂŬƚŽƌǇƚĠƚŽǀĂƌŝĂďŝůŝƚǇŵƽǎĞŵĞ
ũŝǎĚŶĞƐƉƎĞĚǀşĚĂƚĂůĠēďƵ
ŝŶĚŝǀŝĚƵĂůŝǌŽǀĂƚ͘
Limitations of the IGF1 generation test in
children with short stature
doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.
Dětská klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
&tOH
1. =PDSRYDWUR]GtO\YSURYHGHQtDLQWHUSUHWDFL
IGF-JHQHUDþQtKRWHVWX
3RSVDWNOLQLFNêYê]QDP,*)-JHQHUDþQtKR
WHVWXQD]iNODGČSXEOLNRYDQêFKGDW
=GHQČNâXPQtN
3HGLDWULFNiNOLQLND8.- /)D)1Y0RWROH3UDKD
8SĜHVQLW~ORKXWHVWXSURNOLQLFNRXSUD[LDSRGDW
GRSRUXþHQtSURMHKRSRXåtYiQt
0 HWRG\
'RWD]QtN\GLVWULEXRYDQpPH]LþOHQ\(63(
112 center ze 30 zemí
=WRKRSRXåLOR,*)-JHQHUDþQt
WHVWDOHVSRĖ[YPLQXOêFKOHWHFK
36
37
srpen 2013
2EWtåHSĜLLQWHUSUHWDFLWHVWX
&K\EtQRUP\SURGČWVNêYČN
5Ĥ]QpSURWRNRO\PiORGČWtUĤ]QêYČN«
5HSURGXFLELOLWDNRUHODþQtNRHILFLHQWRGSRYtGi
WHVWĤPQD5+
9\VRNiKHWHURJHQLWDNLWĤ SURVWDQRYHQt,*)1/IGFBP-3
, QGLN DFHSURYHGHQt, *)-GT
0DOêY]UĤVWVQt]NêP,*)-1 DQRUPiOQtQHER
]YêãHQRXRGSRYČGt5+SĜLVWLPXODþQtFK
WHVWHFK
I GFGT SĜLY\ãHWĜRYiQtRV\5 +I GF-1
1. ,GLRSDWLFNêPDOêY]UĤVW
&RWWHULO et DO&OLQ (QGRFULQRO GČWtVPDOêPY]UĤVWHPQHMSUYHWHVWQD5+
1H]MLãWČQUR]GtOYRGSRYČGLSĜL,*)*7SRGOHYêVOHGNĤ
WHVWĤQD5+
GČWtV,66PDMtQRUPiOQtRGSRYČćY,*)*7
Y]HVWXS,*)-1>ugO
, QGLN DFHSURYHGHQt, *)*7
/LWHUiUQt~GDMH
3RVRX]HQtUH]LVWHQFHQD5+X
- ,66
- 7DODVpPLH+,9-,$RVWHRJHQHVLV imperfecta
7XUQHUĤY V\QGURP
5R]KRGQXWtROpþEČ5+
– SUHGLNFHRGSRYČGLQD5+
38
I nterpretace I GF1GT
-HP RåQpSRP RFtWRKRWRWHVWX
RGKDGQRXWRGSRYČć QD, *)-
UHVS5 +
2EWtåHSĜLLQWHUSUHWDFLWHVWX
6HQ]LWLYLWD XJHQHWLFN\SRWYU]HQêFK*+,6-
VSHFLILFLWD W]Q]GUDYêFKGČWtPi
QHGRVWDWHþQRXRGSRYČćYWHVWX%XFNZD\ et DO-&(0
2GSRYČćQD5+RYOLYĖXMHYČNSRKODYtQXWULþQt
VWDYKODGLQDVH[VWHURLGĤVORåHQtWČOD
%0,6'6fat PDVV DKODGLQDLQ]XOtQXYHOPLGREĜH
NRUHOXMHVUHDNFtQD5+*OHHVRQ et DO-&(0
3RO\PRUILVP\SURUHFHSWRUQD5+H[RQ - OHSãt
RGSRYČćYWHVWXRGSRYtGiOHSãtUHDNFLQDWHUDSLL
5+X*+'76L6*$
5RVHQEORRP et DO-&(0
Pacienti: IGF-DYêãND<-6'QRUPiOQtKODGLQD5+
WHG\
„VXVSSDUFLiOQtLQVHQ]LWLYLWD QD5+³
+LJK-GRVH ,*)*7SRGQHFKY]HVWXS]HQD
ugO
2. 7XUQHUĤY V\QGURP
0iORGDW
5RVHQEORRP et DO-&(0
QHQtNRUHODFHVRGSRYČGtQDWHUDSLL,*)-1
3HVVRD de Queiroz et DO*URZWK KRUPRQH& IGF-1 5HVHDUFK 1RUPiOQtRGSRYČćY,*)*7XGtYHNV76
'HILFLWUĤVWRYpKRKRUPRQX
%XFNZD\ et DO-&(0
6DYDJH et DO-&(0– PD[ERGĤ
%OXPet DO$FWD Paediatrica – PD[ERGĤ
.DPSet DO&OLQ (QGRFULQRO 2002
VWĜHGQtNRUHODFHVUHDNFtQDOpþEX5+U p<
1HGRVWDWHþQiRGSRYČć<ugOXGČWtV*+'
1HQtPRåQpSĜHVQČUR]OLãLWPH]L*+'D*+,6
39
srpen 2013
Registr pacientů léčených přípravkem
Increlex
' RSRUXþHQtSURNOLQLFN RXSUD[ L

,*)*7PiSRPČUQČPDORXSR]LWLYQtSUHGLNWLYQtKRGQRWXSĜL
GLDJQRVWLFH*+,6]HMPpQDXLQNRPSOHWQtFKIRUHP

0iORSDFLHQWĤV*+,6Qt]NiVSHFLILFLWDXRGSRYČGLX
RVWDWQtFKSĜtþLQPDOpKRY]UĤVWXRGSRYČGLX]GUDYêFK,66D
*+'VHYHOPLSĜHNUêYDMt- Y\VRNpUL]LNRIDOHãQČSR]LWLYQt
RGSRYČGL

3RåDGDYHNQDSURYHGHQt,*)*7NWHUêMHYQČNWHUêFK]HPtFK
Y\åDGRYiQSĜHG]DKiMHQtPWHUDSLH,*)-VHQH]GiEêWSĜtOLã
UDFLRQiOQt
RNDr. Josef Bláha
IPSEN Pharma o.s., Praha
$NWXiOQtVLWXDFH
0H]LQiURGQtUHJLVWUSDFLHQWĤOpþHQêFKIncrelexem
5HJLVWUSDFLHQWĤOpþHQêFKSĜtSUDYNHP
,QFUHOH[®
Josef Bláha, Ipsen Pharma
Hotel Yasmin, 12. 4. 2013
5HJLVWUSDFLHQWĤ

USA

9HONp]HPČ(8
3RWĜHEDORNiOQtFKGDWREH]SHþQRVWLD~þLQQRVWL
OpþE\

1iURGQtUHJLVWU
3ĜtVWXSNGDWĤP
www.registr-increlex.cz

9VRXþDVQpGREČWHVWRYDFtYHU]H
/pNDĜ

3OQêSĜtVWXSNGDWĤPVYêFK]DGDQêFKSDFLHQWĤ
8QLNiWQtSĜtVWXSSRPRFtMPpQDDKHVOD
6SROHþQRVWIpsen Pharma
6SROHþQêSURMHNWSURý5D65
40
2EHFQêSĜtVWXSN]DGDQêPGDWĤPEH]PRåQRVWL
LGHQWLILNDFHSDFLHQWD
41
srpen 2013
Achondroplázie v zrcadle umění
=DGiYiQtGDW
)DUPDNRHNRQRPLFNiGDWD
.RQWURODQiYãWČYD
$NWXiOQt~KUDGD

1iVOHGXMtFtNRQWURO\

Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.
.RPSOHWQt]DGiQt~GDMĤRSDFLHQWRYL
'RSOĖRYiQtDNWXiOQtFKGDW
$NWXiOQtGiYNDDKPRWQRVWSDFLHQWD
5ĤVWRYiGDWDDKPRWQRVW– 6'6GOHþHVNêFKQRUHP
6RXKUQQêUHSRUWSĜLXNRQþHQtOpþE\
1iNODG\QDOpþEX
Achondroplázie je nejčastější a nejtypičtější formou kostní dysplázie, disproporcionálního nanismu, který provází
lidstvo od pradávných dob a který svojí výjimečností, bizarností, ale také zachováním plné duševní výkonnosti a slučitelnosti s dlouhým dospělým životem vstoupil do dějin a nalezl své zobrazení i ve výtvarném umění.
Achondroplázie je dostatečně vzácná na to, aby byla výjimečná, ale přitom natolik častá (1:15 000 až 1:40 000),
aby si její existence byli již naši předkové dobře vědomi.
99 % případů achondroplázie způsobuje jediná bodová mutace G380R genu FGFR3 (genu, který kóduje receptor 3. typu pro fibroblastový růstový faktor) v heterozygotním stavu. Tato mutace částečně aktivuje molekulu
receptoru, což ve svém důsledku narušuje přeměnu chondrocytů v osteocyty (proces enchondrální osifikace)
a tím omezuje růst dlouhých kostí do délky. Dospělá výška je v průměru 131 cm u mužů a 123 cm u žen. I když
přenos je teoreticky autozomálně dominantní, 75–90 % mutací vzniká de novo a výskyt je tedy převážně sporadický. Riziko nově vzniklé mutace stoupá s věkem otců nad 35 let. Porucha sice přináší svému nositeli určitá
rizika, zejména v prvním roce života, ve většině případů je ale dobře slučitelná s dlouhodobým přežitím, dospělým životem a fertilitou.
Achondroplázie podle Diega Vélazqueze
Achondroplázii zvěčnil na dvoře španělského krále ve svých vrcholných dílech Diego Velázquez (1599–1660) –
ve slavných Las Meninas (1656), ale i na dalších plátnech, která můžeme spatřit zejména v madridském Pradu.
V Čechách jí dal výtvarný obsah Matyáš Bernard Braun (1684–1738) sérií kamenných skulptur, zhotovených
na objednávku hraběte Šporka a v současné době umístěných v exteriéru zámku v Novém Městě nad Metují.
Achondroplastičtí trpaslíci v éře baroka představovali důležitou složku života královských dvorů. Přinášeli zábavu a rozptýlení, byli součástí dvorní ekvipáže, možná dokonce měli sloužit jako důkaz vládcovy dokonalosti
a ušlechtilosti, ale také potvrzovat jeho nadřazenost. Trpaslíci ostatním nastavovali nemilosrdné zrcadlo a odhalovali jejich slabiny otevřeněji než král, vévodové či vyslanci. Bylo jim dovoleno to, co dvorní etika ostatním
zapovídala.
Jejich umělecké zobrazení bylo pokračováním tradice v umění a literatuře, kdy „jiný“ či „méně dokonalý“ jedinec získává významné poslání – jako u Shakespeara, kdy blázen se stává klíčovou postavou královy proměny
v Královi Learovi. Velázquez nebyl ostatně prvním malířem, který ztvárnil achondroplastické trpaslíky – před ním
42
43
srpen 2013
to byl přinejmenším Ital Bronino. Geniální malíř Velázquez jim ale jako první dal duši. Maloval jejich portréty, které
Právě pro Kuks zhotovil Braun v roce 1713 čtyřicet pitoreskních postav trpaslíků na tzv. závodiště před špitá-
zobrazovaly jejich osobnost, jedinečnost a které jsou psychologickými sondami jako každý mistrovský portrét.
lem. Nevíme, zda nápad na sérii sošek trpaslíků pocházel z hlavy Brauna nebo Šporka – ostatně, na koncepci
Zobrazuje je jako stvoření Boží, inteligentní a moudré bytosti. Možná právě díky těmto Vélazquezovým obrazům
sochařské výzdoby zřejmě pracovali společně. Tak, jako později do svých slavných soch Ctností a Neřestí,
se traduje představa o nadnormální inteligenci jedinců s achondroplázií, která nakonec nebyla exaktním výzku-
i do podoby trpaslíků Braun vpravil obecnější poselství – měly karikovat prohřešky a nectnosti panských
mem potvrzena.
úředníků a služebnictva. Existence tzv. závodiště v Kuksu bohužel neměla dlouhého trvání. Část areálu
byla smetena labskou povodní a zbytek ze zachovaného souboru sošek trpaslíků byl přemístěn do jiné-
Achondroplázie podle Matyáše Bernarda Brauna
ho Šporkova areálu – do zahrady zámku v Lysé nad Labem, jehož sochařskou výzdobu také zajišťovala
Matyáš Bernard Braun se narodil v roce 1684 v Sautens u Innsbrucku. Sochařské umění studoval v Salzburgu
Braunova dílna.
a po studiích cestoval po Itálii, kde navštívil Benátky, Bolognu a Řím. Jeho práce nesou stopy benátské sochařské školy 17. století a jsou ovlivněny tvorbou Giana Lorenza Berniniho a Michelangela Buonarrotiho. Před rokem
V letech 1718 a 1719 vznikl následně nejznámější soubor vynikajících děl, alegorií Ctností a Neřestí, které byly
1710 založil Braun v Praze vlastní dílnu a našel si tu rychle přátele, zákazníky i českou manželku. Do pražského
v Kuksu umístěny na terasu před budovou špitálu s kostelem Nejsvětější Trojice. Tato část areálu naštěstí zůsta-
sochařského cechu vstoupil mistrovským dílem sousoší snu slepé cisterciačky sv. Luitgardy na Karlově mostě
la před povodní uchráněna. Mezi lety 1722 až 1732 postupně vznikal soubor soch a reliéfů v Betlému – Novém
z roku 1710. Zejména díky tomuto dílu získal v Čechách značnou popularitu a velké množství zakázek. Během
lese u Kuksu, tesaných přímo do skal.
následujících patnácti let se z jeho dílny stala největší sochařská dílna v Praze s nejméně šesti tovaryši a největším finančním obratem. Později Braun onemocněl plicní chorobou, „nemocí kameníků“. Můžeme jen spekulovat
Matyáš Bernard Braun zemřel 15. 2. 1738, šest týdnů před smrtí svého největšího zákazníka hraběte Šporka.
o tom, zda měl tuberkulózu nebo silikózu V posledních desetiletích života tak vykonávali sochařskou práci jeho
žáci, zatímco on tvořil návrhy a modely v hlíně nebo dřevě. Sám před dokončením sochy zpravidla ještě upra-
Český velkoprůmyslník s citem pro umění
voval.
Kde tedy můžeme spatřit „naše české“ trpaslíky?
Význačným mecenášem Matyáše Bernarda Brauna byl hrabě František Antonín Špork, osvícený muž, jeden ze
Základní kámen k hradu v Novém Městě nad Metují byl podle záznamu ve farní kronice položen na místě starší
zakladatelů svobodného zednářství. Podle některých pramenů to byl dokonce on, kdo Brauna pozval, aby se
tvrze 10. srpna roku 1501 ve dvě hodiny odpoledne. Základní kámen položil sám Jan Černčický z Kácova, ma-
usadil v Čechách a začal pro něj pracovat. Seznámení s hrabětem Šporkem bylo v Braunově životě významnou
jitel panství. Ve vývoji hradu v renesanční zámek sehráli brzy poté významnou roli Pernštejnové, kteří po požáru
událostí, bez ohledu na to, kdy a jak k tomu došlo. Špork v roce 1712 Braunovi zadal bohatou a složitou so-
začali s obnovou města i zámku v renesančním slohu.
chařskou výzdobu svého nově budovaného sídla Kuks u Dvora Králové. Zde dílna v několika etapách vytvořila
celé soubory i jednotlivé sochy.
Po řadě dalších majitelů a barokní adaptaci v 17. století se novoměstský zámek stal roku 1908 majetkem Josefa
Bartoně, textilního velkoprůmyslníka z Náchoda, který byl dědečkem dnešního majitele. Jeho otec se vypracoval
z chudého tkalce na majitele textilní továrny, byl starostou města Náchoda a v roce 1912 byl císařem Františkem Josefem I. povýšen do šlechtického stavu s dědičným titulem „rytíř“ a predikátem „z Dobenína“. Po zrušení šlechtických titulů začala rodina používat příjmení Bartoň-Dobenín. Bartoňové-Dobenínové byli významnými
mecenáši české kultury – patřili k Jednotě pro dostavbu chrámu sv. Víta v Praze, do chrámu věnovali vzácný
tabulový obraz Madony a podíleli se na výzdobě jedné z kaplí, dnes zasvěcené sv. Anežce České. Zasloužili se
také o rozšiřování sbírek Národního muzea v Praze.
Josef Bartoň-Dobenín se přičinil o další, zatím poslední přestavbu zámku v Novém Městě nad Metují v jeho historii. Svěřil ji významným architektům Dušanu Jurkovičovi a Pavlu Janákovi. Ti ze zámku vytvořili moderní obytné
sídlo. Také díky nim je zámek vyzdoben díly předních českých umělců první poloviny 20. století ve stylu secese,
art deco, kubismu a funkcionalismu. Jurkovič s Janákem současně restaurovali dochovanou výzdobu z časů
renesance a baroka a vytvořili tak mimořádný příklad spojení historické a novodobé výzdoby a zařízení.
44
45
srpen 2013
V roce 1948 byl zámek vyvlastněn státem, rodině Bartoň-Dobenínů byl vrácen v restituci roku 1992. V roce 2008
byl vyhlášen národní kulturní památkou.
Během první fáze Jurkovičovy revitalizace celého areálu zámku v letech 1909–1913 bylo z panství hraběte Šporka v Lysé nad Labem převezeno 24 barokních sošek trpaslíků, původně zhotovených pro špitál v Kuksu roku 1713. Osm z nich je dnes umístěno v parteru nad hradním příkopem a šestnáct v tehdy
nově založené terasovité zahradě v blízkosti známé Jurkovičovy dřevěné lávky. V letošním roce tedy
uplynulo 300 let od vzniku souboru soch, ale také 100 let od jejich přemístění na současné místo.
Achondroplázie ve 20. století
Érou baroka zájem o trpaslíky jako o jakési alter ego nás, ostatních lidí, neskončil. I pohádka o Sněhurce, kterou
asi nejvíce proslavil Walt Disney (1901–1966) svým filmem Sněhurka a sedm trpaslíků (1937), prvním celovečerním animovaným filmem a současně prvním filmem natočeným barevnou technikou Technicolor, vychází z premisy achondroplázie jako synonyma pro dobré stvoření. V roce 1973 natočil italský filmový režisér Frederico
Fellini (1920–1993) slavný Amarcord, ve kterém vzpomíná na svoje dětství v Rimini. V úvodu filmu použil motiv
reje trpaslíků, i když v tomto případě na plátně vidíme spíše směs různých diagnóz, mezi kterými ale achondroplázie evidentně převažuje. A konečně, nejnověji postavil pomyslný literární pomník achondroplázii anglický
romanopisec Simon Mawer (nar. 1948). V roce 1997 vydal „genetický thriller“ Mendel’s Dwarf (česky Mendlův
trpaslík, 2010), který mimochodem rozhodně stojí za přečtení, protože vedlejšími hrdiny tohoto mezinárodního
bestselleru jsou také Johann Gregor Mendel, město Brno a vlastně celá Morava.
A v samém závěru jedna slibná nová zpráva z oblasti medicíny: Firma BioMarin Pharmaceutical Inc. nedávno
oznámila, že hledá dobrovolníky pro klinickou studii první fáze s využitím BMN-111, analogu natriuretického
peptidu typu C (CNP), v léčbě achondroplázie. Že by se na obzoru díky vývoji nového léku konečně rýsoval
konec klasického fenotypu achondroplázie?
46
47
ADVERTORIAL
INTERNATIONAL
Short Stature Forum is a unique resource, designed for busy clinicians and paediatric
endocrinologists to bridge gaps in knowledge and clinical practice.
The website is free-to-access, independent, international and regularly updated – all vital for
its objective of becoming the primary resource for healthcare professionals dedicated to the
optimal clinical management of children with short stature.
INDEPENDENT
All articles are written by paediatric endocrinologists from across Europe and beyond,
and are reviewed by the independent editorial board, chaired by Professor Martin Savage
(emeritus professor of paediatric endocrinology, William Harvey Research Institute, Barts and
the Royal London School of Medicine & Dentistry) and Professor Stephen Shalet (honorary
consultant and professor of medicine and endocrinology at the University of Manchester).
FREE
A small selection of the articles includes:
Dedicated
to the
optimal clinical
management
of children with
short stature
• Silver-Russell syndrome, a clinical review in which Dr Sylvie Rossignol and Dr Irène Netchine
discuss the diagnosis and clinical management of patients with Silver-Russell Syndrome
(www.shortstature-forum.com/clinical-reviews)
• Growth hormone signal transduction defect presenting as idiopathic short stature, where
Dr Bessie Spiliotis discusses a case showing the diagnosis of ISS can sometimes hide some
surprising causes of abnormal growth (www.shortstature-forum.com/case-studies)
• Research updates, where respected paediatric endocrinologists review the latest research
surrounding short stature (www.shortstature-forum.com/research)
• Diaries, where a selection of clinicians from different countries provide a regular blog,
revealing the challenges and rewards of daily practice
(www.shortstature-forum.com/diaries)
The website also contains resources for the busy clinician, including a body surface area
calculator, calculation of target height, growth reference charts and more
(www.shortstature-forum.com/resources).
The website is regularly updated and also contains editorial comment, events listings,
polls and articles on the causes, diagnosis and management of short stature
(www.shortstature-forum.com/short-stature).
Visit www.shortstature-forum.com today.
SCAN ME WITH YOUR SMARTPHONE
SCAN ME WITH YOUR SMARTPHONE
Supported by an unrestricted grant from Ipsen who have no editorial control
Date of preparation: June 2013
48
Supported by an unrestricted grant from Ipsen who have no editorial control
srpen 2013
pro použití s
Zkrácená informace o přípravku
Název přípravku: INCRELEX 10 mg/ml, injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje mecaserminum 10 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje mecaserminum 40 mg. Mecasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1(IGF-1), odvozený z rekombinantní DNA,
produkovaný v Escherichia coli. Viz Souhrn údajů o přípravku. Terapeutické indikace: K dlouhodobé léčbě růstových poruch dětí a dospívajících se
závažnou primární deficiencí inzulinu podobného růstového faktoru 1 (primární IGFD). Viz Souhrn údajů o přípravku. Dávkování a způsob podání:
Dávka má být přizpůsobena konkrétnímu pacientovi. Doporučená počáteční dávka mecaserminu je 0,04 mg/kg dvakrát denně subkutánní injekcí.
Pokud se po dobu nejméně jednoho týdne neobjeví žádné nežádoucí události související s léčbou, dávku lze zvyšovat po krocích po 0,04 mg/kg
na maximální dávku 0,12 mg/kg podávanou dvakrát denně. Jestliže pacient netoleruje doporučenou dávku, může být zvážena léčba nižší dávkou.
Viz Souhrn údajů o přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Intravenózní
podání. Aktivní nebo suspektní nádorové onemocnění. Pokud se rozvinou příznaky nádorového onemocnění, léčbu je třeba přerušit. Benzylalkohol se nesmí podávat nedonošeným ani donošeným novorozencům. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Žádné studie
interakcí nebyly provedeny. Zvláštní upozornění: Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX je nutno korigovat funkci štítné žlázy a nutriční
deficience. INCRELEX není náhrada za léčbu GH. INCRELEX se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. INCRELEX se
má podávat krátce před jídlem nebo po jídle, protože může způsobovat hypoglykemické stavy podobně jako inzulin. Na počátku léčby musí lékař
poučit rodiče o známkách, příznacích a léčbě hypoglykémie, mimo jiné i o injekční aplikaci glukagonu. U diabetiků, jimž je podáván INCRELEX,
může být zapotřebí snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemik. Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX se doporučuje u všech pacientů
provést echokardiografické vyšetření. Po ukončení léčby se má provést kontrolní echokardiografie. V souvislosti s použitím přípravku INCRELEX
byla hlášena hypertrofie lymfoidní tkáně (např. tonzil), spojená s komplikacemi, jako je chrápání, spánkové apnoe a chronické efuze ze středouší.
Pacienty je třeba pravidelně sledovat, zda se u nich neobjevují klinické příznaky, a případně vyloučit tyto potenciální komplikace nebo zahájit vhodnou léčbu. U pacientů léčených přípravkem INCRELEX byly hlášeny intrakraniální hypertenze (IH) s papiloedémem, změnami vidění, bolestí hlavy,
nevolností a/nebo zvracením, stejně jako u pacientů léčených terapeutickými dávkami GH. Známky a příznaky související s IH vymizely po přerušení
podávání tohoto přípravku. Na počátku léčby přípravkem INCRELEX, pravidelně v jejím průběhu a při výskytu klinických příznaků se doporučuje
provést fundoskopické vyšetření. U pacientů s rychlým růstem se může objevit sklouznutí hlavice femorální epifýzy a progrese skoliózy. Tyto stavy
a další známky a příznaky, o nichž je známo, že obecně souvisejí s léčbou GH, je nutno sledovat i během léčby přípravkem INCRELEX. Stejně jako
při podávání jiných exogenních bílkovin se mohou vyskytnout lokální nebo celkové alergické reakce. Léčba by se měla znovu zvážit, pokud po roce
zůstává pacient bez odpovědi. Pacienti s alergickou reakcí na injekci IGF-1, pacienti s neobvykle vysokou hladinou IGF-1 v krvi po injekci nebo
pacienti bez růstové reakce mohou mít reakci protilátek na injikovaný IGF-1. INCRELEX obsahuje 9 mg/ml benzylalkoholu jako konzervační látku.
j
Benzylalkohol může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do tří let. Těhotenství a kojení:
INCRELEX
řípravku INCRELEX kose nesmí používat během těhotenství, pokud to není z jasných důvodů nezbytné. Podávání p
přípravku
šíím hlášeným
jícím ženám se nedoporučuje. Viz Souhrn údajů o přípravku. Nežádoucí účinky: Nejčastějším
ytly
nežádoucím účinkem byla hypoglykémie (u 47% pacientů). Další nežádoucí účinky se vyskytly
u více než 10% pacientů (velmi časté nežádoucí účinky): hypertrofie místa vpichu, hypertrofie
ttonzil, chrápání, zhoršení sluchu a bolesti hlavy. Viz Souhrn údajů o přípravku. Zvláštní opatníí
ření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Injekční
st
lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byla chráněna před světlem. Druh obalu a velikost
u
balení: 4 ml roztoku v 5 ml injekční lahvičce (sklo typ I) uzavřené zátkou bez obsahu latexu
n(polymer bromobutyl/izopren) a těsnicím uzávěrem (lakovaný plast). Velikost balení: 1 injekční lahvička. Reg. č.: EU/1/07/402/001. Datum registrace/prodloužení registrace: 3. 8.
2007/3. 8. 2012. Datum poslední revize textu: 3. 8. 2012. Držitel rozhodnutí o registraci:i:
n
Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen
zdravotní pojišťovnou v režimu LS/J5.
50
Zkrácená informace o přípravku NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IU), injekční roztok.
Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje somatropinum* 5mg. Jedna zásobní vložka obsahuje somatropinum* 10 mg (30 IU). *Somatropin je
lidský růstový hormon produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií. Terapeutické indikace: Pediatrická populace – Dlouhodobá
léčba dětí s poruchou růstu na podkladě neadekvátní endogenní sekrece růstového hormonu. Dlouhodobá léčba dívek od dvou let věku s poruchou růstu
spojenou s Turnerovým syndromem. Léčba prepubertálních dětí s poruchou růstu, spojenou s chronickou renální insuficiencí, až do doby transplantace ledviny.
Dospělí – Náhrada endogenního růstového hormonu u dospělých s deficitem růstového hormonu, vzniklého buď v dětství nebo v dospělosti. Deficit růstového
hormonu by měl být před léčbou náležitě potvrzen. U dospělých s deficitem růstového hormonu má být diagnóza stanovena v závislosti na etiologii: Začátek
v dospělosti: pacient musí mít deficit růstového hormonu jako následek onemocnění hypothalamu nebo hypofýzy a musí mít diagnostikován deficit alespoň
ještě jednoho hormonu (kromě prolaktinu). Test na deficit růstového hormonu by se neměl provádět, dokud nebyla zahájena adekvátní náhradní léčba deficitu
jiného hormonu. Začátek v dětství: pacienti, kteří měli deficit růstového hormonu v dětství, by měli být před zahájením léčby s NutropinemAq v dospělosti znovu
testováni za účelem potvrzení deficitu růstového hormonu. Dávkování: Dávkování a schéma podávání NutropinAq by mělo být pro každého pacienta individuální. Pediatrická populace Porucha růstu u dětí na podkladě nedostatečné sekrece růstového hormonu: 0,025–0,035 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně
s.c. Porucha růstu spojená s Turnerovým syndromem nebo chronickou renální insuficiencí: Do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně s.c. Dospělí Deficit
růstového hormonu u dospělých: Na počátku léčby somatropinem se doporučují nízké úvodní dávky 0,15–0,3 mg podané denně s.c. Doporučená konečná
dávka málokdy přesahuje 1,0 mg/den. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Somatropin se nesmí používat
k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. Somatropin se nesmí používat, existují-li důkazy o aktivitě tumoru. Intrakraniální tumory musí být inaktivní
a protinádorová terapie musí být před zahájením terapie růstovým hormonem ukončena. Léčba musí být přerušena, prokáže-li se růst tumoru. Léčba růstovým
hormonem se nesmí zahajovat u pacientů s akutním kritickým onemocněním na podkladě kardiochirurgické operace na otevřeném srdci nebo břišní operace,
při polytraumatech nebo při akutním respiračním selhání. Zvláštní upozornění: Maximální doporučená denní dávka by neměla být překročena. Novotvary –
U pacientů s předchozím maligním onemocněním má být věnována zvláštní pozornost příznakům relapsu. Praderové-Williho syndrom – NutropinAq není indikován pro dlouhodobou léčbu dětských pacientů, kteří mají poruchu růstu z důvodu geneticky potvrzeného Prader-Williho syndromu, pokud nemají také diagnózu deficitu růstového hormonu. Byly podány zprávy o spánkové apnoe a náhlém úmrtí po zahájení léčby růstovým hormonem u dětských pacientů s Praderové-Williho syndromem, kteří měli jeden nebo více z následujících rizikových faktorů: těžká obezita, obstrukce horních cest dýchacích nebo spánková apnoe
v anamnéze, nebo neidentifikovanou respirační infekci. Akutní kritické onemocnění – Bezpečnost pokračování léčby somatropinem ve schválených indikacích
u pacientů na jednotkách intenzívní péče s akutním kritickým onemocněním na podkladě komplikací po operaci otevřeného srdce nebo břišní operaci, s mnohočetným traumatem nebo s akutním respiračním selháním léčených somatropinem nebyla hodnocena. Proto by mělo být pečlivě provedeno hodnocení prospěchu či rizika při pokračování léčby. Chronická renální insuficience – Pacienti s nedostatkem růstového hormonu při chronické renální insuficienci by měli být
pravidelně vyšetřeni na průkaz progrese renální osteodystrofie. Posun epifýzy hlavičky femuru a aseptická nekróza hlavičky femuru se mohou objevit u dětí
s pokročilou renální osteodystrofií a při nedostatku růstového hormonu a je nejisté, zda jsou tyto problémy ovlivněny léčbou růstovým hormonem. Lékaři a rodiče by měli být ostražití na rozvoj kulhání nebo stížnosti na bolest kyčle nebo kolene u pacientů léčených NutropinAq. Skolióza – Během léčby by měly být
sledovány známky skoliózy. Kontrola glykémie – Protože somatropin může snižovat citlivost na insulin, mají být pacienti sledováni na známky intolerance glukózy. U pacientů s diabetes mellitus může dávka inzulínu po zahájení léčby NutropinAq vyžadovat úpravu. Intrakraniální hypertenze – U malého počtu pacientů
léčených somatropinem byla hlášena nitrolební hypertenze s edémem papily, poruchou vidění, bolestí hlavy, nauzeou a/nebo zvracením. Tyto symptomy se
obvykle objevují v průběhu prvních 8 týdnů po zahájení léčby NutropinAq. Ve všech popsaných případech se všechny příznaky spojené s nitrolební hypertenzí
upravily po snížení dávky somatropinu nebo ukončením léčby. Při zahájení a pravidelně v průběhu terapie se doporučuje fundoskopické vyšetření. Hypothyreodismus – Pacienti by měli mít pravidelně vyšetřovanou funkci štítné žlázy a pokud je to indikováno, měli by být léčeni hormony štítné žlázy. Transplantace ledvin –
Vzhledem k tomu, že léčba somatropinem po transplantaci ledviny nebyla dosud adekvátně testována, má být léčba NutropinemAq po této operaci ukončena.
Použití glukokortikoidů – Současná léčba glukokortikoidy snižuje růst podporující účinek NutropinuAq. Pacientům s deficitem ACTH má být náhradní léčba
glukokortikoidy pečlivě upravena, aby se předešlo inhibičnímu účinku na růst. Použití NutropinAq u pacientů s chronickou renální insuficiencí léčených glukokortikoidy nebylo hodnoceno. Leukémie – U malého počtu pacientů s deficitem růstového hormonu byla hlášena leukémie. Příčinný vztah k léčbě somatropinem
nebyl potvrzen. Pankreatitida u dětí – Děti léčené somatropinem mají zvýšené riziko rozvoje pankreatitidy v porovnání s dospělými léčenými somatropinem.
Ačkoliv je vzácná, měla by být pankreatitida zvažována u dětí léčených somatropinem, u nichž se objevila bolest břicha. Pomocné látky – Tento léčivý přípravek
obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné zásobní vložce, tj. v podstatě „bez sodíku“. Interakce: Omezená publikovaná data ukazují, že léčba růstovým
hormonem u člověka zvyšuje cytochromem P450 zprostředkovanou clearance antipyrinu. Monitorování je vhodné, pokud je NutropinAq podáván v kombinaci
s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány jaterními enzymy cytochromy P450, mezi něž patří kortikosteroidy, pohlavní steroidy, antikonvulzíva a cyklosporin. Těhotenství a kojení: Údaje o podávání somatropinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Riziko pro lidi proto nejsou známé. Podávání
somatropinu v těhotentsví se nedoporučuje a pokud dojde k otěhotnění, měl by být vysazen. Během těhotenství je mateřský somatropin do značné míry nahrazen placentárním růstovým hormonem. Není známo, zda se somatropin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Opatrnost je třeba při kojení během
léčby přípravkem NutropinAq. Nežádoucí účinky: Nezávažnějším nežádoucím účinkem v pivotních a podpůrných klinických studií byl novotvar a intrakraniální
hypertenze. Vemi časté nažádoucí účinky: u dospělých artralgie, myalgie, periferní edém. Časté nežádoucí účinky: hypothyreoidismus, porucha glukózové tolerance, bolest hlavy, hypertonie, přítomny lékově specifické protilátky, u dětí: arthralgie, myalgie, periférní edém. Pro úplný přehled nežádoucích účinků viz plné
znění SPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Nezmrazujte. Uchovávejte blistr v krabičce. Velikost balení: 2 ml roztoku
v zásobní vložce (sklo typu I) uzavřená zátkou (gumová butylová) a uzávěrem
(guma). Velikosti balení: 3 zásobní vložky. Reg.č.: EU/1/00/164/003,
EU/1/00/164/004, EU/1/00/164/005. Datum registrace/prodloužení registrace: 16. 2. 2001/22. 3. 2006. Datum poslední revize textu: 25. 4. 2013.
Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse,
92100 Boulogne-Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku je plně
hrazeno zdravotní pojišťovnou balení se 3 zásobními vložkami dle režimu L/J5.
51
srpen 2013
Zkrácená souhrnná informace o přípravku DIPHERELINE® S.R. 11,25 mg.
Kvalitativní a kvantitativní složení: Prášek: 1 lahvička obsahuje: léčivá látka – Triptorelinum 15,0 mg, (odpovídá triptorelini embonas 19,5 mg).1 dávka
obsahuje: 11,25 mg triptorelinu. Rozpouštědlo: 1 ampulka obsahuje: Mannitolum 16,00 mg, Aqua pro injectione q.s. ad. 2000,00 mg. Indikace: Rakovina
prostaty: Léčba místně pokročilé rakoviny prostaty, samostatně nebo jako konkomitantní a adjuvantní léčba k radioterapii. Léčba metastatické rakoviny
prostaty. Pacienti, kteří dosud nedostávali hormonální terapii, vykazují markantnější odpověď na léčbu a odpovídají častěji. Genitální a extragenitální
endometrióza (stádium I až IV): Léčba by neměla být podávána déle než 6 měsíců (viz Nežádoucí účinky). Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou
kůru triptorelinem či jiným GnRH analogem. Předčasná puberta: Před 8 lety věku u dívek a 10 lety u chlapců. Dávkování a způsob podání: Jedna
intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce. Viz Souhrná informace o přípravku. Kontraindikace: Přecitlivělost na GnRH, jeho
analoga nebo kteroukoli složku léčivého přípravku (viz bod „Nežádoucí účinky“)Těhotenství a období laktace. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro
použití: U dospělých může dlouhodobá léčba analogy GnRH vést ke ztrátě kostní hmoty, což zvyšuje riziko osteoporózy. Před předepsáním triptorelinu
by mělo být potvrzeno, že pacientka není těhotná. U pacientů léčených agonisty GnRH, jako např. triptorelin, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která
může být i závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu depresivních symptomů léčeni odpovídajícím způsobem.
Pacienti se známou depresí by měli být během terapie pozorně sledováni. Karcinom prostaty: Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí
přechodné zvýšení hladiny sérového testosteronu. Jako následek může příležitostně dojít v prvních týdnech léčby v izolovaných případech k přechodnému
zhoršení známek a symptomů spojených s rakovinou prostaty. Během iniciální fáze léčby by se mělo zvážit doplňkové podání vhodného antiandrogenu
k zabránění iniciálního vzestupu sérových hladin testosteronu a k zamezení zhoršení klinických příznaků. Pacienti s močovou obstrukcí nebo kompresí
míchy nebo pacienti s obzvláštním rizikem jejich rozvoje by měli být pozorně sledováni. Předčasná puberta: Léčba dětí s progresivním mozkovým
tumorem by měla následovat po pečlivém individuálním vyhodnocení prospěchu a rizika. U dívek může vést iniciální ovariální stimulace následovaná
snížením estrogenů vyvolaným léčbou k vaginálnímu krvácení mírné až středě závažné intenzity v prvním měsíci léčby. Po vysazení léčby se objeví
rozvoj pubertální charakteristiky. Endometrióza: Pří užití v doporučené dávce působí triptorelin konstantní hypogonadotrofickou amenorrheu. Jestliže
se krvácení objeví po prvním měsíci, měla by se změřit hladina plasmatického estradiolu a pokud je hladina pod 50 pg/ml, mělo by se pátrat po možné
organické lézi. Po vysazení léčby se navrací ovariální funkce a ovulace se objevuje přibližně 5 měsíců po poslední injekci. Nehormonální metoda
antikoncepce by se měla užívat během léčby. Interakce: Pokud se triptorelin podává společně s léky, které ovlivňují hypofyzární sekrece gonadotropinů,
mělo by se postupovat s opatrností a je doporučeno, aby se dohlíželo na hormonální stav pacienta. Těhotenství a kojení: Těhotenství: Triptorelin by
se neměl během těhotenství používat, protože souběžné užívání agonistů GnRH je spojeno s teoretickým rizikem potratu nebo fetální abnormality.
Před léčbou by se měly potenciálně fertilní ženy pečlivě vyšetřit k vyloučení těhotenství. Během léčby se měly požít nehormonální metody kontracepce
do návratu menses. Kojení: Triptorelin by se neměl používat během kojení. Nežádoucí účinky: Všeobecná tolerance u mužů: velmi časté: astenie,
hyperhidróza, bolest zad, parestezie dolních končetin, hyperhidróza, návaly horka. Časté: nauzea, únava, zarudnutí v místě injekce, zánět v místě injekce,
musculoskeletální bolest, bolest končetiny, závrať, bolest hlavy, deprese, změny nálady, erektilní dysfunkce, ztráta libida. Všeobecná tolerance u žen:
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky: bolest hlavy, snížení libida, poruchy spánku, změna nálady, dyspareunie, dysmenorrhea, genitální hemorrhagie,
ovariální hyperstimulační syndrom, pánevní bolest z ovariální hypertrofie, bolest břicha, vulvovaginální suchost, hyperhidróza, návaly horka a astenie.
Časté: nauzea, bolest břicha, břišní nepohoda, zarudnutí v místě injekce, nárůst hmotnosti, artralgie, svalový spasmus, deprese, bolest ňader. Všeobecná
tolerance u dětí: časté: bolest, zarudnutí, zarudnutí v místě injekce,
j
, zánět v místě
injekce, bolest v místě injekce, bolest hlavy, genitální
ní krvácení,
krvá
ácení, vaginální
krvácení, návaly horka, reakce přecitlivělosti. Viz Souhrnná
Souhrn
nná informace
o přípravku. Doba použitelnosti: 3 roky. Zvláštní opatření
ení pro
o uchovávání:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Velikost balení: Lahvička
hvička
a s lyofilizátem,
lahvička s rozpouštědlem, 1 prázdná injekční stříkačka
a a 2 jehly v blistru.
Poznámka: Dříve než předepíšete lék, seznamte se,, prosím, pečlivě se
Souhrnnou informací o přípravku (SPC). Registrační číslo(a):
slo(a): 56/009/03-C.
Datum registrace/prodloužení registrace: 22. 1. 2003/26.
5.. 2010. Datum
3/26. 5
poslední revize textu: 26. 6. 2013. Držitel rozhodnutí
tí o registraci:
re
egistraci: Ipsen
Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Způsob hrazení:
ní: Ke dni
předp
pis,
tisku tohoto materiálu je přípravek vázán na lékařský předpis,
plně hrazen pojišťovnou dle podmínek režimu K/P.
52
53
Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 00 Praha 6
tel.: 242 481 821, fax: 242 481 828, [email protected], www.ipsen.cz
www.shortstature-forum.com, www.poruchy-rustu.cz
MK ČR E 19597/8-2013, EXP: 8-2015
Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu:

Bulletin dětské endokrinologie

Transkript

Podobné dokumenty

Návod k použití

Zápis z konference pořádané nadací Action Duchenne (formát PDF)

Náš závazek v léčbě růstovým hormonem

Příbalová informace

Bulletin dětské endokrinologie

Bulletin dětské endokrinologie