Nadory_nezname_primarni_lokalizace

DISEMINOVANÝ NÁDOR NEZNÁMÉ PRIMÁRNÍ LOKALIZACE
(PRIMUM IGNOTUM)
EPIDEMIOLOGIE
Současná incidence tohoto onemocnění u mužů je 6,1/100 000 k světovému standardu 3,8/100 000
a u žen 6,4/100 000 k světovému standardu 2,7/100 000.
VŠEOBECNÉ INFORMACE
Nádory neznámého prima představují heterogenní skupinu onemocnění, manifestující se
prvotně metastatickým postižením. Jde o histologicky verifikované diseminované nádorové
onemocnění, jehož primární lokalizaci se nedaří v době diagnózy určit navzdory provedeným
vyšetřením. Při pitvě se nezjistí origo u 20-50% pacientů. Představují 3-5% (dle některých pramenů 510%) všech malignit. Mnohočetné metastatické postižení má více než 50% nemocných. Nejčastějšími
místy postižení jsou játra, plíce, kosti a lymfatické uzliny. Diseminované nádory neznámého prima
postihují stejně muže i ženy, typicky v šesté dekádě života. Patří mezi deset nejčastějších typů
nádorového onemocnění a mezi čtyři nejčastější příčiny úmrtí na nádor u obou pohlaví. Diferenciálně
diagnosticky je třeba vždy vyloučit potenciálně kurabilní onemocnění, jako jsou germinativní tumory,
ovariální tumory, lymfomy, karcinom prsu a tumory štítné žlázy.
TNM klasifikace ani staging se u diseminovaných nádorů neznámé primární lokalizace
neužívá.
HISTOLOGIE
Histologické ověření:
• Punkční biopsie
• Excize
• Exstirpace
• Aspirace tenkou jehlou (cytologie)
Ke kvalitnímu histologickému vyšetření je třeba zajistit adekvátní vzorek tkáně, o jeho dostatečnosti je
třeba se vždy poradit s vyšetřujícím patologem, eventuálně zajistit nový odběr.
Histologické subtypy:
Histologický typ určený rutinním vyšetřením světelným mikroskopem
1. Dobře diferencovaný a středně diferencovaný adenokarcinom (60%)
2. Špatně diferencovaný karcinom a adenokarcinom (30%)
3. Spinocelulární (squamózní) karcinom (5%)
4. Špatně diferencovaný maligní nádor (5%)
5. Karcinom s neuroendokrinní diferenciací
Imunohistochemie:
Má být rutinním vyšetřením, zejména u nízce diferencovaných tumorů. Vyšetřuje se pomocí
mono- a polyklonálních protilátek, např. NSE, PSA, CLA, keratin, desmin, vimentin, neurofilamenta,
ER/PR, HER-2/Neu, AFP, CEA, protein S-100, chromogranin, c-kit-CD 117, hCG, AFP, cytokeratiny
CK 7, CK 20 apod. v tumoru.
Elektronová mikroskopie: málo dostupná, výjimečně při nejasných nálezech.
Molekulární diagnostika (cytogenetika): užití limitované, např. u některých hematoonkologických
onemocnění, Ewingova sarkomu, germ-cell tumorů.
1
PROGNÓZA
Obecně je prognóza pacientů s nádorem neznámého prima špatná. Medián přežití je v
literatuře udáván 6-9 měsíců pro skupinu jako celek. Některé formy postižení jsou však příznivější a
nemocní přežívají déle. Prognosticky příznivé faktory jsou: špatně diferencovaný karcinom se
středočárovou distribucí, ženy s papilárním adenokarcinomem peritoneální dutiny, ženy s
adenokarcinomem postihujícím pouze axilární lymfatické uzliny, squamózní karcinom postihující
krční lymfatické uzliny a squamózní karcinom postihující tříselné uzliny. Jako nepříznivé
prognostické faktory jsou udávány: mužské pohlaví, histologie adenoca, mnohočetné postižení a
postižení jater.
VYŠETŘOVACÍ METODY
Základní:
• Anamnéza – včetně prodělaných biopsií, malignit, odstranění lézí, spontánní regrese.
• Kompletní fyzikální vyšetření.
• Laboratorní vyšetření – KO+diff, biochemie, moč + sediment.
• Nádorové markery v séru (TM) – beta-hCG, AFP, CA-125, CA 15-3, PSA. Častá bývá
nespecifická elevace CEA, CA 19-9, CA – 125 a CA 15-3 u většiny nádorů neznámého origa,
lze je však využít k monitoraci průběhu onemocnění a odpovědi na léčbu.
• Hemokult.
• Rtg plic, CT břicha a pánve (detekuje primum ve 30-35%).
• Gynekologické vyšetření u žen.
• PET – odborníky je spíše doporučován, zejména u spinoca krčních uzlin odhalí origo až v 1/3
případů, dále velmi vhodné při zvažování lokoregionální terapie k vyloučení rozsáhlé
generalizace onemocnění.
• Endoskopická vyšetření dle kliniky, přítomných symptomů:
¬ Panendoskopie ORL oblasti u solitárního postižení krčních uzlin.
¬ Bronchoskopie – postižení hrudníku nebo supraklavikulárních uzlin.
¬ GFS, kolonoskopie – břišní symptomatologie a/nebo pozitivní hemokult.
¬ Cystoskopie – postižení retroperitonea, tříselných uzlin.
Doplňující: dle histologie a formy postižení, viz dále v textu.
OBECNÝ PRINCIP TERAPIE
SOLITÁRNÍ POSTIŽENÍ
• Chirurgie (resekce, exstirpace, disekce apod) a/nebo radioterapie
• Zvážit chemoterapii (sekvenčně nebo konkomitantně s RT)
MNOHOČETNÉ POSTIŽENÍ
Léčba má být vždy zvážena individuálně dle celkového stavu pacienta a přítomných symptomů.
Rozhodujeme se na základě histologie, charakteru a rozsahu postižení.
•
•
•
•
•
Systémová chemoterapie – individuálně u symptomatických pacientů v dobrém celkovém
stavu (PS 0-2), nebo u asymptomatických nemocných s agresivním tumorem.
Hormonoterapie – ca prsu, ca prostaty, paliativně v léčbě kachexie a anorexie, pokud nejsou
kontraindikace, lze užít např. megestrolacetát.
Paliativní analgetická radioterapie.
Symptomatická terapie.
Psychosociální podpora – samotný fakt neznámého origa působí pacientům velký stres
zhoršující akceptování diagnózy a léčebných možností.
2
JEDNOTLIVÉ FORMY POSTIŽENÍ DLE HISTOLOGIE, JEJICH DIAGNOSTIKA A
LÉČBA
ŠPATNĚ DIFERENCOVANÝ MALIGNÍ NÁDOR NEZNÁMÉHO PRIMA
• Asi 5% všech pacientů s nádory neznámého prima.
• Nejčastěji jde o non-Hodgkinský lymfom (35-65%), má pozitivní CLA, dále jsou to
karcinomy, zbytek (méně než 15%) dohromady sarkom + melanom. Důraz na histologické
vyšetření.
ŠPATNĚ DIFERENCOVANÝ KARCINOM A ŠPATNĚ DIFERENCOVANÝ ADENOKARCINOM
NEZNÁMÉHO PRIMA
• Tvoří asi 30% všech nádorů neznámého prima.
• Asi 1/3 má rysy adenoca (špatně diferencovaný adenoca).
• Někteří pacienti mají extrémně chemosenzitivní onemocnění.
• Vyloučit je třeba NHL, může se jednat o sarkom, thymom, thymický karcinom, melanom,
neuroektodermální tumor.
Pacienti bývají mladší ve srovnání se skupinou dobře diferencovaného adenoca, v anamnéze bývá
extrémně rychlá progrese symptomů (často méně než 30 dní), predominantně bývají postiženy
periferní lymfatické uzliny, mediastinum a retroperitoneum.
Vyšetření:
• Základní + CT hrudníku (u všech), břicha + pánve, NSE, hCG, AFP, dále vhodné CEA, CA
19-9, CA 15-3 pro monitoraci léčby, ne pro diagnózu.
• PET.
• Ženy: ER/PR, HER-2/Neu u postižení axilárních a supraklavikulárních lymfatických uzlin,
mammografie, při negativitě sono prsou, event MRI prsou, gynekologické vyšetření.
• Muži: věk nad 40 let PSA, sono varlat zvážit u postižení mediastina a retroperitonea (do 65
let).
• Symptomy řízená endoskopie, cystoskopie u postižení RP a peritonea, kolonoskopie u
jaterních metastáz.
• Scinti skeletu + cílené rtg snímky.
Terapie dle lokalizace postižení
Hlava a krk – dle příslušného protokolu.
Supraklavikulární lymfatické uzliny – jednostranné i oboustranné postižení – RT +- CHT.
Axilární lymfatické uzliny
♣ Ženy: léčba dle protokolu ca prsu st. II.
♣ Muži: disekce axily +- RT axily při extrakapsulárním šíření +- CHT.
Mediastinum – dle NCCN léčba dle věku pacienta
♣ Věk méně než 40 let – léčit jako neseminom špatné prognózy.
♣ Věk 40-50 let – léčit jako neseminom špatné prognózy nebo jako nemalobuněčný karcinom
plic.
♣ Věk 50 let a více – léčit jako nemalobuněčný karcinom plic.
Plíce – symptomatická terapie, zvážit CHT (PS 0-2)
Pleurální výpotek – vyloučit mezoteliom, zvážit lokální léčbu, ER/PR pozitivní léčit jako ca prsu,
ostatní symptomatická terapie +- CHT (PS 0-2), může vést k výrazné úlevě od symptomů.
Peritoneum – s rysy ovariálního ca a negativní pro hepatocelulární ca – léčit dle protokolu pro
ovariální karcinom st. III dle FIGO.
Retroperitoneum
♣ Histologie germ-cell – léčit jako neseminom špatné prognózy.
♣ Non-germ-cell histologie – chirurgie a/nebo RT, selektovaně CHT.
Tříselné lymfatické uzliny
3
♣ Jednostranné – disekce, pokud 2 a více pozitivní, nebo extrakapsulární šíření, zvážit RT, +CHT.
♣ Oboustranné – bilat. disekce, ostatní idem jednostranné postižení.
Játra
♣ Neresekabilní – léčit jako diseminované onemocnění, zvážit lokoregionální léčbu.
♣ Resekabilní – nejsou-li kontraindikace, chirurgická resekce +- CHT.
Skelet – izolované léze, hrozící fraktura – zvážit chirurgii (dobrý PS) a/nebo RT.
Mozek – dle protokolu pro mozkové tumory.
Diseminované onemocnění, mnohočetné léze – symptomatická terapie, CHT individuálně. Je-li v
rámci tohoto postižení infiltrace mediastina u mladých mužů, léčit dle protokolu pro testikulární
tumory.
Chemoterapie
Na bázi DDP, kombinace s etoposidem. Nová cytostatika (paklitaxel, docetaxel, gemcitabin,
irinotecan) v této skupině pacientů po vyloučení specificky léčitelných onemocnění výrazně zlepšují
klinický benefit a přežití.
Pozn. Extragonadální germ-cell syndrom
Plně vyjádřený syndrom má tyto charakteristiky: Mladí muži pod 50 let, mediastinální nebo
retroperitoneální masa tumoru nebo mnohočetná plicní ložiska, s nebo bez elevace hCG, AFP v séru,
krátký interval symptomů (méně než 3 měsíce), dobrá odpověď na chemoterapii nebo radioterapii.
• Všechny charakteristiky splněny vzácně, postačí 2.
• Vzácně mohou být postiženy i ženy.
• Léčba CHT s DDP jako pokročilý neseminom.
ADENOKARCINOM DOBŘE A STŘEDNĚ DIFERENCOVANÝ NEZNÁMÉHO ORIGA
• Nejčastější typ (60%), typicky starší pacienti, mnohočetné postižení (predominantně
lymfatické uzliny, játra, plíce, skelet), primum se najde pouze u 15-20% vyšetřených pacientů,
při pitvě v 70-80% (nejčastěji plíce a pankreas, dále žaludek, tlusté střevo, játra), vzácně v této
skupině jde o ca prsu, prostaty a ovarií.
• Tato skupina má velmi špatnou prognózu, medián přežití 3-4 měsíce, špatný PS v době
diagnózy. Léčebné výsledky v této skupině zlepšuje podání nových cytostatik.
Vyšetření: jako u pacientů se špatně diferencovaným karcinomem neznámého origa.
Léčba:
Skupina pacientů s adenoca neznámého origa zahrnuje několik klinicky definovaných jednotek
(podskupin), kde může být podána specifická léčba.
Peritoneální karcinomatóza u žen, tzv. Multifokální extraovariální karcinom, nebo Peritoneální
papilární seriózní karcinom.
Klinicky karcinomatóza peritonea + ascites, není nalezen primární tu ovaria, laboratorně elevace CA125. Histologicky papilární seriózní adenoca nebo psammomatózní tělíska. Léčba dle protokolu pro
ovariální ca st. III dle FIGO, tj. chirurgická cytoredukce + CHT (paklitaxel + CBDCA), prognóza jako
ovariální ca identického stádia.
Ženy s metastázami do axilárních lymfatických uzlin.
U těchto pacientek je doporučena léčba pro II. st. ca prsu, doporučuje se radikální modifikovaná
mastektomie i při negativní mamografii, okultní ložisko ca se najde ve 44-80%, alternativou může být
RT prsu po axilární disekci, je možná neoadjuvantní i adjuvantní chemoterapie jako u ca prsu,
prognóza identická s prognózou pacientek II. stádia ca prsu.
Muži s pravděpodobným karcinomem prostaty
4
•
•
Je-li pozitivní PSA v séru nebo tumoru, léčit hormonoterapií i při nejednoznačné histologii.
Osteoplastické kostní metastázy léčit empirickou hormonoterapií bez ohledu na PSA.
SQUAMÓZNÍ KARCINOM NEZNÁMÉHO ORIGA
• Přibližně 5% všech nádorů neznámého prima.
• Efektivní terapie je známa pro určité klinické syndromy (asi 90% pacientů) – je důležité
adekvátní vyšetření.
Squamózní karcinom postihující krční a supraklavikulární uzliny
Krční uzliny jsou nejčastějším místem postižení, pacienti středního nebo staršího věku, v anamnéze
abúzus alkoholu a cigaret.
Horní nebo střední krční lymfatické uzliny – origo lze předpokládat hlava + krk, vyšetření –
orofarynx, hypofarynx, nasopharynx, larynx, horní ezofagoskopie, direktní endoskopie + biopsie
suspektních ložisek, CT krku, PET často odhalí primum.
Léčba: lokální léčba, 30-40% dlouholeté přežití bez známek nemoci, radikální krční disekce nebo
high-dose RT, nebo kombinace obou, +- CHT konkomitantně s RT. Ozařovací pole – krk + oblast
nasopharyngu, oropharyngu a hypopharyngu. Role konkomitantní CHT/RT – je považována za
standardní v léčbě pokročilého tu hlavy a krku a je vhodná také u pacientů s neznámým primárním
ložiskem. Režim s platinou nebo paklitaxelem.
Dolní krční nebo supraklavikulární lymfatické uzliny – nejčastěji jde o primární plicní tumor,
bronchoskopie, RTG hrudníku, ORL vyšetření.
Léčba: agresivní lokální terapie RT (10-15% dlouhodobé přežití bez známek onemocnění) +- CHT
(PS 0-2), sekvenčně nebo konkomitantně.
Squamózní karcinom postihující inquinální lymfatické uzliny
• Origo může být nalezeno v genitální nebo anorektální oblasti, pečlivé vyšetření vulvy, vaginy,
cervixu u žen, penisu a skrota u mužů + biopsie suspektních nálezů, DRE + anoskopie,
cytologie moči event cystoskopie, CT břicha + pánve.
• 50% pacientů má histologii špatně diferencovaný karcinom.
• Primum nenalezeno – unilaterální postižení – jednostranná disekce uzlin + RT (pokud 2 a více
uzlin pozitivních, nebo extrakapsulární šíření), +- CHT adjuvantní nebo neoadjuvantní.
Oboustranné postižení – bilaterální disekce uzlin, ostatní jako jednostranné postižení.
Squamózní karcinom metastazující do jiných oblastí
• Většinou jde o okultní karcinom plic, vyšetření CT hrudníku + bronchoskopie.
• Léčba: CHT nemalobuněčný plicní ca u pacientů v dobrém celkovém stavu.
• Vzácně jde o primární tu hlavy a krku, ezofagu, anu nebo kůže.
• CAVE! Špatně diferencovaný squamózní ca má být pečlivě vyšetřen, zejména u mladých
pacientů, nekuřáků, s netypickým meta postižením. Důraz na histologické vyšetření, při
nejasné diagnóze léčit jako špatně diferencovaný karcinom.
Ostatní formy lokalizovaného postižení
• Axilární lymfatické uzliny – CT hrudníku, pokud izolované postižení, léčba axilární disekce
+- RT (2 nebo více uzlin pozitivních nebo extrakapsulární šíření),+- CHT.
• Skelet – scinti + cílené rtg snímky, izolované léze, hrozící fraktura – zvážit chirurgii a/nebo
RT, mnohočetné léze – symptomatická terapie, individuálně CHT.
• Mediastinum – léčit jako nemalobuněčný ca plic.
• Mnohočetná plicní ložiska, pleurální výpotek – symptomatická terapie, CHT (PS 0-2).
• Mozek – dle protokolu pro mozkové tumory.
• Mnohočetná diseminace – symptomatická terapie, individuálně CHT.
5
NEUROENDOKRINNÍ KARCINOM NEZNÁMÉHO ORIGA
Incidence není známa, většina má známé origo.
a) Neuroendokrinní tumor – určený specifický typ (karcinoid, feochromocytom apod) – léčba dle
protokolu.
b) Neuroendokrinní tumor, blíže neurčený – vyšetření CT hrudníku + břicha + pánve, scinti
skeletu, octreotidový scan, PET.
Low grade neuroendokrinní karcinom
• Vzácně bez primárního ložiska, meta v játrech a/nebo kostech, někdy syndrom z
nadprodukce bioaktivních substancí. Primum může být v.tenkém střevě, rektu,
pankreatu nebo bronchu.
• Klinicky pomalu progreduje (roky).
Léčba:
• Supraklavikulární, axilární lymfatické uzliny- jednostranné chirurgie a/nebo RT, oboustranné
– symptomatická terapie, CHT (PS 0-2), zvážit oktreotid (hormonálně aktivní tu nebo
pozitivní oktreotidový scan).
• Mediastinum – RT + CHT sekvenčně nebo konkomitantně.
• Plíce – dle protokolu pro plicní neuroendokrinní tumory.
• Játra-resekabilní – chirurgická resekce, neresekabilní – léčba endokrinopatie, regionální
terapie (resekce mts, embolizace jaterní tepny, kryoterapie, RFA).
• Skelet – oktreotid, RT +- CHT u symptomatických.
• Diseminované onemocnění – symptomatická terapie, oktreotid, individuálně CHT
(streptozotocin, 5-FU, doxorubicin), viz protokol pro karcinoid.
Malobuněčný karcinom
• U kuřáků a této histologie bývají origem plíce, vyšetření – CT hrudníku, bronchoskopie, PET,
NSE.
Primární tumor nalezen – léčit dle protokolu pro malobuněčný plicní karcinom.
Primární tumor nenalezen – chemosenzitivní onemocnění, CHT paklitaxel/CBDCA/orální etoposid,
někteří dlouhodobé přežití, vzácně solitární postižení – resekce a/nebo RT, zvážit CHT.
Léčba jednotlivých forem:
• LU supraklavikulární, axilární – jednostranné RT + CHT, oboustranné CHT.
• Mediastinum – RT + CHT.
• Játra – CHT nebo regionální terapie.
• Skelet – RT + CHT.
• Diseminované onemocnění – CHT paklitaxel/CBDCA/orální etoposid, chemosenzitivní
onemocnění, někteří dlouhodobé přežití.
Špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom
• Asi 10% špatně diferencovaných karcinomů, pozitivní NSE, chromogranin a/nebo
synaptophysin.
• Klinicky high-grade tumor, mnohočetné MTS.
Léčba jednotlivých forem:
• LU supraklavikulární, axilární – jednostranné RT + CHT, jednostranný axilární anaplastický
tumor lze léčit chirurgicky, bilaterální postižení – CHT.
• Mediastinum – RT + CHT.
• Játra – CHT nebo regionální léčba.
• Skelet – RT + CHT.
• Diseminované onemocnění – CHT paclitaxel/CBDCA/orální etoposid, vysoce
chemosenzitivní, RR 50-70%, CR více než 25%, dlouhodobé přežití 10-15%.
6
Obecné poznámky:
Izolované postižení 1 ložiskem nádoru neznámého origa (1 skupina uzlin, 1 ložisko tumoru)
- Může dojít ke klinické i patologické záměně se vzácným typem nádoru, který napodobuje
metastatické onemocnění, např. nádor z Merkelových buněk, kožní adnexální tumory, také
sarkomy, melanomy nebo lymfomy.
- Při izolovaném postižení jater, mozku, podkoží, kostí, střeva apod jde většinou o diseminovaný
nádor, s mnoha přítomnými, ale nedetekovanými ložisky.
Melanom a amelanotický melanom neznámého prima
- Izolované postižení – lokální terapie (resekce +- radioterapie)
- Mnohočetné postižení – chemoterapie na bázi DDP (v případě amelanotického melanomu bývá
překvapivě dobrá odpověď, někteří dlouhodobé přežití).
CHEMOTERAPIE
Asi 90% pacientů s adenokarcinomem dobře nebo středně diferencovaným neznámého origa
a asi 80% pacientů se špatně diferencovaným karcinomem nespadá do známé prognosticky příznivé
skupiny nebo skupiny specificky léčitelné. V minulosti podávaná chemoterapie měla u těchto pacientů
malé procento objektivních odpovědí, velmi vzácné kompletní remise a velmi vzácně pacienti
dlouhodobě přežívali. Léčebné odpovědi na single-agent cytostatika podávaná ve studiích byly
následující: 5-FU 0-16%, DDP RR 19%, ostatní (MTX, ADM, mitomycin C, VCR) – RR 0-16%. Dále
byly užívány kombinace FAM s metotrexátem a 5-FU/leukovorin u jaterních meta, odpovědi mezi 8
do 39% (CR méně než 1%, medián přežití 4-15 měsíců, vzácně přežití 2 roky, přežití nad 3 roky vůbec
nebylo zaznamenáno). V 90. letech se objevuje kombinovaná chemoterapie na bázi DDP, přidání DDP
k ADM výsledky nezlepšilo. Od r. 1995 provedla the Minnie Pearl Cancer Research Network 5
sekvenčních prospektivních studií fáze II se zařazením nových cytostatik – paklitaxelu, docetaxelu,
gemcitabinu, irinotecanu do I. linie léčby diseminovaného nádoru neznámého prima. Celkem bylo
zařazeno 396 pacientů, nespadajících do žádné specificky léčitelné skupiny. RR 30% (107/353
hodnotitelných pacientů), z toho 85 (94%) PR + 22 (6%) CR, medián přežití 9,1 měs, s dosahovaným
dlouhodobým přežitím – viz dále. Toxicita střední, zejména myelosuprese, 8 (2%) úmrtí v souvislosti
s léčbou.
Bylo provedeno review retrospektivních studií, celkem vyhodnoceno 31 419 pacientů, po
vyřazení pacientů s dobrou prognózou nebo indolentním onemocněním zůstal soubor 25 890 pacientů,
kde byl medián přežití 6 měsíců, 1-leté přežití 20%, 5-leté přežití 5%.
Srovnáním historických kontrol a prospektivních studií provedených s novými cytostatiky
skupinou Minnie Pearl Research Network u pacientů s relativně nepříznivými prognostickými
známkami lze říci, že nové chemoterapeutické režimy prodlužují přežití těchto pacientů. Dlouhodobé
přežití 396 pacientů léčených novými cytostatiky v 1, 2, 3, 5 a 8 letech je 38%, 19%, 12%, 8% a 6%.
2-leté přežití je srovnatelné s 1- letým přežitím historických kontrol. Není signifikantní rozdíl v délce
přežití u jednotlivých použitých cytostatik. V pracích několika dalších skupin byl dosažen podobný
medián přežití, dlouhodobé výsledky zatím nebyly zveřejněny.
NCCN guidelines 2009 na základě těchto dat doporučuje jako standardní léčbu pro tuto
skupinu pacientů s nádorem neznámého origa, v dobrém celkovém stavu, chemoterapii jednou z
novějších kombinací cytostatik (viz přehled režimů).
7
Tabulka: Nádory neznámého prima: Přehled podle histologie, rozsahu vyšetření a terapie
jednotlivých podskupin.
přepracováno dle de Vita, 2008
Histologie
Doplňující
vyšetření
ADENOCA
(dobře nebo středně. diferencovaný)
CT břicha,
hrudníku
PET
Muži – PSA v
séru
Podskupiny
Léčba
Muži: PSA
1. Ženy: postižení
axilárních uzlin b
1. jako primární
ca prsu
Ženy: ER,
PR
2. Ženy:
peritoneální
karcinomatóza b
2. chirurg.
cytoredukce +
chemoterapie
Prognóza
Zlepšení
přežití při
specifické
léčbě
3. Muži: plastické 3. hormonoterapie
kostní mts, vysoké pro ca prostaty
PSA v séru, nebo +
průkaz PSA v
buňkách tumoru
Ženy – MG
CA 125
CA 15-3
další vyšetření
dle příznaků
postižení
krčních uzlin,
panendoskopie
PET
SQUAMÓZNÍ CA
Histologie
genetické
vyš.
4. solitární
metastatické
postižení b
4. disekce
lymfatických
uzlin, RT
5. ostatní skupiny
(viz text)
5. chemoterapie s Zlepšení
přežití
novými
cytostatiky
1. krční adenopatie RT, disekce LU,
nasopharyngeální
chemoterapie
ca (pozit. EBVgeny PCR)
5-leté
přežití
25 - 50%
supraklavikulár
ní uzliny,
bronchoskopie
PET
2. supraklavikulární
RT, CHT
5-leté
přežití
5 – 15%
postižení
inguin. uzlin,
vyš. pánve,
rekta,
anoskopie,
PET
.
3. inguinální
adenopatie
Disekce inguinál. 5-leté
uzlin, RT, CHT
přežití
15 – 20%
8
NEUROENDOKRINNÍ CA
ŠPATNĚ DIFER. CA, ŠPATNĚ DIFER. ADENOCA
Histologie
Doplňující
vyšetření
Histologie
Podskupiny
CT hrudníku,
břicha, hCG v
séru, AFP
PET
Imunohisto- 1. Atypický
germ-cell tu
chemie
další vyšetření
podle příznaků
Elektronová
mikroskopie
,
genetické
vyš.
CT hrudníku,
břicha
(identifikov. pouze
abnormalitami 12.
chromozomu)
Léčba
1. léčba pro
germinativní
tumory
2. Extragonadální 2. DDP/VP
germ-cell syndrom
(2 kritéria)
3. Predominantní
3. nová
lokalizace
cytostatika
tu v RP, periferních
uzlinách
Prognóza
40 – 50%
kurabilních
zlepšení
přežití,
10 – 20%
vyléčeno
Zlepšení
přežití
4. Gastrointestinál- 4. imatinib
ní stromální tumory
(CD 117 pozitivní)
Zlepšení
přežití
5. ostatní skupiny
(viz text)
5. nová.
cytostatika
Zlepšení
přežití
1. jako pokročilý
karcinoid
Indolentní,
dlouhé
přežití
Imunoperox 1. Low-grade
idázová
reakce
Elektronová 2. Malobuněčný ca 2, 3. Paclitaxelmikroskopie
CBDCA etoposid
nebo DDP/VP
3. Špatně
diferencovaný
b
Vysoké
procento
léčebných
odpovědí,
zlepšení
přežití,
vzácně
kurabilní
Může být také histologie špatně diferencovaný karcinom, léčba a léčebné výsledky jsou
podobné.
9
REŽIMY CHEMOTERAPIE
Podle histologického typu:
• ADENO CA:
- Paclitaxel +CBDCA, paclitaxel + CBDCA+ orální VP-16
- Docetaxel + CBDCA
- Gemcitabin + DDP
- Gemcitabin + docetaxel
Ostatní spektrum režimů voleno vždy s ohledem na předpokládané primum:
- FU/FA
- CMF
- CAP
- MONOTERAPIE FU
- BEP
- VAC (minimální toxicita, vhodné pro mts postižení měkkých tkání)
•
SPINO CA:
při postižení uzlin na krku a v nadklíčcích
- FU/DDP
- Paclitaxel + DDP+ 5-FU kontin
- Docetaxel + DDP+ 5- FU kontin
při postižení inguinálních uzlin
- FU/MITOC
jiné postižení (susp. tu plic)
- DDP/VP-16
•
NEUROENDOKRINNÍ TUMORY:
- Paclitaxel + CBDCA + orální VP-16
- DDP/VP-16
- CBDCA/VP-16
Paclitaxel/CBDCA/VP-16:
Paclitaxel
CBDCA
VP-16
Interval 21 dní
200 mg/m2
1 hod infuze den 1
AUC 6
i.v.
den 1
alternace 50 a 100 mg/den p.o.
den 1-10
Paclitaxel/CBDCA:
Paclitaxel
CBDCA
Interval: 21 dní
200 mg/m2
AUC 6
3 hod infuze
i.v.
den 1
den 1
Docetaxel/CBDCA:
Docetaxel
CBDCA
Interval: 21 dní
65 mg/m2
AUC 6
i.v.
i.v.
den 1
den 1
Gemcitabin/DDP:
10
Gemcitabin
DDP
Interval: 21 dní
Gemcitabin/docetaxel:
Gemcitabin
Docetaxel
Interval: 21 dní
1250 mg/m2
100 mg/m2
i.v.
i.v.
den 1+8
den 1
1000 mg/m2
75 mg/m2
i.v.
i.v.
den 1+8
den 8
FAM:
Fluorouracil
600 mg /m2
Adriamycin
30 mg /m2
Mitomycin C
10 mg/m2
Interval: 28 dní
i.v.
i.v.
i.v.
den 1, 8
den 1
d 1, liché cykly
FU/FA:
Fluorouracil
400 mg/m2
Leukovorin
200 mg/m2
Interval: 28 dní
i.v.
i.v.
den 1-5
den 1-5
CMF:
Cyklofosfamid
Methotrexat
Fluorouracil
Interval 21 dní
600 mg/m2
40 mg/m2
600 mg/m2
i.v.
i.v.
i.v.
den 1
den 1
den 1
BEP:
VP-16
75-100 mg/m2
Bleomycin
30 mg
DDP
20 mg/m2
Interval: 21 dní
i.v.
i.v.
i.v.
den 1-5
den 2, 8
den 1-5
VAC:
Vinkristin
1,4 mg/m2
Doxorubicin
50 mg/m2
Cyklofosfamid 500 mg/m2
Interval: 21 dní
i.v.
i.v.
i.v.
den 1
den 1
den 1
FU/DDP:
Fluorouracil
DDP
Interval 28 dní
600-800 mg/m2
80- l00 mg/m2
i.v.
i.v.
den 1-5 kontin.
den 1
DDP/VP-16:
DDP
VP-16
Interval 21 dní
100 mg/m2
75-100 mg/m2
i.v.
i.v.
den 1
den 1-3
FU/MitoC:
Fluorouracil
600-800 mg/m2
Mitomycin C
10 mg/m2
Interval 21 dní
i.v.
i.v.
den 1-5 kontin.
den 1
CAP:
DDP
ADM
CFA
Interval 28 dní
i.v.
i.v.
i.v.
den 1
den 1
den 1
50 mg/m2
50 mg/m2
500 mg/m2
11
Paclitaxel/DDP/5-FU:
Paclitaxel
DDP
5-FU
Interval: 21 dní
175 mg/m2
100 mg/m2
500 mg/m2/den
3 hod infuze den 1
i.v.
den 2
kontin. infuze den 1-5
Docetaxel/DDP/5-FU:
Docetaxel
DDP
5-FU
Interval: 21 dní
75 mg/m2
75 mg/m2
750 mg/m2/den
i.v.
den 1
i.v.
den 1
kontin. infuze den 1-5
DDP/VP-16: (pro neuroendokrinní tumory)
DDP
60-80 mg/m2
VP-16
100-120 mg/m2
Interval: 21-28 dní
i.v.
i.v.
den 1
den 1+3
CBDCA/VP-16: (pro neuroendokrinní tumory)
CBDCA
AUC 5
VP-16
100 mg/m2
Interval: 28 dní
i.v.
i.v.
den 1
den 1-3
Sledování:
- v krátkých časových intervalech dle klinického stavu pacienta po 2-3 měsících prvních 18
měsíců, potom každé 3-4 měsíce dalších 18 měsíců.
- Vyšetření dle klinické symptomatologie.
- Psychosociální podpora.
12
Literatura:
l. Vincent De Vita Jr, Samuel Hellman,Steven A. Rosenberg, Cancer: Principles and Practice
of Oncology 7 th Edition 2005, Cancer of Unknown Primary Site.
2. Greco FA, Hainsworth JD: One-hour paclitaxel, carboplatin and extended schedule
etoposide in the treatment of carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol l997 Dec : 24
(6 Suppl l9) : S l9-lOl, S l9-lO5
3. Hainsworth JD,Johnson DH,Greco FA:Cis- platina based combination chemotherapy in
treatment of poorly differentiated carcinoma and poorly differentiated adenocarcinoma of
unknown primary site, results of a l2 –year experience.Journal of Clinical Oncology lO
(6),912 –922, l992.
4. ÚZIS ČR\2005 Novotvary 2005 ČR.
5. NCCN Practice Guidelines for Occult Primary Tumors, version V.I.2009
6. Pavlidis N. Cancer of unknown primary: biological and clinical characteristics. Ann Oncol
2003; 14(Suplement 3): 11-18
7. Rades D et al. Localised disease in cancer of unknown primary (CUP): The value of
positron emission tomography (PET) for individual therapeutic management. Ann Oncol
2001; 12: 1605-1609
8. Briasoulis E, Kalofonos H, Bafaloukos D et al. Carboplatin Plus Paclitaxel in Unknown Primary
Carcinoma: A Phase II Hellenic Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 2000;18:31013107.
9. Greco F, Burris H, Erland J et al. Carcinoma of unknown primary site: Long term follow-up after
treatment with paclitaxel, carboplatin, and etoposide. Cancer 2000;89:2655-2660.
10. Greco F, Erland J, Morrissey H et al. Carcinoma of unknown primary site: Phase II trials with
docetaxel plus cisplatin or carboplatin. Ann Oncol 2000;11:211-215.
11. Culine S, Lortholary A, Voight J et al. Cisplatin in Combination with Either Gemcitabine or
Irinotecan in Carcinomas of Unknown Primary Site: Results of a Randomized Phase II Study Trial for
the French Study Group on Carcinomas of Unknown Primary (GEFCAPI 01). J Clin Oncol
2003;21:3479-3482.
12. Poussel D, Culine S, Becht C, et al. Gemcitabine and docetaxel as front-line chemotherapy in
patiens with carcinoma of an unknown primary site. Cancer 2004;100(6):1257-1261.
13. Hitt R, Polez-Pousa A, Martínez-Trufero J et al. Phase III Study Comparing Cisplatin Plus
Fluorouracil to Paclitaxel, Cisplatin, and Fluorouracil Induction Chemotherapy Followed by
Chemoradiotherapy in Locally Advanced Head and Neck Cancer. J Clin Oncol 2005;23:8636-8645.
14. Calais G, Pointreau Y, Alfonsi M et al. Randomized phase III trial comparing induction
chemotherapy usány cisplatin (P) fluorouracil (F) with or without docetaxel (T) for organ reservation
in hypopharynx and larynx cancer. Preliminary results of GORTEC 2000-01. J Clin Oncol 2006
ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S 2006: 5506
15. Schiller J, Adak S, Cella D et al. Topotecan Versus Observation After Cisplatin Plus Etoposide in
Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer:E7593A Phase III Trial of the Eastern Cooperative
Oncology Group. J Clin Oncol 2001;19:2114-2122.
16. Niell H, Herndon J, Miller A et al. Randomized Phase III Intergroup Trial of Etoposide and
Cisplatin With or Without Paclitaxel and Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Patients With
Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Cancer and Leukemia Group B Trial 9732. J Clin Oncol
2005;23:3752-3759.
V Brně 15.5.2009
MUDr. Marta Krásenská , MUDr. Radka Obermannová
13