Příloha č.3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. 6403/06

Příloha č.3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. 6403/06
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Norsed 35 mg, potahované tablety.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 35 mg natrii risedronas, což odpovídá 32.5 mg acidum
risedronicum.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Oválné, světle oranžové, potahované tablety, na jedné straně vyraženo “RSN” a na druhé straně “35
mg”.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
•
•
Léčba postmenopauzální osteoporózy: ke snížení rizika vertebrálních fraktur.
Léčba potvrzené postmenopauzální osteoporózy: ke snížení rizika fraktury kyčelního kloubu.
4.2 Dávkování a způsob podání
Doporučená dávka u dospělých je 1 tableta 35 mg perorálně jednou týdně. Tableta by se měla užívat
každý týden ve stejný den. Absorpce risedronátu je ovlivněna jídlem, pro zajištění adekvátní absorpce
by měli pacienti užívat Norsed 35 mg nejméně 30 minut před prvním denním jídlem, jiným léčivým
přípravkem nebo nápojem (jiným než voda).
Pacienti by měli být informováni, že pokud vynechají dávku, měli by si vzít jednu tabletu přípravku
Norsed 35 mg v den, kdy si vzpomněli, a potom by se měli vrátit k užívání jedné tablety jednou týdně
v den, kdy ji normálně užívají. Během jednoho dne se nesmí užít dvě tablety.
Tablety je nutno polykat celé, nerozpouštět v ústech ani nekousat. Pro usnadnění transportu tablety do
žaludku se Norsed 35 mg užívá ve vzpřímené poloze a zapíjí se sklenicí čisté vody (> 120 ml).
Pacienti by neměli po dobu 30 minut od požití tablety ulehnout (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a
opatření pro použití).
Mělo by se zvážit doplňkové podávání kalcia a vitamínu D v případě, že jejich dietetický příjem není
postačující.
Starší pacienti: Vzhledem k tomu, že cílovou skupinou populace jsou postmenopauzální ženy, není
důvod pro zvláštní dávkovací pokyn pro starší pacienty. To se také ukázalo u velmi starých žen ve
věku 75 let a více.
1/7
Porucha renálních funkcí: Není nutná žádná úprava dávky u těchto pacientů s mírnou až střední
poruchou renálních funkcí. Podání risedronátu je kontraindikováno u pacientů se závažnou poruchou
renálních funkcí (clearance kreatininu méně než 30 ml/min) (viz bod 4.3 a bod 5.2).
4.3 Kontraindikace
Známá přecitlivělost na risedronát nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku.
Hypokalcémie (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Těhotenství a kojení.
Závažné zhoršení renálních funkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Účinnost bisfosfonátů v léčbě postmenopauzální osteoporózy byla ověřena u pacientek s nízkou kostní
denzitou (BMD T-skóre v oblasti kyčle nebo bederní páteře ≤ - 2,5 SD) a/nebo prevalentní frakturou.
Samotný vysoký věk nebo pouhá přítomnost klinických rizikových faktorů pro zlomeninu nejsou
dostatečným důvodem pro zahájení léčby osteoporózy bisfosfonáty.
Důkazy podporující účinnost bisfosfonátů včetně risedronátu u velmi starých žen (>80 let) jsou
omezené (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti).
Některé bisfosfonáty jsou dávány do spojitosti s ezofagitidou a ezofageální ulcerací. Z toho důvodu by
pacienti měli věnovat pozornost dávkovacím pokynům (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). U
pacientů, u kterých se v minulosti vyskytly choroby jícnu, které zpožďují průchod jícnem nebo jeho
vyprazdňování, např. zúžení nebo achalázie, nebo u pacientů, kteří nejsou schopni setrvat ve
vzpřímené poloze po dobu alespoň 30 minut od požití tablety, by měl být risedronát podáván
se zvláštní opatrností, protože klinické zkušenosti u těchto skupin pacientů jsou omezené.
Předepisující lékař by měl těmto pacientům zdůraznit důležitost dávkovacích pokynů.
Hypokalcémie by se měla léčit před zahájením terapie Norsedem 35 mg. Jiné poruchy kostí a
metabolismu minerálů (tj. parathyroidní dysfunkce, hypovitaminóza D) by se měly léčit současně se
zahájením terapie Norsedem 35 mg.
4.5 Interakce jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly prováděny cílené interakční studie, avšak během klinických studií nebyly žádné klinicky
relevantní interakce s ostatními léčivými přípravky prokázány. Ve studiích fáze III s risedronátem v
léčbě osteoporózy při denním dávkování bylo hlášeno užívání kyseliny acetylsalicylové nebo NSAID
u 33 % resp. 45 % pacientek. Ve studiích fáze III s risedronátem užívaným jednou týdně bylo hlášeno
užívání kyseliny acetylsalicylové nebo NSAID u 57 % resp. 40 % pacientek. Incidence nežádoucích
účinků v horní části gastrointestinálního traktu u pacientek užívajících pravidelně kyselinu
acetylosalicylovou nebo NSAID (3 nebo více dnů v týdnu) byla u risedronátem léčené skupiny
podobná jako u skupiny kontrolní.
Je-li to pokládáno za vhodné, může být risedronát užíván současně s estrogenem jako doplňkem.
Jídla, nápoje (jiné než čistá voda) a léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty (jako jsou
vápník, hořčík, železo a hliník) mohou interferovat s absorpcí risedronátu a neměly by se užívat ve
stejnou dobu. Z toho důvodu by se měl Norsed 35 mg užívat nejméně 30 minut před prvním denním
jídlem, léčivým přípravkem nebo nápojem.
Risedronát není systémově metabolizován, neindukuje enzymy cytochromu P 450 a má nízkou vazbu
na bílkoviny.
4.6 Těhotenství a kojení
2/7
Neexistují žádná adekvátní data ohledně užívání risedronátu u těhotných žen. Studie na zvířatech
ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku).
Potenciální riziko účinků pro člověka není známo. Risedronát se nesmí podávat během těhotenství a
kojení.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly pozorovány žádné účinky ovlivňující schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
V jednoroční, dvojitě zaslepené multicentrické studii srovnávající Actonel 5 mg podávaný jednou
denně a Norsed 35 mg podávaný jednou týdně postmenopauzálním ženám s osteoporózou byly
celková bezpečnost a toleranční profily stejné. V 9 až 3 roky trvajících klinických studiích III. fáze
v indikaci osteoporózy byly celková bezpečnost a profil tolerability Norsedu 5 mg podávaného jednou
denně a placeba stejné. Většina nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích byla mírné až
střední závažnosti a obvykle nevyžadovala přerušení léčby.
Tabulka 1
Časté nežádoucí reakce (>1/100, <1/10) považované za suspektně nebo pravděpodobně
souvisejícía, b s léčivým přípravkem podávaným k léčbě osteoporózy v klinických studiích fáze III
trvajících až 3 roky
Studie trvající jeden rok
Studie trvající až tři roky
Actonel
Actonel
Norsed 35 mg
5mg/den
5mg/den
Placebo
Tělesná soustava
%
%
%
%
(N=485)
(N=480)
(N=5020)
(N=5048)
Tělo jako celek
Bolest
1.2
0.8
0.6
0.5
Zažívací soustava
Dyspepsie
3.5
4.2
4.5
4.1
Nausea
2.9
4.2
4.3
4.0
Abdominální bolest
2.5
3.5
3.5
3.3
Zácpa
1.9
2.1
5.0
4.8
Průjem
1.6
1.9
3.0
2.7
GI poruchy
1.6
1.0
0.9
0.8
Muskuloskeletální soustava
Muskuloskeletální bolest
3.7
3.1
2.1
1.9
Nervová soustava
Bolest hlavy
1.0
1.3
1.8
1.4
a
Hodnocení investigátora.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny, pokud se objevily u >1/100 a <1/10 pacientů v některé z léčených
skupin v jednoroční studii, nebo u >1/100 a <1/10 pacientů léčených Actonelem 5 mg užívaným denně
ve studiích trvajících až tři roky a pokud byl výskyt nežádoucích účinků vyšší u pacientů užívajících
placebo.
b
3/7
Tabulka 2
Méně časté nežádoucí účinky (≥1/1000, <1/100) považované za suspektně nebo pravděpodobně
souvisejícía s léčivým přípravkem podávaným k léčbě osteoporózy v klinických studiích fáze III
trvajících až 3 roky a spojovaných s bisfosfonáty
Tělesná soustava
Studie trvající jeden rok
Studie trvající až tři roky
Actonel
Actonel
Norsed 35 mg
5mg/den
5mg/den
Placebo
%
%
%
%
(N=485)
(N=480)
(N=5020
(N=5048)
Zažívací soustava
Ezofagitida
0.6
0.6
0.9
0.9
Vřed jícnu
0.2
0.0
0.2
0.2
Gastritida
0.0
1.0
0.9
0.7
Dysfagie
0.0
0.4
0.4
0.2
Duodenitida
0.0
0.4
0.2
0.1
Glositida
0.0
0.2
<0.1
0.1
Zúžení jícnu
0.0
0.2
<0.1
0.0
a
Hodnocení investigátora
Navíc bylo během klinických zkoušek hlášeno následující:
Oční poruchy:
Méně časté(>1/1000, <1/100): Iritida
Abnormální laboratorní nálezy (hepatobiliární):
Vzácné: (>1/10 000, <1/1000): Abdominální výsledky jaterních testů
Laboratorní nálezy: U některých pacientů byly pozorovány počáteční, přechodné, asymptomatické a
mírné snížení sérových hladin kalcia a fosfátu.
Během post-marketingového užívání byly hlášeny následující dodatečné nežádoucí účinky:
Poruchy kůže a podkoží:
Velmi vzácné (<1/10000):Přecitlivělost a kožní reakce včetně angioedému, generalisované vyrážky a
puchýřových kožních reakcí, některých vážných.
4.9 Předávkování
Nejsou dostupné žádné specifické informace pro léčbu akutního předávkování risedronátem.
Po významném předávkování lze očekávat pokles kalcia v séru. U některých pacientů se také mohou
objevit známky a příznaky hypokalcémie.
Podáno by mělo být mléko nebo antacida obsahující hořčík, vápník nebo hliník, které se váží na
risedronát a snižují tak absorpci risedronátu. V případech velkého předávkování lze uvažovat o
výplachu žaludku k odstranění neabsorbovaného risedronátu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
4/7
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina bisfosfonáty:
(ATC kód M05BA07).
Risedronát je pyridinyl bisfosfonát, který se váže k hydroxyapatitu kosti a inhibuje osteoklasty
vyvolanou resorpci kosti. Odbourávání kosti je redukováno, zatímco aktivita osteoblastů a
mineralizace kostí je chráněna. V preklinických studiích risedronát prokázal silnou antiosteoklastovou
a antiresorptivní aktivitu, a v závislosti na dávce zvyšoval kostní hmotu a biomechanickou pevnost
skeletu. Aktivita risedronátu byla potvrzena měřením biochemických ukazatelů kostního metabolismu
v průběhu farmakodynamických a klinických studií. Snížení hodnot biochemických markerů kostního
metabolismu bylo pozorováno během 1 měsíce a jejich maxima bylo dosaženo ve 3 – 6 měsících.
Snížení hodnot biochemických markerů kostního metabolismu bylo po 12 měsících stejné u Norsedu
35 mg podávaného jednou týdně a Actonelu 5 mg podávaného jednou denně.
Léčba postmenopauzální osteoporózy:
S postmenopauzální osteoporózou je spojována řada rizikových faktorů včetně snížení kostní hmoty,
nízké minerální denzity kosti, časné menopauzy, anamnézy kouření a rodinné dispozice k osteoporóze.
Klinickými následky osteoporózy jsou fraktury. Riziko fraktur se zvyšuje s počtem rizikových faktorů.
V jednoroční, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u postmenopauzálních žen s osteoporózou se
ukázalo, že účinek na střední změny hodnot BMD v oblasti lumbální páteře je identický při užívání
Norsedu 35 mg jednou týdně (n=485) a Actonelu 5 mg podávaného denně (a=480).
V rámci klinických studií s risedronátem podávaným jednou denně byl sledován účinek risedronátu na
riziko vzniku fraktur kyčelního kloubu a vertebrálních fraktur. Zahrnuty byly postmenopauzální ženy
v časné i pozdní menopauze, které prodělaly frakturu před zařazením do studie, i ženy bez prodělané
fraktury. Byly hodnoceny denní dávky 2.5 mg a 5 mg a všechny skupiny, včetně kontrolních, užívaly
kalcium a vitamín D (v případě nízkých výchozích hladin). Absolutní a relativní riziko vzniku nové
vertebrální fraktury bylo stanoveno použitím metody zhodnocení doby do první události (time-to-first
event analysis).
• Do dvou placebem kontrolovaných studií (n=3 661) byly zahrnuty postmenopauzální ženy ve
věku do 85 let, které prodělaly před zařazením do studie vertebrální frakturu. Risedronát 5 mg
podávaný denně po dobu 3 let snížil v porovnání s kontrolní skupinou riziko vzniku nové
vertebrální fraktury. U žen, které prodělaly alespoň 2 resp alespoň 1 vertebrální frakturu, bylo
snížení relativního rizika 49% resp 41% (výskyt nových vertebrálních fraktur při užívání
risedronátu 18.1% resp 11.3% a placeba 29.0% resp 16.3%). Benefit léčby byl patrný již na konci
prvního roku terapie. Rovněž byl prokázán přínos léčby u žen, které před zařazením do studie
prodělaly mnohočetné fraktury. Ve skupině léčené risedronátem 5 mg denně došlo ke snížení
ročního úbytku výšky v porovnání s kontrolní skupinou.
• Do dvou dalších placebem kontrolovaných studií byly zahrnuty postmenopauzální ženy ve věku
nad 70 let, které před zařazením do studie prodělaly vertebrální frakturu i ženy bez vertebrální
fraktury. Pacientky ve věku 70-79 let byly zahrnuty v případě, že hodnoty minerální denzity kosti
(dále BMD – z angl. bone mineral density) vyjádřené pomocí T-skóre činily v oblasti krčku
femuru <-3 SD (hodnoty udávané výrobcem, tj. -2.5 SD podle NHANES III) a ženy měly alespoň
jeden další rizikový faktor. Ženy ≥ 80 let mohly být zařazeny na základě přítomnosti alespoň
jednoho nonskeletálního rizikového faktoru pro frakturu kyčelního kloubu nebo v případě nízké
hodnoty BMD v oblasti krčku femuru. Statisticky významného rozdílu v účinnosti risedronátu
oproti placebu bylo dosaženo při provedení pooled analýzy dvou léčebných skupin 2.5 mg a 5 mg.
Následující výsledky jsou založeny na posteriori analýze podskupin definovaných klinickou praxí
a současnými definicemi osteoporózy:
- V podskupině pacientek, které měly BMD T-skóre v oblasti krčku femuru ≤ -2.5 SD
(NHANES III) a prodělaly alespoň jednu vertebrální frakturu před zařazením do studie, snížil
risedronát podávaný po dobu 3 let riziko fraktury kyčelního kloubu o 46% oproti kontrolní
5/7
skupině (výskyt fraktury kyčelního kloubu u skupin léčených risedronátem byl 3.8%, u
placeba 7.4%);
- Získaná data naznačují, že u velmi starých pacientek (≥ 80 let) může být význam ochranného
působení léčby limitovanější, což je možno vysvětlit vzrůstající důležitostí nonskeletálních
faktorů pro vznik fraktury kyčelního kloubu ve stáří.
Údaje analyzované v těchto studiích jako sekundární výstupy ukazují pokles rizika vzniku nové
vertebrální fraktury u pacientek, které před zařazením do studie prodělaly vertebrální frakturu, i u
pacientek bez prodělané vertebrální fraktury.
•
•
•
•
Risedronát 5 mg denně podávaný po dobu 3 let zvýšil BMD v oblasti bederní páteře, krčku
femuru, trochanteru a zápěstí a zabránil úbytku kostní hmoty ve střední části diafýzy radia v
porovnání s kontrolní skupinou.
Rok po ukončení tříleté léčby risedronátem 5 mg denně došlo k rychlé reverzibilitě supresivního
účinku risedronátu na kostní metabolismus.
Bioptické vzorky kosti postmenopauzálních žen léčených risedronátem 5 mg denně po dobu 2 až 3
let ukázaly očekávaný střední stupeň snížení kostního obratu. Kost utvářená během léčby
Actonelem měla normální lamelární strukturu a kostní mineralizaci. Tato data spolu se sníženým
výskytem osteoporotických vertebrálních fraktur u žen s osteoporózou nenaznačují žádný škodlivý
účinek na kvalitu kosti.
Endoskopické nálezy mnoha pacientů s řadou středně závažných až těžkých gastrointestinálních
obtíží jak u pacientů užívajících risedronát tak u kontrolních skupin nenaznačují žádný důkaz
souvislosti mezi léčbou a výskytem žaludečních, duodenálních nebo ezofageálních vředů v obou
skupinách, třebaže duodenitida byla u skupiny s risedronátem vzácně pozorována.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce: Po perorálně podané dávce je absorpce relativně rychlá (tmax ~ 1 hodina) a je nezávislá na
dávce ve studovaném rozsahu (studie s jednorázovou dávkou 2.5 až 30 mg; studie s opakovaným
podáním dávek 2,5 až 5 mg denně a více než 50 mg dávkováno týdně). Střední biologická dostupnost
perorálně podané tablety je 0.63 % a je snížena, je-li risedronát podán s jídlem. Biologická dostupnost
u mužů a žen je podobná.
Distribuce: Střední distribuční objem v ustáleném stavu je u člověka 6.3 l/kg. Vazba na plazmatické
bílkoviny je asi 24 %.
Metabolismus: Není žádný důkaz systémového metabolismu risedronátu.
Eliminace: Přibližně polovina absorbované dávky je vyloučena do moči během 24 hodin, a 85 %
intravenózní dávky je vyloučeno močí po 28 dnech. Střední renální clearance je 105 ml/min. a střední
celková clearance je 122 ml/min., s rozdílem pravděpodobně připadajícím clearanci způsobené
adsorpcí ke kosti. Renální clearance není závislá na koncentraci a vztah mezi renální clearancí
Norsedu a clearancí kreatininu je lineární. Neabsorbovaný risedronát je vyloučen nezměněný stolicí.
Po orálním podání profil koncentrace-čas ukazuje tři eliminační fáze s terminálním poločasem 480
hodin.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku
V toxikologických studiích na potkanech a psech byla patrná na dávce závislá hepatotoxicita
risedronátu, primárně jako zvýšení enzymů s histologickými změnami u potkanů. Klinická závažnost
těchto pozorování není známa. Testikulární toxicita se ukázala u potkanů a psů při perorálních
dávkách 20 mg/kg/den resp. 8 mg/kg/den. S dávkou související výskyt zvýšeného dráždění horních
cest dýchacích byl často zaznamenán u hlodavců. Podobné účinky byly patrné u ostatních
bisfosfonátů. Účinky na dolní respirační trakt byly také pozorovány v dlouhodobých studií u hlodavců,
ačkoliv klinický význam těchto nálezů je nejasný. Ve studiích reprodukční toxicity při expozicích
blízkých klinickým expozicím byly zřetelné osifikační změny na sternu a/nebo lebce fetů léčených
6/7
potkanů s a hypokalcémie a mortalita u březích samic ponechaných vrhnout. Není žádný důkaz
teratogenity při 3.2 mg/kg/den u potkanů a 10 mg/kg/den u králíků, ačkoliv data jsou dostupná pouze u
malého počtu králíků. Mateřská toxicita zabraňuje testování vysokých dávek. Preklinická data
neukazují na žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studíí na genotoxicitu a
kancerogenitu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, krospovidon, magnesium-stearát.
potah tablet: filmotvorná směs s deriváty celulosy (hypromelosa, makrogol 400, hyprolosa, makrogol
8 000, srážený oxid křemičitý), oxid titaničitý s hypromelosou, žlutý oxid železitý, červený oxid
železitý.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Průhledný PVC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 1, 2, 4, 10, 12 (3 x 4), nebo 16 (4 x 4) potahovaných tablet v blistru.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 33c, Praha 6, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
87/018/07-C
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
24.01.2007
10.
DATUM REVIZE TEXTU
24.01.2007
7/7