Gilbertùv syndrom

GILBERTŮV SYNDROM
Gilbertův syndrom byl popsán roku 1901 Gilbertem a Lereboulletem v Paříži a je
charakterizován mírnou nepřímou hyperbilirubinémií bez hyperhemolýzy či známek jaterního
onemocnění. Je označován také jako Meulengrachtova juvenilní žloutenka, benigní intermitentní
žloutenka apod. GS se projevuje vyšší produkcí bilirubinu z jaterního hemu, prokazatelný je určitý
stupeň hemolýzy, protože je zkráceno přežívání erytrocytů a také porucha fluidity membrány
hepatocytů (tím dochází ke sníženému vychytávání nekonjugovaného bilirubinu). Aktivita UDPglucuronosyltransferasy 1A1 (UGT 1A1) se u postižených homozygotů pohybuje kolem 20 - 30%.
Postiženi jsou muži i ženy, muži však převažují poměrem 4:1. Možné vysvětlení je, že
testosteron inhibuje aktivitu UGT 1A1 (oproti estrogenu a progesteronu). Při podrobnějším
anamnestickém vyšetření se většinou podaří prokázat i rodinný výskyt. Onemocnění je
diagnostikováno nejčastěji mezi 15.-30. rokem života, pouze vzácně bývá diagnostikován u
novorozenců či batolat. Nemocní jsou většinou zcela bez obtíží, někdy si stěžují na větší únavnost,
slabost, nepříjemné pocity v břiše, tlak pod pravým žeberním obloukem. Obtíže nekorelují s výši
hyperbilirubinémie. Typické bývá, že obtíže kolísají, často v závislosti na fyzické námaze a na
stresové zátěži (prochlazení, při interkurentních infekcích, po operacích, u studentů zkoušky apod.),
zvláště pokud je tato zátěž spojena i s omezeným příjmem potravy. K vzestupu hladiny bilirubinu
dochází také během infekcí, po alkoholickém excesu a u žen během menstruace.
V biochemickém obraze je charakteristický vzestup hladiny nekonjugovaného bilirubinu při
normálních hladinách bilirubinu konjugovaného a při zcela normální aktivitě ostatních „jaterních
testů“, zejména transamináz. Hodnoty dosahují nejčastěji asi dvojnásobku normálních hodnot, ale
mohou být i vyšší (i kolem 100 µmol/l). U heterozygotů (přenašečů) je hladina bilirubinu
v normále. Ostatní laboratorní nález je normální. Také pomocná vyšetření (USG, CT, RTG) jsou
zcela normální. Histologický obraz nevykazuje strukturální změny jaterního parenchymu.
K ověření diagnózy slouží řada testů - test hladověním, test s fenobarbitalem, test
s nikotinovou kyselinou. Jaterní biopsie není indikována. V neposlední řadě také přímá diagnostika
mutace způsobující toto onemocnění.
Prognóza je velice příznivá. Terapie tohoto onemocnění není nutná. Je třeba jen pacienty
dostatečně informovat o povaze stavu a o jeho nezávažnosti. Pracovní ani sportovní činnost není
nijak omezená, pokud nemocný onemocnění toleruje. Hladovění samozřejmě nález zhoršuje.
Frekvence onemocnění je vysoká, v indoevropské populaci se udává kolem 5-15%.
Dědičnost je autosomálně recesivní, ale vysoká frekvence jeho výskytu může imitovat autosomálně
dominantní přenos. Etiologickou příčinnou GS je snížená aktivita UGT 1A1 genu, který patří do
UGT 1A rodiny. Gen je lokalizován na druhém chromozomu, v oblasti 2q37. Má 5 exonů a je
dlouhý 218 kb.
Nejčastější příčinou Gilbertova syndromu (více než 90% případů) je inzerce TA sekvence
v TATA boxu v promotorové oblasti UGT 1A1 genu. Normální („wild type“) promotor obsahuje 6
TA repetitivní sekvencí, u postižených počet TA se navýší na 7 na obou alelách UGT 1A1 genu.
Tento počet TA omezuje rozpoznání promotorové oblasti transkripčními faktory, následkem čehož
je snížená exprese UGT 1A1 genu. V heterozygotní formě (6TA/7TA) z fyziologického hlediska
nedochází k „podprahovému efektu“ oproti mutovaným homozygotům, u kterých 20-30% aktivita
UGT 1A1 již nestačí k zajišťování metabolického procesu.
U onkologických pacientů, kteří jsou léčeni irinotecanem (lék CAMPTO) a kteří jsou rovněž
homozygoti (7TA/7TA), event. heterozygoti (6TA/7TA) se mohou objevit komplikace ve stavu
pacienta. Jedná se o komplikace ve smyslu leukopénie a diarrhea. A proto se doporučuje vyšetření
pacienta na přítomnost inzerce TA v promotoru UGT 1A1 genu.
Molekulárně genetické metody umožňují rychlou a spolehlivou diagnostiku GS. V první fázi
se analyzuje počet TA v promotorové oblasti UGT 1A1 genu. V případě nalezení genotypu
7TA/7TA, diagnóza je potvrzena. V ostatních případech (genotypy 6TA/7TA event. 6TA/6TA) se
provádí mutační analýza celého UGT 1A1 genu, za předpokladu, že klinické příznaky a
biochemické hodnoty splňuji kriteria Gilbertova syndromu. V tomto případě je nutná konzultace
mezi indikujícím lékařem a molekulárním genetikem.
V laboratoři molekulární biologie P&R LAB s.r.o. stanovujeme inzerci TA sekvence
v TATA boxu promotorové oblasti UGT 1A1 genu metodou PCR.