Imunopatologické reakce

Imunopatologické
reakce
Ústav imunologie UK
2.LF a FN Motol
Imunopatologické reakce definice
Reakce analogické fyziologickým, které jsou původně
používány k eliminaci patogenů, ale za určitých okolností vedou
k poškození vlastních tkání
zevní antigen -- alergie, imunopatol. důsledky infekcí
vnitřní antigen ---autoimunitní onemocnění
Příčiny: povaha antigenu (alergen, autoantigen,
nadměrné množství, nepřiměřená doba působení)
genetické vlivy - poruchy regulace imunitní reakce
(Th1/Th2, polymorfismus cytokinů...)
Klasifikace dle Coombse
a Gela
ƒ I. typ - časná přecitlivělost
ƒ II. typ - cytotoxická reakce
ƒ III.typ- imunokomplexy
ƒ IV. typ-pozdní přecitlivělost
Reakce I.typu - časná
přecitlivělost
Reakce II. typu cytotoxická
Podtyp II funkční
ovlivnění cílové
struktury:
stimulace
inhibice
neutralizace
Reakce III. typu imunokomplexová
Reakce IV.typu- pozdní
přecitlivělost
Th1
IFNg
IL-2
Podtyp IV - buněčná cytotoxicita
aktivace CD8+
cytotoxických
lymfocytů
destrukce tkání
(perforin, cytokiny)
Typ
reak
ce
I.
Imunitní
mechanismus
Vazba IgE na
žírné buňky a
jejich aktivace
antigenem
(alergenem)
II. a) Vazba protilátek
a aktivace
komplementu
Fyziologická
reakce
Vypuzení
střevních
parazitů
Patologická
reakce
Lokálně: místní
alergický zánět
Systémově:
anafylaktická
reakce, šok
Opsonizace, Opsonizace a
popř. lýza
destrukce
mikroorganis vlastních buněk
mů
II.b) Vazba protilátek Neutralizace Neutralizace
toxinů
sérových proteinů
Blokování nebo
Blokování
stimulace
adheze virů buněčných
receptorů
III Tvorba
Eliminace
Usazování
imunokomplexů antigenů,
imunokomplexů v
stimulace
tkáních
akutního
zánětu
Příklad onemocnění
Alergická rýma,
kontaktní dermatitida,
astma, anafylaktický
šok
Autoimunitní
hematolytická anémie,
trombocytopenie,
neutropenie
Hemofilie
s protilátkami proti
faktoru VIII, Myasthenia
gravis, thyreotoxikóza
Některé vaskulitidy,
glomerulonefritidy,
sérová nemoc
IV. Aktivace TH1 Obrana proti Destrukce
a) a makrofágů intraceluvlastních tkání
lárním
neúměrná
bakteriím
infekci;
(tbc, syfilis, autoimunitní
lepra)
choroby
IV. Aktivace
Destrukce Destrukce
b) cytotoxických buněk
vlastních
lymfocytů T infikovaných neinfikovaných
CD8+
viry
buněk nebo
buněk
infikovaných
relativně
neškodnými
viry
Rozpadová tbc,
sarkoidóza,
roztroušená
skleróza,
transplantace
Kontaktní
dermatitida,
autoimunitní
hepatitidy,
virové exantémy
Autoimunita - definice
ƒ Schopnost imunitního systému
reagovat s vlastními tkáněmi
Základní vlastnost imunitního systému:
Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodné
ÎAutoimunita fyziologická
ÎAutoimunita poškozující, autoimunitní
choroby. Selhání schopnosti rozpoznat
škodlivé/neškodné, selhání mechanismů
tolerance
Centrální tolerance
pozitivní selekce - T lymfocyty
CD4+CD8+ rozpoznávající HLA/peptid na
APC se střední afinitou jsou zachovány
a diferencují se do CD4/8, eliminovány
jsou lymfocyty se slabou afinitou k
HLA/peptid
negativní selekce - T-lymfocyty
rozpoznávající autoantigeny s vysokou
afinitou jsou eliminovány
Periferní tolerance
klonální anergie- funkční neodpovídavost
lymfocytů indukovaná rozpoznáním
antigenu
klonální delece - fyzická eliminace
autoreaktivních klonů
klonální ignorance - neschopnost
lymfocytů T rozpoznat autoantigen
suprese - regulace autoreaktivních
lymfocytů jinými imunokompetentními
Subpopulace CD4+ ly Th
Th0
IFN-y
IL-12
IL-4
Th1
IFN-γ
LF
IL-2
buněčná
imunita
IL-10,?
?
Th2
IL-4
IL-5
IL-6
IL-13
humorální imunita
Th3
Tr
TGF-β
IL-10
inhibice imunitní reakce, hojení
Mozaika a kaleidoskop
autoimunity
redundance mechanismů udržujících
toleranci - selhání jednoho nevede
obvykle k onemocnění - kombinace
faktorů vnitřních a vnějších
kombinace různých autoimunitních
projevů v rámci jedince
Autoimunitní choroby
ƒ Systémové
ƒ Orgánově specifické
Orgánově nespecifické
autoprotilátky
Orgánově specifické
autoprotilátky nebo
autoreaktivní T
lymfocyty
Orgánově lokalizované
nespecifické autoprotilátky
Systémové autoimunity I.
Onemocnění
Systémový lupus
erytematodes
Klinika – typické znaky
multiorgánové systémové
onemocnění, polyartralgie,
postižení kůže, ledvin, CNS a
zánětlivé postižení kloubů,
bolesti a ranní ztuhlost kloubů
Autoprotilátky proti
Jaderným antigenům
(ANA, anti ds-DNA, antiSm); krevním elementům
Revmatoidní
Fc částem
artritida
imunoglobulinům
(revmatoidní faktor, RF)
Dermatopolymyo- svalová slabost a bolestivost, Extrahovatelným
sitida
typický ekzém nad extenzory, nukleárním antigenům Jo-1,
PM/Scl
nafialovělé otoky víček
Sjögrenova choroba sicca syndrom sliznic,
Extrahovatelným
polyartralgie
nukleárním antigenům (SSA, SS-B)
SLE - motýlový exantém
mladé ženy
kožní příznaky
CNS postižení
glomerulonefritidy
artralgie, únava
poruchy KO- trombocytopenie, AIHA
poruchy menstruace,
sterilita, aborty
ds-DNA, ENA (Sm,SS-A)
snížení C3,C4
Systémové autoimunity II.
Onemocnění
Systémová
sklerodermie
Smíšená choroba
pojiva
Antifosfolipidový
syndrom
Některé vaskulitidy
Sarkoidóza
Klinika – typické znaky
Raynaudův sy, progredující
fibróza kůže a orgánů
Raynaudův sy, polyartralgie
Autoprotilátky proti
Extrahovatelným nukleárním
antigenům (Scl-70)
Extrahovatelným nukleárním
antigenům (U1-RNP)
opakované trombózy,
Fosfolipidům (kardiolipinu)
potraty
(ACLA)
multiorgánové postižení
Cytoplazmatickým antigenům
neutrofilů (ANCA)
tvorba granulomů v různých Autoprotilátky ANA u
orgánech, nejčastěji plicní
některých pacientů;
postižení
granulomatózní TH1 reakce vůči
neznámému (auto?) antigenu
Dermatomyositis - typické kožní léze
často paraneoplastický
projev - ca prsu, GIT,
plic
Laboratorní diagnostika autoprotilátek - nepřím
(P-ANCA)
Orgánově lokalizovaná
autoimunitní onemocnění I.
Onemocnění
Postižení jiných orgánů Autoprotilátky
Ulcerózní kolitida uveitidy, pyoderma
Proti různým cytoplazmatickým
gangrenosum, erytema
antigenům neutrofilů (ANCA)
nodosum, artritidy,
sklerozující cholangoitis
Crohnova choroba artritidy, granulomatózní Proti mannanům kvasinky
záněty v jiných lokalizacích Saccharomyces cerevisiae (ASCA);
(cheilitis, pankreatitis,
nejde v užším slova smyslu o
erytema nodosum),
autoprotilátky, ale jsou pro tuto chorobu
uveitidy, polyneuropatie aj. velmi typické
Celiakie
dermatitis herpetiformis
Proti antigenům endomysia (hlavně
Duhring, orgánově
tkáňová transglutamináza)
specifické autoimunity
Orgánově lokalizovaná
autoimunitní onemocnění II.
Onemocnění
Autoimunitní
hepatitida typ I
typ II
typ III
Postižení jiných orgánů
všechny typy mohou být
součástí jiných
autoimunitních chorob,
např. systémového lupus
erytematodes, Sjögrenova
syndromu
Autoprotilátky
Proti různým jaderným antigenům
(ANA) a rozpustným jaterním
antigenům (SLA; solubile liver
antigen), proti cytoplasmatickým
antigenům neutrofilů (ANCA)
Proti antigenům mikrozómů (LKM-1;
anti-liver-kidney microsomes).
Autoantigeny jsou enzymy ze skupiny
cytochromu P450)
Proti některým jaterním antigenům
(např. asialoglykoproteinové
receptory, alkohol dehydrogenáza)
Orgánově lokalizovaná
autoimunitní onemocnění III.
Onemocnění
Postižení jiných orgánů
Primární biliární cirhóza Sjogrenův syndrom,
thyreoiditidy
Autoprotilátky
Proti mitochondriálním
antigenům (autoantigen M2,
součást vnitřní strany
mitochondriální membrány)
Primární sklerozující
cholangoitida
Proti různým
cytoplazmatickým antigenům
neutrofilů (ANCA)
Proti různým
cytoplazmatickým antigenům
neutrofilů (ANCA), proti
cytokeratinům, častá
pozitivita RF aj.
ulcerózní kolitida
Plicní fibróza
může být asociována
(kryptogenní
s jinými systémovými
fibrotizující alveolitida) chorobami (RA,
vaskulitidy aj.)
Orgánově specifická
autoimunitní onemocnění I.
Skupina
Onemocnění
Autoprotilátky s převážně Autoprotilátky Autoreaktivní
diagnostickým významem diagnostické i lymfocyty T
patogenetické
Proti thyreoglobulinu a
proti mikrozómům
thyreocytů
Proti receptoru
pro TSH
Autoimunitní Hashimotova
endokrino- thyreoiditda
patie
GravesBasedowova
choroba,
thyreotoxikóza
Juvenilní
Proti antigenům β-buněk
diabetes
pankreatu (hlavně
mellitus
dekarboxyláze kyseliny
glutamové, GAD65)
Addisonova
choroba
Proti GAD65
Proti antigenům
kůry nadledvin
(21-OH
hydroxyláza)
Orgánově specifická
autoimunitní onemocnění II.
Autoprotilátky Autoprotilátky diagnostické i Autoreaktivní
patogenetické
lymfocyty T
s převážně
diagnostickým
významem
Autoimunitní Atrofická gastritida
Proti žaludeční H+/K+ ATPáze
endokrino- a perniciózní
(součásti protonové pumpy a tzv.
patie
anémie
vnitřního faktoru zodpovědného za
transport vitaminu B12)
Proti různým antigenům gonád,
Autoimunitní
zejména proti enzymům
poruchy
účastnících se steroidogeneze
reprodukce a
syndrom
předčasného
ovariálního selhání
Autoimunitní
kombinace různých předchozích
polyglandulární
autoprotilátek
syndromy
Skupina
Onemocnění
Orgánově specifická
autoimunitní onemocnění III.
Skupina
Onemocnění
Autoimunitní
neurologická
onemocnění
Myasthenia gravis
Periferní demyelinizační
neuropatie
Roztroušená skleróza
Autoimunitní
cytopenie
Hemolytická anémie
Trombocytopenie
Neutropenie
Autoprotilátky s
převážně
diagnostickým
významem
Autoprotilátky
diagnostické i
patogenetické
Autoreaktivní
lymfocyty T
Proti
acetylcholinovému
receptoru
Proti gangliosidům
(GM1)
Autoprotilátky
nepřítomny
Proti bazickému
myelinovému
proteinu
Proti membránovým
erytrocytárním
antigenům
Proti trombocytárním
antigenům (GPIIb/IIIa)
Proti membránovým
antigenům neutrofilů
Orgánově specifická
autoimunitní onemocnění IV.
Skupina
Onemocnění
Autoprotilátky s
převážně
diagnostickým
významem
Autoimunitní
Pemphigus
kožní onemocnění
Psoriáza
Autoimunitní oční Uveitis
onemocnění
Autoprotilátky
diagnostické i
patogenetické
Autoreaktivní
lymfocyty T
Proti bazální vrstvě
epidermis (např.
desmoglein 1 a 3)
Autoprotilátky
nepřítomny
Autoprotilátky
nepřítomny
Proti neznámému
autoantigenu
(cytokeratin 17)
Proti retinálnímu
S autoantigenu
Incidence autoimunit
ƒ RA - 1-3%
ƒ Sjogrenův sy
1/20 000
ƒ Vaskulitidy
1/100 000
ƒ Celkově autoimunitní
choroby
ƒ 5-7% populace
Faktory ovlivňující vznik
autoimunitních chorob
ƒ
ƒ
ƒ
Vnitřní
genotyp / HLA
geneticky podmíněné
ID (IgA, CID, CVID,
WA, C1,2,4), geny
kódující cytokiny,
geny pro apoptózu
hormony
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Zevní
spouštěcí faktory
infekce
UV
léky
jiné chemikálie
(včetně potravy)
stresové faktoryneuroendokrinní osa
„Knock-out“ myši jako
model genetického podílu
na vzniku autoimunitních
chorob
lpr/lpr - APO1/Fas
gld/gld - FasL
CTLA-4
IL-2
Rodinný výskyt autoimunitních chorob příklady z ambulance
otec
matka
syn
DLE
Bechtěrev
PBC/AIH AIHA
RA
MCTD
pSS
AILS
dcera
pSS
RS
SLE
RS
RS
AILS
Mechanismy účasti infekce
ƒ uvolnění sekvestrovaných antigenů
ƒ dostupnost skrytých determinant zvýšenou expresí
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
HLA
ektopická exprese HLA pod vlivem zánětlivých
cytokinů
molekulární mimikry, analogy/mimotopy
redistribuce intracelulárních molekul na povrch
buňky
posun ve spektru produkce cytokinů
aktivace okolních lymfocytů
Mechanismy působení UV
záření
ƒ (Modifikace autoantigenů)
ƒ selhání kontroly autoreaktivních T
lymfocytů jinými T lymfocyty CD4+
TLI (Vysoké dávky 42,5 Gy a frakcionované 17x2,5) indukce orgánově specifických autoimunitních
onemocnění u myší - prevence adoptivním transferem
lymfocytů - CD4+
Mechanismy účasti léků a
chemických látek
ƒ Periferní - modifikace autoantigenů
(isoniazid, hydralaziny)
ƒ hapteny (metyl-dopa)
ƒ centrální účinek na lymfoidní buňky
(penicilamin)
ƒ Reakce na cizorodý materiál, aktivace
makrofágů, produkce cytokinů (Si)
Složky potravy a autoimunita
ƒ Gluten - celiakie
ƒ kravské mléko - diabetes I.typu?
ƒ L-tryptofan, olej - eosinofilní fasciitis
ƒ L-canavanin - SLE
ƒ aromatické aminy - potravinářské barvivo,
šampóny - SLE
ƒ nasycené tuky - různé (kyslíkové radikály)
Léky a autoimunitní choroby
ƒ beta-blokátory, hydantoináty,
ƒ Prokainamid (inhibice DNA metyltransferázy)
ƒ D- penicilamin, hydralazin, orální
kontraceptiva, isonizaid (acetylace)
indukce autoprotilátek (ds- DNA, histony,
kardiolipin), vzácněji klinických příznaků
Chemické sloučeniny a
autoimunitní choroby
ƒ N-nitroso-sloučeniny (diabetes I.typu)
ƒ hydraziny (aromatické aminy) - SLE
ƒ SiO2 (silikóza, vaskulitis, SLE,
sklerodermie, RA, D-PM,
glomerulonefritis)
ƒ silikonové polymery (sklerodermie, SLE,
RA)
Mozaika autoimunity
Autoimunitní reakce
ƒ
Humorální autoprotilátky
ƒ Mechanismy poškození
- II.typ (cytotoxická
reakce, funkční stimulace,inhibice), III.
typ-imunokomplexy.
ƒ Přímá účast v
patogenezi/diagnostický marker
ƒ Vysoký titr, vysoká
afinita, IgG
ƒ Buněčná - autoreaktivní
ƒ
ƒ
ƒ
T lymfocyty
Mechanismy poškození
- IV. Typ
(granulomatózní zánět,
Th1 cytokiny,
cytotoxická buněčná
reakce)
Diagnosticky
nepoužitelné
Od fyziol. T ly se nedají
odlišit
Diagnóza autoimunitního
onemocnění
ƒ NO: klinické příznaky, RA, OA (spouštěcí
faktory),
ƒ Laboratorní vyšetření - imunologické
(diagnóza autoimunity,specifikace podtypu
autoimunity - prognóza, terapie)
ƒ Laboratorní vyšetření biochemické,
hematologické a zobrazovací metody posouzení aktivity choroby, funkční a
morfologické poškození orgánů (aktuálnost
terapie)
Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poško
Léčba autoimunit -idea obnovení autotolerance
orální indukce tolerance vůči
známému autoantigenu (kolagen
II, uveální antigen), manipulace
Th1/Th2/Th3 (anti/cytokinová
terapie, modulace antigenem)
korekce definovaných
imunodeficitů
Léčba autoimunit - praxe
Orgánově specifické Systémové nespecifická
nespecifická
imunosuprese
imunosuprese
(kortikoidy, cytotoxické
u endokrinopatií látky (alkylační látky substituční léčba
cyklofosfamid, analoga
produktu žlázy zničené
purinů - azathioprin,
autoimunitním procesem
mykofenolát,
antimetabolity metotrexát, antibiotikacyklosporin A,
tacrolimus), ATG,
Minimalizace známých spouštěcích faktorů
monokl. protilátky