04-Antimikrobní terapie

Antimikrobní terapie
MUDr. Drahomíra Rottenbornová
Historie chemoterapie
1. Alkaloidy
• chinin - alkaloid z chinovníku (1619, k léčbě malárie)
• emetin – alkaloid z oddenky hlavěnky dávivé (ipekakuanhy)
• účinnost látek z kapradě samce proti tasemnicím, pelyňku proti škrkavkám
2. Syntetické látky
 Rtuťová mast (unquentum Saracenicum) – od 15. století léčba syfilis
• „ Jedna noc s Venuší znamenala zbytek života se rtutí“
• NÚ: ztráta vlasů, zubů, bolesti žaludku, vředy v dutině ústní
 Hledání čarodějné střely
• Paul Ehrlich (1854-1915), německý sérolog a farmakolog,
nositel Nobelovy ceny
Salvarsan (sloučenina arsenu) 1910 – účinný proti Tr. pallidum
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
2
 Gerhard Domagk (1895-1964)
• německý patolog, bakteriolog a chemik
• Prontosil (barvivo prontosilová červeň) – účinný proti
hemolytickým streptokokům
Pacienti po něm ale dočasně měli červenou barvu.
Prontosil působí až potom, co se v organismu rozloží.
Jedna ze vznikajících látek, sulfanilamid, má protibakteriální účinky.
Později použit k léčbě horečky omladnic.

o
o
o
•
•
Sulfonamidy
Sulfapyridin (1938) – účinný proti pneumokokům, streptokokům
sulfadiazin (1940)
sulfasoxazol: rozpustnější, méně nežádoucích účinků (nevolnosti, močové
kameny) Stal se prakticky jediným terapeuticky používaným sulfonamidem
účinný proti puerperální horečce, u pneumonií, erysipelu, zánětech
středního ucha, zánětech mozkových blan.
Sulfonamidy byly vytlačeny až penicilinem.
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
3
Historie antibioterapie
 Použití plísní (od nepaměti)
• starověká Čína - na čištění vředů a hnisajících ran kaši z plesnivých
sojových bobů
• američtí Indiáni již před příchodem Kolumba - houbu zvanou Cuxum
• dodnes v některých oblastech v lidovém léčitelství plísně na léčení ran
• také v Evropě - různé plesnivé potraviny nebo prášek seškrabaný z plísní
napadených kůží
První zpráva o tomto použití plísní je ve vědecké literatuře zaznamenána až
roku 1640. Anglický badatel Parkinson s úspěchem používal na čištění
vředů a ran mast připravenou z plísně rostoucí na lebkách oběšenců.
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
4
19. století – převrat v dějinách mikrobiologie a
antibiotické terapie
 L.Pasteur: Co se děje s nebezpečnými choroboplodnými zárodky po smrti napadené
bytosti? Jak je možné, že hřbitovy nejsou vysoce infekční?
Zkoumal půdu ze hřbitovů→patogenní mikroorganismy v tělech nebožtíků jsou
v půdě rychle ničeny mikroorganismy jinými.
 1898: Honl a Bukovský- pyocyanasa extrakt z kultury bakterie Pseudomonas
aeruginosa
• Použití: léčba bércových vředů a dalších infekčních onemocnění
• Nenašla však široké uplatnění, protože nešlo očistou látku, ale o směs
s nestandardním složením.
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
5
Příběh penicilinu
Alexander Fleming (1881-1955)
byl zaměstnán na oddělení očkovacích látek
v St. Mary s Hospital v londýnském Paddingtonu
• 1928 se do misky, ve které pěstoval bakterie, dostaly plísňové spory. Miska
asi zůstala na pracovním stole, zatímco Fleming odešel na třítýdenní
dovolenou. Když se vrátil, všiml si, že bakterie (stafylokoky) v okolí plísně
odumřely
• Plíseň byla po určité době identifikována jako Penicillium notatum. V ní
obsaženou účinnou látku proto Fleming nazval „penicilin“.
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
6
•
•
•
•
Zjistil, že působí proti mikrobům odpovědným za různé závažné infekce,
ale i to, že po smíchání s krví ve zkumavce penicilin ztrácí svůj účinek.
Zřejmě proto v dalším výzkumu nepokračoval.
prezentace jeho objevu nevzbudila velký zájem
snažil vypěstovat čistý penicilín, ale nedařilo se mu to
Za to, že se penicilin začal používat jako antibiotikum, se zasloužili
australský patolog Howard Florey, který působil na univerzitě v Oxfordu,
biochemik Ernst Chain, německý Žid, který do Anglie uprchl před nacisty a
další biochemik Norman Heatley.
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
7
•
•
•
dělali pokusy také na živých myších a později i na lidech. Pokusné
podávání penicilínu prokázalo jeho neuvěřitelnou účinnost
1941 a Británie vstoupila do války. Nemá dostatek prostředků na další
výzkum a tak se Florey obrací o pomoc na USA (Illinois)
V té době vstupují do války i Spojené státy. Vláda má zájem na výrobě
penicilínu a ustanovuje 21 chemických společností jeho výrobou. A tak
zatímco od ledna do května 1943 se vyrobilo pouze 400 miliónů jednotek
penicilínu, na konci války už to bylo 650 miliard. Prvními pacienty
užívajícími penicilín byli vojáci 2. světové války.
1945: Fleming, Chain, Florey
Nobelova cena
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
8
Výroba PNC v Československu
V Dolních Měcholupech, kde se
skupině českých vědců podařilo
ve válečných podmínkách
izolovat pod označením Mykoin
BF 510 "první český penicilin".
Lék ještě na sklonku druhé
světové války zachránil několik
lidských životů. Prvním
uzdraveným se stal podle
publicisty Františka Houdka
třináctiletý chlapec, který se
zranil o Vánocích roku 1944 při
bruslení a kterého napadla
prudká stafylokoková sepse a
osteomyelitida
Regulérní výroba začala
26. října 1949, v Roztokách u
Prahy
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
9
1943 - Bacitracin
• Objev a vyčištění penicilinu na začátku 2.SV vedly hned
vzápětí k usilovné honbě za dalšími plísněmi.
• Hned v roce 1943 byl objeven bacitracin.
• Došlo k tomu za zajímavých okolností. Malé děvčátko
jménem Tracy utrpělo tehdy na silnici vážný úraz.
• Ze zhmožděné tkáně, plné uličního prachu, která byla
odebrána při následné operaci, se podařilo vypěstovat
bakteriální kmen zvaný Bacillus subtilis.
• Z něj pak bylo izolováno nové antibiotikum, jehož název
vznikl spojením dvou slov-baci podle slova bacillus a
tracin podle děvčátka Tracy.
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
10
1944 - Streptomycin
• objevil Selman Abraham Waksman
(v Rusku narozený Američan, 1888-1973)
• Zkoumal houbu Streptomyces griseus, kterou
popsal a pojmenoval, zda také neprodukuje látku
s antibiotickým účinkem.
• Musel otestovat více než 10 000 kultur S. griseus, než
našel tu, která byla účinná proti řadě bakterií.
• Bylo zjištěno, že působí i proti těžkým infekcím
způsobeným gramnegativními mikroorganismy, u kterých
byl penicilin neúčinný.
• Senzací se stala jeho účinnost proti tuberkulózním
mykobakteriím.
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
11
• 1945 – Cefalosporiny
 Plíseň Cephalosporium, která cefalosporiny produkuje,
objevil italský politik a bakteriolog na pobřeží Sardinie
v místech, kde do moře vytékaly splašky.
 Ke klinickému využití těchto látek však došlo až o více
než 15 let později.
• 1947 – chloramfenikol
 Byl izolován ze vzorku plísně, získané z půdy u
venezuelského města Caracas.
 Jeho účinnost byla prověřena ještě téhož roku v Bolívii,
kde zastavil narůstající epidemii tyfu.
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
12
• 1947 – polymyxiny , byly izolovány z půdy z Fukušimy
v Japonsku
• 1948 – chlortetracyklin
• 1950 – nystatin
• 1952 – erytromycin (Filipíny)
• 1952 (1956) – vankomycin (Indie, Indonésie)
• 1957 – rifampicin, kanamycin
• 1962 – linkomycin (z půdy odebrané nedaleko města
Lincoln v americké Nebrasce
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
13
Antimikrobní látky
= léčiva používaná k profylaxi a terapii infekčních onemocnění
 antibiotika (ATB): přírodního, mikrobiálního původu - produkovány
některými plísněmi a bakteriemi
Jako antibiotika označujeme i látky vzniklé modifikací nebo i syntetickou
výrobou látek původně přírodního původu.
 chemoterapeutika: připravena pouze chemicky
V praxi se termín antibiotika užívá pro všechny látky bez rozdílu původu
účinkující na bakterie.
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
14
• Podle účinku
 Baktericidní - mikrobiální buňku usmrcují
Působí rychleji, jejich klinický účinek se dostavuje většinou do 48 hodin
 Bakteriostatické látky jen reverzibilně zastavují růst a množení mikrobů
Jejich klinický efekt bývá patrný za 3-4 dny
•





Podle zaměření účinku
protibakteriální
protituberkulózní (antituberkulotika)
protihoubové (antimykotika)
protiprvokové (antiprotozoika).
protivirové (antivirotika).
Primárně
baktericidní
Primárně
bakteriostatické
Betalaktamy
Tetracykliny
Aminoglykosidy
Makrolidy
Glykopeptidy
Linkosamidy
Fluorochinolony
Chloramfenikol
Některá
antituberkulotika
sulfonamidy
Některá
antituberkulotika
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
15
• Podle místa svého účinku:
 celková (systémová)
 místní (lokální)
•



Podle spektra mikrobiálních druhů, na které antimikrobiální látky působí:
úzké
střední
široké spektrum účinku
•




Mechanismy účinku
inhibice syntézy buněčné stěny (př. peniciliny)
porušení plazmatické membrány (př. některá antimykotika)
inhibice syntézy bakteriálních bílkovin (př. tetracykliny, erytromycin aj.)
inhibice syntézy nukleových kyselin (př.acyklovir, chinolony, metronidazol
aj.)
 blokování některých specifických metabolických reakcí (př. sulfonamidy)
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
16
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
17
Stručný přehled antibiotik a chemoterapeutik
Peniciliny
Sulfonamidy
Cefalosporiny
Nitroimidazoly
Ostatní betalaktamy
Chinolony
Tetracykliny
Nitrofurany
Glycylcykliny (tigecyklin)
Polypeptidy
Amfenikoly
Ansamiciny (rifampicin, rifabutin)
Makrolidy, azalidy
Glykopeptidy
Linkosamidy
Jiná
Ketolidy (telitromycin)
Streptograminy
(Quinupristin/dalfopristin)
antituberkulotika
Oxazolidinony (linezolid)
antimykotika
aminoglykosidy
antivirotika
antiparazitika
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
18
Nežádoucí účinky - toxické
 neurotoxické (poruchy stato – akustického nervu, zrakového nervu,
centrální nervové soustavy, psychické poruchy, poškození periferních
nervů)
 hepatototoxické
 nefrotoxické
 hematotoxické
 gastrotoxické (zvracení, průjmy)
 zánět žil po intravenózní aplikaci, bolestivé zduření po nitrosvalovém
podání
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
19
Nežádoucí účinky - alergické
•
•
banální typu kopřivky, ale i život ohrožující, např. anafylaktický šok
Podle rychlosti rozvoje můžeme alergické reakce dělit na:
 bezprostřední (do 2 hodin po aplikaci): kopřivka, astmatický záchvat,
angioneurotický edém, anafylaktický šok)
 urychlené (za 2-24 hodin po aplikaci): kopřivka, svědění, ztížené dýchání
 pozdní (za 24 hodin a déle): bolesti a otoky kloubů s horečkou, exantém,
poškození menších arterií ve vnitřních orgánech aj.
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
20
Nežádoucí účinky - biologické
Zásah do mikrobiální rovnováhy jednotlivých orgánových systémů
 Potlačení citlivé mikrobiální populace exogenními nebo endogenními
mikroby rezistentními na použité antimikrobiální léčivo (př. přemnožení
kvasinek v dutině ústní a jícnu, v pochvě a následným zánětem, těžký zánět
sliznice tlustého střeva způsobený toxinem přemnožené rezistentní bakterie
Clostridium difficile zaplavení organismu toxiny uvolněnými z velkého
množství poškozených bakterií
 snížení tvorby vitaminů B a K střevními bakteriemi, vymýcenými
antimikrobiální léčbou
 ovlivnění imunitních reakcí makroorganismu (rychlá eliminace infekčního
agens-nedostatečná stimulace imunitního systému aj.)
 změna klinického obrazu léčeného infekčního onemocnění (nerozvinou
se typické klinické příznaky, zamaskování infekce u náhlých příhod břišních)
 znesnadnění nebo znemožnění mikrobiologické diagnózy, je-li
antimikrobiální léčivo podáno před odebráním biologického materiálu
k mikrobiologickému vyšetření
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
21
Rezistence na antimikrobní látky
= schopnost mikroorganismů odolávat účinku antimikrobiálních látek


•
•
podmíněná geneticky (celá populace určitého bakteriálního druhu)
získaná během života ( pod vlivem podávaného antibiotika)
mutace nukleové kyseliny
přenos genetického materiálu z rezistentní buňky na buňku dosud citlivou
•Rezistence stále stoupá
•Přímo úměrná spotřebě antibiotik
•Problém v nemocnicích, ale i v komunitě
•Souvisí i s nadužíváním antibiotik v zemědělství
(snížení nemocnosti-zvýšení přírůstků)
•Rezistence se zvyšuje rychleji, než výzkum stačí připravit nové typy
antimikrobiálních látek.
•Jsou obavy z toho, že se mohou objevit kmeny bakterií rezistentní ke všem
dosud užívaným antimikrobiálním léčivům.
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
22
Historie medicíny aneb od kořínku ke kořínku
(zveřejněno na stránkách Světové zdravotnické organizace)
•
•
•
•
•
•
•
2000 př. n. l. – Je ti zle? Sněz tenhle kořínek.
1000 n. l. – Kořínky jsou pohanské. Musíš odříkat tuhle modlitbu!
1850 – Modlitby jsou předsudek. Vypij tenhle lektvar.
1920 – Lektvary jsou šarlatánství. Vezmi si tuhle pilulku.
1945 – Tahle pilulka nezabírá. Vezmi si penicilin!
1955 – Ejhle! Bakterie zmutovaly. Vezmi si tetracyklin!
1960-1999 – Devětatřicet dalších „ejhle!“…Vezmi si tohle opravdu
silné
•
antibiotikum!
• 2000 – Bakterie vyhrály. Je ti zle? Sněz tenhle kořínek.
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
23
Zásady racionální antibiotické terapie
 podávat ATB zejména u akutních bakteriálních infekcí, nepodávat ATB u
viróz (správná diagnóza, mít přehled o infekčních agens přicházejících
v dané situaci v úvahu)
 ATB podávat pokud možno cíleně – znát vyvolávající agens, jeho citlivost
na ATB
 před zahájením léčby odebrat materiál na mikrobiologické vyšetření
 zbytečně nestřídat ATB, čekat na efekt
 při změně antibiotika volit látku z jiné skupiny
 nepoddávkovávat, dodržovat dávkovací intervaly
 brát v úvahu závažnost infekce; nákladné přípravky nejnovějších generací
antibiotik by měly zůstat jako rezervní pro skutečně závažné případy
 brát v úvahu nežádoucí účinky ATB a ostatní diagnózy pacienta (věk,
gravidita, onemocnění ledvin, jater, alergie…)
 volit takové ATB a takový způsob podání, aby ATB v místě infekce dosáhlo
dostačující koncentrace
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
24
Přehled nejvýznamnějších rezistentních bakterií
 MRSA, MRSCN
 Produkce betalaktamáz (ESBL, ampC, MBL, NDMBL… ) u
gramnegat. tyčinek
 Streptococcus pneumoniae rezistentní k penicilinu
 Streptococcus pyogenes rezistentní k makrolidům
 Vankomycin rezistentní stafylokoky
 Rezistentní pseudomonády aj. gramnegativní nefermentující tyčinky
 E.coli rezistentní k aminopenicilinům, k chinolonům
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
25
MRSA, MRSCN
Staphylococcus aureus – pestrý klinický obraz stafylokokových infekcí:
 U 1/3 lidí žije na kůži, na sliznici bez potíží
 Hnisavé infekce kůže a podkoží, kostí, vnitř.orgánů, sepse
 Infekce spojené s působením toxinů (puchýřnatá kožní onemocnění,
syndrom toxického šoku, enterokolitida)
 Intoxikace (stafylokoková enterotoxikóza)
• Vznik MRSA: : příjetím genu mecA - kóduje modifikaci proteinu PBP
2a (peniciliny vázající protien=enzymy účastnící se syntézy buněčné
stěny) - rezistence na všechna betalaktamová ATB, často i na řadu
dalších ATB
• Dělení MRSA: na základě epidemiologických a genetických
charakteristik na nemocniční (hospital-acquired, HA-MRSA) a
komunitní (community-associated, CA-MRSA).
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
26
První izolace a význam MRSA ve světě
• Výskyt MRSA poprvé popsán ve Velké Británii u nemocničních
pacientů (kmen rezistentní k penicilinu, se sníženou citlivostí k
semisyntetickým betalaktamovým antibiotikům).
• Celosvětově rychlé rozšíření zejména v 80. a 90. letech 20. století
•
Jejich epidemiologický význam stále stoupá.
• V České republice jsou nemocniční MRSA evidovány od roku 2001,
kdy jich bylo hlášeno 6 %, v roce 2005 to bylo už více než
dvojnásobek (13 %).
• V některých evropských zemích je prevalence tohoto patogena ještě
vyšší (např. v Irsku a Itálii činila v roce 2006 až 40 %).
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
27
•



Přenos MRSA:
ruce personálu
vyšetřovací pomůcky (bronchoskopy, manžety)
není vyloučen přenos vzduchem (silná bakteriální nálož) klimatizace
• Léčba infekcí způsobených MRSA:
Vzhledem k časté rezistenci těchto baktérií k
celé řadě antimikrobiálních látek obtížná.
• Eradikace nosičství:
 nepravděpodobné z hlediska dlouhodobé účinnosti
 částečná a časově omezená eliminace (pouze před rizikovou
procedurou)
 neléčit kolonizaci
 dodržování hygienicko-epidemiologického režimu
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
28
MRSA u zvířat
 Od roku 2005 začal být výskyt MRSA popisován i u zvířat.
 První záchyty byly ale znamenány podstatně dříve.
 V současnosti jsou tyto kmeny ve veterinární medicíně intenzivně
sledovány
 Kolonizovaná, případně infikovaná zvířata se mohou snadno
uplatňovat při šíření kmenů MRSA nejen na ošetřující personál, ale
u potravinových zvířat i na suroviny určené k dalšímu zpracování a
konzumaci.
 Z hospodářských zvířat byl výskyt MRSA popsán u skotu, koní a
drůbeže, ale především u prasat.
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
29

U společenských zvířat byl výskyt MRSA popsán u psů a koček a
také u některých exotických zvířat.
 V České republice byl výskyt MRSA u zvířat poprvé popsán u selete
v roce 2005
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
30
Produkce betalaktamáz (BL)
• beta-laktamáza - enzym hydrolyzující beta-laktamový kruh
betalaktamových antibiotik - ztráta schopnosti antibiotika vázat se na
PBP (penicilin binding proteins)
 penicilinázy
 cefalosporinázy



•
širokospektré-beta-laktamázy (ESBL-extended spectrum BL)
beta-laktamázy AmpC
metalobetalaktamázy
produkovány gramnagativními tyčinkami (např. Klebsiella
pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Escherichia coli, Proteus mirabilis
(Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Serratia marcescens)
• BL širšího spektra:
• rezistentní k většině betalaktamových antibiotik a k mnohým dalším
aTB (fluorochinolonY, aminoglykosidy) – dle druhu BL
• rezistence k dezinfekčním prostředkům
• schopnost rychle se šířit (zejména při vysokém selekčním tlaku ATB
• rutinní metody vyhledávání v mikrobiol. laboratoři
uspořádání ATB disků
chromogenní půdy
ZDZ-1
Antimikrobní terapie
32