Obecná farmakologie

PŘEHLED
OBECNÉ FARMAKOLOGIE
s příklady jejího uplatnění
v praxi
PharmDr. Dalibor Černý, Ph.D.
Farmakologický ústav 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy
www.cdfarmacka.unas.cz
Struktura přednášky
• Úvod
• Farmakokinetika
– Absorbce
– Distribuce
– Eliminace
• Metabolismus
• Exkrece
• Farmakodynamika
– Mechanismy účinku
– Kvantitativní aspekty účinku
– Interakce
– Nežádoucí účinky
farmakokinetická
fáze
farmaceutická
fáze
desagregace
desintegrace
disoluce
farmaceut.
dostupnost
absorpce
distribuce
eliminace
biologická
dostupnost
farmakodynamická
fáze
léčivo-receptor
biologický
účinek
OBECNÁ FARMAKOLOGIE
FARMAKODYNAMIKA (FD)
• nauka o mechanismu působení látek v organismu
• studuje účinky léčiv a jejich mechanismy v závislosti na dávce
a cestě vstupu do organismu
•
- „co dělá léčivo v organismu“
FARMAKOKINETIKA (FK)
•
se zabývá studiem osudu léčiv v organismu, zaměřeným na
časový průběh koncentrací léčiv a jejich metabolitů v
biologických tekutinách a tkáních po podání
• popisuje farmakokinetické děje (absorpci,distribuci a
eliminaci) a jejich využití pro predikci účinku a bezpečnosti
farmakoterapie
• - „co dělá organismus s léčivem“
FARMAKOKINETIKA
PŘEHLED
POHYB LÉČIV V ORGANISMU
LÉČIVO
RESORPCE
biologická dostupnost
DISTRIBUCE
distribuční objem
ELIMINACE
clearance
FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY
biologická dostupnost
- F (%)
rychlostní konstanta absorpce, eliminace - ka (hod-1), ke (hod-1)
max. plazmatická koncentrace
- cmax (mg/l)
vazba na plazmatické bílkoviny - fb (%)
distribuční objem
- Vd (l/kg)
clearance celková
- CL (ml.min-1.kg-1)
clearance non-renální
-
biologický poločas
-
CLNR (%)
t1/2 (h)
plocha pod křivkou plazmatických koncentrací léčiva (area under
the curve)
- AUC (mg/l/hod)
• Systém „ADME“ (vychází z anglických názvů pro absorpce, distribuce,
metabolismus a exkrece  FK)
Obecné zákonitosti pohybu léčiva v lidském těle
• Fyzikálně - chemické vlastnosti léčiva
– rozpustnost ve vodě
– rozpustnost v tucích hodnocená pomocí
rozdělovacího koeficientu mezi lipoidní a vodní fázi
– acidobazické vlastnosti (stupeň disociace pKa - slabých kyselin a zásad)
• Hendersohn-Hasselbalchova rovnice
– molekulová hmotnost, tvar molekuly
• Prostup léčiva biologickými membránami
• Vazba léčiva
– specifická - na receptory  FD
– nespecifická (inertní):
• na plazmatické bílkoviny  transport
– reverzibilní
– dynamická
– kompetitivní
• na krevní buňky  transport i depo (např. metotrexát v ery)
• ve tkáních  depo
Transport látek přes biomembrány
•
prostup BM je děje 4
hlavními způsoby:
» difůze přes lipidy
» difůze vodními póry 0,4nm
» spojení s
transmembránovým
přenašečovým proteinem
» endocytózou – fago/pino-
•
Ovlivněn:
– rozpustností a difůzí přes
lipidy
– pH, ionizace
– vazbou na přenašeč carierový transport
– vazbou na plazmatické
bílkoviny
Absorpce
- charakterizována
rychlostí, kterou léčivo
opouští místo aplikace
a rozsahem celého
děje
- stejně tak pro ní platí
biologický poločas
- záleží na:
místě podání
aplikační cestě
rozpustnosti léčiva
koncentraci léčiva
prokrvení a
velikosti resorpční
plochy
fyz-che faktorech
Přívodní cesty do organismu – ne-injekční
• GITem – nejčastější – orální, perorální, perrektální
– Dutina ústní - vysoce lipofilní látky – NG
– Žaludek – poločas propulze 30 min., kyselá lč, (ion trapping)
– Tenké střevo – plocha 200m2, basická lč, ale i ostatní
– Konečník – 2/3 lč obchází játra, lok. a GIT dráždící lč
Rizika: motilita, interakce s potravou, rozklad lč
• Inhalační – 50-100m2, hnací silou je rozdíl parc.tlaků mezi
alveolem a krví, částice pod 1 m do alveolu, nad 10 m pouze
do bronchiolu
• Topické se systémovou absorbcí – kožní (transdermální) a
slizniční (lososí kalcitonin, nikotin) – dnes použití už nejen pro
vysoce lipofilní látky
Přívodní cesty do organismu injekcí I.
Intravenózní – léčivo musí být ve formě vodných roztoků, popř. emulze
olejů typ o/v (injekce a infuze)
+ Výhody – lze podat i dráždivé látky (aplikace nepůsobí bolest, cévní
stěny jsou relativně necitlivé), rychlý nástup účinku;
- Nevýhody – nedají se podat suspenze, emulze s velikosti kapének nad
0,5μm, léčiva srážející krevní složky či hemolyzující erytrocyty, látky
vychytávající fyziologické ionty (tetracyklin)
- riziko infekce při dlouhodobě zavedené kanyle (né déle než 4 dny);
Subkutánní – aplikuje se 1-5 ml roztoku, suspenze či emulze
+ Výhody – resorpce léčivé látky je konstantní a pomalá, může být
modifikována (např. rozpustností LL, přídavkem
vasokonstrikční/vasodilatační látky eventuálně proteolytické přísady,
která zvětší povrch podkoží); nenáročnost aplikace i pacientem laikem;
- Nevýhody - absorpce je pomalejší než u i.v. a nitrosvalového podání,
nemožnost podat dráždivá léčiva či bolestivost při aplikaci některých
léčiv – možnost vzniku místních komplikací – zánět, nekróza, infekce;
Přívodní cesty do organismu injekcí II.
Intramuskulární - toto podání tvoří cca 70 % všech injekcí, musí být
izotonické a izoacidní (jinak nebezpečí nekrózy tkáně), rychlost
absorbce závisí na použitém vehikulu (vodné injekce jsou rychle a
olejové injekce pomalu vstřebatelné) a na typu svalu a stavu jeho
prokrvení;
+ Výhody - léčivo lze aplikovat v roztocích, suspenzích i emulzích a to
jak ve vodném i olejovém vehikulu; podání výhodné tehdy, kdy je
potřeba dosáhnout rychle nástupu účinku, ale je nebezpečné i.v.
podání – např. adrenalin při anafylaktickém šoku;
+ dále řešení v případě, kdy aplikace i.v. je nemožná z důvodu
agresivity pacienta nebo při epileptickém záchvatu;
- Nevýhody – o něco pomalejší nástup účinku než u i.v. podání,
nemožnost podat dráždivá léčiva či bolestivost při aplikaci některých
léčiv – možnost vzniku místních komplikací – zánět, nekróza,
infekce;
Přívodní cesty do organismu injekcí III.
Intraarteriální (tzv. „za srdce“) – používá se omezeně, výhradně k
dosažení specifického účinku jen v určité tkání či orgánu (např.
diagnostické látky při angiografii nebo cytostatika), smí ji provádět
pouze zkušený lékař, při neopatrnosti může dojít k ruptuře arterie a
tepennému krvácení;
Intrathekální – provádí se v oblasti cauda equina, používá se k vyvolání
rychlého účinku na úrovni mozkových buněk a cerebrospinální osy
(např. míšní anestézie, akutní infekce CNS), smí ji rovněž provádět
pouze zkušený lékař;
Intraartikulární - podání léčiva do kloubní štěrbiny při onemocnění
daného kloubu;
Intraperitoneální – podání léčiva do dutiny břišní skrz peritoneum,
vstřebání je srovnatelné s i.v. aplikací, ale hlavní využití má u zvířat,
kde je objem dutiny břišní srovnatelný s aplikovaným množství léčiva,
v humánní medicíně se používá výjimečně jen při aplikaci antibiotik při
těžkých peritonitidách;
Intraosseální – podání léčiva do kosti (tuberositas tibie nebo další místa),
používá se výjimečně, v život ohrožujících stavech, kdy se nedaří
zajistit i.v. přístup po dvou pokusech
Biologická dostupnost I.
• udává rozsah, ve kterém LČ dosáhne systémové cirkulace a místa
svého účinku
Absolutní - určuje podíl (frakce) z dávky (D) podaného léčiva, který se
vstřebá a dosáhne systémového krevního oběhu po podání určitou
aplikační cestou
F (%) = (AUC extravaskulární / AUC i.v.) x 100
(AUC= Area Under the Curve)
Vliv presystémové eliminace - podíl first-pass efektu
First-pass metabolismus = inaktivace před vstupem do systémové
cirkulace
lumen střevní
insuliny/benzylpenicillin
stěna střevní
tyramin/salbutamol
játra
betalytika - metipranolol, verapamil, lidokain
Vliv patologických stavů
Vliv potravy
koncentrace
Metoprolol farmakokinetický profil – srovnání podání
tablet od 2 různých výrobců a i.v. podání
400
300
200
100
0
0
6 12 18 24 30 36
čas (h)
Biologická dostupnost II.
• Relativní – poměrná veličina vztažená k absolutní
biologické dostupnosti při porovnání testovaného a
referenčního LP
- porovnání dvou přípravků různých výrobců
• Bioekvivalence
= biologická ekvivalence - označuje skutečnost, že
po podání stejných dávek léčiva ve dvou lékových
formách není v míře i rychlosti biologické
dostupnosti aktivní formy léčiva větší rozdíl než
(nejčastěji tolerovaných) ± 20%
• Je-li relativní biologická dostupnost léčiva = 1 (100%),
jsou testovaná a referenční léková forma ideálně
bioekvivalentní (v ČR u generik rozptyl 80 – 125 %)
Distribuce
= přesun léčiva ze systémové cirkulace do tkání či
tělesných tekutin
• rychlost závisí na:
– Permeabilitě kapilár – „bulk flow“, gradient = TK - Tonk
– Vazbě na plazmatické bílkoviny – viz dále
– Lokálních rozdílech pH – lč se přednostně distribuuje
tam, kde se může ionizovat
– Průtoku krve tkáněmi – nejvíce plíce a ledviny,
nejméně kůže a tuková tkáň
– Rozpustnosti ve vodě/tucích
– Propustnosti specifických fyziologických tkáňových
bariér – viz dále
VAZBA NA PLAZMATICKÉ BÍLKOVINY
(fb %)
•
Tvorba komplexu: L + P ↔ LP (vazba je reverzibilní)
•
•
Je-li molekula volného lč „spotřebována“, okamžitě se uvolní jiná z plasmatické
bílkoviny - rovnováha
Vazba na P je kompetitivní: vytěsňování z vazby – kinetické interakce
–některá LČ mohou ovlivnit vazbu a účinek jiných LČ tím, že je vytěsní z vazby
na albumin, takže vázaná zůstává jen malá část léčiva a zvýší se tak jeho volná,
účinná koncentrace – význam hlavně u léčiv s vazností nad 90%
•
Pouze nevázaná - volná frakce léčiva může:
a) prostoupit stěnou kapilár
b) být metabolizováno a vyloučeno
•
c) se vázat na receptor a vyvolat farmakodynamický efekt
Množství léčiva, které je vázáno na proteiny závisí na:
– volné koncentraci léčiva
– afinitě k vazebným místům
– koncentraci proteinu = proteinémie
Proteiny plazmy, které váží léčiva:
•Albumin je nejdůležitější transportní protein z kvalitativního (váže
nejvíce léčiv s různou strukturou) i kvantitativního hlediska (50% celkové
bílkoviny).
… váže k sobě:
- převážně anionty: velké množství kyselých L (např. warfarin, NSA,
sulfonamidy, ceftriaxon, aj.)
- endogenní látky (bilirubin, žlučové a mastné kyseliny)
- malé množství bazických L (karbamazepin, verapamil, lidokain,
alprenolol, propranolol, tricyklická antidepresiva, chinidin)
Glykoproteiny (alfa1-kyselý GP) se váží hlavně báze – tvoří se ve
zvýšené míře při stresu !!!
•Lipoproteiny lipofilní (neutrální) L a látky (cyklosporin A, steroidy,
vitamíny)
Vysoká vazba na bílkoviny plazmy !
•obvykle omezuje distribuci léčiva extravaskulárně, snižuje intenzitu
učinku a oddaluje nástup účinku léčiva či omezuje i rychlost eliminace v
ledvinách, ale záleží ovšem především na poměru mezi vazbou v
plazmě a ve tkáních
Ve vazbě na transportní proteiny jsou mezi
léčivy značné rozdíly:
léčivo
kofein
teofylin
digoxin
gentamycin
fenytoin
diazepam
warfarin
% vázaného léčiva
10
15
23
50
87
96
>99
Fyziologické bariéry distribuce
• Hematoencefalická b. – endoteliální buňky kapilár jsou spojeny
zonulami occludentes („tight junctions“), na ně navazují podocyty
(výběžky astrocytů) – fyziologické výjimky - area postrema a
eminentia mediana
• Hematolikvorová b. – tight junctions jsou mezi buňkami plexus
choroideus, který zajišťuje tvoru likvoru
• Likvoroencefalická b. – je zde výstelka z ependymálních buněk,
ale nejsou zde tight junctions, takže složení likvoru a ECT mozku je
stejné
• Placentární b. – choriové klky plodu spojeny s decidua basalis
matky, povrch klků tvoří trofoblasty, které mají 2 části –
cytotrofoblast a syntitiotrofoblast – soubuní – vlastní bariéra
• Hematotestikulární b. – Sertoli-Sertoli cell tight junctions
DISTRIBUČNÍ OBJEM
(Vd - l/kg celkové tělesné váhy)
Distribuční objem = hypotetický objem, ve kterém by se muselo léčivo
homogenně distribuovat, aby bylo dosaženo stejné koncentrace léčiva jako v
krvi (v plazmě).
•
Nejde o skutečný objem ale o vztah mezi celkovým množstvím léčiva v organismu
a jeho koncentrací v krvi (plazmě).
Vd =
množství léčiva v organizmu
koncentrace v krvi (plazmě)
pojem určený vztahem mezi podanou dávkou (D) farmaka a jeho koncentrací v krvi (c) - při i.v.:
Vd = D / c
Klinický význam
-
jeho velká hodnota určuje potřebu podat na zahájení léčby nárazovou dávku
- D = Vd x cterapeutická
-
jeho malá hodnota určuje potřebu „titrovat“ dávkování, protože malý Vd se rychle naplní
velká hodnota – nelze L eliminovat hemodialýzou nebo hemoperfúzí
-
Odhad množství léčiva v těle = Vd x caktuální
Objemy tělesné vody u 70 kg člověka
Kompartment
Objem
(l/kg tělesné
hmotnosti)
Plazma
0,04
Krev
0,08
Extracelulární
voda
0,2
Celková
tělesná voda
0,6
Tuk
0,2-0,35
Vd 0,6 l/kg .. distribuce z krve do ECT i ICT
(metotrexát)
Vd 0,1-0,3 l/kg … distribuce z krve do ECT
(gentamicin a jiná polárnější léčiva)
Vd 0,05 l/kg …. léčivo zůstává intravaskulárně
(heparin, dextran)
Vd >>0,6 l/kg … distribuce z krve do ECT i ICT
+ vysoké koncentrace ve tkáních (amiodaron
300 l/kg)
Příklad 1
Vypočítejte u 80 kg člověka celkový distribuční objem
na kg hmotnosti, jestliže dávka podaného léčiva byla
1 g a nalezená koncentrace v plazmě je 25 μg/ml.
•
•
•
•
25 mg/ml
40 l/kg
40000 ml/kg
0,5 l/kg
Řešení
……jediný problém je s převodem jednotek ……
Vd = 1 000 000 ug/ 25 ug/ml = 40 000 ml aneb 40 l
Přepočteno na 80 kg „živé váhy“ = 40l / 80 kg = 0,5 l/kg
Redistribuce
• ukončení účinku LČ obvykle jeho eliminací, ale může být
také výsledkem redistribuce léčiva z místa jeho účinku
do jiných tkání nebo na jiná místa
• důležitý faktor pro ukončení účinku vysoce
liposolubilních látek působících na CNS, a to zejména při
jejich i.v. podání
ELIMINACE:
• METABOLICKÁ (biotransformací)
nejčastěji v játrech
INDUKCE/INHIBICE ENZYMŮ
monoxygenázy - cytochrom P450
(CYP2D6 aj)
GENETICKÝ POLYMORFIZMUS
VYLUČOVÁNÍM (EXKRECÍ)
ledvinami
téměř 100% nezměněné např.
digoxin, gentamycin
játry - GIT
Metabolizmus - biotransformace
• některá LČ se v organismu nemění a vylučují se v nezměněné formě
– lithium, penicilin G, gentamicin, ampicilin, metformin aj.
= souhrn biochemických reakcí pracující na principu zvyšování
polarity lč, kterými jsou endogenní a exogenní látky
přeměňovány na metabolity s větší rozpustností ve vodě
Cílem: zbavit tělo zplodin vlastního metabolismu a xenobiotik
– Endogenní látky – transfer vodíku s vysokou substrátovou specifitou
– Xenobiotika – inzerce kyslíku s nízkou substrátovou specifitou
Kde: nespecifickými enzymy navázané v hladkém endoplazmatickém
retikulu (mikrozomech) nebo v mitochondriích v:
– játrech (většina léčiv)
– ledvinách,
– krevní plazmě (hydrolýza suxamethonia plazmatickou cholinesterázou)
– plicích (prostanoidy, angiotenzin)
– střevě (salbutamol, částečně cyklosporin A) aj.
Jak: hlavní typy enzymatických přeměn - oxidace, redukce, hydrolýzy,
methylace, demethylace, konjugace, acetylace
Praktický význam biotransformace
= Bioinaktivace (detoxifikace, detoxikace)
– vznikají metabolity s vyšší rozpustností ve vodě, které
se nemohou reabsorbovat  z těla se vylučují
(exkretují)
• např. lokální anestetika, fenothiaziny
• Bioaktivace:
– přeměna neúčinného proléčiva (prodrug) na látku
účinnou
• enalapril  enalaprilát
• levodopa  dopamin
• azathioprin  merkaptopurin
• kodein a heroin  morfin
– přeměna aktivní látky na aktivní metabolit
• prodloužení účinku: diazepam  nordiazepam
• toxicita: cyklofosfamid  akrolein (hemoragická
cystitida), paracetamol  oxidace (hepatotoxicita)
Biotransformace má většinou 2 fáze
LČ ► ► ► Metabolit ► ► ► Konjugát ► Exkrece
I. fáze
II. fáze
Reakce I. fáze – zavádění hydrofilních skupin -OH,
-NH2, -COOH - oxidace, redukce, hydrolýza např. díky
cytochromu P450
Reakce II. fáze – spojení hydrofilizované molekuly lč s
endogenní molekulou např. AK, cukry atd…
katalyzované transferázami
-
konjugační činidla: kys. glukuronová, sulfát, glutathion,
methionin, acetát, AMK (glycin) aj.
Reakce I. fáze
• Oxidativní procesy – dominuje CYP450 systém
– hydroxylace, O-dealkylace, O-deaminace, N-oxidace,
oxidace alifatických alkoholů
• Reduktivní procesy – reduktáty hl. v plasmě a ER
– Azo, nitro-, keto-redukce, redukční dehalogenace
• Hydrolytické procesy – hydrolázy, esterázy
– Štěpení esterové vazby
– Štěpení vazby C-N (amidy, karbamáty, hydrazidy)
– Hydrolytická dehalogenace
Monooxygenázový systém se
smíšenou funkcí: cytochrom P450
léčivo
metabolit =léčivo + O
O2
microsome
NADPH
H+
NADP+
voda
Monooxygenázový systém CYP-450
CYTOCHROM P450 (CYP) - metabolizuje více jak 3/4 LČ
- autooxidabilní hemoprotein spojený se specifickou NADPH
reduktázou (flavoprotein) jako zdrojem e- v prostředí
fosfatidylcholinu
- lokalizovaný na hl. endoplazmatickém retikulu
- mechanismus oxidace LČ na cytochromu P450
NADPH + H+ + O2 + R-H
 NADP+ + H20 + R-OH
- významné především CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19 aj. - obvykle polymorfní
Jiné (nemikrozomální) reakce I. fáze:
hydrolýza esterázami v plazmě (suxamethonium -cholinesteráza)
Alkohol- a aldehyd- dehydrogenázy v cytozolu jater (etanol)
monoaminoxidáza v mitochondriích (tyramin, noradrenalin,
dopamin, aminy)
xantin oxidáza (6-merkaptopurin, KM)
speciální případy enzymů pro určitá léčiva (tyrozin hydroxyláza,
dopa-dekarboxyláza)
Reakce II. fáze
• Glukuronidace – nejčastější, nevysytitelná, EHC
– UDP-glukuronyltransferáza, kofaktor: kys.glukuronová
• Sulfatace - sulfotransferázy, kofaktor: PAPS
(fosfoadenosylfosfosulfát)
• N-acetylace – N-acetyltransferáza, kofaktor: acetylkoenzym
A, rychlí a pomalí acetylátoři
• Metylace – metyltransferázy, kofaktor: S-adenosylmethionin
(aktivovaný methionin)
• Glutathionová konjugace = tvorba merkapturonátu
– Glutathiontransferáza, kofaktor: glutathion
• Thiokyanátová syntéza – rhodanáza, kofaktor: cystein
• Aminokyselinová konjugace – acyltransferázy, kofaktory:
glycin, glutamin
Mikrozomální reakce II. fáze:
Konjugace léčiva nebo jeho metabolitu z I. fáze s molekulou
endogenní látky:
• -OH, -SH, -COOH, -CONH s UDP-kys. glukuronovou glukuronidy
(morfin, bilirubin …) CAVE!! enterohepatální oběh
• -OH se sulfátem - sulfáty (paracetamol)
• -NH2, -CONH2, aminokyseliny, …s acetylem - acetylované deriváty
(sulfonamidy)
• -halogen, -nitráty, epoxidy, sulfáty … glutationem - konjugáty s
glutathionem
Všechny jsou více rozpustné ve vodě než léčivo nebo
metabolit I. fáze - dobře se vylučují ledvinami a stolicí.
Faktory ovlivňující biotransfomaci
(interindividuální variabilita)
Věk
Genetické faktory a mezirasové rozdíly
Mezidruhové rozdíly – člověk vs. zvíře
Nemoc, orgánové poškození
Pohlaví
Výživa a prostředí (kouření cigaret, mikroflóra...)
Enzymatická indukce nebo inhibice
Věk
• velmi mladí nebo velmi staří pacienti metabolizují léčiva s menší rychlostí
- třeba pamatovat při dávkování
• ve stáří
– klesá celkové množství cytochromu P-450
– klesá aktivita NADPH-cytochrom reduktázy
– dochází k postupnému úbytku hladkého endoplazmatického retikula, kde
jsou biotransf. enzymy lokalizovány
– Např. diazepam - prodlužuje se biol. poločas (mikrozom. enzymy)
– Klesá průtok krve játry
• novorozenci, zvl. nedonošení
– jaterní mikrosomální oxidáza, glukuronyltransferáza, plazmatická
esteráza mají nižší aktivitu - do cca 8 týdnů života
– relativně nižší schopnost konjugace - jádrový ikterus - léky vytěsňují
bilirubin z vazby na albuminu - šedý syndrom (grey baby) chloramfenikol
– pomalu se konjuguje morfin - ne matce při porodu - u novorozence
dlouhý biologický poločas
Genetické rozdíly
• 1/ individuální citlivost vůči xenobiotikům
• 2/ vznik různých onemocnění vyvolaných farmaky
– isoniazid (antituberkulotikum)
• acetyl CoA, acetyltransferasa
• pomalí a rychlí acetylátoři - biotransformace isoniazidu - neuropatie
častější u pomalých, hepatotoxicita u rychlých
– suxamethonium (krátce působící myorelaxans)
• inaktivuje se plazmatickou cholinesterázou - v 1/3000 případů je defekt
a neuromuskul. blok trvá hodiny
• rasové rozdíly: Číňané po alkoholu - více acetaldehydu - více palpitací
a flushing, citlivější na kardiovask. efekty propranololu,
• pomalí acetylátoři cca 50% u bělochů, méně u asijců a Eskymáků
Nemoc, orgánové poškození
– onemocnění jater,
steatosa,
alkoholická hepatitida,
cirhóza
– onemocnění ovlivňující průtok krve játry
(cirhóza)
– onemocnění ledvin
– dialýza
Vliv pohlaví
• samci potkanů metabolizují některé látky 2x - 3x
rychleji
– morfin, kodein, meprobamat, methadon, pethidin
- estrogeny dodané samcům a testosteron
dodaný samicím rozdíly vyrovnají
• nalezeny „sex-specifické“ izoformy P-450
Vliv výživy
• lipidy:
– estery cholesterolu, triglyceridy, cholesterol, mastné kyseliny a
fosfolipidy se účastní tvorby membrán, na kterých jsou enzymy vázány
– dieta bez tuků - pokles aktivity P-450 – vliv vitamínu E
• proteiny:
– snížený přísun proteinů - snížení aktivity oxidačních enzymů pomalejší odbourávání xenobiotik - pozorováno u alkoholiků,
narkomanů, depresivních pacientů
• hladovění (dlouhodobější) - mění aktivitu mikrosom. monooxygenáz snížení hydroxylace hexobarbitalu a pentobarbitalu, snížení aktivity
glukuronové konjugace
Enzymová indukce
Induktory:
• Léčiva (viz následující přehled)
• přírodní látky (třezalka tečkovaná CYP 3A4)
• toxické látky (karcinogeny v cigaretovém kouři, pečeném masu)
– Autoindukce – snižování intenzity a zkracování doby
účinku vlastního induktoru
– Heteroindukce – při současném podání 2 a více léčiv:
Důsledky:
• snížení účinků léčiv, (většinou)  návyk
• zvýšené toxicitě (metabolity)
• zvýšenému účinku (pro-drug)
– Převážně systém CYP 450 – jeho izoenzymů
(specifické látky ovlivňují specifické isoformy)
- Dále systém P-glykoproteinu
Induktor
Léčiva se zrychleným
metabolismem
rifampicin
velké množství léčiv
karbamazepin
dexametazon
fenytoin
lanzoprazol
PPI, diazepam, klopidogrel
warfarin, tramadol, DHC, fluoxetin,
haloperidol
digoxin, teofylin, dexametazon
estradiol, mianserin, paracetamol
Zdroje: Interakce infopharm, Micromedex, Indiana University
Inhibice enzymů
• enzymové inhibitory inhibují biotransformační
enzymy  následkem je zpomalená metabolizace
substrátů daných enzymů
• např. sníží se rychlost syntézy cytochromu P-450
(specifické látky ovlivňují specifické isoformy)
• další účast p-glykoproteinu
• zvýšení účinků léčiv až zvýšené toxicitě
• Grapefruitová šťáva – inhibuje CYP 3A4 (CsA,
felodipin, verapamil ..)
Inhibitor
Léčiva se zpomaleným metabolismem
amiodaron
perorální antikoagulancia, kodein,
tramadol
chlorpromazin
SSRI, tramadol
fenytoin
fenytoin, diklofenak, warfarin
disulfiram
etanol, fenytoin, warfarin
makrolidy
statiny, verapamil
ethanol
methanol, etylenglykol
azolová AMK
cyklosporin a spoustu dalších léčiv..
Zdroje: Interakce infopharm, Micromedex, Indiana University
Rozdíly v rychlosti nástupu indukce a
inhibice???
• Indukce – rozvoj je pomalý a má pomalý doběh –
během dnů až týdnů
• Inhibice - rozvoj je okamžitý již po prvních dávkách
a krátce po vysazení poslední dávky dobíhá
Exkrece – vylučování
Význam transportních mechanismů –viz výše
• ledvinami
• játry
• plícemi
• slinami
• potem
• mlékem
• placentou
• LČ jsou z těla vylučována buď v nezměněné formě nebo jako
metabolity
• s výjimkou plic vylučují exkreční orgány polární sloučeniny
mnohem více než látky rozpustné v lipidech
• nejdůležitějším orgánem pro eliminace léčiv a jejich metabolitů
jsou ledviny
Renální exkrece
• Glomerulární filtrace – 120ml plasmy/min, hnací silou
je hydrostatický tlak
• Aktivní tubulární sekrece (z plasmy do tubulů) – 2
nezávislé aktivní sekreční systémy – pro organické
anionty(PEN, salicyláty) či kationty (morfin)
• Tubulární reabsorbce (z tubulů do plasmy)
– Pasívní – záleží na hydro/liposolubilitě lč a pH plasmy
– Aktivní – týká se endogenních substancí, které jsou
vráceny zpět do plasmy, u lč nevýznamná až na
výjimku – kyselina močová, má zde svůj přenašeč,
který lze inhibovat probenecidem (urikosurikum)
Faktory ovlivňující vylučování léčiva
ledvinami
• stav ledvin – funkce
• cirkulace
• onemocnění, věk
– léčivo, které je z velké části vylučováno do moči nemetalizované
a má vysokou hodnotu renální CL, se kumuluje v organizmu
nemocných se sníženou funkcí ledvin  prodloužení a zesílení
efektu léčiva  snížení rychlost dávkování ( dávky a/nebo
prodloužení dávkovacího intervalu)
– u starých pacientů -  průtoku krve ledvinami   GF  t1/2 u
léčiv vylučovaných GF (digoxin, vankomycin, sulfonamidy)
• acidobazické poměry
– při podání diuretik nebo úpravou pH moči lze urychlit
eliminaci některých látek v organismu při intoxikacích
- kyselé látky se vylučují lépe do alkalické moči
(metotrexát, barbituráty aj.) a naopak
Hepatální exkrece a EHC
• Látky menší než albumin dobře pronikají z jater do krve
• Jedná se téměř vždy o aktivní transport z hepatocytu
do ductus bilifer, žlučníku a stolice
• Žlučí možno vyloučit molekuly větší než s Mr = 300:
– Anionty
– kationty
– některé neionizované molekuly (digoxin)
– některé těžké kovy
• EHC (enterohepatální cirkulace)- významná pro šetření
s endogenními látkami (žlučové kyseliny), u léčiv se
někdy záměrně využívá jeho protrahovaného efektu
Enterohepatální cyklus
Liver
Drug
Bile formation
Bile
duct
Hydrolysis by
beta-glucuronidase
gall
bladder
Biotransformation;
glucuronides
Portal circulation
Gut
Ostatní druhy exkrece
• Plicní exkrece – prostou difuzí se vylučují plyny a
těkavé látky, u kterých záleží na depozici v těle –
plasma, celk. tělesná voda, tuková tkáň, rychlost je dána
ventilací plic a perfuzí
• Exkrece potem a slinami
– Sliny – hlavně hydrofilní léčiva, někdy pachuť
– Potem – lipofilní léčiva přes epitelové buňky
mazových žlázek (steroidní štěpy, alicin), hydrofilní
látky – difůze vodními póry - urea
• Exkrece do mateřského mléka – týká se hlavně
lipofilních léčiv, pH mléka 7-7,4, někdy i akt.
transport (ranitidin) – využití: abst.sy kojenců, léčba
CLEARANCE (CL ml/min/kg)
pojem určený vztahem mezi rychlostí eliminace farmaka a jeho
koncentrací v krvi
= Clearance = objem plazmy zcela očištěné od léčiva za jednotku času
-
•
•
•
•
CLtot celková (= ClR + CLNR)
CLR renální
CLH hepatální
CLNR nerenální (= Cltot - CLR)
• CL = F.D / AUC;
také
CL = rychlost eliminace / c
– D … dávka, F…biodostupnost
- Re …mg/h, mol/h
– AUC …. celková plocha pod křivkou - c.. koncentrace v krvi (plazmě, séru)
Pro 1-kompartmentový model platí:
• CL = Vd x Ke
Po úpravě rovnice: Vd = CL / Ke
– Vd … distribuční objem
– Ke .. eliminační konstanta
Jaterní clearance CLH
Q…průtok krve v. portae:1.5 L/min,
Q . Cin
JÁTRA
Q . Cout
Rychlost eliminace (extrakce) = Q. (Cin- Cout)
CLh= Rychlost eliminace / Cin = Q . (Cin- Cout)/ Cin
CL= Q . E (extrakční poměr)
Extrakční poměr (E)
E = (Cin- Cout) / Cin
A/ léčiva s vysokou jaterní extrakcí: Cout  0; E  1 (>0.7)
– po p.o. podání jsou extrahována játry, nejsou dostupná v systémovém
oběhu
– označujeme to jako vysoký efekt prvního průchodu játry (first-pass effect)
např. kalciové blokátory
– po proniknutí do systémového oběhu je eliminace játry limitována
průtokem krve játry (clearance = Q. 1 = Q)
– Snížení průtoku krve játry  F a Cpl  možnost intoxikace  změna
dávkování; např. při cirhóze, selhávání srdce, u starých pacientů
B/ léčiva s nízkou jaterní extrakcí: Cout  Cin ; E  0 (<0.3)
– malý efekt prvního průchodu
– dobrá biologická dostupnost
– po p.o. rychlost eliminace (poločas eliminace) citlivá na inhibici a indukci
metabolizmu
Renální clearance CLR
QR , C
LEDVINY
Vo, CU , MOČ
(Vo rychlost toku moči, l/h)
Rychlost eliminace (exkrece) = Vo. CU
CLR = Rychlost eliminace / C = Vo. CU/ C
Renální clearance CLR
Rychlost eliminace = V. CU
CLR = Rychlost eliminace / C = V. CU/ C
CLR . C = V . CU
Renální clearance léčiva je rychlost exkrece do moči vztažená na
koncentraci léčiva v krvi.
Renální clearance – mechanizmy:
CLR = gl. filtrace + tubulární sekrece - tubul. reabsorpce
GF  clearance kreatininu 80 - 120 ml/min = 1,33 – 2 ml/s
1/ CLR > clearance kreatininu ……filtrace + tubulární sekrece (např. peniciliny, tiazidová
diuretika, kys. močová – soutěž o transport)
2/ CLR < clearance kreatininu…….filtrace + tubulární reabsorpce (vliv pH moče)
3/ CLR  clearance kreatininu…….filtrace
Klinický význam clearance
rychlost dávkování = rychlost eliminace = CL . Css
1/ Celková CL určuje velikost ustálené koncentrace léčiva při kontinuálním nebo opakovaném
podávání léčiva (i.v. infuze a podávání per os):
i.v. infuze:
per os:
Css = rychlost infuze / CL
Css = F. D/ (τ . CL) = F.D/ (τ . Vd . kel );
τ = dávkovací interval
2/ Celková CL a cílová definovaná koncentrace v ustáleném stavu dovolí výpočet potřebné
rychlosti dávkování a udržovací dávku :
loading dose: LD=Vd . Css
a) i.v. infuze (mg/h) … rychlost dávkování …
rychlost kontinuální R = cSS,cílová . CL; (mg/h)
b) p.o. podání……udržovací dávka při opakovaném podání
UD = css,av x CL; UD = rychlost dávkování = F. D / τ
3/ při stavech s omezenou CL farmaka je nutno udržovací dávku upravovat (renální nebo
hepatální insuficience) - pojem additivní
– Farmaka s vysokým procentem CL REN obvykle vyžadují úpravu dávkování při renální
insuficienci
– Farmaka s vysokým procentem CL NR obvykle vyžadují úpravu dávkování při jaterní
insuficienci
Příklad 2
Jakou musíme podat saturační dávku, chceme-li
dosáhnou Css 14,4 mg/l a distribuční objem jedince
je 10 l?
•
•
•
•
14,4 mg
144 mg
1,44 mg
0,144 mg
Řešení
LD = Css . Vd
LD = 14,4 mg/l . 10 l
LD = 144 mg
Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací
(Area under the curve, AUC)
zde po i.v. podání
C = C0 . e- kel. t
dC/dt = - kel . C
dC = - kel .C.dt
Vd . dC = kel.Vd . C.dt
dN = kel.Vd . C.dt
dávka = kel.Vd . AUC
AUC = dávka / (Vd . kel)
AUC je integrál v čase od podání až po
vyloučení veškerého léčiva (dávky);
reprezentuje množství léčiva v těle
Biologický poločas (plazmatický) - T1/2 hod
vyjadřuje dobu, za kterou klesne hladina látky v
plazmě vždy o polovinu
Je to sekundární parametr  jeho hodnota závisí na hodnotách dvou primárních
parametrů Vd a CL.
Jednotka: čas (min, h, den)
čím rychleji se látka vylučuje, tím kratší je její biologický
poločas a tím vyšší je její eliminační konstanta (kel, hod-1)
kel = CL / Vd
t1/2 = ln2 / kel = 0.693 / kel
Příklad 3
Zdravý dobrovolník se účastní klinického zkoušení
nového léku. U tohoto dobrovolníka Vd léku
dosahuje 80 l a clearance 1.2 l/h. Jaká bude přibližně
hodnota t1/2 ?
• 46 h
• 64 h
• 12 h
• 20 h
Řešení
• (0,693 x 80 l)/ 1,2 l/h = 46,2 hodin
Lineární a nelineární farmakokinetika
• Lineární (nesaturační) – rychlost děje je přímo
úměrná koncentraci lč nebo rozdílem koncentrací
např. čím vyšší je plazmatická koncentrace, tím větší
množství léčiva je eliminováno za jednotku času
• rychlost eliminace = CL . koncentrace v krvi
– Př. většina léčiv
• Nelineární (saturační) – rychlost děje je pořád
konstantní a nezávislá na koncentraci léčiva (např.
vysycení enzymových či přenašečových systémů
• CL s rostoucí koncentrací léčiva klesá
•
CL = rychlost eliminace / c
– Př. nižší alifatické alkoholy
U většiny léčiv po terapeutických dávkách:
hladina klesá exponenciálně
Lineární kinetika (1. řádu)
[stálý t 1/2 ]
Rychlost eliminace
dC/dt = - ke . C
C = C0 . e- ke. t
t1/2 = ln2/ke=
=0.693/ke
Eliminační mechanizmy jsou saturovány např. u
alkoholu, po vyšších dávkách fenytoinu, salicylátů,
teofylinu
Kinetika nelineární,
saturační, (nultého řádu)
alkohol klesá asi o 0,15
promile za hodinu
[nestálý t 1/2 ]
Eliminuje se asi 7,5g/h u
75 kg muže [1g/10kg/h]
Příklad 4
Ethanol je vylučován přibližně kinetikou 0.řádu
rychlostí 7,5 g/hod. Kolik zbyde v organismu látky po
uplynutí 1,5 hod, když počáteční dávka bylo vypití
alkoholického nápoje s 20 g čistého ethanolu?
• 8,75 g
• 11,25 g
• 5g
• 10 g
Řešení
• za 1,5 hodiny se odbourá ….. 1,5 . 7,5 = 11,25
• tedy zbyde 20 – 11,25 = 8,75 g
Kinetika
Lineární
(1. řádu)
Nelineární
(saturační,
nultého řádu)
Poločas Robustnost Predikova
vůči
-telnost
(plazmat.)
při různých
zvýšení
hladinách
dávky
stálý
nestálý
dobrá
dobrá
špatná špatná
Klinický význam biologického poločasu
• Za dobu 4-5 poločasů:
1. se dosáhne hladiny Css
• Css=F.Dávka/CL.T1/2
2. Po přerušení aplikace poklesne hladina lč o 95 %
• Kumulační index KI = 1,44*(t1/2/T) , kde t1/2/T určuje
rychlost dosažení Css
• Kumulace vzniká vždy, pokud se další dávka farmaka
podá v době, kdy se předchozí množství podaného
farmaka ještě zcela nevyloučilo  k tomu dochází vždy,
když se další dávka farmaka podá v době kratší než
je 1,44 násobek biologického poločasu
„PRAVIDLO 4-5 POLOČASŮ“ :
FARMAKODYNAMIKA
PŘEHLED
Faktory ovlivňující účinek léčiv
absorpce
distribuce
místo působení
metabolismus
patofyziologie
eliminace
onemocnění
farmakokinetika
+
farmakodynamika
enzymy
receptory
metabolismus léčiv
enzymy
transportní systémy
iontové kanály
účinek léků
Molekulární mechanismy účinků léčiv
• Nereceptorové mechanizmy
(nespecifické)
fyzikálně chemické vlastnosti
• Receptorové mechanizmy
(specifické)
receptorový typ účinku
vysoká selektivita
Nereceptorové mechanismy působení látek - I
• látky působící svými fyzikálně-chemickými vlastnostmi
-Nespecifické působení, vyšší dávky, často chybí specifický antagonista
•Celková anestetika: liposolubilita  ovlivnění fluidity membrán
•Osmoticky působící látky: osmotická diuretika (manitol), infúzní roztoky, dextran,
osmotická laxativa
•Oxidační nebo redukční látky: terapie intoxikací
•Látky ovlivňující pH: moči: NaHCO3, NH4Cl;
v žaludku antacida: Mg(OH)2 nebo Al(OH)3 + HCl  H2O + MgCl2 nebo AlCl3,;
•Adsorbencia: carbo medicinalis
•Chelátotvorné látky: vazba iontů - deferoxamin, penicilamin, CaEDTA, dimerkaprol
•RTG kontrastní látky: vysoce denzní (iodové aj.)
•Radionuklidy: např. 88Sr – kostní metastázy, 131I nádory štítné žlázy
Nereceptorové mechanismy působení látek - II
• interakce s makromolekulami organismu – cílová místa
•Iontové kanály
·Transportéry
· Enzymy
•Ostatní:
•Stimulace solubilní guanylylcyklázy: endogenním NO, nitrity a nitráty  cGMP
•Zvýšení nabídky substrátu: levodopa  dopamin
•Podání falešného prekurzoru: α-methyldopa  α-methylnoradrenalin
• vytěsnění bioaktivní látky ze zásobních skladovacích míst v organismu: nepřímá
sympatomimetika (amfetamin, tyramin, efedrin)
•Substrátová inhibice enzymů: alopurinol x xanthinoxidáza   syntéza kys. močové,
dikumaroly (warfarin) x enzymy aktivující vitamin K   tvorba koagulačních faktorů
protrombinového komplexu
•Ovlivnění funkce a struktury DNA: cytostatika, antivirotika
•Vazba látek na některé buněčné komponenty: kolchicin + tubulin   tvorbu
mitotického vřeténka a buněčné dělení, pohyb a degranulaci granulocytů; Ag –
mononukleární fagocyty
•Působení antibiotik a chemoterapeutik: specificky x funkce a metabolismus
mikrooragnismu
Účinek a jeho mechanismus na molekulární
úrovni
• Reakce receptor----efektor
• RECEPTORY = selektivní molekulární součásti
biologického systému, které interagují s léčivem a
vyvolávají změny funkce systému, jsou spojeny s
přenosem chemického signálu intra- či intercelulárně
Kvantitativní aspekty interakce léčiva
s receptorem
k+1
signál
[R] + [A]
[RA]
efektor  účinek
k-1
R
= receptor
kompenzační
A
= léčivo
faktory
RA = komplex receptoru s léčivem
k+1 = konstanta asociace
k-1
= konstanta disociace
efektory = molekuly, které přenášejí interakci mezi
léčivem a receptorem do změn buněčné
aktivity (např. adenylylcykláza)
Druhy receptorů
• podle lokalizace:
– transmembránové proteiny/enzymy
– transmembránové proteiny, kde receptor je spojen s
receptorem pomocí G-proteinu (metabotropní)
– iontové kanály (ionotropní)
– intracelulární receptory
• podle funkce:
– regulační proteiny (cílové pro neuromediátory a hormony)
– transportní proteiny (plazmatické bílkoviny)
– strukturální proteiny
– proteiny enzymů
Druhy receptorů podle struktury a mechanizmů účastnících se
přenosu signálu
Receptorová teorie - kvalitativní
Afinita
• Schopnost molekuly léčiva navázat se na určitý receptor
- odpovídá účinné koncentraci ED50 (EC50) = dávka nebo koncentrace,
která vede k polovičnímu účinku možného maxima = 1/ EC50
- vyjádření záporným logaritmem příslušné koncentrace pD2 = míra afinity
Vnitřní aktivita (α) - efficacy=max. agonistický účinek
• schopnost léčiva po navázání na receptor vyvolat takové změny, které
vedou k signálu a ovlivnění účinku a tím vyvolání efektu
• poměr maximálního účinku, který vyvolá látka A, k maximálnímu
účinku, který je na příslušném biologickém preparátu (subjektu)
možno vyvolat současně nejúčinnějším léčivem (referenčním)
- relativní, maximální dosažitelný účinek = 1
Afinita (A)
Které léčivo má vyšší afinitu? Modré
nebo černé?
Odpověď
• Modré léčivo má vyšší afinitu, neboť pro stejný počet obsazených
receptorů stačí jeho nižší koncentrace EC50.
Vnitřní aktivita (α) - efficacy
agonista
parciální agonista
antagonista –
kompetitivní,
nekompetitivní
(inverzní agonista)
Vysvětlení pojmů
Dle těchto veličin pak rozlišujeme:
• agonista – alfa se blíží 1
• antagonista – inhibuje účinek agonistů, ale vlastní účinek
nevyvíjí - alfa se blíží 0
– Kompetitivní (vysoká AF, nízká alfa)-soutěží s agonistou o
reversibilní vazbu k receptoru, účinkuje, jen když na ním
množstevně převažuje
– Nekompetitivní
• ireversibilní vazba, nízká alfa
• ovlivnění transdukce signálu od receptoru
• parciální agonista (kompetitivní dualista) – při samostatném
působení se chová agonisticky, při podání s jiným agonistou s
ním soutěží jako antagonista 0<alfa<1
Receptorové teorie - kvantitativní
• Okupační RT – dosažený účinek agonisty je závislý
na počtu obsazených receptorů
– Lineární varianta – maxima účinku je dosaženo až po
obsazení všech receptorů
– Nelineární varianta - maxima účinku je dosaženo už
po obsazení části přítomných receptorů, zbytek tvoří
tzv. receptorová rezerva
• Frekvenční RT – dosažený účinek je přímo úměrný
frekvenci vzniku komplexů agonista-receptor, čím
častěji komplexy vznikají a zanikají, tím větší je
účinek, pomalý vznik a zánik je rysem antagonistů
Ostatní pojmy spojené s receptory
• „Nemoci“ receptorů = poškození funkce receptorů
– Autoprotilátky proti receptorům
• Inhibičně působící – inhibice N rec. u myastenia gravis
• Aktivačně působící – aktivace alfa rec. u hypertenze
– Mutace v genech kódujících receptorové proteiny
• Př.špatných vasopresinových receptorů u nefrogenního typu
diabetes insipidus
• Receptorová heterogenita znamená existenci více
receptorových podtypů od jednoho receptoru, které se liší
stavbou, funkcí a někdy i přítomností v jiné tkáni, často jsou
spřaženy s jinými druhými posly-možná selektivní regulace
• Regulace funkce receptoru – desenzitizace, hypersensitivita
= snížená/zvýšená citlivost na lč s různými klinickými dopady
Kvantitativní vztah dávka-účinek
DRC (dose response curve) a CRC (concentration
response curve)
• křivky vyjadřující závislost účinku na dávce resp.
koncentraci léčiva u jednoho organismu
• lze z nich vyčíst dvě zákl. receptorové veličiny afinitu
a vnitřní aktivitu
DRC křivky různých periferních myorelaxancií:
Osa y – inhibice síly kontrakce prstních flexorů po pravidelném dráždní u
pacientů v chirurgicky indikované celkové anestezii
Osa x – dávka příslušného léku v mg/kg
Lullmann H., Farmakologie a toxikologie,
Kvantální vztah dávka-účinek
• Kvantální křivky popisují interindividuální variabilitu
v populaci tj. stejného účinku lze u různých jedinců
dosáhnout pomocí různě velkých dávek
– Kvantální reakce – podáme-li přesně definovanou
dávku, zajímá nás, zda nastane účinek ANO/NE
– Střední efektivní účinná dávka – dávka, která vyvolá
požadovaný účinek u 50% populace
• Odvozené parametry:
• Terapeutický index IT=TD50/ED50=TD5/ED95
• Terapeutická šíře – rozdíl mezi TD50 a ED50
Opakované podávání
• zesílení účinku
• zeslabení účinku - adaptace
• léková závislost- toxikománie
zesílení účinku
KUMULACE (hromadění)
kumulace humorální -dávka byla podána
dříve, nežli se předchozí dávka stačila eliminovat
(hlavně při postižení funkce eliminujících orgánů) :
analgetika, sedativa
kumulace funkční -léčivo eliminováno,
dochází ke změně funkce : poškození VIII. nervu vlivem
aminoglykozidových antibiotik, furosemidu
zeslabení účinku
• ADAPTACE (2 fáze):
Tolerance – postupné snižování účinku lč po
opakovaném podávání
•Kinetická-pokles hladiny lč díky zvýšené eliminaci
•Dynamická-plyne z adaptačních změn ve tkáni
Fyzická závislost- vystupňovaná dynamická
tolerance (např. etanol, opiáty, klonidin, laxancia,
antiepileptika)
•při náhlém vysazení se projevují 2 příznaky:
•Abstinenční syndrom – nové nepříjemné příznaky
•Rebound fenomen – objeví se v mnohem horší
podobě příznaky, pro něž bylo léčivo podáno
Mechanismy adaptačních změn: up/down regulace
receptorů či změny v transdukci signálu
axe
po opakovaném
podávání
efedrinu
(pokles
vlivu
Tachyfylaxe
po opakovaném
podávání
efedrinu
(pokles
vlivuna
na TK)
TK)
E
E
0
rinu
5
10
E = podání efedrinu
E
15
20
25
30
min
Lékové interakce
Definice a rozdělení
• LI =…podání látky (léčiva) A ovlivňuje účinek léčiva B
• farmakodynamické LI - změna účinku bez ovlivnění
farmakokinetických parametrů
• farmakokinetické - ovlivnění farmakokinetiky
• klinicky významné / nevýznamné - záleží na terapeutickém
rozmezí/indexu
• přínosné (kombinace analgetik, antihypertenziva, astma)
• škodlivé
• synergní / antagonistické
Kombinace léčiv
účinek se
synergizmus
• sumace
jednostranná : analgetika anodyna + narkotika
oboustranná : kombinace cytostatik
•
potenciace
jednostranná : Ca++ + digoxin
oboustranná : digoxin + thiazidová diuretika
Kombinace léčiv
účinek se
antagonizmus
• farmakologický ACH + atropin
• fyziologický
ACH + adrenalin
• chemický
heparin+ protamin
sulfát
Farmakodynamické interakce
• Diuretika + digoxin: hypokalemie - glykosidová
toxicita
• IMAO + efedrin, tyramin: hypertenzní reakce
• warfarin + ASA (NSAID):  krvácivosti
• NSAID + antihypertenziva:  antihypertenzní efekt
• nesedativní antihistaminika + alkohol:  sedace
Farmakokinetické interakce
•
•
•
•
Absorpce
Distribuce
Biotransformace
Exkrece
Absorpce
• Ovlivnění GIT motility, vyprazdňování žaludku
– urychlení - metoclopramid, cisaprid
– zpomalení - atropin, opioidy
• Zabránění resorpce
– cholestyramin x warfarin, digoxin
– adrenalin v lokálních anestetikách
Distribuce
• Vazba na plazmatické bílkoviny
většinou klinicky nevýznamné (+  eliminace)
– ASA, NSAID, perorální antidiabetika, sulfonamidy,
fenytoin
– phenylbutazon x warfarin = vytěsnění z vazby na
albumin + inhibice metabolismu S-warfarinu
– salicyláty + methotrexat: + inhibice tubulární sekrece
– verapamil, amiodaron + digoxin: + snížení renální
exkrece
Biotransformace
•
Cytochrom P-450 - izoenzymy CYP 3A4, 2D6, 1A2, 2C9
•
INDUKCE (barbituráty, rifampicin, fenytoin, carbamazepin, ethanol)
– X warfarin, OC, cyklosporin; paracetamol
•
INHIBICE (cimetidin. 3A4-makrolidy, imidazoly, SSRI, grapefruit.
Šťáva; 2D6 - verapamil, amiodaron)
– terfenadin, astemizol, cisaprid, cyklosporin, digoxin
•
Xantinoxidáza - alopurinol x azathioprin
•
Aldehyddehydrogenáza x disulfiram x warfarin
Genetický polymorfismus
• Metabolizátoři - pomalí, intermediární, rychlí,
ultrarychlí
• CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1
• xantinoxidáza, alkoholdehydrogenáza, COMT,
ACE
• fenotypizace - individualizace terapie
Exkrece
• Změna vazby na plazmat. bílkoviny - volné frakce  filtrace - exkrece
• Inhibice tubulární sekrece
– probenecid x penicilin, AZT
• změna množství moči a pH
– diuretika
Složky potravy, fytofarmaka
•
Grapefruitová šťáva
– inhibitor 3A4 x felodipin (CCB), terfenadin, cyklosporin
•
Třezalka tečkovaná
– hypericin - induktor 3A4 - antiretrovirotika, digoxin, warfarin, cyklosporin
•
•
•
OTC léky - salicyláty, paracetamol, NSAID
Kouření - indukce 1A2 (imipramin, clozapin, propranolol)
Alkohol - 2E1
Nežádoucí účinky léčiv
Nežádoucí účinek
• Zákon o léčivech 378/2007 v platném znění
– Nepříznivá a nezamýšlená odezva na podání
léčivého přípravku, která se dostaví po dávce
běžně užívané k profylaxi, léčení čí určení dg.
onemocnění nebo k obnově, úpravě či
ovlivnění fyziologických funkcí (§3, odst.4)
– Odezva = kauzální (příčinný) vztah
– Závažný/nezávažný
– Očekávaný/neočekávaný
Závažné nežádoucí účinky
•
•
•
•
•
•
úmrtí
ohrožení života
hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace
trvalé či významné poškození zdraví
omezení schopnosti
vrozená anomálie nebo vada u potomků
Neočekávaný nežádoucí účinek
= takový účinek, jehož povaha nebo závažnost nejsou
uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SPC) /
souhrnu údajů pro zkoušejícího u klinického
hodnocení
Nežádoucí účinky v SPC
• Kapitola 4.8 – v současnosti se přepracovává
• Terminologie MedDRA (The Medical Dictionary for
Regulatory Activities)
• Rozdělení dle 2 kritérií:
– Dle orgánových systémů
– Dle frekvence
•
•
•
•
•
•
Velmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (≥1/1000 až <1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (nelze z dostupných údajů určit)
Povinnost hlášení NÚ
dle § 90 zákona 378/2007sb, odst.1, písmo a)
• Lékař, zubní lékař, farmaceut i jiný zdr. pracovník, který zaznamenal
podezření na závažný nebo neočekávaný NÚ, je povinen neprodleně
oznámit SÚKLu tuto skutečnost
• (i v případě, že přípravek nebyl použit v souladu s SPC nebo byl
zneužit)
• Za nedodržení může být pokutován až do výše 100 000 Kč
Systém farmakovigilance
•
•
•
•
Sledování bezpečnosti léčiv v klinickém zkoušení a praxi
Identifikace bezpečnostních rizik léčiv
Opatření ke zvyšování bezpečnosti léčiv
CÍL:
– minimalizovat riziko spojené s používáním léčiv
Praktické informace o hlášení NÚL
• způsoby hlášení na SÚKL
– tištěný formulář – nutno hradit poštovné
– elektronický formulář – zdarma
• následující snímky byly získány od autorky MUDr.
Mladé ze SÚKLu
Webový formulář
Výskyt NÚL
• 10 - 20 % hospitalizovaných pacientů
• příčina 2-6 % všech hospitalizací
•
Pirmohamed BMJ 1998;316:1295-98
A
(jednoslovná
charakteristika
v angličtině )
(Augmented)
B
(Bizzare)
C
(Continuous)
D
(Delayed)
Typ
E
Klasifikace nežádoucích účinků léčiv
Popis
Příklad
Vyplývají z farmakologických účinků léčiva, přičemž
se projeví (zvýrazní) ty, které jsou nežádoucí. Jsou
proto předvídatelné a mohou se vyskytnout u kohokoli
v závislosti na dávce a terapeutické šíři.
Nezávisí na typických farmakologických účincích
léčiva ani na dávce. Obvykle nepředvídatelné.
Vyskytují se jen u někoho, jako projev přecitlivělosti,
idiosynkrazie.
zácpa po opioidech nebo
anticholinergních léčivech
Spojené s dlouhodobým podáváním léčiva
analgetická nefropatie
tardivní dyskinézy po
neuroleptikách
teratogeneze
karcinogeneze
adrenokortikální
nedostatečnost po vysazení
kortikoidů
S opožděným (oddáleným) výskytem (i po delší době
po přerušení podávání léčiva)
(Ending of Use) Brzy po vysazení léčiva
exantém po ampicilinu
porfyrie po karbamazepinu
aplast. anemie po
chloramfenikolu
Nežádoucí účinek
• Reverzibilní
• krvácení při antikoagulační léčbě,
hypoglykemické koma při insulinoterapii
• Ireverzibilní
• tardivní dyskinese po neuroleptikách
• agranulocytóza po clozapinu
Děkuji za pozornost….